CONFIDENCIAL

IMURANMR

Azatioprina

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada tableta contiene 25 mg ó 50 mg del ingrediente activo azatioprina

Cada frasco contiene 50 mg del ingrediente activo azatioprina como sal sódica

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA

Tableta no recubierta o tableta recubierta.

Polvo para elaborar una solución en inyección/infusión.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones

IMURAN se emplea como un antimetabolito inmunodepresor, ya sea solo o, con mayor frecuencia, en combinación con otros agentes (usualmente corticoesteroides) y procedimientos que influyen en la respuesta inmunitaria. Existe la posibilidad de que el efecto terapéutico sólo sea evidente una vez que transcurren semanas o meses y, además, puede incluir un efecto restrictor de esteroides, reduciendo de esta forma la toxicidad asociada con altas dosis y el uso prolongado de corticoesteroides.

IMURAN, administrado en combinación con corticoesteroides u otros agentes o procedimientos inmunodepresores, o ambos, se indica para favorecer la supervivencia de los trasplantes de órganos, como los trasplantes de riñón, trasplantes de corazón y trasplantes de hígado. También reduce los requerimientos de corticoesteroides de los receptores de trasplantes renales.

IMURAN se indica en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria de grado moderado a severo (EII; enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa) en los pacientes que requieren la administración de una terapia con corticoesteroides, en aquellos incapaces de tolerar alguna terapia con corticoesteroides o en los pacientes cuya enfermedad sea resistente a otra terapia estándar de primera línea.

IMURAN, administrado solo o, con mayor frecuencia, en combinación con corticoesteroides u otros fármacos y procedimientos, o ambos, ha proporcionado algún beneficio clínico (el cual puede incluir una reducción en la dosificación o la suspensión de la terapia con corticoesteroides) en una proporción de pacientes que padecen lo siguiente:

CONFIDENCIAL

artritis reumatoide severa lupus eritematoso sistémico dermatomiositis y polimiositis hepatitis crónica activa autoinmune pénfigo vulgar poliarteritis nodosa anemia hemolítica autoinmune púrpura trombocitopénica idiopática crónica resistente al tratamiento esclerosis múltiple recidivante y remitente.

Dosis y Administración

IMURAN tabletas debe administrarse cuando menos 1 hora antes o 3 horas después de ingerir alimentos o leche (véanse Propiedades Farmacológicas: Farmacocinética; Absorción).

La formulación IMURAN en inyección SÓLO debe utilizarse cuando no pueda practicarse la administración vía oral, por lo que debe suspenderse su administración tan pronto como la terapia oral sea tolerada. Sólo se debe administrar vía intravenosa.

Cuando se reconstituye en la forma indicada, la formulación IMURAN en inyección es una solución muy irritante, con un pH de 10-12. Cuando la solución reconstituida se diluye en la forma indicada (véase Instrucciones para su Uso/Manejo – Reconstitución y dilución de la formulación IMURAN en inyección), es de esperarse que el pH de la solución resultante se encuentre dentro de los límites de pH consistentes de 8.0 a 9.5 (mientras mayor sea la dilución, menor será el pH).

Cuando no es posible practicar la dilución de la formulación IMURAN en inyección, la solución reconstituida debe inyectarse lentamente durante un período no menor de un minuto, continuando con la administración inmediata de una cantidad no inferior a 50 ml de alguna de las soluciones para infusión recomendadas (véase Instrucciones para su Uso/Manejo – Reconstitución y dilución de la formulación IMURAN en inyección).

Se debe tener cuidado en evitar la aplicación de una inyección perivenosa, la cual podría ocasionar una lesión de los tejidos.

Como directriz, se debe consultar literatura médica especializada concerniente a la experiencia clínica obtenida en situaciones particulares.

• Adultos

Trasplantes

Dependiendo del régimen inmunodepresor empleado, es posible administrar una dosis oral o intravenosa de hasta 5 mg/kg de peso corporal/día, en el primer día de terapia.

CONFIDENCIAL

La dosificación de mantenimiento debe encontrarse en el intervalo de 1 a 4 mg/kg de peso corporal/día, y debe ajustarse de acuerdo con los requerimientos clínicos y la tolerancia hematológica.

Los indicios disponibles indican que se debe mantener la terapia con IMURAN de manera indefinida, aún cuando sólo se requiera la administración de dosis bajas, debido al riesgo de rechazo del injerto.

Esclerosis Múltiple

La dosis recomendada para el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante y remitente consiste en 2 a 3 mg/kg de peso corporal/día. Es posible que se requiera administrar el tratamiento por un periodo superior a un año, con el fin de establecer un nivel de eficacia. Es posible que el control de la progresión de la enfermedad no sea aparente sino hasta después de dos años de terapia.

Otras Indicaciones

En general, la dosis inicial consiste en 1 a 3 mg/kg de peso corporal/día, misma que debe ajustarse dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica (la cual puede no ser evidente durante el transcurso de semanas o meses) y la tolerancia hematológica.

Cuando la respuesta terapéutica es evidente, se debe considerar una reducción en la dosificación de mantenimiento al nivel más bajo que sea compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si en un plazo de tres meses no se produce mejoría alguna en el estado del paciente, se debe considerar la suspensión del tratamiento con IMURAN. Sin embargo, en los pacientes con EII debe considerarse una duración de tratamiento de cuando menos doce meses; es posible que no sea clínicamente evidente alguna respuesta al tratamiento sino hasta después de tres a cuatro meses de terapia.

La dosis de mantenimiento requerida puede variar de menos de 1 mg/kg de peso corporal/día, a 3 mg/kg de peso corporal/día, dependiendo del trastorno clínico tratado y de la respuesta de cada paciente, con inclusión de la tolerancia hematológica.

• Niños

Esclerosis Múltiple

La esclerosis múltiple no es una enfermedad que se diagnostique con frecuencia en niños. No se recomienda el uso de IMURAN.

• Niños con sobrepeso

Los niños considerados con sobrepeso podrían requerir dosis en el extremo superior del intervalo posológico, por lo cual se recomienda una vigilancia estrecha de la respuesta al tratamiento (véase Propiedades Farmacológicas: Poblaciones de Pacientes Especiales; niños con sobrepeso).

CONFIDENCIAL

Trasplantes y Otras Indicaciones

Véase Dosis y Administración – Adultos.

• Pacientes de edad avanzada

Se tiene poca experiencia en lo concerniente a la administración de IMURAN a sujetos de edad avanzada. Aunque los datos disponibles no proporcionan indicios de que la incidencia de efectos colaterales entre los pacientes de edad avanzada sea más alta que en otros pacientes tratados con IMURAN, es aconsejable vigilar las funciones renal y hepática, y considerar una reducción en la dosis en caso de existir alguna alteración o insuficiencia (véase Dosis y Administración – Insuficiencia renal e Insuficiencia hepática).

• Insuficiencia renal

En aquellos pacientes con insuficiencia renal, se deberá contemplar una reducción en la dosis (véase Advertencias y Precauciones y Propiedades Farmacológicas: Poblaciones de Pacientes Especiales; Insuficiencia Renal).

• Insuficiencia hepática

En aquellos pacientes con insuficiencia hepática, se deberá contemplar una reducción en la dosis (véase Advertencias y Precauciones y Propiedades Farmacológicas: Poblaciones de Pacientes Especiales; Insuficiencia Hepática).

• Interacciones farmacológicas

Cuando se administran concomitantemente inhibidores de la xantina oxidasa, como el alopurinol, e IMURAN, es esencial que sólo se administre 25% de la dosis usual de IMURAN, ya que el alopurinol disminuye la tasa de catabolismo de IMURAN (véase Interacciones).

• Pacientes con deficiencia de la TPMT

Los pacientes con una actividad deficiente o nula de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) heredada se encuentran en mayor riesgo de desarrollar toxicidad grave a IMURAN al recibir dosis convencionales de este medicamento, y generalmente requieren una reducción posológica sustancial. No se ha establecido todavía la dosis óptima inicial para pacientes con deficiencia homocigótica (véase Advertencias y Precauciones: Vigilancia y Farmacocinética).

La mayoría de los pacientes con una deficiencia heterocigótica de la TPMT pueden tolerar las dosis recomendadas de IMURAN, pero algunos podrían requerir una reducción posológica. Se encuentran disponibles pruebas genotípicas y fenotípicas de TPMT (véase Advertencias y Precauciones: Vigilancia y Farmacocinética).

CONFIDENCIAL

Contraindicaciones

IMURAN se contraindica en los pacientes con hipersensibilidad conocida a la azatioprina o a cualquier otro componente de la preparación. Si se experimenta hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina, el médico prescriptor debe estar alerta sobre una posible hipersensibilidad a IMURAN.

Advertencias y Precauciones

La inmunización utilizando una vacuna con microorganismos vivos tiene el potencial de ocasionar una infección en los anfitriones inmunocomprometidos. Por lo tanto, no se recomienda realizar inmunizaciones con vacunas con microorganismos vivos (véase Interacciones).

No se aconseja la coadministración de ribavirina e IMURAN. La ribavirina podría reducir la eficacia e incrementar la toxicidad de IMURAN (véase Interacciones).

Vigilancia

Existen riesgos potenciales resultantes del uso de IMURAN. Este medicamento sólo debe prescribirse si se puede vigilar adecuadamente al paciente en cuanto a posibles efectos tóxicos a lo largo de la duración de la terapia.

Se debe tener un especial cuidado en vigilar la respuesta hematológica y reducir las dosis de mantenimiento al requerimiento mínimo para una respuesta clínica.

Se sugiere practicar biometrías hemáticas, con inclusión de recuento plaquetario, durante las primeras ocho semanas de terapia, a intervalos semanales, o con mayor frecuencia, si se emplean dosis altas o existen trastornos renales y/o hepáticos severos. Es posible reducir la frecuencia de las biometrías hemáticas en una etapa ulterior de la terapia, pero es recomendable que se repitan mensualmente, o cuando menos a intervalos no mayores de tres meses.

A los primeros signos de una reducción anormal en las cuentas sanguíneas, se deberá interrumpir inmediatamente el tratamiento, ya que las cuentas de leucocitos y plaquetas podrían continuar descendiendo después de interrumpir el tratamiento.

Se debe instruir a los pacientes que reciben tratamiento con IMURAN a que comuniquen inmediatamente cualquier indicio de infección, magulladuras o hemorragia inesperadas, u otras manifestaciones de depresión de la médula ósea. La supresión de la médula ósea es reversible si se retira el tratamiento con IMURAN a tiempo.

IMURAN es hepatotóxico, por lo cual se deberán vigilar rutinariamente las pruebas de función hepática durante el tratamiento. Es posible que se aconseje una vigilancia más frecuente en los pacientes con una enfermedad hepática preexistente, o en aquellos que reciban otra terapia potencialmente hepatotóxica. Se deberá instruir al paciente a que suspenda inmediatamente el tratamiento con IMURAN si desarrolla ictericia.

CONFIDENCIAL

Existen individuos que padecen una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), los cuales pueden ser excepcionalmente sensibles al efecto mielodepresor de IMURAN, tendiendo a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea después de la iniciación del tratamiento con IMURAN. Este problema podría exacerbarse al administrar concurrentemente fármacos inhibidores de la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha comunicado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y leucemias y mielodisplasia secundarias, en individuos que reciben tratamiento con 6-mercaptopurina (el metabolito activo de la azatioprina) en combinación con otros agentes citotóxicos (véase Efectos Adversos). Algunos laboratorios proporcionan pruebas sobre la deficiencia de TPMT, aunque no se ha observado que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes en riesgo de toxicidad severa. Por tanto, aún es necesario llevar a cabo una vigilancia estrecha de las biometrías hemáticas. Es posible que se requiera una reducción en la dosis de IMURAN cuando se combine este agente con otros fármacos cuya toxicidad primaria o secundaria sea la mielosupresión (véase Interacciones: Agentes citostáticos/mielosupresores).

Insuficiencia renal y/ø hepática

Se recomienda tener precaución durante la administración de IMURAN en pacientes con insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática. Se deberá contemplar una reducción de la dosis en estos pacientes y vigilar cuidadosamente la respuesta hematológica (véanse Dosis y Administración y Propiedades Farmacológicas: Poblaciones Especiales).

Síndrome de Lesch-Nyhan

Los pocos indicios existentes indican que IMURAN carece de beneficios para los pacientes que exhiben deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por tanto, debido al metabolismo anormal de estos pacientes, no es prudente recomendar la administración de IMURAN a los mismos.

Mutagenicidad

Se ha demostrado la existencia de anormalidades cromosómicas en pacientes, tanto varones como mujeres, tratados con IMURAN. Es difícil evaluar el papel que desempeña IMURAN en el desarrollo de estas anormalidades.

Se ha demostrado la existencia de anormalidades cromosómicas, las cuales desaparecen con el tiempo, en los linfocitos de los hijos de pacientes que reciben tratamiento con IMURAN. A excepción de casos extremadamente raros, no se ha observado algún indicio físico manifiesto de anormalidades en los hijos de los pacientes tratados con IMURAN.

Se ha observado que IMURAN y la luz ultravioleta (UV) de onda larga poseen un efecto clastogénico sinérgico en una variedad de trastornos que tienen lugar en pacientes tratados con IMURAN.

CONFIDENCIAL

Carcinogenicidad (véase Efectos Adversos)

Los pacientes que reciben terapia inmunodepresora se encuentran en mayor riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin y otros trastornos malignos, notablemente cánceres de la piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer cervicouterino in situ. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunodepresión, más que con el uso de algún agente específico. Se ha comunicado que la reducción, o la suspensión de la inmunodepresión, puede asociarse con una regresión parcial o completa de linfomas no Hodgkin y sarcomas de Kaposi.

Se han recibido reportes de linfoma hepatoesplénico de celulas T en poblaciones con EII cuando IMURAN es usado solo o en combinación con agentes anti-FNT (TNF por sus siglas en inglés) u otros inmunosupresores. Aunque la mayor parte de los reportes ocurrió en la población con EII, también hubo casos reportados fuera de esta población.

Existe la posibilidad de que los pacientes bajo tratamiento con diversos agentes inmunodepresores se encuentren en riesgo de presentar una inmunodepresión excesiva, por lo que debe mantenerse la terapia al nivel más bajo eficaz. Como ocurre con frecuencia en los pacientes que presentan un alto riesgo de padecer cáncer de la piel, se debe restringir la exposición a la luz solar y a la luz UV, por lo que los pacientes deben utilizar ropa protectora y un filtro solar con un elevado factor de protección.

Infección ocasionada por el virus de varicela zóster (véase Efectos Adversos)

La infección ocasionada por el virus de varicela zóster (VVZ; varicela y herpes zóster) puede agravarse durante la administración de agentes inmunodepresores. Se debe tener precaución, especialmente en lo referente a lo siguiente.

Antes de iniciar la administración de agentes inmunodepresores, el médico prescriptor debe verificar si el paciente tiene antecedentes de infección por VVZ. Es posible que las pruebas serológicas sean de utilidad para determinar alguna exposición previa. Los pacientes que carecen de antecedentes de exposición deben evitar entrar en contacto con individuos con varicela o herpes zóster. Si el paciente experimenta alguna exposición al VVZ, se debe tener un cuidado especial en evitar el desarrollo de varicela o herpes zóster, por lo que debe considerarse la inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela-zóster (IGVZ).

Si el paciente se encuentra infectado por el VVZ, se deben tomar medidas adecuadas, las cuales deben incluir una terapia antivírica y cuidados de soporte.

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (PML, por sus siglas en inglés)

La PML, una infección oportunista ocasionada por el virus de JC, ha sido reportada en pacientes que reciben tratamiento con IMURAN en combinación con otros agentes inmunosupresores. Se deberá retirar la terapia inmunosupresora al primer signo o síntoma sugestivo de PML, instituyendo una evaluación adecuada para establecer un diagnóstico (véase Reacciones Adversas).

CONFIDENCIAL

Hepatitis B (véase Reacciones Adversas)

Los portadores de Hepatitis B (definidos como pacientes positivos al antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] por mas de seis meses), o pacientes con historia documentada de infección por HBV (por sus siglas en Inglés), quienes reciben medicamentos inmunosupresores, se encuentran en riesgo de reactivación de la replicación del HBV, con aumentos asintomáticos de los niveles séricos de ADN del HBV y ALT. Pueden considerarse guías locales incluyendo terapia profiláctica con agentes anti-HBV orales.

Interacciones

Vacunas

La actividad inmunosupresora de la azatioprina podría ocasionar una respuesta atípica y potencialmente perjudicial a las vacunas con microorganismos vivos, por lo cual no se recomienda la administración de vacunas con microorganismos vivos a pacientes que reciban tratamiento con IMURAN (véase Advertencias y Precauciones).

Es probable que se observe una respuesta disminuida a las vacunas atenuadas, como la que se ha observado con la vacuna contra la hepatitis B en pacientes tratados con una combinación de IMURAN y corticoesteroides.

Un pequeño estudio clínico ha indicado que las dosis terapéuticas estándar de IMURAN no afectan perjudicialmente la respuesta a las vacunas antineumocócicas polivalentes, de acuerdo a la evaluación realizada con base en la concentración media de anticuerpos anticapsulares específicos.

Efecto de los fármacos concomitantes en IMURAN

Ribavirina

La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo cual conduce a una reducción en la producción de los nucleótidos activos de 6-tioguanina. Después de la administración concomitante de IMURAN y ribavirina, se han reportado casos de mielosupresión grave; por lo tanto, no se aconseja la coadministración de estos fármacos (véanse Advertencias y Precauciones y Farmacocinética: Metabolismo).

Agentes citostáticos/mielosupresores (véase Advertencias y Precauciones)

Donde sea posible, se debe evitar la administración concomitante de fármacos citostáticos, o de fármacos que puedan ejercer un efecto mielosupresor como la penicilamina. Existen reportes clínicos contradictorios de interacciones entre IMURAN y cotrimoxazol que dan como resultado anormalidades hematológicas serias.

Se han presentado reportes de casos que sugieren que se podrían desarrollar anormalidades hematológicas a partir de la administración concomitante de IMURAN e inhibidores de la ACE.

CONFIDENCIAL

Se ha sugerido que la cimetidina y la indometacina podrían producir efectos mielosupresores que se podrían ver potenciados por la administración concomitante de IMURAN.

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol

El alopurinol, el oxipurinol y el tiopurinol inhiben la actividad de la oxidasa de xantina, lo cual da lugar a una conversión reducida de ácido 6-tioinosínico, biológicamente activo, a ácido 6-tioúrico, biológicamente inactivo. Cuando se administran concomitantemente alopurinol, oxipurinol o tiopurinol, o todos ellos, con 6-mercaptopurina o IMURAN, debe realizarse una reducción del 25% en la dosificación de 6-mercaptopurina e IMURAN de la dosis original. (véase Dosis y Administración: Interacciones Farmacológicas).

Aminosalicilatos

Existen indicios in vitro e in vivo que indican que los derivados del aminosalicilato (p.ej., olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT. Por lo tanto, es posible que se requiera contemplar dosis más bajas de IMURAN al administrar concomitantemente este medicamento con derivados de los aminosalicilatos (véase Advertencias y Precauciones)

Metotrexato

El metotrexato (20 mg/m2 vía oral) incrementó el AUC de la 6-mercaptopurina en aproximadamente 31%, y el metotrexato (2 ó 5 g/m2 vía intravenosa) incrementó el AUC de la 6-mercaptopurina en 69 y 93%, respectivamente. Por lo tanto, al administrar IMURAN de manera concomitante con dosis elevadas de metotrexato, se deberá ajustar la dosis para mantener una cuenta adecuada de leucocitos.

Efecto de la azatioprina en otros fármacos

Anticoagulantes

Se ha reportado una inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina y el acenocoumarol al coadministrar estos fármacos con IMURAN; por lo tanto, es posible que se requieran dosis más altas del anticoagulante. Se recomienda vigilar estrechamente las pruebas de coagulación al administrar concurrentemente anticoagulantes con IMURAN.

Embarazo y Lactancia

El alivio de la insuficiencia renal crónica por trasplante renal, el cual implica la administración de IMURAN, se ha visto acompañado por un aumento en la fertilidad de los receptores de trasplante, tanto hombres como mujeres.

Se ha demostrado que se produce una transmisión transplacentaria y transamniótica sustancial, de la madre al feto, de azatioprina y sus metabolitos.

CONFIDENCIAL

IMURAN no debe administrarse a pacientes embarazadas, o con probabilidad de embarazarse en un futuro cercano, sin que se realice una evaluación cuidadosa del riesgo ponderado contra el beneficio.

Los indicios de la teratogenicidad de IMURAN en el ser humano resultan ambiguos. Al igual que con toda la quimioterapia citotóxica, se deben recomendar precauciones anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de los miembros de la pareja se encuentre bajo tratamiento con IMURAN.

Se han producido comunicaciones de nacimiento prematuro y bajo peso al nacer, después de la exposición materna a IMURAN, en particular cuando se administra en combinación con corticoesteroides. También han surgido comunicaciones de aborto espontáneo después de la exposición materna o paterna.

Se ha comunicado leucopenia o trombocitopenia, o ambos trastornos, en una proporción de neonatos cuyas madres tomaron IMURAN durante su embarazo. Se recomienda tener cuidados adicionales en la vigilancia hematológica durante el embarazo.

Se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y la leche materna de mujeres que reciben tratamiento con IMURAN. Se recomienda que las madres que reciban IMURAN no amamanten a sus bebés.

Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria

No existen datos concernientes al efecto de IMURAN sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. No es posible pronosticar algún efecto perjudicial sobre estas actividades a partir de la farmacología del fármaco.

Efectos Adversos

En lo referente a IMURAN, no existe documentación clínica moderna que pueda utilizarse como soporte para determinar la frecuencia de los efectos adversos. Estos efectos adversos pueden variar en su incidencia, según la indicación. Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de incidencia: Muy común ≥1/10; común ≥1/100 y <1/10; no común ≥1/1000 y <1/100; rara ≥1/10,000 y <1/1000; muy rara <1/10,000.

Infecciones e infestaciones

Muy comunes: infecciones víricas, micóticas y bacterianas en pacientes de trasplante que reciben IMURAN en combinación con otros agentes inmunodepresores.

No comunes: infecciones víricas, micóticas y bacterianas en otras poblaciones de pacientes.

Algunos pacientes que reciben IMURAN, ya sea solo o en combinación con otros agentes inmunodepresores, particularmente corticoesteroides, han mostrado un aumento en la

CONFIDENCIAL

sensibilidad a las infecciones víricas, micóticas y bacterianas, con inclusión de la infección severa o atípica, y reactivación de VZV hepatitis B y otros agentes infecciosos.

Muy raras: se han reportado casos de PML asociados con el virus de JC después de utilizar IMURAN en combinación con otros inmunosupresores (véase Advertencias y Precauciones).

Neoplasias benignas y malignas (con inclusión de quistes y pólipos)

Raras: neoplasias, las cuales incluyen linfomas no Hodgkin, cánceres de la piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi), cáncer cervicouterino in situ, mielodisplasia y leucemia mieloide agudas (véase Advertencias y Precauciones).

Los pacientes que reciben fármacos inmunodepresores, particularmente los receptores de trasplantes que reciben tratamiento intensivo, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin y otros trastornos malignos, notablemente cánceres de la piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer cervicouterino in situ, por lo que dicha terapia debe mantenerse a las dosis eficaces más bajas. El aumento en el riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin en pacientes inmunodeprimidos que padecen artritis reumatoide, en comparación con la población general, parece relacionarse, cuando menos en parte, con la propia enfermedad.

En raras ocasiones se han producido comunicaciones de mielodisplasia y leucemia mieloide agudas (algunas asociadas con anormalidades cromosómicas).

Muy raras: Linfoma hepatoesplénico de celulas T (véase Advertencias y Precauciones) en pacientes con EII cuando lo usan en combinación con agentes anti-FNT.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Muy común: depresión de la función de la médula ósea; leucopenia. Común: trombocitopenia. No común: anemia. Raros: agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia

megaloblástica, hipoplasia eritroide. Es posible que se asocie a la formulación IMURAN con alguna depresión de la función de la médula ósea, relacionada con la dosis y generalmente reversible, expresada con mayor frecuencia como leucopenia y, en ocasiones, como anemia y trombocitopenia y, rara vez, como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Esto ocurre particularmente en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, como en aquellos que presentan deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática, así como en pacientes que no reducen la dosificación de IMURAN cuando reciben concurrentemente terapia con alopurinol.

Se han producido aumentos reversibles, y relacionados con la dosis, en el volumen corpuscular medio y el contenido de hemoglobina de los eritrocitos, los cuales se asocian con la terapia con IMURAN. También se han observado cambios megaloblásticos en la

CONFIDENCIAL

médula ósea, pero en raras ocasiones se ha observado anemia megaloblástica e hipoplasia eritroide severas.

Trastornos del sistema inmunitario

No comunes: reacciones de hipersensibilidad.

Muy raros: Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En algunas ocasiones se han descrito diversos síndromes clínicos distintos, los cuales parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad, posteriores a la administración de IMURAN. Las características clínicas incluyen malestar general, mareos, náuseas, vómito, diarrea, fiebre, rigidez, erupciones, exantema, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (véase Efectos Adversos - Trastornos hepatobiliares).

En muchos casos, al repetir la prueba de exposición se ha confirmado una asociación con IMURAN.

En la mayoría de los casos, la suspensión inmediata del tratamiento con IMURAN, así como la institución pertinente de soporte circulatorio, han conducido a la recuperación. Otra patología subyacente muy manifiesta ha contribuido a las muertes que en muy raras ocasiones se han comunicado.

Después de que surge alguna reacción de hipersensibilidad a IMURAN, debe considerarse cuidadosamente la necesidad individual de seguir con su administración.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raro: neumonía intersticial reversible.

Trastornos gastrointestinales

Común: náuseas (sólo con la formulación IMURAN en tabletas). No común: pancreatitis. Muy raros: colitis, diverticulitis y perforación intestinal, comunicados en la

población de trasplante, así como diarrea severa comunicada en la población que padece la enfermedad intestinal inflamatoria.

Una minoría de pacientes experimenta náuseas cuando recibe oralmente IMURAN por primera vez, la cual aparentemente puede mitigarse al administrar las tabletas después de las comidas. Se han descrito complicaciones graves, las cuales incluyen colitis, diverticulitis y perforación intestinal, en receptores de trasplante que reciben terapia inmunodepresora. Sin embargo, su etiología no se encuentra claramente establecida; posiblemente hay una implicación de corticoesteroides administrados a dosis elevadas. Al repetir la prueba de exposición, se ha comunicado diarrea severa recurrente en pacientes tratados con IMURAN por enfermedad intestinal inflamatoria. Al tratar a estos pacientes, se debe tener

CONFIDENCIAL

presente la posibilidad de que la exacerbación de los síntomas se relacione con el fármaco.

Han surgido comunicaciones de pancreatitis en un porcentaje reducido de pacientes que reciben tratamiento con IMURAN, particularmente en sujetos con trasplante de riñón y en aquellos diagnosticados con la enfermedad intestinal inflamatoria. Resulta difícil poder establecer una relación entre los casos de pancreatitis y la administración de algún fármaco en particular, aunque la repetición de la prueba de exposición ha confirmado ocasionalmente alguna asociación con IMURAN.

Trastornos hepatobiliares

No comunes: colestasis y deterioro de las pruebas de función hepática Raro: deterioro hepático potencialmente mortal. En ocasiones han surgido comunicaciones de colestasis y deterioro de la función hepática, las cuales se asocian con la terapia de IMURAN y suelen ser reversibles al suspenderse el tratamiento. Esta situación puede asociarse con síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad (véase Efectos Adversos – Trastornos del sistema inmunitario).

En raras ocasiones se ha descrito deterioro hepático, potencialmente mortal, asociado con la administración crónica de IMURAN, principalmente en pacientes de trasplante. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, púrpura hepática, enfermedad venooclusiva, e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos la suspensión del tratamiento con IMURAN ha dado lugar a una mejoría, ya sea temporal o permanente, en la histología y los síntomas hepáticos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raro: alopecia.

En varias ocasiones se ha descrito pérdida de cabello en pacientes que reciben tratamiento con IMURAN y otros agentes inmunodepresores. En muchos casos el trastorno se resolvió espontáneamente, a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre los casos de alopecia y el tratamiento con IMURAN resulta incierta.

Sobredosis

La presencia de alguna infección inexplicable, ulceración de garganta, magulladuras y hemorragia, son los signos principales de sobredosificación con IMURAN, los cuales son el resultado de la depresión de la médula ósea, que pueden ser máximos después de un lapso de 9 a 14 días. Hay una mayor probabilidad de que estos signos se manifiesten después de una sobredosificación crónica que después de la administración de una sobredosis aguda simple. Se ha obtenido la comunicación de un paciente que ingirió una sobredosis simple de 7.5 g de IMURAN. Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosificación fueron náuseas, vómito y diarrea, seguidos por una leucopenia leve y por anormalidades ligeras en la función hepática. No hubo contratiempos en la recuperación.

CONFIDENCIAL

Como no existe algún antídoto específico, se deberán vigilar estrechamente las cuentas sanguíneas e instituir medidas generales complementarias, junto con una transfusión sanguínea adecuada, de ser necesarias. En caso de una sobredosis de azatioprina, es posible que las medidas activas (como el uso de carbón activado) no sean efectivas, a menos que se pueda realizar el procedimiento dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión.

El tratamiento ulterior deberá ser como se haya indicado clínicamente, o como lo recomiende el centro nacional de toxicología, donde esté disponible Se desconoce el valor de la diálisis en aquellos pacientes que han tomado alguna sobredosis de IMURAN, aún cuando la formulación IMURAN pueda eliminarse parcialmente por diálisis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

La azatioprina es un profármaco de la 6-mercaptopurina (6-MP). La 6-MP es inactiva, pero actúa como un antagonista de la purina y requiere la captación celular y el anabolismo intracelular a los nucleótidos de tioguanina (TGN) para la inmunosupresión. Los TGN y otros metabolitos (p.ej., ribonucleótidos de 6-metil-mercaptopurina) inhiben de novo la síntesis de purina y las interconversiones de nucleótidos de purina. Los TGN también se encuentran incorporados en los ácidos nucleicos, lo cual contribuye a los efectos inmunosupresores del fármaco. Entre los demás mecanismos potenciales de la azatioprina se incluyen la inhibición de diversas vías en la biosíntesis de ácido nucleico, previniendo de esta forma la proliferación de células implicadas en la determinación y amplificación de la respuesta inmunitaria debido a estos mecanismos, existe la posibilidad de que el efecto terapéutico de IMURAN sólo sea evidente después de varias semanas o meses de tratamiento.

No se ha definido claramente la actividad de la fracción metilnitroimidazol, un metabolito de la azatioprina, mas no de la 6-MP. Sin embargo, en varios sistemas, parece modificar la actividad de la azatioprina, en comparación con la actividad de la 6-MP.

Efectos Farmacodinámicos

Las concentraciones plasmáticas de azatioprina y 6-MP no se correlacionan óptimamente con la eficacia terapéutica o la toxicidad de la azatioprina, por lo que carecen de valor pronóstico.

Farmacocinética

Absorción

La absorción de la azatioprina es incompleta y variable. La biodisponibilidad mediana (intervalo) absoluta de la 6- MP posterior a la administración de 50 mg de azatioprina es de 47% (27 – 80%). El grado de absorción de la azatioprina es similar en todo el tracto gastrointestinal, incluyendo el estómago, el yeyuno y el ciego. Sin embargo, después de la administración de azatioprina, el grado de absorción de 6-MP es variable y difiere

CONFIDENCIAL

entre los sitios de absorción, donde el grado más alto de absorción tiene lugar en el yeyuno, seguido por el estómago y después por el ciego.

Aunque no se han realizado estudios con azatioprina sobre el efecto de los alimentos , se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos con 6-MP que son pertinentes a la azatioprina. La biodisponibilidad media relativa de la 6-MP fue aproximadamente 26% menor después de su administración con alimentos y leche, en comparación con un ayuno nocturno. La6-MP no es estable en leche debido a la presencia de xantina oxidasa (degradación al 30% en un lapso de 30 minutos) (véase Farmacocinética: Metabolismo). La azatioprina debe administrarse por lo menos 1 hora antes ó 3 horas después de administrar alimentos o leche (véase Dosis y Administración).

Distribución

Se desconoce el volumen de distribución en estado estable (Vdss) de la azatioprina. El Vdss medio (± SD) aparente de la 6-MP es de 0.9 (±0.8) L/kg, aunque esto podría ser una subestimación porque la 6-MP se depura por la vía sistémica (y no sólo en el hígado).

Las concentraciones de 6-MP en el líquido cefalorraquídeo (CSF) son bajas o insignificantes después de la administración IV u oral de 6-MP.

Metabolismo

La azatioprina sufre una rápida degradación in vivo por glutatión-S-transferasa a 6-MP y a una fracción metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa rápidamente las membranas celulares y se metaboliza ampliamente y de manera progresiva mediante muchas vías a metabolitos activos e inactivos, sin predominar ninguna enzima. Debido al complejo metabolismo, la inhibición de una enzima no explica todos los casos de falta de eficacia y/o mielosupresión manifiesta. Las enzimas predominantes que son responsables del metabolismo de la 6-MP o de sus metabolitos descendentes son: la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) (véase Advertencias y Precauciones: Vigilancia e Interacciones: Aminosalicilatos), xantina oxidasa (véanse Interacciones: Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol y Farmacocinética: Absorción), inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) (véase Interacciones: Ribavirina), e hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HPRT). Entre las enzimas adicionales que se encuentran implicadas en la formación de metabolitos activos e inactivos se encuentran: guanosina monofosfato sintetasa (GMPS, la cual forma TGN) e inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa). La misma azatioprina también es metabolizada por la aldehído oxidasa para formar 8-hidroxi azatioprina, la cual puede ser activa. También existen diversos metabolitos inactivos que son formados por otras vías.

Existen indicios de que los polimorfismos en los genes que codifican los distintos sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo de la azatioprina podrían predecir reacciones adversas farmacológicas al tratamiento con azatioprina.

Tiopurina S-Metil Transferasa (TPMT)

La actividad de la TPMT se encuentra relacionada inversamente con las concentraciones eritrocitarias de 6-MP que se derivan de las concentraciones de nucleótidos de

CONFIDENCIAL

tioguanina, donde las concentraciones más altas de nucleótidos de tioguanina dan como resultado reducciones mayores en las cuentas de leucocitos y neutrófilos. Los individuos con deficiencia de TPMT desarrollan concentraciones muy altas de nucleótidos citotóxicos de tioguanina.

Las pruebas de genotipificación pueden determinar el patrón alélico de un paciente. Actualmente, 3 alelos—TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C—representan cerca de 95% de los individuos con niveles reducidos de actividad de TPMT. Aproximadamente 0.3% (1:300) de los pacientes tienen dos alelos no funcionales (deficiencia homocigótica) del gen TPMT, y cuentan con una actividad enzimática escasa o no detectable. Aproximadamente 10% de los pacientes tienen un alelo no funcional (heterocigótico) del gen TPMT, lo cual conduce a una actividad baja o intermedia del gen TPMT; y 90% de los individuos tienen una actividad normal del gen TPMT con dos alelos funcionales. También puede haber un grupo de aproximadamente 2% que tenga una actividad muy alta del gen TPMT. Las pruebas de fenotipificación determinan el nivel de nucleótidos de tiopurina o la actividad del gen TPMT en los eritrocitos, y también pueden ser informativas (véase Advertencias y Precauciones).

Eliminación

Después de la administración oral de 100mg 35de S-azatioprina, 50% de la radioactividad se excretó en la orina y 12% en las heces después de 24 horas. En la orina, el compuesto principal fue un metabolito inactivo oxidado, el ácido tioúrico. Menos de 2% se excretó en la orina como azatioprina o 6-MP. La azatioprina tiene un elevado cociente de excreción, con una depuración total superior a 3L/min en voluntarios sanos. No existen datos sobre la depuración renal o la vida media de la azatioprina. La depuración renal y la vida media de la 6-MP son de 191 mL/min/m2 y 0.9 h, respectivamente.

Poblaciones de Pacientes Especiales

Personas de edad avanzada

No se han llevado a cabo estudios específicos en personas de edad avanzada (véase Dosis y Administración).

Niños con sobrepeso

En un estudio clínico realizado en los EE.UU. se dividió eventualmente a 18 niños (de 3 a 14 años de edad) en dos grupos; con un cociente de peso a talla ya sea superior o inferior al 75to percentil. Cada niño recibió un tratamiento de mantenimiento con 6-MP y se calculó la dosis con base en su área de superficie corporal. El AUC (0-∞) medio de la 6-MP en el grupo que estuvo por encima del 75to percentil fue 2.4 veces inferior al observado en el grupo que estuvo por debajo del 75to percentil. Por lo tanto, los niños considerados con sobrepeso podrían requerir dosis de azatioprina en el extremo superior del intervalo posológico, y se recomienda una vigilancia estrecha de la respuesta al tratamiento (véase Dosis y Administración).

Insuficiencia renal

CONFIDENCIAL

Los estudios realizados con azatioprina no han demostrado diferencia alguna en el perfil farmacocinético de la 6-MP en pacientes urémicos, en comparación con los pacientes sometidos a trasplante renal. Como se tiene poco conocimiento sobre los metabolitos activos de la azatioprina en presencia de insuficiencia renal, se debe contemplar una reducción posológica en los pacientes con insuficiencia de la función renal (véase Dosis y Administración).

La azatioprina y/o sus metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis, donde aproximadamente 45% de los metabolitos radioactivos se eliminan durante la diálisis de 8 horas.

Insuficiencia hepática

Se realizó un estudio con azatioprina en tres grupos de pacientes sometidos a trasplante renal: aquellos sin enfermedad hepática, aquellos con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y aquellos con insuficiencia hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a 6-mercaptopurina fue 1.6 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis, en comparación con los pacientes son enfermedad hepática. Por lo tanto, se debe contemplar una reducción posológica en los pacientes con insuficiencia de la función hepática (véase Dosis y Administración).

Datos Preclínicos de Seguridad

Los estudios realizados en ratas, ratonas y conejas preñadas, con azatioprina administrada a dosis de 5 a 15 mg/kg de peso corporal/día, durante el período de la organogénesis, han mostrado diversos grados de anormalidades fetales.

La teratogenicidad fue evidente en conejas que recibieron dosis de 10 mg/kg de peso corporal/día.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de Excipientes

Tabletas:

Como esté registrada localmente de acuerdo con la formulación

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Inyección:

Hidróxido de Sodio Agua para Inyección (retirada durante el procesamiento).

El contenido iónico sódico de la formulación en inyección es de aproximadamente 4.5 mg (0.2 mEq).

Incompatibilidades

Ninguna comunicada para la formulación IMURAN en tabletas.

La formulación IMURAN en inyección no debe mezclarse con otros fármacos o líquidos, excepto los especificados en Instrucciones para su Uso/Manejo.

Vida de Anaquel

La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones Especiales de Almacenamiento

Almacenar a una temperatura inferior a 30°C.

Proteger de la luz.

Inyección:

Mantenerla seca.

Naturaleza y Contenido del Empaque

Tabletas:

Como estén registrados localmente.

Inyección:

La formulación IMURAN en inyección se suministra como polvo liofilizado blanco, en un frasco de vidrio neutro con un cierre de caucho y collar de aluminio.

Instrucciones para su Uso/Manejo

Tabletas:

Manejo seguro

Los profesionales de la salud que manejan las tabletas no recubiertas IMURAN deben seguir las directrices concernientes al manejo de fármacos citotóxicos, de acuerdo con las recomendaciones o reglamentos locales establecidos, o ambas cosas.

CONFIDENCIAL

Siempre y cuando la película de recubrimiento se encuentre intacta, no existe riesgo alguno en el manejo de las tabletas recubiertas IMURAN. Las tabletas recubiertas IMURAN no deben dividirse; siempre y cuando la película de recubrimiento se encuentre intacta, no se requieren precauciones adicionales para su manipulación.

Eliminación

Las tabletas IMURAN deben eliminarse en forma adecuada, según los reglamentos locales establecidos para la destrucción de sustancias peligrosas.

Inyección:

Manejo seguro

Los profesionales de la salud que manejan la formulación IMURAN en inyección, deben seguir las directrices concernientes al manejo de fármacos citotóxicos, de acuerdo con las recomendaciones o reglamentos locales establecidos, o ambas cosas.

La formulación IMURAN en inyección debe prepararse para su administración por un farmacéutico, o bajo su supervisión directa, o por otra persona capacitada para hacerlo, que se encuentre familiarizada con sus propiedades y tenga destreza en el manejo seguro de preparaciones similares.

La formulación IMURAN en inyección debe prepararse para emplearse en la unidad aséptica de una farmacia equipada con un gabinete de flujo laminar vertical adecuado, diseñado para asegurar una protección adecuada tanto del operador como del producto, que de preferencia esté reservado únicamente para preparaciones citotóxicas. Si no se dispone de estas instalaciones, se puede utilizar un cuarto lateral especialmente diseñado de alguna sala o clínica.

El personal involucrado en la preparación de la formulación IMURAN en inyección debe portar las siguientes prendas protectoras:

guantes desechables de cloruro de polivinilo que sean de calidad adecuada (los guantes de caucho no son adecuados)

mascarilla de quirófano de calidad adecuada

gafas o anteojos protectores, mismos que deben lavarse minuciosamente con agua después de utilizarse

delantal desechable - en una instalación aséptica se requerirán otras prendas adecuadas.

Cualquier derrame debe atenderse en forma inmediata, limpiando con toallas desechables de papel previamente humedecidas, las cuales se colocan en una bolsa de eliminación de desechos de alto riesgo después de utilizarse. Las superficies contaminadas deben lavarse con cantidades abundantes de agua.

En caso de que la solución IMURAN en inyección entre en contacto con la piel, ésta debe lavarse minuciosamente con jabón y cantidades abundantes de agua fría. Si los ojos se

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encuentran contaminados, debe practicarse una irrigación inmediata con un lavado ocular con cloruro de sodio y buscarse atención médica inmediata. Si no se dispone de alguna solución con cloruro de sodio, se pueden utilizar grandes cantidades de agua limpia proveniente del grifo.

Reconstitución y dilución de la formulación IMURAN en inyección

Siempre se deben tomar precauciones al manipular la formulación IMURAN en inyección (véase Instrucciones para su Uso/Manejo –Manejo Seguro).

No se incluye algún preservativo antimicrobiano; por tanto, la reconstitución y la dilución deben realizarse bajo condiciones completamente asépticas, de preferencia inmediatamente antes de su uso. Cualquier cantidad de solución que no se utilice debe eliminarse (véase Eliminación).

El contenido de cada frasco debe reconstituirse adicionando de 5 ml a 15 ml de Agua para Inyección BP. Cuando se almacena a 5°C - 25°C, la solución reconstituida es estable por un período de hasta cinco días.

Cuando se diluyen 5 ml de solución reconstituida a un volumen de entre 20 ml y 200 ml de alguna de las siguientes soluciones para infusión, la azatioprina es estable por un periodo de hasta 24 horas, almacenada a temperatura ambiente (entre 15°C y 25°C):

Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio BP (al 0.45% p/v y 0.9% p/v)

Cloruro de Sodio (al 0.18% p/v)

Infusión Intravenosa de Glucosa (al 4.0% p/v) BP.

Si aparece cualquier turbidez o cristalización visible en la solución reconstituida o diluida, la preparación debe eliminarse.

La formulación IMURAN en inyección SÓLO debe reconstituirse con el volumen recomendado de Agua para Inyección BP, diluyéndola en la forma que se especifica arriba.

Cuando se reconstituye en la forma indicada, la formulación IMURAN en inyección es una solución muy irritante, con un pH de 10-12. Cuando la solución reconstituida se diluye en la forma indicada, es de esperarse que la solución resultante se encuentre dentro de los límites de pH consistente de 8.0 a 9.5 (mientras mayor sea la dilución, menor será el pH).

Administración

Los ojos, la piel y las membranas mucosas del paciente deben protegerse del contacto con la solución reconstituida o diluida; sin embargo, se debe tener cuidado al asegurar que el paciente no sufra de ansiedad indebida a causa de los procedimientos utilizados.

Se debe proteger la ropa, tanto del paciente como de su cama, empleando una capa absorbente desechable colocada encima de una capa a prueba de agua.

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Eliminación

La solución IMURAN en inyección debe desecharse en forma adecuada (p.ej., entierro profundo o incineración a elevadas temperaturas), en cumplimiento con los requerimientos regulatorios locales.

La eliminación de objetos cortantes, como agujas, jeringas, equipos de administración y ampollas, debe llevarse a cabo en contenedores rígidos etiquetados con un sello adecuado de advertencia de riesgo. El personal implicado en la eliminación de los materiales debe estar consciente de las precauciones que debe tomar. El material debe ser destruido de acuerdo con los requerimientos regulatorios locales, los cuales podrían incluir su incineración.

No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.

Versión número: GDS2120/IPI087

Fecha de emisión: 08 Septiembre 201122 junio 2012

IMURAN es una marca registrada del grupo de compañías GlaxoSmithKline.