complejidad del crecimiento - sap
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COMPLEJIDAD DEL
CRECIMIENTO
Prof. Dr.Horacio Lejarraga
Hospital Garrahan, Buenos Aires
Congreso del centenario
sociedad argentina de pediatría
Septiembre 2011
Crecimiento
10 26
100,000,000,000,000,000,000,000,000,
Primera idea
Hospital Garrahan, 2011
El crecimiento, así como toda otra manifestación
del ser humano, es el resultado de tres factores:
el programa genético, el medioambiente y la
interacción entre ambos
MODELO GENERAL
CRECIMIENTO
Genética Medio ambiente
Hospital garrahan, 2011
Segunda idea
Aún en los problemas de etiología genética mendeliana, hay
interacción con otros genes, que es de naturaleza
multifactorial
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0 5 10 15 20
R
Normal
Coeficientes de correlación entre la estatura a distintas edades y la estatura media
parental
Acondroplasia
Edad, años
Tercera idea
La multiplicidad de factores
medioambientales que influyen sobre
la variación de la estatura entre países,
mantienen su influencia en las enfermedades genéticas
Hospital Garrahan, 2011
Alemania EEUU Francia Reino
unido
Argentina Japón
Alt
ura
(cm
)
Altura final adulta de población general, (mujeres, y de pacientes con
síndrome de turner
Gráfico preparado por lejarraga sobre datos publicados por garcía-Rudaz et al. Annals of human biology 1995, 22:533-544
Cuarta idea
Hay enfermedades con retardo
de causaunifactorial, y otras
de causa multifactorial
Hospital Garrahan, 2011
GIRLSHeight
Age, years
ACIDOSIS TUBULAR RENALACIDOSIS TUBULAR RENAL
FM
Tr
B2
M
GIRLS
Height Velocity
Age, years
ACIDOSIS TUBULAR ACIDOSIS TUBULAR RENAL(velocidadRENAL(velocidad ))
Amigdalectom ía
MF
HIPERTROFIA AMIGDALINAHIPERTROFIA AMIGDALINA
Niñas Velocidad de estatura
Age, yearsAmigdalectom ía
HIPERTROFIA AMIGDALINAHIPERTROFIA AMIGDALINA
Causas de retardo del crecimiento en la hipertrofia amigdalina
•alteraciones del sistema HC-igf-1
Hospital Garrahan, 2011
•disminución de la ingesta
•disminución de la saturación de oxígeno
Causas del retardo del
crecimiento en la
insuficiencia renal crónica
Hospital Garrahan, 2011
•Disminución de la ingesta
•Anemia
•Acidosis metabólica
•Resistencia a la insulina
•Malabsorción de calcio
•Hiperparatiroidismo
•Acumulación de metabolitos de la urea
•Alt. del metabolismo fosfocálcico
•Alt. del sistema IGF – 1
•Desnutrición
Quinta idea
El crecimiento no es un proceso ni continuo ni El crecimiento no es un proceso ni continuo ni suavesuave
(Michelle (Michelle LampLamp))
Mediciones diarias de estatura (CAÍNO Y COL,
2008)
Datos crudos suavizados
día de medición
esta
tura
(cm
)
150,5
151,5
152,5
153,5
154,5
155,5
156,5
157,5
0 20 40 60 80 100 120 140 160
día de medición
esta
tura
(cm
)150,5
151,5
152,5
153,5
154,5
155,5
156,5
157,5
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2011
Bases celulares de la osificación
endocondralEpifisis
Metafisis
Tibia proximal de una rata de
19 dias de vida (1069
um/24hs)
zona
proliferativa
pre-
hipertrófica
hipertrófica
apoptosis, invasión
vascular,
reemplazo por hueso N J Wilsman et al. (1995)
Crecimiento total durante el periodo estudiado (cm)
Numero
de saltos
Relación entre el número de saltos
y el crecimiento total en 6 meses. Caíno y col.2008.
Niños menores de un año de edad
Niño 7
día de medición
perim
etro
cef
álic
o (c
m)
41,0
41,5
42,0
42,5
43,0
43,5
44,0
44,5
45,0
45,5
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Perímetro cefálico
Error de medicion: 0,08 - 0,15 cm
Niño 1
día de medición
esta
tura
(cm
)
71,5
72,5
73,5
74,5
75,5
76,5
77,5
0 20 40 60 80 100 120 140 160
LongituD CORPORAL
Error de medicion: 0,12 - 0,20 cm
día de medición
dato
s su
aviz
ados
63,0
63,5
64,0
64,5
65,0
65,5
66,0
66,5
67,0
67,5
68,0
68,5
69,0
69,5
70,0
70,5
71,0
41,0
41,5
42,0
42,5
43,0
43,5
44,0
44,5
45,0
45,5
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Crecimiento de la longitud
corporal y del perímetro cefálico
Niña de 6 meses de edad
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2011
cartílago de crecimiento
Mecanismo del “salto”
Epífisis
Metafisis
IHH
(Indian hedgehod protein)
ESTASIS
SALTON J Wilsman et al. (1999)
Pericondrio
PTHrPInhibición
Sexta idea
�� Hay numerosos sistemas reguladores del Hay numerosos sistemas reguladores del crecimiento que actcrecimiento que actúúan a nivel del cartan a nivel del cartíílagolago
Regulación molecular en el cartílago de
crecimiento
�� Sistema GHSistema GH--GHRHGHRH--SomatostatinaSomatostatina--IGF1IGF1--LeptinaLeptina--IGF2IGF2
�� Sistema IHPP relacionado con la PTH (Sistema IHPP relacionado con la PTH (braquidactiliabraquidactilia A1)A1)
�� Sistema PTHSistema PTH--ProteinProtein--kinasaAkinasaA
�� ColColáágeno tipo 2 (displasia geno tipo 2 (displasia campomcampoméélicalica))
�� Factor de crecimiento endotelialFactor de crecimiento endotelial
�� MetaloproteinasaMetaloproteinasa ––9 (apoptosis e invasi9 (apoptosis e invasióón vascular)n vascular)
�� Factor de crecimiento transformadorFactor de crecimiento transformador
�� ProteProteíína na morfogmorfogéénicanica del hueso del hueso
�� Sistema TGFSistema TGF--ATFATF--2 2 TranscriptionTranscription factor)factor)
�� Sistema CBFSistema CBF--A1 (displasia A1 (displasia cleidocranealcleidocraneal))
�� DDRDDR--2 (2 (discoidondiscoidon--domaindomain receptor) (receptor) (RobinowRobinow y y braquidactiliabraquidactilia C)C)
�� SostemaSostema CTGF (Factor de crecimiento del tejido conectivo)CTGF (Factor de crecimiento del tejido conectivo)
�� Factor de crecimiento epidFactor de crecimiento epidéérmicormico
�� Factor de crecimiento Factor de crecimiento fibroblfibrobláásticostico ((tanatoftanatofóóricorico, , etcetc))
�� FibrilinaFibrilina ((sindromesindrome de de MarfanMarfan))
Séptima idea
FenFenóómenos menos auxolauxolóógicosgicos tempranos se asocian tempranos se asocian a alteraciones metaba alteraciones metabóólicas, del crecimiento licas, del crecimiento y la maduraciy la maduracióón fn fíísicasica
�� HipHipóótesis de Barkertesis de Barker
�� Excesiva ganancia de peso en el primer aExcesiva ganancia de peso en el primer añño o de vidade vida
Ganancia rápida de peso primeros dos años
Mayor adiposidad central
Obesidad 5-8 años
Resistencia insulínica
Disfunción de células beta
Adrenarca acelerada
IGF alta
Esteroides sexuales libres
Aceleracion de pulsos de GH-Rh
Menarca temprana
Maduración ósea acelerada
Obesidad del adulto y Riesgo CV
Ganancia alta de peso en el primer año
Páncreas
Peso en edad escolar y
adolescencia
Pubertad adelantada
Resistencia a la insulina
Edad ósea adelantada
�¿ Obesidad auxogénica ?
Crecimiento
Proceso multisistémico, de alto
consumo de energía, resultado
de :
Fenómenos
estocásticos
Fenómenos
determinísticos
Fenómenos de
homeorrexis
Octava idea
EL CRECIMIENTO ES EL ESPEJO
DE LA SOCIEDAD
Categorías de variación
en modelos de crecimiento
• Gradientes
• Tendencias (secular)
171
172
173
174
175
176
1 2 3 4 5 6
ALT
UR
A (
cm)
Urbanización (A)Status del padre (B)Número de hermanos (C)
A 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 6B 1 B 2 B 3 B 4 B 5 B 6 C 1 C 2 C 3 C 4 C 5 C 6
Estatura media de 12.711 conscriptos
polacos y tres diferentes factores
socioeconómicos (Bielicki)
Buenos Aires, 1938 - 1981
Argentina, DS de peso y talla adulta, por regiones
Coeficientes de correlación entre peso ó estatura,
e indicadores de salud
PESO ESTATURA
Mort. Infantil - 0.748 - 0.381
Mort. Perinatal - 0.866 - 0.519
Mort. 1 - 4 - 0.613 - 0.604
% familias pobres – 0.852 - 0.620
El crecimiento es el espejo moral de la
sociedad
¿ Cómo usan el crecimiento los
economistas ?
Alt
ura
(cm
)
Peso (kg)
Normograma de Waalters
La interacción bidireccional
crecimiento – medioambiente da
origen a un proceso inédito en la
evolución humana
Novena idea
Tecnofisioevolución
Interacción entre progreso
tecnológico y cambio que ha producido
una forma De evolución humana de
carácter biológico, pero no genético,
transmitida en forma rápida a través
de la cultura, y que no es
necesariamente estable.
James Tanner, Robert Fogel
Décima idea
Es necesario mayor trabajo Es necesario mayor trabajo
interdisciplinariointerdisciplinario
Lógica analítica
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2003
Lógica analítica
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2011
Lógica holística (hermenéutica)
Crecimiento
�� Eje conceptual de la pediatrEje conceptual de la pediatrííaa
�� Objetivo de salud Objetivo de salud
�� Herramienta clHerramienta clíínicanica
�� ÁÁrea de rea de interdisciplinainterdisciplina en biologen biologíía humanaa humana
�� Indicador de salud y bienestar en grupos de Indicador de salud y bienestar en grupos de poblacipoblacióón n
�� FenFenóómeno biolmeno biolóógico complejo y asombrosogico complejo y asombroso
Muchas gracias
[email protected]@gmail.com
Pc3 Pc97
100 niños de 8.00 años 1) medimos estatura 2) distribución estaturas
125-127 cm
116-118 136-138
Resting (FGF2, FGFR1, 3)
Proliferative (FGF2, HMW FGF2, FGFR1, 3)
Pre-hypertrophic (FGF1, FGFR3)
Hypertrophic (FGF1, FGFR3)
Apoptosis, vascular invasion
replacement by bone
Perichondrium
(FGFR1, 2, 3)
FGFR1
FGFR3
FGF Fibroblast growth factor
HMW FGF2 High molecular weight FGF2
FGFR FGF receptor
Note: Mutations in the FGFRs are responsible
for thanatophoric, hypochondroplasia,
achondroplasia, and various craniosynostotic
syndromes
Regulación molecular en el cartílago de crecimiento
• Sistema GH – GHRH – somatostatina – IGF1 – leptina – IGF2
•Sistema Indian Protein – Péptido Relacionado con la PTH (mutación de la IP causa Braquidactilia A1)
• Sistema PTH – Protein Kinasa A (transformación del Sox 9 en Sox 9-P;
• colágeno tipo II y displasia campomélica)• Sistema VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial) – MMP-9 (Matrix
•Metaloproteinasa-9) Degradación de la matriz por MMP-9 es necesaria para la apoptosis celular y la invasión vascular)• Sistema TGF β 3 (Factor de Crecimiento Transformador)
• Sistema BMP (Proteína Morfogénica del Hueso) y GDFS (Factor S de Diferenciación)
• Sistema TGF – ATF2 (Activating Transcription Factor)
• Sistema TGF – BMP – SMAD (Proteína Morfogénica del Hueso)
• Sistema CBFA1 – RUNX2 (displasia cleidocraneal)
• Sistema DDR2 (Discoidon Domain Receptor) – Ror2 (Regeneron orphan receptor 2). Ror2 es el gen para Robinow y Braquidactilia B)
• Sistema CTGF (Connective Tissue Growth Factor)
• Sistema EGF (Epidermal Growth Factor)
• Sistema FGFR (mutaciones en FGFR son responsables por tanatofórico, hipocondroplasia, acondroplasia y varias cráneosinostosis)
EdadEdad 19381938 19871987 19921992
5050--5959 23.023.0 8.78.7
((--62.1 %)62.1 %)
8.08.0
6060--6969 44.544.5 19.719.7
((--55.7 %)55.7 %)
18.018.0
General totalGeneral total 10.510.5 12.612.6 12.012.0
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2003
Mortalidad / 1000 habitantes
Buenos aires
niñas adolescentes durante el empuje
puberal de crecimiento
Error de medición: 0,08 - 0,12 cm
niña 1
día de medición
esta
tura
(cm
)
152,5
153,5
154,5
155,5
156,5
157,5
158,5
159,5
0 20 40 60 80 100 120 140 160
niña 2
día de medición
esta
tura
(cm
)
150,5
151,5
152,5
153,5
154,5
155,5
156,5
157,5
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Niña 6
día de medición
esta
tura
(cm
)
153,5
154,5
155,5
156,5
157,5
158,5
159,5
0 20 40 60 80 100 120 140
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2003
MODELO GENERAL
CRECIMIENTO
Genética medioambiente
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2003
Quinta idea
Crecimiento: proceso multisistémico
Problemas de crecimiento: fenómeno multifactorial.
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2003
GIRLSHeight
Age, years
ACIDOSIS TUBULAR RENALACIDOSIS TUBULAR RENAL
FM
Tr
B2
M
Estatura
Niños de 6 y 7 años
Error de medición: 0,08 - 0,15 cm
Niño 5
día de medición
esta
tura
(cm
)
122,0
122,4
122,8
123,2
123,6
124,0
124,4
124,8
125,2
125,6
126,0
0 20 40 60 80 100 120 140
Niño 4
día de medición
esta
tura
(cm
)
124,0
124,4
124,8
125,2
125,6
126,0
126,4
126,8
127,2
127,6
128,0
0 20 40 60 80 100 120 140
niño6
día de medición
esta
tura
(cm
)
116,0
116,4
116,8
117,2
117,6
118,0
118,4
118,8
0 20 40 60 80 100 120 140
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2003
Resting (FGF2, FGFR1, 3)
Proliferative (FGF2, HMW FGF2, FGFR1, 3)
Pre-hypertrophic (FGF1, FGFR3)
Hypertrophic (FGF1, FGFR3)
Apoptosis, vascular invasion
replacement by bone
Perichondrium
(FGFR1, 2, 3)
FGFR1
FGFR3
FGF Fibroblast growth factor
HMW FGF2 High molecular weight FGF2
FGFR FGF receptor
Note: Mutations in the FGFRs are responsible
for thanatophoric, hypochondroplasia,
achondroplasia, and various craniosynostotic
syndromes
Hipertrofia amigdalina
� la mayor parte del control del crecimiento óseo es intrínseco al cartílago de crecimiento
� la mayor parte de la variación de la estatura adulta es debida a la variación en los circuitos
regulatorios intrínsecos al cartílago de crecimiento
Ds de la estatura adulta en población general y en
síndrome de turner
Población
General
6,0 cm
Síndrome de turner
6,1 cm
Normograma de waalters
Alt
ura
(cm
)
Peso (kg)
Velocidad de crecimiento
=
Velocidad de proliferación
x
tamaño de células hipertróficas
Crecimiento por osificación encondral
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2003
El bajo peso de nacimiento es un factor de riesgo para:
� muerte por enfermedad cardiovascular (cerebral, coronaria)
� Hipertensión arterial (en vida adulta)
� mayor insulina plasmática (en vida adulta)
� fibrinógeno en plasma (en el adulto)
� mayor incidencia de diabetes no insulino-dependiente (en el adulto)
� aumento de la resistencia a la insulina (desde los cuatro años)
� aumento del colesterol plasmático (en la vida adulta)
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2003
GIRLS
Height Velocity
Age, years
ACIDOSIS TUBULAR RENALACIDOSIS TUBULAR RENAL
Niño 5
perimetro cefálico (cm)
long
itud
corp
oral
(cm
)
69
70
71
72
73
74
75
76
77
42 43 44 45 46 47
Niño 5
día de medición
69
70
71
72
73
74
75
76
77
42
43
44
45
46
47
0 20 40 60 80 100 120 140 160
DS de la estatura adulta en
población general y en
acondroplasia
Población
General
6,0 cm
acondroplasia
6,1 cm
lógica holística
Crecimiento y desarrollo
Hospital garrahan, 2006