Condiciones globales de las pruebas de

estabilidad a largo plazo Posición de la india

• Acorde a las ultimas directrices :

La fecha de vencimiento es determinada por los datos de pruebas de estabilidad a largo plazo.

• ¿De donde surgió este concepto?

• De la dirección de la FDA en 1987

• La perspectiva histórica del desarrollo de condiciones globales de almacenamiento.

• El concepto de desarrollo de zonas

• Contribución del Dr. Wolfgang Grimm

Concepto de zonas

• Zona 1 (moderada): la temperatura promedio de 21° C• La humedad relativa promedio de 45 % r.h• Zona 2 (mediterránea): la temperatura promedio de 25

°C• La humedad relativa promedio de 60 % r.h.• Zona 3 (cálido/seco): la temperatura promedio de 30 °C• La humedad relativa promedio 35 % r.h.• Zona 4 (semicálido/ húmedo): la temperatura

promedio de 30 °C• La humedad relativa promedio 70% r.h.

• El arribo del concepto de zonas en las guía internacionales

• Las guías ICH Q14 (1993) se centran en la zonas ICH 1 y 2

• La guia de la Organización mundial de la salud de 1996 cubre la zona 3 y 4 no-ICH, incluyendo la zona 1 y 2

• El inicio de las políticas de las condiciones de estabilidad de almacenamiento a largo plazo.

Su petición :

• Las condiones de almacenamiento intermedio en las guías ICH son de 30 °C y 60 % humedad relativa para la zona 1 y 2 fueron igualmente estresantes para las condiones a largo plazo de 30°C y 70% R.H para la zona 4 en las guías de la organización mundial de salud

• Informe por el ponente Dr. Nick Turner

• Estabilidad de la ICH EWG Q1

• La organización mundial de salud acepta la petición por recomendaciones de expertos.

Nota introductoria para la revisión de febrero de 2003El propósito de esta nota es externar los cambios hechos en Q1A(R) que resultaron de la adopción de ICH Q1F “Conjunto de datos sobre la estabilidad para el registro y aplicación en zonas climáticas III y IV”. Estos cambios son:1. Las condiciones intermediarias de almacenamiento

han sido cambiadas de 30°C ± 2°C / 60% HR ± 5%HR a 30°C ± 2°C / 65% HR ± 5%HR en las siguientes secciones:

• sustancia de fármaco- condiciones de almacenamiento- envoltura general

• Producto de fármaco- condiciones de almacenamiento- envoltura general

• Productos de fármaco empaquetados en contenedores semi-permeables- pruebas intermedias.

2. 30°C ± 2°C / 60% HR ± 5%HR puede ser adecuado alternativamente para condiciones de almacenamiento a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60% HR ± 5%HR en las siguientes secciones

• sustancia de fármaco- condiciones de almacenamiento- envoltura general

• Producto de fármaco- condiciones de almacenamiento- envoltura general.

3. 30°C ± 2°C / 35% HR ± 5%HR ha sido agregada como una adecuada alternativa de condiciones de almacenamiento a largo plazo a 25°C ± 2°C / 40% HR ± 5%HR y su correspondiente ejemplo por la relación de los niveles de pérdida de agua han sido incluidos en las siguientes secciones:

• Productos de fármaco empaquetados en contenedores semi-permeables- pruebas intermedias.

Antecedentes

• Las guías padres describen los paquetes de datos de estabilidad para las regiones ICH (comisión europea, Japón y Estados Unidos), que están en las zonas I y II. Pueden ser seguidas para generar bases de datos de estabilidad para el registro y aplicación en otros países o regiones en zona I y II. Para territorios climáticos en zonas III y IV, los paquetes de datos descritas en las guías padres pueden ser aplicadas excepto por ciertas condiciones de almacenamiento. Un enfoque para la clasificación de países de acuerdo a las zonas climáticas I, II, III y IV puede ser encontrado en la literatura.

• La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha publicado una guía “Prueba de estabilidad de los productos farmacéuticos que contienen sustancias farmacológicas bien establecidas en formas de dosificación convencionales”.

• La guía de la OMS describe las pruebas de estabilidad recomendadas, incluidas las condiciones de almacenamiento para las cuatro zonas climáticas.

Guía Q1F para zonas III y IV• Guía padre para la estabilidad del fármaco aplicable

para zonas III y IV, exceptuando las pruebas de condiciones a largo plazo.

• Largo plazo: 30°C/65% HR por 12 meses• Acelerado 40°C/75% HR por 6 meses

• Condiciones adicionales para cubrir los requisitos de almacenamiento especiales o envío: 45-50°C y 25°C/80% HR

Tipo de contendor / studio Condiciones de almacenamiento

Productos en contenedores primarios permeables a vapor de agua

30°C ± 2°C / 75% HR ± 5%HR

Productos en contenedores primarios impermeables a vapor de agua

30°C ± 2°C / HR no especificada

Estudios acelerados 40°C ± 2°C / 75% HR ± 5%HR

Estudios de estres 40°C ± 2°C / 75% HR ± 5%HR

Guías regionales

AsiaGuía asiática sobre los estudios de estabilidad de

productos farmacéuticos.

Región del Mediterráneo orientalPruebas de estabilidad para sustancias activas y

productos farmacéuticos

BrasilResolución – RE No.1, del 29 de julio de 2005

MéxicoNOM-073-SSA1-2005. Estabilidad de fármacos y

medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Costa RicaReglamento para los estudios de Estabilidad de

Medicamentos requeridos para su Registro Sanitario ante el ministerio de Salud.

América CentralProductos farmacéuticos. Estudio de estabilidad de

medicamentos para uso humano

PanamáPor medio del cual estándares para los estudios de

estabilidad están regulados como se indica en la Ley N ° 1 de fecha 10 de enero de 2001, y se aplican otras disposiciones revocadas

ChinaGuías para las pruebas de estabilidad de sustancias

farmacéuticas y preparaciones.

INDIACondiciones físicas y climáticas

• La mayoría de los estados del norte de la india están situados en la línea del Himalaya

• El centro y oriente de la india consiste en la fertilidad del plano indo-gangética

• En el oeste, se encuentra el desierto de Thar.

• Al sur se encuentra la península India está, casi por completo, compuesta por la meseta de Deccan, la cual tiene dos cordilleras montañosas.

Sistema Köppen

• India alberga la mayoría de los subtipos climáticos.• Tundra alpina y glaciares en el norte• Desierto árido en el oeste• Regiones tropicales húmedas que confirma las lluvias

forestales en el suroeste y en las zonas de islas.

cálculo de las condiciones de prueba de estabilidad a largo plazo por el enfoque basado en el riesgo de Zahn

• Un enfoque basado en el riesgo para establecer condiciones de las pruebas de estabilidad para los países tropicales

• Manuel Zhan; Per W. Kallberg; Gijsbert M. Slappendel; Harold M. Smeenge.

Cálculos tomando datos suministrados por el Dr. Zahn

Selección de ciudades

Prueba de estabilidad de condiciones para ciudades de la India

(Datos recibidos del Dr Zahn)

T= TemperaturaMKT= Temperatura Cinética MediaYT= Margen de Seguridad para Temperatura (%)PD= Presión parcial de Vapor de AguaRH= Humedad Relativa (%)YPD= Margen de Seguridad para la Presión Parcial de Vapor de Agua (%)

Asignación de ZC (zonas climáticas) para ciudades de la India de acuerdo a a los criterios de clasificación WHO actuales

T= TemperaturaMKT= Temperatura Cinética MediaYT= Margen de Seguridad para Temperatura (%)PD= Presión parcial de Vapor de AguaRH= Humedad Relativa (%)YPD= Margen de Seguridad para la Presión Parcial de Vapor de Agua (%)

Ciudades Condiciones de prueba

ZC

T= Temperatura MKT= Temperatura Cinética Media YT= Margen de Seguridad para Temperatura (%)PD= Presión parcial de Vapor de Agua RH= Humedad Relativa (%)

YPD= Margen de Seguridad para la Presión Parcial de Vapor de Agua (%)

Cálculos al incluir 30°C/70% RHPruebas de estabilidad de condiciones para ciudades de la India basadas en datos de climatología de la India (1951-1980)

Ciudades Condiciones de prueba°C/%RH

T= Temperatura MKT= Temperatura Cinética Media YT= Margen de Seguridad para Temperatura (%)PD= Presión parcial de Vapor de Agua RH= Humedad Relativa (%)

YPD= Margen de Seguridad para la Presión Parcial de Vapor de Agua (%)

Cálculos al incluir 30°C/70% RHPruebas de estabilidad de condiciones para ciudades de la India para datos recibidos del Dr Zahn

Ciudades

Condiciones de prueba°C/%RH

Condiciones de prueba

°C/%RH

¿Cuál es el propósito a largo plazo de las pruebas de estabilidad de condiciones para India?30°C/65% RH Dejar al país sin limitaciones.

30°C/70% RH Tomar importancia para Trivadrum, basados en cálculos actuales.30°C/75% RH Tomar importancia para Trivadrum, basados en la clasificación WHO presente.

INDIA tiene diversidad climática pero no

es realmente un clima para Diver’s (buzos)

Asociación de Naciones del Sudeste Asiático.

A: ecuatorialW: frío seco

M: monzónicoF: completamente húmedo

Mapas de Consideraciones Climatológicas y Poblacionales

RESPUESTA: Considerar las condiciones húmedo- tropicales y la densa población en el estado de KERALA.

Clima templadoClima Subtropical y Mediterráneo

Clima cálido y secoClima cálido y de baja humedadClima cálido y moderadamente húmedo

Clima cálido y muy húmedo

Clima templadoClima Subtropical y Mediterráneo

Clima cálido y seco

Clima cálido y húmedo

Clima cálido y muy húmedo

Tendencias actuales en las pruebas de estabilidad para apoyar a los mercados globales.

Serie: Biotecnología: Aspectos Farmacéuticos

Huynh-Ba, Kim (Ed.)

2009, Aprox. 215 p. 11 illus., 4 en color, Pasta Dura

ISBN: 978-1-4419-0888-9

Esperado para Octubre 2009

Aprox € 145,55

Manual de Pruebas de Estabilidad en

Desarrollo Farmacéutico

Regulaciones, Metodologías y las Mejores Prácticas

Los desarrollos más recientes

Revisión Sugerida

Oficina Regional para el Sudeste de Asia (SEARO)

Consecuencias de 30°C/70% RH/30 °C/75% RH

Ofloxacina

Curvas de contenido de humedad en equilibrio (EMC) para fármacos no higroscópicos Curvas de contenido de humedad en equilibrio (EMC) para fármacos

ligeramente higroscópicos

Dapsona

DiciclominaPrometazina HCl Diclofenaco K Fosfato de clindamicina

Ketorolaco trometamina

Cetrizina HCl Oxitetraciclina HCl Cloxacilina Na

% humedad relativa

Dr. Sharanjit SinghNIPERChandigarh

Querido Dr. Sharanjit Singh

Asunto: Problemas en los productos durante las Pruebas de Estabilidad

Como se discutió en nuestra última reunión en Mumbai hace un mes, me gustaría exponer las siguientes dificultades en nuestros productos subsecuentes.Estamos enfrentando algunos problemas de calidad respecto a Pérdida por Secado y Solubilidad en los productos durante las Pruebas de Estabilidad. Los problemas son los siguientes:

Fluconazol: El producto falla en Pérdida por Secado luego de un tiempo en la Prueba de Estabilidad. Los datos iniciales y de Estabilidad están adjuntos para que usted los estudie.

Fosfato de Cloroquina:Cuando el producto es sometido a la Prueba de Largo Plazo y Aceleración, el producto no cumple en Pérdida y Secado (LOD). El límite para LOD es no más de 1.5% pero incrementa luego de un tiempo. Los datos se adjuntan.

Podría ayudarnos y proveernos de una guía de cómo actuar en tales casos.

Le agradezco.

Condiciones de luz intensas en Zonas III/IV

• Intensidad de la luz 50,000 lux en cualquier día ≅de verano

Una semana de la luz en un país asiático = luz total en un año en un país de Europa• ¿Qué provoca la luz intensa?

Prueba de Estabilidad en Almacenamiento para Zonas III y IV – algunas cuestiones sin resolver• La conferencia internacional de la armonía (ICH) en la directriz titulada

“Pruebas de Estabilidad de Nuevos Medicamentos y Productos” describe los requerimientos de las pruebas de estabilidad para el registro de nuevos medicamentos a petición de la Unión Europea, Japón y los Estados Unidos. La directriz toma en consideración condiciones ambientales que son prevalentes en países de la Zona I y II y sugiere prueba a largo plazo a 25°C y 60% de humedad relativa (RH) y pruebas de aceleración a 40°C y 75% RH. En una publicación reciente, Grimm solicitó extenderse y que sólo los nuevos medicamentos y productos (y no los productos ya establecidos en circulación en países WHO) fueran protegidos. Por lo tanto, la organización desarrolló una directriz por separado.

• El autor ha ofrecido una comparación crítica de directrices ICH y WHO en un artículo previo.

• En vez de proveer valores de temperaturas y humedad para pruebas en tiempo real, la directriz WHO discute sólo muestrea el almacén en “ condiciones reales de almacenamiento donde el sistema de distribución es practicable”.

Las mejores condiciones para pruebas de estabilidad para India• Prueba de condición a largo plazo: 30 ºC/70% RH con

continua exposición a la luz interior normal• Condición de presión propuesta: 40 °C/75% RH con un

mínimo de 1.2 millones lux h fluorescente y 200 Wh/m2 de luz UVA

Zonas I y II Zonas III y IV

25°C – 40°C1 año – 6 meses

30°C - 40°C1 año – 6 meses

6 meses de almacenaje a 40°C = 30 meses almacenado a 25°C

6 meses de almacenaje a 40°C =20 meses almacenado a 30°C

Factor predictivo = 5 por 15°C de diferencia

Factor predictivo = 3.3 por 10°C de diferencia

Equivalente predictivo de 30 meses a 30°C = 9 meses a 40°C (9 meses por 3.3) 29.7 meses

Periodo de almacenamiento para Pruebas de aceleración

Relevancia de las Pruebas de Estabilidad de Condiciones en la India

• Exportaciones de la India: Los datos de estabilidad generados bajo condiciones sugeridas para la India deberían ser aceptables en grandes partes del mundo.

• Importaciones a la India: Estudios de estabilidad por exportadores deben cumplir con el ambiente tropical de la India.

• Venta dentro de la India: Hay una mínima moderación en el sistema de distribución. Los productos son vendidos en paquetes secundarios, las tiendas que están frente a la dirección Este, abren los productos directo a la luz solar así que las condiciones sugeridas son muy relevantes.

Un cambio es necesario

• La humedad en formulaciones sólidas deberá ser restringida al 1-2%.

• Control microbiológico estricto de excipientes o adición alternativa de preservativos aún en formulaciones sólidas.

• Uso de excipientes que no absorban o adsorban humedad.

• Proteger los productos de la luz.

Otras soluciones

• Embalaje fuerte con propiedades de resistencia a la humedad.

• Botellas de vidrio.• Blister hoja- hoja de aluminio formado en frío.• Aluminio flexible hoja – tira para blisters.• PVC, PVC/PVDC o blisters ACLAR (provee barrera de

protección a la humedad).• Calificación de tintas y material de envasado antes

de su uso.