compr i midos
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Universidad de ChileFacultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas
Departamento de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas
““Comprimidos”Comprimidos”
Tecnología Farmacéutica 2004Tecnología Farmacéutica 2004
JORGE CHAVEZ ARRUEJORGE CHAVEZ ARRUE
FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS QUE CONTIENEN UNO O MÁS PRINCIPIOS ACTIVOS, CON O SIN EXCIPIENTES, LOS QUE SE PUEDEN OBTENER A TRAVÉS DE DOS PROCEDIMIENTOS: COMPRESIÓN Y MOLDEO
DEFINICIÓN COMPRIMIDOS SEGÚN USP Y BP
•Orales
•Sublinguales
•Solubles
•Dispersables
•Efervescentes
•Masticables
•Vaginales
•Implantes
CLASIFICACIÓN DE COMPRIMIDOS SEGÚN SU USO
•Poseen las mejores características de todas las formas farmacéuticas orales en cuanto a dosificación y una menor variabilidad de contenido
•Menor costo
•Livianas y compactas
•Fáciles de envasar y transportar
•Pueden identificarse fácilmente, incluyendo monogramas en los cuños
VENTAJAS DE LOS COMPRIMIDOS
•Pueden transformarse fácilmente en productos con características especiales de liberación, tales como comprimidos entéricos o de liberación controlada
•Presentan mejores propiedades de estabilidad química, mecánica y microbiológica
•Son formas farmacéuticas que se adaptan fácilmente a la producción en gran escala
Ventajas de los Comprimidos
•Resistencia de algunos principios activos a la compresión
•Principios activos con pobre humectabilidad, bajas propiedades de disolución o gran dosificación, pueden dificultar o imposibilitar la formulación y manufactura de comprimidos
•Principios activos con sabores amargos, olores desagradables o sensibles al oxígeno, pueden requerir una encapsulación o recubrimiento previo o posterior a la compresión
DESVENTAJAS DE LOS COMPRIMIDOS
PRIMARIOS
1. Compactabilidad
2. Fluidez
SECUNDARIOS
1. Lubricación
2. Desintegración
3. Disolución
OTROS
1. Color- Sabor- Forma- Tamaño
ATRIBUTOS DE LAS FORMULACIONES DE COMPRIMIDOS
FORMAS FARMACEUTICASFORMAS FARMACEUTICAS
.Comprimido
Gránulos
Polvo
Solución
Disolución
Desagregación
Desintegración
1. Principio activo2. Diluyentes3. Aglutinantes (vía húmeda)4. Desintegrantes/ Agentes promotores de
la disolución5. Lubricantes6. Glidantes7. Saborizantes, agentes edulcorantes8. Colorantes (Pigmentos, lacas)9. Agentes humectantes
COMPONENTES DE LOS COMPRIMIDOS
•Diluyentes
•Aglutinantes (Binders)
•Lubricantes
•Deslizantes
•Adsorbentes
•Desintegrantes
•Colorantes
•Edulcorantes
•Saborizantes
EXCIPIENTES EMPLEADOS EN LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS
Excipientes:
Estabilidad y compactabilidad con otros excipientes y p.a.
Características tecnológicas:
Disponibilidad, Uniformidad lote a lote
Diluyentes:
Compresibilidad, Compactabilidad, Fluidez, Capacidad de dilución
Lubricantes:
Disolución del p.a., Biodisponibilidad
Desintegrantes:
Disolución del p.a., Biodisponibilidad
EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS:CRITERIOS DE ELECCIÓN
COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS
.
MÁQUINAS TABLETEADORASExcéntricas Rotatorias
1 cuño, cuños se mueven en 1 dirección, cuño superior realiza la compresión, cuño inferior expulsa el comprimido, cuño superior controla dureza, cuño inferior controla peso, tolva de alimentación única, baja productividad, fuentes de variación relacionada con el granulado
16-32 cuños, cuños se mueven en 2 direcciones, ambos cuños realizan la compresión, cuño inferior expulsa el comprimido, cuño inferior controla peso y dureza, tolva de alimentación doble, alta productividad, fuentes de variación relacionada con granulado y largo de cuños
COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS
.
•Permite el manejo mecánico sin perder la calidad de la mezcla
•Mejora características de flujo de los polvos por aumento del tamaño y esfericidad de las partículas
•Mejora la cohesión durante y después de la compactación
•Reduce el polvo fino y por lo tanto la contaminación cruzada
•Permite la incorporación de líquidos a polvos
•Hace superficies hidrofóbicas más hidrofílicas
•Permite el control de la forma y distribución de tamaño de partículas
•Permite el recubrimiento potencial de los gránulos de p.a. Para mejorar la estabilidad o modificar la cesión
VENTAJAS DE LA GRANULACIÓN POR VÍA HÚMEDA
1. Tamaño de partícula y solubilidad del p.a. (Disolución)
2. Distribución no uniforme de agentes aglutinantes o desintegrantes (Disolución-Dureza)
3. Segregación de p.a. Inducida por amasado y secado (Uniformidad de contenido)
4. Exposición del p.a. a altas temperaturas y humedad (Estabilidad)
5. Sobrelubricación (Disolución)
VÍA HÚMEDAPROBLEMAS POTENCIALES
1. Permite manipulación mecánica sin pérdida de los atributos de la mezcla
2. Mejora el flujo de los polvos por aumento del tamaño de partícula
3. Mejora la cohesión durante la compactación
4. Permite la granulación sin adición de líquidos o uso de calor
VÍA SECAVENTAJAS
1. Tamaño de partícula y solubilidad de los p.a. (Disolución)
2. Sobrecompactación de los tabletones iniciales (Disolución)
3. Posible sobrelubricación debido al empleo de agentes lubricantes pre y post compresión inicial (Disolución)
4. Erosión y segregación de partículas (Uniformidad de Contenido)
5. Gran nivel de reprocesamiento (Disolución, Dureza-Friabilidad)
6. No es útil para comprimidos con p.a. en bajas dosis
VÍA SECAPROBLEMAS POTENCIALES
1. Menores costos en instalaciones, tiempo, equipos, energía y espacio
2. Elimina problemas en el proceso de granulación debido a la humead y temperatura (vía húmeda) y presión (vía seca)
3. Facilita la desintegración del comprimido en las partículas originales del p.a.
4. Disminuye la disparidad de tamaño de partícula en la formulación
5. Proporciona mayor estabilidad física (disolución) y química frente al envejecimiento
COMPRESIÓN DIRECTAVENTAJAS
1. Es crítico el origen de las materias primas. Deben establecerse exigencias de control de calidad
2. Dificultad en alcanzar dureza en comprimidos con alto contenido de p.a.
3. Distribución no homogénea de p.a. en bajas dosis debido a mal mezclado (puede ser necesario el uso de mezclas ordenadas)
4. Aumento de tamaño de partícula para aumentar la fluidez del p.a. en dosis altas (disminuye la velocidad de disolución) (necesidad de glidantes)
COMPRESIÓN DIRECTAPRECAUCIONES
COMPRESIÓN DIRECTAPRECAUCIONES
5.Sobrelubricación por exceso de mezclado (disminución de velocidad de disolución)
6.Necesidad de precompresión para comprimidos con alto contenido de p.a.
7.Limitaciones para preparar comprimidos coloreados
1. Optimizar el empleo de excipientes diluyentes para minimizar porosidad de la formulación
2. Mezclas ordenadas
3. Adición de líquidos
4. Dilución por trituración
5. Aumentar el flujo
COMPRESIÓN DIRECTAESTRATEGIAS PARA ASEGURARUNIFORMIDAD DE CONTENIDO
1. Disminuir tamaño de partícula del p.a. (micronizar si es posible)
2. En primer lugar mezclar p.a. micronizado con diluyentes que poseen partículas con superficies porosas (lactosas modificadas)
3. Adición de otros excipientes y premezclar. Incorporar estearato de magnesio en último lugar
NUNCA MEZCLAR EN UN SOLO PASO PRINCIPIOS ACTIVOS Y TODOS LOS EXCIPIENTES
COMPRESIÓN DIRECTAMEZCLAS ORDENADAS
DILUYENTES EMPLEADOS EN COMPRIMIDOS
Lactosa
Lactosa “spray dried”
Barato, más o menos inerte
Es el diluyente más usado
Almidones maíz, papas, arroz y otros
Baratos, se emplean también como aglutinante y desintegrante
Fosfato dicálcico Barato, insoluble en agua
Sacarosa Buen sabor, barata, higroscópica
Glucosa Higroscópica
Manitol Soluble, usado en comprimidos para disolver en la boca
Celulosa Microcristalina Muy buenas propiedades de compresión, desintegrante
Cloruro de sodio Soluble, comprimidos para disolver
AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS
EXCIPIENTE MARCA CARACTERÍSTICAS
Celolosa Microcristalina
AVICEL PH 101
Muy compresible no necesita lubricante
Celulosa Microfina
ELCEMA
Lactosa Spray Dried
Muy compresible, buenas propiedades de flujo, alta
densidad de bulto
EXCIPIENTE MARCA CARACTERÍSTICAS
Almidón Modificado
STARCH 1500 Más usado como desintegrante
Coprecipitado Sacarosa-Dextrina
DIPAC Buenas propiedades de flujo Sensible a la
humedad
Dextrosa-Maltosa EMDEX
Fosfato dicálcico EMCOMPRESS Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo
AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS
AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS
Sustancia Solución granulante
%
Característica
Goma arábiga Hasta 20 Granulado duro
Gelatina 5-20 Buen aglutinante, se usa en caliente
Glucosa Hasta 50 Buen aglutinante higroscópico
PVP 2-10 Soluble en agua y otros solventes solución alcohólica
Almidón 5-10 Muy usado, usar en caliente
Sacarosa Hasta 70 Gránulos duros higroscópico
1. Comprimidos solubles tienden a disolverse más que a desintegrarse
2. Comprimidos insolubles se desintegran rápidamente (al menos hasta gránulos)
3. Es recomendable incluir una porción antes y otra después de la granulación ( vía húmeda)
4. El almidón es más efectivo en desagregar el comprimido que en desintegrar gránulos
5. Los tiempos de desintegración con p.a. de baja solubilidad en agua no correlacionan adecuadamente con biodisponibilidad
PROCESO DE DESINTEGRACIÓNCONSIDERACIONES GENERALES
PROCESO DE DESINTEGRACIÓNCONSIDERACIONES GENERALES
6. La desintegración rápida no asegura buena biodisponibilidad (bd), sin embargo la desintegración lenta casi siempre influye en una baja bd
7. Los superdesintegrantes (SD) son efectivos en concentraciones más bajas que el almidón y presentan menor impacto sobre la compresión y la humectabilidad
8. Los SD son más efectivos en el interior de los gránulos que el almidón
9. Los SD son más higroscópicos y pueden producir problemas de inestabilidad
COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS
.Fast-melting Tablets (also called fast-dissolving tablets, fast-disintegrating tablets and fast-dispersing tablets)
MATERIAL CONCENTRACIÓN
%
CARACTERÍSTICAS
Acido Alginico
Alginatos
2-10
Dioxido de Carbono
------ Se produce “IN SITU”
Resinas de intercambio
iónico
AMBERLITA (MR)
Silicato de Al y Mg
Hasta 10 VEEGUM (MR)
DESINTEGRANTES USADOS EN COMPRIMIDOS
MATERIAL CONCENTRACIÓN
%
CARACTERÍSTICAS
Celulosa Microcristalina
Hasta 10 AVICEL (MR), es ditrectamente
compresible, tiene propiedades lubricantes
Almidón 2-10 De maíz y de para son los más usados
Almidón Glicolato
Sódico
1-10 PRIMOJEL (MR)
EXPLOTAB (MR)
DESINTEGRANTES USADOS EN COMPRIMIDOS
MATERIAL CONCENTRACIÓN
%
CARACTERÍSTICAS
Goma de Celulosa
Modificada
2 Ac-di-sol (MR)
PVP Cross Linked
2 POLYPLASDONE XL (MR)
Dodecil Sulfato de Sodio
0.5-5 Humectante coadyuvante de desintegración
DESINTEGRANTES USADOS EN COMPRIMIDOS
ROL DEL LUBRICANTE
1. Facilita la eyección desde la matriz
2. Reduce la adhesión a los punzones
3. Reduce el gasto de las herramientas
ROL DEL GLIDANTE
1. Facilitan el flujo desde la tolva hacia la matriz y el movimiento entre las partículas Mejora la fluidez de los polvos
2. Evita el entrampamiento por humedad
ROL DEL ANTIHADERENTE
1. Reduce la adhesión a la superficie de los cuños
ATRIBUTOS DE LOS LUBRICANTES
Lubricantes propiamente tales:
•Ej. Estearato de Magnesio
Lubricantes glidantes:
• Ej. Dióxido de sílice coloidal
Lubricantes antiadherentes:
•Ej. Talco
LUBRICANTES
PROPIEDADES DE AGENTES LUBRICANTES
Material Conc.
(%)
Propiedad
Deslizante(Glidante)
Características Propiedad lubricante
Estearatos metálicos
<1 escasa buena excelente
Talco 1-5 buena excelente escasa
Acido esteárico
1-5 ninguna escasa buena
Cera de alto P.F.
3-5 ninguna escasa excelente
Almidón de maíz
5-10 excelente excelente escasa
LUBRICANTES USADOS EN COMPRIMIDOSSustancia Conc.
(%)Propiedad principal
Característica
Estearato de Mg, Ca o Ac.
Esteárico
0.2-1 Lubricante Insoluble en agua, Hidrofobo, Fuerza de
tableta, T. Desintegración,Veloci
dad de disolución
Talco 1-2 Lubricante
Deslizante
Insoluble en agua, No hidrofobo
PEG 4000
6000
2-5 Lubricante Soluble en agua, Moderadamente
efectivo
LUBRICANTES USADOS EN COMPRIMIDOS
Sustancia Conc. (%)
Propiedad principal
Característica
Parafina líquida
Hasta 5 Lubricante Inferior a estearato, moderadamente
lubricante
Lauril sulfato sódico
0.2-1 Lubricante Se usa con estearato, moderadamente
lubricante
Sílice coloidal 0.2-1 Deslizante Excelente deslizante
Almidón 2-10 Deslizante
Lauril sulfato de
0.2-1 Lubricante Soluble en agua
•ESTEARATOS (magnesio, calcio, zinc)
•ÁCIDO ESTEÁRICO
•ESTEARIL FUMARATO DE SODIO (Pruv m.r.)
•ESTEARATO DE SUCROSA
•GRASAS (Esterotex m.r., Boeson m.r., Cutina m.r.)
•TALCO
LUBRICANTESPOBREMENTE SOLUBLES EN AGUA
•MACROGOL
•ÁCIDO FUMÁRICO
•ÁCIDO ADIPÍNICO
•BENZOATO DE SODIO
•DL-LEUCINA
•PALMITATO DE ASCORBILO
LUBRICANTESSOLUBLES EN AGUA
1. Amplio uso y causa mayor de problemas de dureza y disolución
2. Diferentes formas cristalinas con amplia variación en propiedades físicas y químicas. Existen formas aciculares (trihidrato) y lamelares (dihidrato)
3. La forma lamelar es muy sensible al mezclado, puede recubrir a otras partículas
4. El grado de recubrimiento depende del tipo de mezclador y del tiempo de mezclado
5. A mayor tiempo y velocidad de mezclado, menor dureza y velocidad de disolución
EXCIPIENTES LUBRICANTESESTEARATO DE MAGNESIO
EXCIPIENTES LUBRICANTESESTEARATO DE MAGNESIO
6. Proveedor y tipo no deben cambiar sin antes determinar el impacto en la disolución
7. Los mayores problemas se presentan en compresión directa y vía seca
8. Debe tamizarse antes del uso para homogenizar tamaño
9. El tiempo de mezclado debe ser breve (2-5 minutos)
10.Estearatos metálicos son de naturaleza alcalina, no deben emplearse con aspirina o con algunas vitaminas como Vitamina C
CONTROLES OFICIALES
Dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido
Desintegración: El control de desintegración se determina en agua a 37ºC. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada producto
Disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada producto y está destinado a evaluar las características de cesión del p.a.
CONTROLES
CONTROLES
CONTROLES NO OFICIALES
Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado Durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada
Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado Friabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%