CONTAMINACIÓN DE ALUMINIO Y MANGANESO EN PRODUCTOS PARA

GRUPO DE NUTRICIÓN DE LA SEFH :

NUTRICIÓN PARENTERAL

Mariola Sirvent Ochando; Cristina Liliana Crespo Martinez ; Isabel Caba Porras;Daniel Cardona Peris; Mercedes Cervera Peris; Carmen Fraile Clemente; SonsolesGarcía Rodicio; Pilar Gomis Muñoz; Emilio Ibáñez Benages ; Ezequiel Marti-Bonmati Cristina Vá q e Lópe L is Antonio Pedra a Ce ón G adal pe PiñeiroBonmati; Cristina Vázquez López; Luis Antonio Pedraza Cezón; Guadalupe PiñeiroCorrales; Isaura Rodriguez Penin; María Sagales Torra; Amparo Vázquez Polo; RosaMaría Romero Jimenez; Nuria Bosacoma Ros; Juan Carlos Pérez Pons.

• CORDINADORAS: Mª Victoria Calvo; Hernández; Pilar Tejada González• Hospital Universitario de Salamanca y Hospital Central de la Cruz Roja Madrid

INTRODUCCIÓN• Tanto el manganeso como el aluminio están ampliamente

distribuidos en la corteza terrestre.

INTRODUCCIÓN

• Mientras el Mn es un elemento necesario para el organismo yse conocen sus funciones a nivel metabólico, antioxidante,regulador del metabolismo de macronutrientes y formación detejido conjuntivo esquelético, hueso, integrante demetaloenzimas (arginasa, glutamínsintetasa, superóxidodismutasa ,piruvato carboxilasa), del Al no se conoce su funciónbi ló i id t i tbiológica y se considera un contaminante.

Comenzemos por el Aluminio• Con los alimentos en la dieta habitual por vía oral o enteralp

ingerimos de 3-5 mg de AL, no se absorbe más del 1% encircunstancias normales ya que los riñones lo eliminaneficazmente, pero cuando se evita el tracto gastrointestinal y se

l l b l d ll í d dsaltan las barreras naturales pueden llegar por vía IV cantidadesimportantes. El Al por vía IV es retenido en un 40% adultos y75% niños.

INTRODUCCIÓN

• La contaminación de productos con Al lleva décadas y no está deltodo resuelto. En los años 70-80 se describen los primeros casosde intoxicación de aluminio en enfermos de diálisis porutilización de agua no filtrada y quelantes de fosfato, formuladoscon Al que produjeron osteomalacia y encefalopatía “dialítica”. El

bl f t j d á id t j d l ét d dproblema fue atajado rápidamente mejorando los métodos defabricación y con cambios en la práctica clínica.

• El origen principal de la contaminación en NP fueron losi á id bt id ti d hid li d d íaminoácidos obtenidos a partir de hidrolizados de caseína que

afortunadamente ya no se utilizan, aunque sigue habiendoproductos que lo contienen.El Al b bid i l l i i l id• El Al absorbido circula en el espacio intravascular unido en un95% a la transferrina y en un 5% libremente. Además del aporteIV, el aluminio contenido en la leche maternizada es otroproblema que preocupa a pediatras ya que en los neonatos losproblema que preocupa a pediatras, ya que en los neonatos lossistemas de depuración están inmaduros.

IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA TOXICIDAD CON AL:• Alteraciones Óseas. Dolor óseo , osteopenia y osteomalacia• Alteraciones Neurológicas , empeoramiento del desarrollo

neurológico encefalopatía y demencia• Colestásis• Anemia microcítica hipocrómica, refractaria a tratamiento con

eritropoyetina.• Alteraciones en la retina

/• Niveles en plasma: 0,01-15 μg/LIMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA TOXICIDAD CON Mn :

• Se acumula en tejidos ricos en mitocondrias (cerebro, riñón, hí d á )hígado páncreas)

• Alteraciones neurológicas (parkinson-like, acúmulo en ganglios basales)C l tá i• Colestásis

• Niveles en sangre total : 4-15 μg/L

DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO

• Determinar el contenido de Al y Mn en los productos utilizados en laelaboración de las nutriciones parenterales.

• Seleccionar las menos contaminados.• Determinar el contenido de Al y Mn en las NP ya elaboradas.• Incluir en los programas de cálculo el contenido en dichos oligoelementosp g g

que ayuden a estimar la cantidad en las mismas e intentar no sobrepasarlos límites de seguridad establecidos.

• Calcular el Al y Mn administrado en pacientes especialmente de riesgo,y p p gpacientes con nutrición parenteral a largo plazo. Estudio y seguimiento dela acumulación de Al y Mn en poblaciones de pacientes especialmentevulnerables :N• Neonatos

• Prematuros• Nutrición parenteral domiciliariap• Pacientes en hemodiálisis

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

• Bishop 1997 “Aluminum neurotoxicity in preterm infants receivingintravenous-feeding solutions”. N Engl J Med. Investiga el efecto de laexposición perinatal de Al IV en prematuros con el dessarrollo neurológico yexposición perinatal de Al IV en prematuros con el dessarrollo neurológico ymental.

• Fewtrell 2009 “Aluminum exposure from parenteral nutrition in preterminfants: bone health at 15-year follow-up”. Pediatrics 2009. Sigue una cohortede 59 pacientes expuestos a AL IV en el periodo perinatal y encuentra efectosadversos a largo plazo a nivel óseo y una tendencia a la reducción en los scoresneurológicos de desarrollo mental.g

REGULACIÓN DEL CONTENIDO EN AL

• FDA en 2004 regula el contenido en soluciones de gran volumen de Al debe ser menor de 25 μg/L y para las de pequeño volumen el fabricante debe informar en

l l id á i d Al f h d d id d E blel envase el contenido máximo de Al a fecha de caducidad. Establece como límite de aporte de 4-5/μg/Kg/día.

Límites Dosis/ Seguro Inseguro Tóxico Gran PequeñoLímites Dosis/Nivel Plasma*

Seguro Inseguro Tóxico Gran Volumen

Pequeño Volumen

ASCN/ASPEN1991

≈2μg/Kg/día ≈15-30μg/Kg/día

≈ 60μg/Kg/día

— —1991 30μg/Kg/día 60μg/Kg/día

FDA 200

≤5μg/Kg/día ≥5μg/Kg/día — ≤25μg/L No bl2004 Establece

K/DOQI2003

<50μg/L * 50-300μg/L* >300μg/L* — —

ASCN: American Society of Clinical Nutrition; ASPEN: American Society for Parenteral Enteral Nutrition: FDA ; K/DOQ : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, * Después del tratamiento con desferoxamina.(Si nivel superior a 200μg/l primero dializar antes de DFO( p μg/ p

• ¿FUENTES DE CONTAMINACIÓN?

• Bohrer 2001“Influence of the glass packing on the contamination ofBohrer 2001 Influence of the glass packing on the contamination ofpharmaceutical products by aluminium. Part I: salts, glucose, heparin andalbumin”. J Trace Elem Med Biol . Encuentra asociación entre el vidrio ycontaminación con Alcontaminación con Al.

• Oliveira y Bohrer 2010, “Aluminum content in intravenous solutions foradministration to neonates. Role of product preparation and administrationmethods JPEN. Además de los productos, bolsas buretas y jeringas tambiéncontribuyen a la carga total y estos pueden contribuir en un 40%.

• Poole 2011 “Aluminum in pediatric parenteral nutrition products: measured• Poole 2011 Aluminum in pediatric parenteral nutrition products: measuredversus labeled content”. J Pediatr Pharmacol Ther. Mide la contaminaciónde AL en todos los productos utilizados para NP en EEUU y encuentra que

l d l d l d i d R i del marcado por el proveedor es mayor que el determinado. Recomienda alos proveedores marcar el contenido en AL al fabricar el lote. Grandiferencia entre distintos fabricantes y lotes. Seleccionar los de menorcontenido.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA CONTAMINACIÓN

• Tipo de envase vidrio/plástico• Lote del producto y proximidad de caducidad• Procesos de fabricación• Procesos de fabricación • Afinidad por determinadas materias primas (sales de calcio y fosfato)

ALUMINIO MEDIDO EN DISTINTOS ESTUDIOS RECIENTEMENTE PUBLICADOS

Aluminium µg/l Migaki et al JPEN 2012 [ref. 16]

Poole et al JPPT 2011 [ref. 44]

Fewtrell et al PNS 2011 [ref. 15]

Poole et al JPGN2010 [ref. 12]

Oliveira et al JPEN 2010 [ref. 46]

Brown et al 2008 [ref. 8]

Sterile water 2512 <51 52 6,612 <55

<54 <54 3,811 <14

Amino acids solutions 255 75 3010 <55 90,110 1244 3,14 5,94 Dextrose 2512 205 1412 712 19 23 17 34 13 54 4 610 12 54Dextrose 25 20 14

7 19,2 17,3 13,5 4,6

17,210 2311 20,514 12,5

Lipid emulsions 1110 210 1510 19,710 112,610 1,310 Sodium glicerophosphate 263,710 Calcium gluconate 94001 24871 28122 77616 32342 920513 1940013 2781 Potassium phosphate 3700012 5616 82802 2231 Sodium phosphate 18012 6221 Potassium acetate 4212 Sodium acetate 20012 8312 Calcium chloride 100012 1016 Potassium chloride 10012 <512 628

12 11 8 14 12Sodium chloride <512 2,911 1,68 62,514 5712 Zinc chloride 4112 Magnesium sulphate 3002 1651 1092 12212 1412 63,113 87,311 Selenium 25001 871 Trace elements

1Pediatric trace elements 4141

Multi-trace elements 10497 20657 16637 151 Vitamins preparations 62501 304 610 <210 2417 144 5496 112,19 15099 Cysteina Chromium 2512 C 1012Copper 1012

Manufacturer: 1. American Regent. 2. APP pharmaceuticals. 3. Aster. 4. Baxter. 5. B. Braun Medical. 6. Cristália. 7. Darrow. 8 Equipex. 9. Farmalab. 10 Fresenium Kabi. 11. Halex Istar. 12. Hospira. 13. Hypofarma. 14. Isofarma. 15. Abbot. 16. Not specified. 17 . In-house preparation.

ESTIMACIÓN DEL AL APORTADO CON GLUCONATOESTIMACIÓN DEL AL APORTADO CON GLUCONATO CÁLCICO EN VIDRIO Y PLÁSTICO

Cuantificar la variación de Al aportado en la NP neonatal procedente delgluconato cálcico empleado en su elaboración desde el cambio depresentación comercial del envase de ampollas de vidrio a miniplásco enenero 2011. Incluyeron neonatos con NP ≥3 días (octubre 2010 a abril2011).

Se contactó con el laboratorio fabricante para conocer la concentraciónde Al contenido en las 2 diferentes presentaciones comerciales delgluconato cálcico (vidrio y plástico).gluconato cálcico (vidrio y plástico).Los datos de los pacientes y la cantidad de calcio aportada en la nutriciónse obtuvieron de la prescripción médica de la NP.

CONTENIDO ESTIMADO EN NP NEONATAL CON CAMBIO DECONTENIDO ESTIMADO EN NP NEONATAL CON CAMBIO DE PRESENTACIÓN DE GLUCONATO CÁLCICO

DESCENSO26 VECES

TÉCNICAS DE DETERMINACIÓN DE AL Y Mn

• Se seleccionaron unos 50 productos y se enviaron para sudeterminación al Laboratorio de Análisis Químico Aplicado de ladeterminación al Laboratorio de Análisis Químico Aplicado de laUniversidad de Salamanca.

• Según la bibliografia consultada los dos métodos más frecuentes paral d t i ió d l t id l i i d tla determinación del contenido en aluminio en productos paranutrición parenteral son:

• la espectrometria de absorción atómica electrotérmica con horno degrafito y corrección de fondo por efecto zeeman (ETAAS).g y p ( )

• la espectrometría de emisión atómica de plasma- espectrometría demasas (ICP-MS)

ANÁLISIS DE ALUMINIO Y MANGANESO EN 50 PRODUCTOS PARA NP

FOSFATO DI POTÁSICO 1 M AMP

FOSFATO MONOSODICO 1M AMP

ACETATO POTÁSICO 1M AMP

ACETATO SÓDICO 1M AMP

VITALIPID INFANTIL VIDRIO

PRIMENE 10% VIAL 250 ML VIDRIO

VAMIN 18 S/E VIAL 500 ML VIDRIO

DIPEPTIVEN 100 ML VIAL VIDRIOACETATO SÓDICO 1M AMP

FOSFATO MONOPOTASICO 1M MINIPLASCO

CLORURO POTÁSICO 2M AMP- MINIPLASCO

CLORURO SÓDICO 20% AMP MINIPLASCO

DIPEPTIVEN 100 ML VIAL VIDRIO

NEPHOTECT 250 ML VIAL VIDRIO

SYNTHAMIN 17 S/E BOLSA 500 ML VIAFLEX

SMOF 20% 100 ML VIDRIO

CLINOLEIC 20%100ML VIAFLEXSULFATO DE MG 15% AMP

CALCIO GLUCONATOAMP MINIPLASCO

HYPERLITE 25 ML VIAL

POLIELECTROLITICA PLUS 20 ML - MINIPLASCO

CLINOLEIC 20%100ML VIAFLEX

STRUCTOKABIVEN BOLSA TRICAMERAL

TAURAMIN 8% VIDRIO

GLUCOSADO 40% 250 ML VIDRIO

ADDAMEL OLIGOS AMP 1 ML MINIPLASCO

GLYCOPHOS 20 ML VIAL - -MINIPLASCO

PEDITRACE 10 ML VIAL- -MINIPLASCO

OLIGOZINC 10 ML AMP- MINIPLASCO

OLICLINOMEL N-4 BOLSA TRICAMERAL

VITALIPID ADULTO VIDRIO

VAMIN 14 S/E 500 ML VIDRIO

INFUVITE PEDIÁTRICO VIAL 1 Y VIAL 2 VIDRIO OLIGOZINC 10 ML AMP MINIPLASCO

AGUA API 10 ML AMP- MINIPLASCO

SOLUVIT VIAL LIOFILIZADO

CERNEVIT VIAL LIOFILIZADO

SOYACAL 20% VIDRIO

LIPOPLUS 20% VIDRIO 100 ML

LIPOFUNDINA 20%, 250 ML VIDRIO

SOL POLIELECTROLITICA 100 ML PLÁSTICO

HEPARINA HOSPIRA 1% VIAL VIDRIO

DECAN VIAL VIDRIO

CLORURO CALCICO 10% AMP 10 ML VIDRIO

GLUCOSA 50% 100 ML VIDRIO

SOL POLIELECTROLITICA SIN POTÁSIO 100 ML PLÁSTICO

OLI GOSTANDARD 10 ML AMP PLÁSTICO

OLIGOPLUS 10 ML VIDRIO

OLIGOSTANDARD 10 ML AMP PLÁSTICO

PRODUCTOS CON MAYOR CONTENIDO EN ALUMINIO Y MANGANESO TÉCNICA -ICP MS UNIVERSIDAD DE SALAMANCA

• De todas las muestras recogimos el lote y fecha de caducidadcorrespondiente.

CONTENIDO EN ALUMINIO

• OLIGOELEMENTOS TRAZA AMP VIDRIO 1847,6 μg /L• FOSFATO DIPOTÁSICO AMP VIDRIO 388 μg /L• FOSFATO MONOSÓDICO AMP VIDRIO 334 μg /Lμg /• RESTO POR DEBAJO DE 50 μg /L

• Con éstos datos si no utilizamos fosfato monosódico y siCon éstos datos si no utilizamos fosfato monosódico y siglicerofosfato, el resto de componentes debe estar por debajode 40μg /L para respetar los límites de la FDA en neonatos.

1. ACETATOPOTÁSICO1M AMP VIDRIO 10,40 μg/L

2. ACETATO SÓDICO 1M AMP VIDRIO 9,60 μg/L

PRODUCTOS CON CONTENIDO EN Mn ICM-MS

, μg/

3. FOSFATO MONOPOTÁSICO AMP VIDRIO 5,60 μg/L

4. CLORURO POTÁSICO 2M MINIPLASCO 20,40 μg/L

5. CLORURO SÓDICO 20% MINIPLASCO 9,80 μg/L

6. SULFATO DE MAGNESIO 15% AMP VIDRIO 47,70 μg/L

7. CALCIO GLUCONATO MINIPLASCO 30,20 μg/L

8. POLIELECTROLÍTICA 25 ML VIDRIO 5,70 μg/L

9 POLIELECTROLÍTICA 20 ML MINIPLASCO 27 40 μg/L9. POLIELECTROLÍTICA 20 ML MINIPLASCO 27,40 μg/L

10. GLICEROFOSFATO SÓDICO MINIPLASCO 13,00 μg/L

11. ZINC OLIGOELEMENTO MINIPLASCO 3,70 μg/L

12. VITAMINAS HIDROSOLUBLES VIAL VIDRIO 16,80 μg/L

13. VITAMINAS HIDROSOLUBLES/LIPOSOLUBLES VIAL VIDRIO 14,30 μg/L

14. VITAMINAS LIPOSOLUBLES INFANTILES AMP VIDRIO 7,00 μg/L

15. LIPIDOS PESCADO OLIVA SOJA MCT 20% VIDRIO 6,20 μg/L

Á /16. LIPIDOS OLIVA SOJA 20% PLÁTICO 30,70 μg/L

17. LIPIDOS SOJA/MCT 20% VIDRIO 8,60 μg/L

18. LIPIDOS SOJA PESCADO MCT 20% VIDRIO 6,90 μg/L

19. VITAMINASLIPOSOLUBLESADULTOSAMP VIDRIO 4,30 μg/L, μg/

20. POLIELECTROLÍTICA 50 ML PLÁSTICO 17,40 μg/L

21. POLIELECTROLÍTICASINPOTASIO50ML PLÁSTICO 21,60 μg/L

22. RESTO POR DEBAJO DE 5,00 μg/L

MANGANESO ¿Cuáles son los requerimientos?AusPEN ASPEN/ESPEN

ADULTOS 250 μg /día 60-100 μg /día

PEDIATRIA 1 μg /Kg/día 1 μg /Kg/día (niños máx 50 μg /día)

¿ q

μg / g/ μg / g/ ( μg / )

PRODUCTOS DISPONIBLES:

Oligo-Plus® Grifols® Addamel® Braun® Decan ® Peditrace®

550 μg 300 μg 214 μg 170 μg 200 μg 1 μg/ml

¿CUANTO Mn APORTAMOS ?¿CUANTO Mn APORTAMOS ?

NEONATOS Mn/día Mn/Kg/día Días con NP Exceso Mn

1º 4,04 µg 1,92μg/Kg/día 7 13,34 µg

2º 2 µg 1,4 µg/Kg/día 6 3,25 µg

3º 2 11 1 5 /K /dí 7 3 723º 2,11µg 1,5 µg/Kg/día 7 3,72 µg

4º 1,66 µg 1,51 µg/Kg/día 5 1,57 µg

5º 0,94 µg 1,5 µg/Kg/día 14 4, 16 µg

6º 2 56 µg 1 45 µg/Kg/día 8 6 42 µg6 2,56 µg 1,45 µg/Kg/día 8 6,42 µg

CONCLUSIONES

• El contenido en Al en los productos seleccionados, con este primer análisis es elevadoen una solución de elementos traza (1847μg/L) y fosfato monosódico (334 μg/L) muyutilizado y fosfato dipotásico (388 μg/L), el resto de productos ha dado por debajo de

/ ) /50 μg/L).En éste rango de concentración sería necesario estar por debajo de 40 μg/Lpara no sobrepasar el límite establecido por la FDA (4-5 μg/Kg/día) en neonatos yprematuros.

• En cualquier caso parece por el análisis realizado que la contaminación con aluminio ennuestros productos es menor que la publicada en los trabajos citados, debido entreotros motivos a que utilizan de amp de vidrio y fosfatos inorgánicos de menor costootros motivos a que utilizan de amp de vidrio y fosfatos inorgánicos, de menor costo.

• Hay gran variabilidad de contaminación entre los distintos proveedores.• Las presentaciones con alto contenido en Al son en vidrio por lo que se recomienda• Las presentaciones con alto contenido en Al son en vidrio, por lo que se recomienda

sustituir el vidrio por el miniplásco, recomendación general para todos los productos,siempre que sea posible.

CONCLUSIONES

• Se recomienda utilizar glicerofosfato sódico en lugar de fosfatoinorgánico en la medida que sea posible y especialmente en pediatría Lainorgánico, en la medida que sea posible y especialmente en pediatría. Lautilización de sales de cloruro cálcico en lugar de sales orgánicas puededisminuir el contenido en aluminio pero presentan mayor riesgo deprecipitación con fosfatosprecipitación con fosfatos.

• El contenido en Mn en las NP de neonatales puede duplicar el aporterecomendado para esta población. ¿Modificar las recomendaciones enrecomendado para esta población. ¿Modificar las recomendaciones enpacientes con nutriciones a largo plazo y prematuros?

INDUSTRIA :¿QUE PODEMOS HACER?

Modificar procesos de fabricación, filtración materias primasEnvases de polietileno, minipláscos en lugar de vidrioInformar del contenido en Al al igual que en EEUU y Canadá, en el momento de liberar el lote.liberar el lote.Presentaciones que permitan elegir oligoelementos por separado o al menos sin Mn, Cu, Se.

FARMACÉUTICOS:FARMACÉUTICOS:

Seleccionar los productos menos contaminadosIntroducir en nuestros sofware los datos, nos permitirá seleccionar combinaciones de sales menos contaminadas para reducir el aporte tanto de Al como de Mnde sales menos contaminadas para reducir el aporte tanto de Al como de Mn.Informar en la etiqueta e informar al clínico.

CLíNICOS:

Monitorizar a los pacientes de riesgo a corto y a largo plazo.

MUCHAS GRACIAS