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Farmacocinética en paciente Obeso critico
Marcial Cariqueo A. Químico Farmacéutico
Unidad de Paciente Critico
Departamento de Farmacia
Clínica Alemana de Santiago
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Objetivos
1. Describir los cambios farmacocinéticos en el paciente obeso
2. Comprender los descriptores de peso para el ajuste de fármacos.
3. Revisar evidencias y recomendaciones para el ajuste de algunos fármacos.
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Paciente critico
Pea, CID 2006:42
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Variables afectadas en el paciente crítico
F. Scaglione, International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 294–301 Crit Care Clin 22 (2006) 255-271
Paciente Crítico
Incremento Vd
Extravasación de Fluidos
Acumulación Compartamental
Perdida de Fluidos
Variación Cl
Incremento de Clearance
Disminución de Clearance
Cp
Cp
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Vd.
Clf
T1/2
pT
¿Será la dosificación en Ambos pacientes la misma?
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Absorción de Fármacos
Absorción
Formulación
Propiedades FQ
Tracto GI
Oral
Martinez MN, Amidon GL. J Clin Pharmacol 2002;42(6):620-43 Blouin RA, Warren GW. J Pharm Sci 1999;88(1):1-7
Glicoproteína-P
Glicoproteina P BD
CYP 3A4
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Absorción de Fármacos
Absorción
Formulación
Propiedades FQ
Vasculatura SC
SC
Martinez MN, Amidon GL.. J Clin Pharmacol 2002;42(6):620-43
Flujo Sanguineo BD Variable
Summers at Al. Subcutaneous abdominal adipose tissue blood flow: variation within and between subjects and relationship to obesity. Clin Sci london 1996
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Volumen de distribución (Vd)
Distribución de Fármacos
Sangre - plasma
Órganos - tejidos
1. Solubilidad 2. Ionización 3. Tamaño 4. UPP
Aumento tejido graso
Disminución del % tejido muscular
Disminución del % de agua Riesgo de sub-dosificación
Aumenta Vd
Disminuye Cp
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Clearance
Eliminación Renal
Hepática
Otras
Han PY, Duffull SB, Kirkpatrick CM, et al. Dosing in obesity: a simple solution to a big problem. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-8
VFG Eliminación Renal ¿Estimación del Clearance?
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Clearance
• Tres observaciones: con respecto a Clf – obesidad: 1. Pacientes obesos muestran clearance mayores que aquellos no obesos
2. Clf no incrementa linealmente con el TBW
3. Clf y el LBW se correlacionan linealmente
• Mejor estimación del Clearance creatinina: LBW (35% ) 1. Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic
studies in the obese? Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 119-33
Han PY et al. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-8
“No existe un descriptor absoluto, pero podemos realizar estimaciones que sumado a la interpretación clínica nos pueden orientar a mejorar las
dosificaciones en este grupo de pacientes”
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Descriptores de Peso
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Descriptores
• Índice de Masa Corporal (IMC) es el estándar para definir obesidad.
– IMC >25 kg/m2, Sobrepeso
– IMC > 40 kg/m2, Obesidad Tipo III
• World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation [WHO
technical report no. 894
IMC ¿Tejido adiposo-musculo?
• Superficie corporal:
– Antineoplasicos.
– No validado en BSA>2 mt2.
Field KM, Kosmider S, Jefford M, et al. Chemotherapy dosing strategies in the obese, elderly, and thin patient: results of a
nationwide survey. J Oncol Pract 2008; 4: 108-13
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Peso Total (TBW)
• Descriptor usado en la mayoría de los estudios clínicos
• Valido para pacientes normopeso
• Tejido adiposo – Tejido Magro no aumentan de manera proporcional al TBW.
– Tejido adiposo aumenta en forma proporcional al TBW
– Tejido magro por kg de TBW disminuye
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¿Qué peso utilizar?
• Peso Ideal
– IBW (kg) = 45.4 kg (49.9 kg if male) + 0.89 · (height in cm– 152.4).
– No es una escala optima. Composición corporal
• Peso magro. (lean Body)
– No considera tejido adiposo
• Peso Ajustado
– ABW (kg) = f*(TBW – IBW) + IBW Nutrición (0,25)
Fármacos (0,3 – 0,4)
Bearden DT, Rodvold KA.. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 415-26 Devine BJ.. Drug Intell Clin Pharm 1974; 8: 650-5
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Algunos datos
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Sedo-analgesia
• BENZODIAZEPINAS
– Altamente lipofilicas:
– Aumento Vd (TBW) y T1/2
– Primera dosis: Proporcional al TBW
– Mantención: Ajustado al IBW
Greenblatt DJ al. Anesthesiology 1984; 61: 27–35. Abernethy DR, Journal of Clinical Pharmacology 1983; 23: 369–376.
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PROPOFOL
• Liposoluble
• T ½ corta
• Dosificacion en obesos hasta 140 Kg
– Primera dosis: TBW ¡max 350 mg (2,5 mg/kg)
– ¿Sd. Infusion de propofol?
Acumulación
Ingrande J et al. Anesth Analg 2011;113:57-62
Sedo-analgesia
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Betalactamicos
• Moléculas hidrofilicas
• T>CIM,
• Sin Np.
– Deberían dosificarse en el tope superior del rango de dosificación. Debido a su
perfil de seguridad.
– Infusiones prolongadas o continuas.
– Monitorización de la seguridad y eficacia
Pai MP, Bearden DT,. Pharmacotherapy. 2007;27(8):1081.
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Carbapenemicos:
• Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamic target attainment of ertapenem in
normal-weight, obese, and extremely obese adults. Antimicrob Agents Chemother. 2006
– Tres grupos: Normopeso – IMC>30 a 39,9 – IMC > 40
– Insuficiente en pacientes IMC >30 (100 kg)
– Para CIM ≤0,25 los 3 grupos con prob del 90% de estar 20% del intervalo sobre la CIM. Esto no se
logró con CIM de 0,5
• Imipenem en Dosis Maximas : ¿Convulsiones?
• Utilizar Meropenem 2g/8h
Pai MP, Bearden DT, Pharmacotherapy. 2007;27(8):1081.
Taccone, et al, Antimicrob Agents Chemother 2012
Erstad BL.Intensive Care Med. 2004;30:18-32.
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Aminoglicósidos Amikacina: Cmax/CIM > 8-10
• Dosis 1 g no asegura PK/PD
• Dosis calculada sobre peso ajustado: IBW + 0.3 (TBW – IBW)
– Cosiderar dosis 1.5g -2 g
– Monodosis
• Monitoreo de nivel peak - valle
Bauer LA,. Am J Hosp Pharm 37:519– 522
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Fluoroquinolonas
• Mantener relación AUC:MIC
• Ciprofloxacino
– Caldwell JB, Nilsen AK. Intravenous ciprofloxacin dosing in a morbidly obese patient. Ann
Pharmacother 1994;28:806.
• Paciente 250 kg.
• Ciprofloxacino 800 mg/12hr (400 mg +
• Hollenstein et al. Soft tissue concentrations of ciprofloxacin in obese and lean subjects following
weight adjusted dosing. Int J Obes Relat Metab Disord 2001
– Ciprofloxacino 2,82 mg/kg según TBW
– Conc. tisular adecuada en ambos grupos
– Conc. Plasmaticas elevadas en pacientes obesos (p<0,05)
• Levofloxacino
– Pcte 179 kg (IMC 59,5), Dosis 750 mg c/12h mostró el doble de AUC.
Luque S,et al. J Antimicrob Chemother 2011
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Vancomicina.
• AUC>MIC
• Aumento del Cl => ABW
• Existe correlación entre Vd y TBW:
• TBW para el inicio de terapia
– Pacientes críticos, dosis de carga de 20 – 30 mg/kg (TBW)
– 15 – 20 mg/kg/dosis
• Dosis > a 4 g al día y peso > a 101 kg ha sido asociado con mayor incidencia de falla
renal
• Monitoreo de Np
Brett Janson et al. Curr Opin Infect Dis 2012 Charles J Medico et al. Crit Care Clin 2010
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Antiepilepticos
• Fenitoina:
Phenytoin Disposition in ObesityDetermination of Loading Dose, Darrell R. Abernethy, MD, PhD; David J.
Greenblatt, MD Arch Neurol. 1985;42(5):468-471.
– Vd aumentado:
– Uso de dosis de Carga con
• 125 – 150 % peso ideal: 1.5g
• > 150 % Peso ideal (2g)
– Dosis de mantención:
• Se distribuye mas en tejido adiposo (1.3)
• Peso adecuado: IBW + 1.33 (TBW-IBW)
• Np
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Tromboprofilaxis
• Niveles AntiXa usados para medir efecto
• Heparina 5000 – 7500 UI c/8h(IMC>50)
• Dalteparina 5000 UI/día han demostrado eficacia hasta IMC: 40
• En cirugía bariatrica se recomienda
– Enoxaparina 40 mg /12 (IMC 40 -50 )
– Enoxaparin 60 mg SC q12 (IMC >50 )kg/m2
• Enoxaparina 0.5 mg/kg/dia SC, buena correlación con anti-Xa
Rondina et Al,. Thromb Res 2010.
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Comentarios
• Necesidad de investigación en esta área
• El criterio clínico es fundamental al momento de decidir identificar pacientes
(Peso > 100 kg)
• Estar atentos a Peso > 100 kg e IMC>30
• NO solo usar TBW -> Uso de descriptores .
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¡Muchas Gracias!