coccidioidomicosis

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1 COCCIDIOIDOMICOSIS Definición La coccidioidomicosis es una micosis sistémica producida por hongos dimórficos pertenecientes al género Coccidioides. Después de la inhalación, este organismo tiende a causar una infección de vías superiores benigna, asintomática o moderadamente grave en individuos inmunocompetentes, pero puede causar también una infección pulmonar progresiva o una infección más generalizada. Coccidioides fue descripto por primera vez por Posadas y Wernicke en Argentina en 1892. Etiología Al igual que otros hongos de importancia médica que causan enfermedad sistémica, Coccidioides presenta diferentes morfologías en sus fases saprofítica y parasitaria, pero se distingue de otros patógenos fúngicos por las características morfogénicas únicas de su crecimiento en el tejido del hospedero. Taxonomía de Coccidioides. División Ascomycota Clase Euascomycetes Orden Onygenales Familia Onygenaceae Género Coccidioides Los organismos pertenecientes a este género no han sido asociados a ningún estado teleomorfo. Especies: C. immitis y C. posadasii. Hasta hace poco tiempo sólo se reconocía una especie C. immitis. En el año 2002 Fisher et al. proponen una nueva especie C. posadasii para denominar a los aislamientos provenientes de Arizona, Texas, Méjico, Venezuela, Argentina y Brasil, en tanto que se continuó con la denominación C. immitis para los aislamientos de California. Es posible que C. posadasii en Latinoamérica, haya sido llevado por los nativos americanos, en su migración hacia el sur de América desde California hasta Argentina, y durante su paso por Méjico, Guatemala, Venezuela y Brasil. Se calcula que las dos especies se separaron hace más de 12,8 millones de años. Usando características morfológicas sólo es posible distinguir una especie en el género Coccidioides. La creación de la nueva especie se basa en: polimorfismo de cinco proteínas conservadas en Coccidioides, polimorfismo nucleotídico simple y marcadores moleculares de microsatélites. Además se encontró que los cultivos de C. posadasii crecen más lentamente en medios con alta concentración de sales, sugiriéndose que nuevas características fenotípicas diferentes podrían estar presentes en ambas especies.

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Page 1: Coccidioidomicosis

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COCCIDIOIDOMICOSIS

Definición

La coccidioidomicosis es una micosis sistémica producida por hongos dimórficos

pertenecientes al género Coccidioides. Después de la inhalación, este organismo tiende a

causar una infección de vías superiores benigna, asintomática o moderadamente grave en

individuos inmunocompetentes, pero puede causar también una infección pulmonar

progresiva o una infección más generalizada.

Coccidioides fue descripto por primera vez por Posadas y Wernicke en Argentina en

1892.

Etiología

Al igual que otros hongos de importancia médica que causan enfermedad sistémica,

Coccidioides presenta diferentes morfologías en sus fases saprofítica y parasitaria, pero se

distingue de otros patógenos fúngicos por las características morfogénicas únicas de su

crecimiento en el tejido del hospedero.

Taxonomía de Coccidioides.

División Ascomycota

Clase Euascomycetes

Orden Onygenales

Familia Onygenaceae

Género Coccidioides

Los organismos pertenecientes a este género no han sido asociados a ningún estado

teleomorfo.

Especies: C. immitis y C. posadasii.

Hasta hace poco tiempo sólo se reconocía una especie C. immitis. En el año 2002

Fisher et al. proponen una nueva especie C. posadasii para denominar a los aislamientos

provenientes de Arizona, Texas, Méjico, Venezuela, Argentina y Brasil, en tanto que se

continuó con la denominación C. immitis para los aislamientos de California. Es posible que

C. posadasii en Latinoamérica, haya sido llevado por los nativos americanos, en su migración

hacia el sur de América desde California hasta Argentina, y durante su paso por Méjico,

Guatemala, Venezuela y Brasil. Se calcula que las dos especies se separaron hace más de 12,8

millones de años.

Usando características morfológicas sólo es posible distinguir una especie en el género

Coccidioides. La creación de la nueva especie se basa en: polimorfismo de cinco proteínas

conservadas en Coccidioides, polimorfismo nucleotídico simple y marcadores moleculares de

microsatélites. Además se encontró que los cultivos de C. posadasii crecen más lentamente en

medios con alta concentración de sales, sugiriéndose que nuevas características fenotípicas

diferentes podrían estar presentes en ambas especies.

Page 2: Coccidioidomicosis

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Biología

La fase micelial o saprofítica de Coccidioides presenta hifas tabicadas que con el

tiempo se transforman en enteroartroconidios de paredes gruesas, alternando con células

vacías de paredes delgadas (disyuntores). Los artroconidios se liberan por un proceso

rexolítico, presentan forma de barril y miden de 2,5 a 4 por 3 a 6 . Retienen porciones de las

paredes de las células disyuntoras, a manera de ornamentos, en las paredes de los extremos.

Esas características les permiten ser arrastrados fácilmente por el viento.

Cuando los artroconidios son inhalados por el hombre o inoculados en un animal, se

hinchan y se transforman en esférulas multinucleadas. Cuando esas esférulas maduran el

protoplasma se divide por clivaje de la pared formando masas multinucleadas. Clivajes

secundarios y terciarios subdividen los segmentos protoplásmicos en endosporas

uninucleadas. Cuando se completa la formación de endosporas la pared de la esférula se

rompe y las esporas son liberadas en el tejido. Las endosporas se hinchan y se transforman en

esférulas repitiendo el ciclo reproductivo de la fase parasitaria.

Ciclos de vida saprofítico y parasítico de Coccidioides: 1-artroconidios liberados. 2-germinación de

artroconidios o endosporas. 3-hifas. 4-septación de la hifa. 5-formación de artroconidios. 6- artroconidios

hinchados. 7-esférula joven. 8- esférula multinucleada. 9- esférula con pared gruesa. 10 y 11- esférulas con

múltiples planos de clivaje que dividen el protoplasma. 12- esférula madura con endosporas. 13-ruptura de

esférula con liberación de endosporas. 14-endosporas libres.

Ecología y distribución geográfica

Coccidioides se encuentra en el suelo de regiones con determinadas características

climáticas, como altas temperaturas (26-32 °C en verano) y precipitaciones anuales de 25 cm

en promedio. El suelo es típicamente alcalino y tiene altos contenidos de sal. Este hongo ha

demostrado estar mejor equipado para sobrevivir en este ambiente adverso que otros

organismos que compiten por el mismo nicho ecológico. Coccidioides sobrevive en

profundidades de 20 cm y en general se ausenta de la superficie durante los períodos de

tiempo cálido y seco. El micelio puede tolerar sequedad pero crece después de llover, y el

hongo puede ser aislado más fácilmente del suelo inmediatamente después de la estación

lluviosa. Sin embargo, después de períodos prolongados de sequía Coccidioides persiste

mientras los organismos competidores mueren en el mismo nicho ecológico.

CICLO SAPROFÍTICO

CICLO PARASÍTICO

Page 3: Coccidioidomicosis

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Se ha empleado la reacción intradérmica a la coccidioidina para señalar las áreas

endémicas de la enfermedad. La zona endémica comprende las regiones desérticas de

California, Arizona, Nevada, Nuevo Méjico y el oeste de Texas en Estados Unidos, el norte

de Méjico y América Central. En América del Sur se han registrado casos de

Coccidioidomicosis en Venezuela, Colombia, Paraguay, Bolivia y Argentina. En nuestro país

la zona endémica comprende las áreas centrales áridas y se extiende desde el norte de la

patagonia (paralelo 40) hasta los ríos Salta-Hondo y Dulce (paralelo 27), incluye

principalmente parte de las provincias de Córdoba, Catamarca, La Rioja, San Juan, Mendoza,

San Luis, Santiago del Estero y La Pampa.

Epidemiología:

Coccidioides se disemina principalmente por el polvo suspendido en el aire que

predomina al principio del verano y continúa hasta las primeras lluvias de invierno. Los

conidios pueden ser distribuidos en forma natural por las tormentas de aire, al remover la

tierra durante los trabajos de construcción y de cultivo, o en las excavaciones en busca de

muestras arqueológicas o biológicas.

La infección por Coccidioides se presenta después de la inhalación de polvo que

contiene artroconidios. Los materiales infectados explican varios casos de la enfermedad lejos

de áreas endémicas. Alternativamente, las personas se pueden infectar con Coccidioides por

inoculación cutánea, pero sólo ocasionalmente se ha producido injuria traumática que se

contamina con arena del desierto. La transmisión persona a persona de Coccidioides no se ha

observado hasta el momento. Para el personal de laboratorio, la coccidioidomicosis representa

un alto riesgo al manipular, sin una cámara de seguridad, muestras y cultivos. Igualmente es

peligroso dejar las muestras patológicas a temperatura ambiente debido a que las endosporas

pueden germinar y producir hifas y artroconidios infectantes.

Debido a la forma de transmisión de Coccidioides la mayoría de los pacientes contraen

la infección como resultado de la exposición al polvo en las regiones endémicas ya sea

durante actividades recreativas u ocupacionales.

No hay ninguna diferencia en la incidencia de infección primaria con Coccidioides

entre los grupos raciales. Sin embargo, sí hay evidencia de que algunos grupos raciales son

más propensos a la infección diseminada que otros, en los caucásicos la diseminación es de

alrededor del 2, 3 %, comparado con el 23, 5 % entre los afro-americanos y 21 % en los

filipinos.

El sexo también juega un rol en el riesgo de diseminación, el sexo masculino es

significativamente más propenso a sufrir diseminación que las mujeres no embarazadas

blancas. Las mujeres blancas tienen más tendencia a desarrollar eritema nudoso que los

hombres blancos. El embarazo incrementa sustancialmente el riesgo de diseminación,

especialmente en el tercer trimestre y la edad avanzada puede aumentar el riesgo de

coccidioidomicosis diseminada.

La inmunosupresión es el factor principal que contribuye a la diseminación de la

enfermedad.

Formas clínicas:

La infección inicial por Coccidioides es seguida por la producción de dos

enfermedades clínicas muy diferentes. La primera es una enfermedad asintomática o

moderadamente grave, que se resuelve completamente y establece una fuerte inmunidad a la

reinfección. En la segunda, mucho más rara, la infección va seguida de enfermedad

progresiva crónica o aguda rápidamente mortal.

Page 4: Coccidioidomicosis

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I. Coccidioidomicosis primaria

A. Pulmonar

1. Asintomática

2. Sintomática

B. Cutánea (rara)

II. Coccidioidomicosis secundaria

A. Pulmonar

1. Benigna crónica

2. Progresiva

B. Diseminación simple o en multisistema

1. Meníngea

2. Cutánea crónica

3. Generalizada

Coccidioidomicosis primaria:

Enfermedad pulmonar asintomática. Estos pacientes son los que se convierten en

reactivos a las inyecciones intradérmicas de coccidioidina, en ausencia de enfermedad

demostrable.

Enfermedad pulmonar sintomática. Después de la exposición y de un período de

incubación (10 a 16 días), tiene síntomas de resfrío o puede tener enfermedad respiratoria

grave. Los pacientes presentan, en grado variable, uno o más de los siguientes síntomas y

signos: fiebre, dificultad respiratoria, tos y anorexia. Los hallazgos radiográficos en la

enfermedad sintomática varían, desde radiografía de tórax normal, hasta infiltración pulmonar

extensa, linfadenopatía o derrame pleural masivo. Las lesiones mejor caracterizadas son los

nódulos bien circunscriptos encontrados en el parénquima pulmonar. Los eritemas tóxico,

nudoso y multiforme, son síntomas cutáneos alérgicos de la coccidioidomicosis primaria

temprana.

Coccidioidomicosis secundaria:

Los síntomas de la coccidioidomicosis pulmonar primaria en general disminuyen al

final de la segunda o tercera semanas de que la enfermedad se manifiesta clínicamente. En los

pacientes en que persisten los síntomas clínicos o que manifiestan anomalías radiológicas

después de la sexta a octava semanas, se desarrollarán algunas manifestaciones de

coccidioidomicosis secundaria o persistente. Hay dos categorías principales: 1) enfermedad

pulmonar crónica benigna acompañada de lesiones cavitarias y nodulares y 2) enfermedad

pulmonar progresiva, que terminará en neumonía persistente o progresiva. La resolución de

cualquiera de estas formas se acompaña de fibrosis, bronquiectasia y calcificación.

Enfermedad pulmonar crónica benigna. La formación de nódulos es una secuela

común de neumonía coccidioidea. Entre el 2 y el 8 % de las infecciones sintomáticas

presentan cavitación crónica residual. Se considera benigna porque la diseminación es una

característica de la infección primaria y rara vez se desarrolla la enfermedad cavitaria crónica.

Otra forma de la enfermedad residual crónica es el coccidioidoma, que se puede

comparar con el histoplasmoma o el tuberculoma. Es muy frecuente que sean únicos pero se

pueden observar lesiones múltiples.

Entre las complicaciones menos comunes de la enfermedad primaria se incluyen

fibrosis pulmonar, empiema, bronquiectasia, neumotórax y pericarditis crónica.

Enfermedad pulmonar progresiva. Los factores que predisponen a la reactivación y

progresión de la coccidioidomicosis persistente son: debilitamiento moderado, desnutrición,

edad avanzada y enfermedad pulmonar crónica. Esta enfermedad progresiva puede tomar

varias formas. Puede presentarse como una lesión simple que se extiende en forma local.

Otras incluyen neumonía progresiva y persistente, enfermedad miliar, agrandamiento y

multiplicación de cavidades y nódulos, infiltrados que se extienden y nódulos que forman

Page 5: Coccidioidomicosis

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abscesos. Esta activación y progresión se acompaña de aumento de los síntomas y enfermedad

torácica grave. Suele haber diseminación extrapulmonar o sigue un curso pulmonar lento que

termina en la muerte. Más o menos en el 84 % de los casos de coccidioidomicosis pulmonar

progresiva mortal, los pacientes estaban en estado de inmunodepresión y en el 50 % los

pacientes murieron de enfermedad pulmonar sin manifestaciones de diseminación a otros

órganos.

Diseminación simple o en multisistema. La diseminación de la coccidioidomicosis

depende de varios factores. La exposición excesiva al hongo puede ocasionar diseminación

casi inmediata y enfermedad grave rápidamente mortal. Se produce meningitis aguda,

afección de muchos sistemas orgánicos y en forma frecuente, abscesos cutáneos y

subcutáneos. Otros pacientes presentan en fase tardía la diseminación en el curso de la

enfermedad. El curso puede ser insidioso, como en el caso de las meningitis crónicas. En

pacientes que reciben tratamiento esteroide, se pueden reactivar las lesiones inactivas de

coccidioidomicosis y se presenta la diseminación. En estos casos, el microorganismo es

considerado como oportunista, esta situación también puede presentarse en algunos pacientes

con leucemia, linfoma u otras neoplasias y en el SIDA.

La meningitis se ha encontrado en la tercera parte de los casos de coccidioidomicosis

secundaria.

En la enfermedad cutánea crónica las lesiones aparecen primero en los pliegues

nasolabiales, cara, cuero cabelludo o cuello. Al comienzo las lesiones son engrosamientos de

la epidermis, que con el tiempo se hacen más grandes y verrugoides, y más tarde se presentan

como úlceras indolentes.

En la enfermedad generalizada es común que estén afectados los ganglios, el bazo y

los huesos.

Los casos en que la coccidioidomicosis se presenta como infección de un solo órgano

son abundantes, por ejemplo: enfermedad urogenital, abscesos del parénquima renal,

enfermedad de placenta y feto, infección de laringe.

Diagnóstico micológico

Muestras: Esputos, lavado bronquioalveolar, material purulento, líquidos corporales

(especialmente LCR), exudados de lesiones en mucosas y piel, biopsias.

Examen microscópico del material clínico: Examen en fresco entre porta y cubre;

examen con azul de lactofenol e KOH al 20 % y coloraciones de histología (Gomori, HE,

PAS). Se observan esférulas en diferentes estadios de desarrollo en cuyo interior se

desarrollan las endosporas. Las esférulas maduras miden de 10 a 80 , su pared es refringente

y gruesa (hasta 2 ). Las endosporas miden de 2 a 5 , su tamaño y número son muy

variables. En preparaciones en fresco, no coloreadas las esférulas jóvenes pueden confundirse

con otros elementos, por lo tanto es importante buscar las esférulas maduras.

Esférula madura con

endosporas. Tinción con

hematoxilina y eosina

(500x)

Page 6: Coccidioidomicosis

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Cultivos: Las especies de Coccidioides crecen en todos los medios de cultivo usuales,

con antibióticos o sin ellos. Los mismos se incuban a 28 °C. En general el desarrollo se

presenta entre el tercero al cuarto día y la conidiación del décimo al decimocuarto día. Al

comienzo las colonias en Agar Sabouraud glucosa son húmedas, no vellosas y grisáceas, pero

rápidamente se recubren de vello, con micelio aéreo que pronto ocupa toda la superficie del

tubo con agar inclinado. En un principio el micelio es blanco pero con la edad se torna de

color canela a pardo.

Identificación: Depende del hallazgo de los artroconidios característicos de la fase

saprofítica de Coccidioides. No obstante para confirmar la identificación se requiere la

producción de esférulas en animales infectados en forma experimental o en cultivo líquido a

40 °C. Muchos hongos queratinofílicos del suelo que pueden ser aislados en esputo, en forma

incidental, se parecen a Coccidioides. La demostración del dimorfismo es el único criterio

absoluto. Con el fin de evitar los peligros en el manejo de cultivos vivos de Coccidioides, se

desarrolló una prueba de exoantígeno. En la misma los exoantígenos del hongo aislado se

enfrentan con sueros de pacientes reactivos al Coccidioides y a través de las bandas de

precipitación de identidad se puede hacer una identificación muy específica del aislamiento.

Inmunodiagnóstico

Prueba cutánea con coccidioidina: Consiste en la inyección intradérmica de 0,1 ml de

coccidioidina diluída, la reacción se lee a las 24 y 48 hs y se considera positiva con una

induración de 5 mm o más. Esta prueba se ha empleado extensamente en estudios

epidemiológicos para determinar la prevalencia de exposición y la presencia de brotes. El uso

de la coccidioidina para diagnosticar enfermedad activa ha sido limitado porque ha habido

prueba cutánea positiva en pacientes que se han recuperado a partir de enfermedad subclínica

y una ausencia de reactividad en muchos pacientes con enfermedad clínica. La prueba es de

valor diagnóstico sólo en pacientes con antecedentes de reacción negativa. Una prueba

cutánea negativa en un paciente que antes la había tenido positiva, indica anergia acompañada

de enfermedad diseminada avanzada.

Prueba de precipitación en tubo: Se realiza mediante el método usual de

descubrimiento de anticuerpos precipitantes. Cuando esta prueba es positiva indica

enfermedad activa temprana.

Prueba de fijación de complemento: Los anticuerpos fijadores de complemento son los

últimos en aparecer, pero son los de más importancia en el pronóstico. Es útil también para el

diagnóstico. Estudios en serie del título de fijación de complemento se emplean para la

evaluación del pronóstico. En la infección diseminada los anticuerpos fijadores de

complemento se elevan a títulos muy altos y persisten durante toda la fase terminal, hasta la

muerte, en caso de enfermedad generalizada.

Artroconidios que alternan

con células vacías el la

forma micelial de

Coccidioides (450x)

Page 7: Coccidioidomicosis

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Inmunodifusión en gel de agar y contrainmunoelectroforesis: Son los métodos más

simples y son empleados como métodos estándar de selección inicial. Se efectúa tal como

otras pruebas de doble difusión. Esta prueba tiene valor diagnóstico, se hace positiva casi al

mismo tiempo que la prueba de fijación de complemento.

Aglutinación de partículas de látex: Se usan partículas de látex sensibilizadas con

antígeno coccidioidina. Es útil para el diagnóstico de pacientes con síntomas clínicos.

Otros métodos serológicos: Se han desarrollado técnicas de anticuerpos fluorescentes

específicos para descubrir esférulas en los tejidos y artroconidios en el suelo. También se han

usado pruebas de inhibición de anticuerpos fluorescentes

BIBLIOGRAFÍA

De Hoog GS, Guarro J. Atlas of clinical fungi. Baarn: Centraaalbureau voor

Schimmelcultures, 2000.

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Calderone RA, Cihlar RL. Fungal Pathogenesis: principles and clinical applications. New

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Bogotá: CIB y División de Servicios de Información y Difusión del INS, 1995.