coccidioidomicosis

Dermatologa Rev Mex 2011;55(3):140-151

Caso clnico Coccidioidomicosis en la Regin Lagunera de Coahuila, MxicoFrancisco Simental Lara,* Alexandro Bonifaz**

RESUMENLa coccidioidomicosis una micosis endmica, profunda o sistmica es producida por dos hongos dimrficos: Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii; aunque ambos producen la misma forma clnica, su gentica y su procedencia geogrfica son diferentes; el primero procede de la zona californiana del valle de San Joaqun, y el segundo, de otras partes de Estados Unidos y Amrica. El hbitat de los hongos es el suelo de zonas semiridas o ridas. La coccidioidomicosis es un padecimiento principalmente pulmonar que produce un cuadro de neumona. Los casos cutneos se dividen en dos tipos; el tipo ms frecuente es diseminado o secundario al cuadro pulmonar, y el primario que es excepcional se manifiesta despus de inocular el hongo por traumatismo. En este trabajo se exponen cuatro casos clnicos provenientes de la Regin Lagunera de Coahuila, Mxico; tres casos fueron cutneo-diseminados y uno de stos tuvo un desenlace fatal; el cuarto caso tuvo una manifestacin cutnea inespecfica o reactiva de eritema nudoso asociado con un cuadro pulmonar previo. En todos los casos se estableci el diagnstico despus de aislar el agente etiolgico Coccidioides sp. mediante intradermorreaccin a la coccidioidina, y tres de los diagnsticos se comprobaron con biopsia. Los casos que exponemos tienen manifestaciones clnicas muy variables y proceden de una regin endmica bien conocida; hacemos una revisin del tema y detallamos algunos aspectos clnicos, en especial, las formas cutneas y su tratamiento. Palabras clave: coccidioidomicosis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, itraconazol, anfotericina B.

ABSTRACTCoccidioidomycosis is an endemic deep mycosis caused by two dimorphic fungi: Coccidioides immitis and Coccidioides posadasii; both produce the same clinical manifestations and the difference between them is phylogenetic and their geographic distribution; the former exists in California (San Joaquin Valley) and the last in other places of the United States and the American Continent. The habitat of these fungi is the soil of semi-desert and desert areas. The principal involvement of the disease is pulmonar. Cutaneous cases are of two types, the most common is the disseminated or secondary from the pulmonary disease, and the primary, that is exceptional and due to the inoculation of the fungus into the skin by trauma. In this work we present 4 clinical cases from the lake region of Coahuila (north of Mexico), three of them were disseminated-cutaneous, one of these patients died, the clinical manifestation of the last case was unspecific or reactive (erythema nodosum) associate to pulmonary disease. All cases were corroborated by skin reaction to coccidioidin, isolation of the causative agent, and in three of them by biopsy. We present cases from a well known endemic region of coccidioidomycosis, with variable clinical manifestations and a review of the literature, stressing the clinical features of the disease and the therapeutic options. Key words: coccidioidomycosis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, itraconazole, amphotericin B.

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Dermatlogo, Hospital General de Zona nm. 16, IMSS, Torren, Coahuila. Departamento de Micologa del Servicio de Dermatologa, Hospital General de Mxico, Mxico, DF.

Correspondencia: Dr. Francisco Simental Lara. Blvd. Revolucin y Jazmines, colonia Torren Jardn, CP 27100, Torren, Coahuila, Mxico. Correo electrnico: [email protected] Recibido: febrero, 2011. Aceptado: abril, 2011. Este artculo debe citarse como: Simental-Lara F, Bonifaz A. Coccidioidomicosis en la Regin Lagunera de Coahuila, Mxico. Dermatol Rev Mex 2011;55(3):140-151. www.nietoeditores.com.mx

a coccidioidomicosis es una micosis profunda que es producida por dos especies similares de hongos dimrficos (bifsicos) denominados Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii. Es endmica en las zonas semiridas del Continente Americano, especialmente en el sur de Estados Unidos y en el norte de Mxico, aunque tambin existen regiones endmicas bien definidas en Centroamrica y Sudamrica; fuera de las reas endmicas, se diagnostica en forma ocasional. En Mxico la mayor parte de los reportes de casos clnicos provienen del norte del pas, aunque tambin Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 3, mayo-junio, 2011

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Coccidioidomicosis en la Regin Lagunera de Coahuila, Mxico

hay reportes de casos ocurridos en los estados de Guerrero y Michoacn. La incidencia real de este padecimiento se desconoce debido a que no es una enfermedad de reporte obligatorio. Se calcula que ms de 60% de las infecciones primarias son asintomticas; en las restantes, la presentacin tpica se distingue por signos y sntomas generales, dermatolgicos y respiratorios. La forma pulmonar aguda suele no distinguirse de una neumona bacteriana y la forma extrapulmonar se manifiesta en uno por cada 200 sujetos infectados; los sitios ms comnmente afectados son: las meninges, los huesos, las articulaciones, la piel y los tejidos blandos.1 En este trabajo se exponen las diversas manifestaciones clnicas, la forma como se estableci el diagnstico, los criterios para establecer el tratamiento y el comportamiento del padecimiento de cuatro casos clnicos de coccidioidomicosis, ocurridos en la Regin Lagunera del estado de Coahuila. Asimismo, realizamos una revisin bibliogrfica de la coccidioidomicosis, revisin que se enfoc particularmente en el comportamiento cutneo de la coccidioidomicosis. COMUNICACIN DE CASOS Caso 1 El paciente originario y residente de Torren, Coahuila tena 19 aos de edad, era soltero y era estudiante de licenciatura. Acudi a consulta de Dermatologa debido a que padeca una dermatosis que afectaba la cabeza (en la regin frontal izquierda y en la punta nasal) y las extremidades superiores (en el hombro derecho y en el antebrazo izquierdo). La dermatosis estaba constituida por ndulos eritematosos ulcerados cubiertos de escama y de costras sanguneas impetiginizadas; el paciente refiri que dos meses antes de que iniciara el cuadro clnico le brotaron unos abscesos en la frente. Su mdico familiar lo trat con antibacterianos porque sospech una piodermitis. Neg antecedentes de viajes recientes o traumatismos cutneos. Adems, tena tos seca y diaforesis nocturna, por lo que se solicit una radiografa de trax, en la que se vean calcificados los ganglios parahiliares izquierdos y en la que se observaban infiltrados apicales en el lado derecho del trax. El examen fsico general revel adenopatas retroauriculares. Se le realiz una prueba de intradermorreaccin a la coccidioidina, que fue positiva y que result con induracin y eritema de 3 X 3 cm. Result Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 3, mayo-junio, 2011

negativo en la prueba de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se tom una biopsia de piel, se report hiperplasia pseudoepiteliomatosa epidrmica y granulomas tuberculoides, con mltiples esfrulas, en la dermis y se estableci el diagnstico presuntivo de coccidioidomicosis cutnea. En medios habituales de Sabouraud se obtuvo un cultivo, que fue identificado como Coccidioides sp. Con todos los estudios integrados, se concluy diagnstico de coccidioidomicosis cutnea secundaria y se inici tratamiento con itraconazol a 400 mg/da durante seis meses, con desaparicin de las lesiones en la piel. Despus de estar asintomtico durante ocho meses y de no suspender el tratamiento, el paciente regres a consulta porque en el antebrazo izquierdo le reapareci un ndulo ulcerado; adems, su estado general se deterior, pues tuvo prdida de peso, fiebre de predominio nocturno, diaforesis, tos seca y disnea. La radiografa de trax mostr un infiltrado retculo-nodular bilateral que predominaba en los lbulos superiores y que era ms marcado en el lbulo superior derecho, con evidente adenopata mediastinal derecha; adems, en el segmento anterior del lbulo superior izquierdo se apreci una imagen cavitada que tena bordes irregulares de aproximadamente 1.5 cm. Se intern al paciente para su estudio y manejo a cargo de los servicios de Medicina Interna, Neumologa, Infectologa y Dermatologa y se inici el tratamiento con anfotericina B (desoxicolato) a dosis de 0.75 mg/kg/da. Se repiti la prueba de intradermorreaccin a la coccidioidina y result negativa. Durante la hospitalizacin el paciente tuvo evolucin trpida, con datos de insuficiencia heptica, hemorragia digestiva alta y perforacin intestinal, por lo que fue intervenido quirrgicamente; sin embargo, despus tuvo insuficiencia orgnica mltiple. Posteriormente, fue trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos, donde falleci por sepsis a las dos semanas de su ingreso; el diagnstico final fue coccidioidomicosis de diseminacin hematgena (Figuras 1 y 2). Caso 2 La paciente originaria y residente de Torren, Coahuila tena 30 aos de edad, estaba casada, tena dos hijos y era empleada comercial. Acudi a consulta de Dermatologa debido a que padeca una dermatosis diseminada, que afectaba la nariz en su totalidad, la mejilla izquierda, la cara lateral izquierda del cuello y el brazo derecho; las lesiones estaban constituidas por placas verrugosas cu-

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Simental Lara F y Bonifaz A

Figura 1. Lesiones en la frente, la punta nasal y los brazos, constituidas por lesiones gomosas, descamativas de aspecto vegetante y verrugosas (caso 1).

biertas de costras melicricas y escamas, que provocaron deformidad en la nariz debido a que el volumen de sta aument, lo cual daba una apariencia pseudotumoral; las dems lesiones eran gomas de aproximadamente 1 cm de dimetro. La paciente refiri que tres meses antes le brotaron dos espinillas en la nariz, que gradualmente fueron aumentando de tamao; tambin padeca astenia y diaforesis nocturna. Realiz un viaje a McAllen, Texas, un par de semanas antes de que iniciara el cuadro clnico. En el interrogatorio refiri que no tuvo traumatismos ni lesin cutnea. El resto de la exploracin fsica slo evidenci adenopatas cervicales, y como se tuvo la sospecha clnica de coccidioidomicosis cutnea, se tom una biopsia de piel, que report hiperplasia pseudoepiteliomatosa epidrmica y granulomas tuberculoides en la dermis, entre los cuales se observaron mltiples esfrulas, que resaltaron ms con tincin de cido perydico de Schiff. Se envi una porcin de tejido para su cultivo y se confirm la evolucin de Coccidioides sp., se emiti el diagnstico de coccidioidomicosis y se inici el tratamiento con itraconazol a 400 mg/da. Los exmenes de laboratorio revelaron lo siguiente: biometra hemtica: normal, qumica sangunea: normal, prueba de funcin heptica: normal, velocidad de sedimentacin globular: normal, factor reumatoide: negativo, protena C reactiva: negativa, anticuerpos antinucleares: negativos, VIH: negativo, y fracciones C3 y C4 de complemento: normales; en la radiografa de trax no se evidenciaron anormalidades. La prueba de intradermorreaccin a la coccidioidina result positiva, con induracin y eritema de 2 X 2 cm. El neumlogo no report afeccin pulmonar. La evolucin de la paciente fue satisfactoria, y en la ltima consulta en julio de 2010 las lesiones haban disminuido en casi 90%; la paciente contina tomando itraconazol a 400 mg/da y a la fecha no ha tenido efectos secundarios. El diagnstico final fue coccidioidomicosis cutnea secundaria (Figuras 3 y 4). Caso 3 La paciente originaria y residente de Matamoros, Coahuila tena 24 aos de edad, estaba casada, era ama de casa, tena dos hijos y padeca lupus eritematoso sistmico desde haca dos aos. Su reumatlogo la refiri a consulta de Dermatologa porque padeca una dermatosis diseminada que afectaba la cabeza en la regin retroauricular izquierda, las extremidades superiores y las inferiores, en cuyos tercios medio y distal predominaba la dermatosis; en la Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 3, mayo-junio, 2011

Figura 2. Radiologa. Infiltrado neumnico apical (caso 1).

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A

B

Figura 3. Placa verrugosa en la nariz antes (A) y despus del tratamiento (B) [caso 2].

polimorfonucleares y un infiltrado inflamatorio adyacente, que rodeaba un folculo piloso y que tena en medio estructuras micticas. Los exmenes de laboratorio revelaron lo siguiente: trombocitosis (473 K/uL), velocidad de sedimentacin globular: elevada (34 mm/h), qumica sangunea: normal, prueba de funcin heptica: normal, examen de orina: normal, protena C reactiva: positiva (6.70 mg/dL), factor reumatoide: positivo, anticuerpos antinucleares: positivos (1:320, patrn homogneo), antiADN sin reactivo. Se obtuvo una colonia blanca vellosa, que fue identificada como Coccidioides sp. y el cultivo bacteriano de una de las pstulas mostr Staphylococcus aureus multirresistente y sensible a clindamicina; en la radiografa de trax se observaron un infiltrado, en los lbulos superiores, y adenopatas; la prueba de intradermorreaccin a la coccidioidina fue negativa. Para manejar el prurito se inici tratamiento con itraconazol a 400 mg/da, clindamicina a 300 mg cada ocho horas durante tres semanas y epinastina a 20 mg/ da. Despus de un mes de tratamiento desaparecieron las lesiones en las piernas y se aplan el chancro. Actualmente, la paciente contina con itraconazol a 400 mg/ da y sigue bajo vigilancia pulmonar y reumatolgica (Figuras 5 y 6). Caso 4 La paciente originaria y residente del ejido La Unin, municipio de Torren, Coahuila tena 35 aos de edad, estaba casada y se dedicaba al hogar. El mdico internista la remiti a consulta de Dermatologa porque padeca una dermatosis, que afectaba la totalidad de ambas piernas; la dermatosis se distingua por mltiples nudosidades de diverso tamao, que eran dolorosas a la palpacin y que tenan una semana de evolucin y un dimetro de 0.5 a 2 cm (la mayor). La paciente cursaba con ataque al estado general, que se distingua por astenia, adinamia, cefalea, tos con expectoracin, fiebre y artralgias; con dicho cuadro, inici su tratamiento con penicilina procanica, pero no obtuvo ninguna respuesta. Los exmenes de laboratorio revelaron que tena leucocitosis con neutrofilia, linfopenia y eosinofilia, as como eritrosedimentacin elevada. La radiografa de trax mostr un infiltrado tipo neumnico en la regin parahiliar izquierda. Los estudios micolgicos al examen en fresco de la expectoracin revelaron mltiples esfrulas. La prueba a la coccidioidina result positiva, con eritema e induracin de 1.5 X 1.5 cm; por

Figura 4. Biopsia. Esfrula rodeada de tejido granulomatoso (H y E, 80X).

regin retroauricular las lesiones consistan en un chancro, que meda 1 cm de dimetro, debajo del cual se palpaba una adenopata dolorosa, y en las piernas la paciente mostraba mltiples pstulas, ppulas descamativas, costras y escamas, as como un discreto edema. Refiri que tena un ndulo, que era retroauricular, desde haca dos semanas y que haba estado en tratamiento con cido micofenlico a 2 g/da, prednisona a 5 mg/da y cloroquina a 150 mg/da, aunque en los meses previos estuvo con ciclos de corticoesteroides sistmicos a dosis de 1 mg/kg/da para controlar el lupus eritematoso. Le aquejaba prurito, en el sitio de las lesiones, y cefalea. Para confirmar el diagnstico clnico de foliculitis bacteriana o foliculitis mictica, se tomaron biopsias de piel de la regin retroauricular izquierda y de la pierna derecha, y el reporte histopatolgico refiri que se obtuvo un infiltrado linfohistiocitario, que tena en medio esfrulas; la lesin de la pierna mostraba microabscesos Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 3, mayo-junio, 2011

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Figura 5. Mltiples ppulas y pstulas localizadas en las piernas de una paciente con lupus eritematoso sistmico (caso 3).

A

B

Figura 7. Eritema nudoso. Mltiples nudosidades en las piernas (caso 4). Figura 6. Biopsia. A) Esfrulas dentro del infiltrado granulomatoso folicular. B) Acercamiento de las esfrulas (H y E, 10 y 40X, respectivamente) [caso 3].

tanto, se estableci el diagnstico de coccidioidomicosis primaria pulmonar, con manifestaciones reactivas de eritema nudoso. Se descartaron otras causas infecciosas, autoinmunitarias y farmacolgicas asociadas con el eritema nudoso. Despus de que se iniciara tratamiento con itraconazol a 400 mg/da, desaparecieron las nudosidades y los sntomas a los tres das de iniciada la teraputica, misma que se mantuvo por tres meses; a la fecha no ha mostrado recidivas (Figura 7 y Cuadro 1). DISCUSIN La coccidioidomicosis o enfermedad de Posadas-Wernicke, que se confundi con micosis fungoide, fue descrita

por primera vez en Argentina en 1892;2 posteriormente, Rixford y Gilchrist lograron trasmitir experimentalmente la infeccin a animales de laboratorio y describieron su patognesis.3 En 2002 se logr establecer, mediante estudios de polimorfismos genticos, que los agentes causales eran hongos del gnero Coccidioides, los cuales incluyen la especie californiana C. immitis y las especies no californianas C. posadasii.4 El ciclo de vida de Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii inicia cuando en el suelo el micelio filamentoso crece en forma de artroconidios. Despus de dispersarse a travs del aire por ejemplo, en las tolvaneras tpicas de las zonas semidesrticas, estos conidios vuelven a implantarse en el suelo o pueden ser inhalados por un husped.5 Las zonas endmicas, reas semidesrticas, estn formadas por tierras arcillosas y arenosas en las que la precipitacin pluvial es poca (150 a 500 mm por ao) y en las que la Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 3, mayo-junio, 2011

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Cuadro 1. Resumen de los datos demogrficos y clnico-teraputicos Caso 1 Gnero y edad Ocupacin Residencia Caso 2 Caso 3 Femenino de 30 aos Ama de casa Matamoros, Coahuila Caso 4 Femenino de 35 aos Ama de casa Ejido La Unin, Torren, Coahuila Ninguno Localizada en ambas piernas, con mltiples nudosidades de diversos tamaos

Masculino de 19 aos Femenino de 30 aos Estudiante de licenEmpleada comercial ciatura Torren, Coahuila Torren, Coahuila Ninguno

Factor desencadenante Ninguno Dermatosis Localizada en la cara (regin frontal y punta nasal), hombro derecho y antebrazo izquierdo Ndulos y abscesos ulcerados Ganglios parahiliares calcificados e infiltrados apicales Positiva con induracin (3 X 3 mm) Coccidioides sp. Granuloma tuberculoide con esfrulas Anfotericina B Complicacin neumolgica, diseminacin y muerte

Lupus eritematoso sistmico y tratamiento con esteroides Localizada en la cara Localizada en la cabeza (regin (nariz y mejilla) retroauricular) Placas verrugosas, con Mltiples pstulas y ppulas aumento de volumen descamativas en la piernas (pseudotumoral), y gomas pequeas Sin afeccin Adenopatas e infiltrado en los lbulos superiores

Afeccin pulmonar

Infiltrado parahiliar

Estudios IDR Cultivo Biopsia Tratamiento Resultado del tratamiento

Positiva con induracin Negativa (2 X 2 cm) Coccidioides sp. Granuloma tuberculoide con esfrulas Itraconazol Curacin Coccidioides sp. Granuloma tuberculoide con esfrulas Itraconazol Mejora (an en tratamiento)

Positiva con induracin (1.5 X 1.5 cm) Coccidioides sp. NR Itraconazol Curacin

IDR: prueba de intradermorreaccin a la coccidioidina; NR: no realizada.

temperatura promedio es de 28C en verano y de 7C en invierno. En dichas zonas la temperatura puede variar en un mismo da de 0 a 45C; esta particularidad limita a C. immitis y a C. posadasii, de ah que se consideren hongos mesfilos. En tales condiciones climatolgicas existen flora y fauna escasas; la flora, predominantemente xerfita, son: cactceas, arbustos y matorrales, como Larrea tridentata (gobernadora), y la fauna son: roedores (ratones), zarigeyas (Perognathus) y ardillas de tierra (Citellus), que son vectores indirectos de la enfermedad.6,7 De acuerdo con las condiciones ecolgicas anteriormente citadas que slo se dan en nuestro continente, la coccidioidomicosis puede considerarse una enfermedad americana; en Centroamrica se han encontrado dos zonas endmicas: el valle de Montagua, en Guatemala, y Comayagua, en Honduras. En Amrica del Sur las principales reas endmicas se localizan en el noreste de Venezuela, en los departamentos de Guajira y Magdalena en Colombia, en Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 3, mayo-junio, 2011

el noreste de Brasil, en las pampas abiertas del Gran Chaco en Paraguay y en las zonas ridas de la Patagonia central, en Argentina; es importante citar que fuera de Amrica son espordicos los reportes de casos de coccidioidomicosis.1,5,8 En Mxico la situacin de la coccidioidomicosis es la siguiente: durante la dcada de 1960 Gonzlez-Ochoa9 consolid gran parte de los estudios epidemiolgicos mediante la prueba intradrmica a la coccidioidina. sta, hasta el momento, es la referencia ms importante sobre la distribucin especfica de las principales reas endmicas de Mxico.10 En 1991 Padua y col.11 obtuvieron reacciones positivas en 40.2% de los habitantes despus de que a una poblacin urbana mayor de ocho aos de edad de Torren, Coahuila, le aplicaron 1,653 pruebas cutneas a la coccidioidina. Los autores establecieron algunos factores de riesgo para sufrir la infeccin, como tiempo de residencia en el rea, falta de pavimento en las calles y edad entre 18 y 65 aos. Otro estudio efectuado con pacientes

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oncohematolgicos, realizado por lvarez-Garca12 en un hospital de tercer nivel de Torren, Coahuila, demostr que la prevalencia de la prueba de intradermorreaccin a la coccidioidina fue de 20% en pacientes con cncer y con efectos de depresin de la respuesta inmunitaria celular secundaria a quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia combinada. El grupo de Mondragn-Gonzlez13 analiz en el rea de Matamoros, Coahuila, que forma parte de La Comarca Lagunera a 668 individuos adultos de uno y otro sexo; de stos, 621 sujetos (93%) resultaron positivos a la coccidioidina, lo que es una frecuencia mucho mayor a la reportada previamente en Coahuila y en otros estados de la Repblica Mexicana. En Monterrey (Nuevo Len) se realiz un estudio, entre 1983 y 2000, en el que se revisaron los resultados de 4,598 autopsias y en el que se encontr que 31 personas padecieron coccidioidomicosis, lo que representa 0.67% del total de autopsias. La mayora de los pacientes viva en Nuevo Len y Coahuila.14,15 La infeccin puede afectar a individuos de cualquier edad; los varones se infectan con ms frecuencia quiz por cuestiones ocupacionales relacionadas con polvo contaminado; adems, tienen ms tendencia a la trasmisin, lo que sugiere un componente gentico u hormonal.16 Los factores de riesgo son: embarazo, infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana, neoplasias malignas sobre todo, enfermedad de Hodgkin, trasplante de rganos, tratamiento con inmunosupresores y pacientes con hemodilisis.1 Tambin son factores de riesgo la raza afroamericana y la filipina.1,6,17 La mayora de las personas con coccidioidomicosis cursa con un cuadro clnico asintomtico. En algn grupo de pacientes aparecer un cuadro semejante a la influenza, con fiebre, mialgias, escalofro y tos; en tanto, en un pequeo grupo de pacientes (< 1%) habr diseminacin desde el aparato respiratorio, especialmente a la piel, las meninges o los huesos.1,5,18 Hay pacientes en los que no existen sntomas pulmonares y sus lesiones cutneas sern primarias (2%); por ltimo, las manifestaciones en la piel pueden ser reactivas. Aqu nicamente abordaremos los aspectos cutneos de la enfermedad, los cuales son muy variables y, en ocasiones, resultan ser la seal para establecer el diagnstico de la enfermedad sistmica. Las manifestaciones cutneas se dividen en las que son producidas directamente por el agente etiolgico y en las que son indirectas o reactivas. En las primeras es posible identificar al hongo mediante exmenes directos,

biopsia o por cultivo; su existencia se debe a diseminacin hematgena o, raramente, a una infeccin cutnea primaria. En las indirectas o reactivas no se encuentran microorganismos viables, y las ms importantes son: eritema nudoso, exantema generalizado agudo, eritema polimorfo, sndrome de Sweet y dermatitis granulomatosa intersticial reactiva.5,6,19 El eritema nudoso, considerado la manifestacin reactiva ms caracterstica de la coccidioidomicosis, aparece de una a tres semanas despus de la primoinfeccin y se distingue por nudosidades dolorosas, eritematosas y subcutneas, que predominan en las extremidades inferiores y que fueron, en la paciente de nuestro caso 4, la primera manifestacin que origin un estudio integral ms completo, gracias al cual se detect una coccidioidomicosis primaria pulmonar.19 Los factores genticos parecen influir la aparicin del eritema nudoso; es ms frecuente en personas de raza blanca y es raro en personas de raza negra; asimismo, predomina en mujeres (como en nuestro caso 4).5,20 Se piensa que esta manifestacin refleja una respuesta inmunitaria vigorosa mediada por inmunidad celular, lo cual confiere una proteccin contra el hongo. En pacientes con eritema nudoso el inicio del cuadro tiende a coincidir con la adquisicin de una hipersensibilidad retardada determinada por una prueba reactiva a la coccidioidina, la cual podra considerarse de buen pronstico.5,6 El exantema agudo por coccidioidomicosis se manifiesta en las 48 horas siguientes al inicio de los sntomas.21 En algunos casos la erupcin cutnea puede preceder a la aparicin de anticuerpos sricos detectables.22 El exantema puede ser macular, papular, urticariforme o en forma de tiro al blanco.22,23 Puede confundirse con una dermatitis alrgica por contacto o con un eritema polimorfo; en ocasiones puede haber enantema oral. Esta manifestacin puede durar semanas, y cuando remite, se observa descamacin en las palmas de las manos.5 A la histopatologa, muestra un patrn inespecfico de dermatitis espongitica o de interfase, con un infiltrado inflamatorio perivascular leve o moderado, que incluye neutrfilos, eosinfilos, linfocitos y restos de cariorrexis.22 El eritema polimorfo se manifiesta como lesin en diana o en forma de tiro al blanco, con afectacin oral, prurito y descamacin palmar. No queda claro si se produce un verdadero eritema polimorfo o si son lesiones parecidas a ste, pero hay que considerar este tipo de erupciones como seal diagnstica de coccidioidomicosis.5,23 Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 3, mayo-junio, 2011

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El sndrome de Sweet, que se ha reportado asociado con coccidioidomicosis pulmonar aguda, suele aliviarse cuando se trata la enfermedad pulmonar subyacente. En estos casos est contraindicada la administracin de corticoesteroides debido al riesgo de diseminacin de la infeccin.24,25 La dermatitis intersticial granulomatosa puede asociarse con infecciones cutneas, aunque tambin se manifiesta despus de erupciones inmunolgicamente inducidas; se describi una serie de casos individuales asociados con coccidioidomicosis pulmonar.26 En trminos clnicos, se manifiesta como ppulas edematosas o induradas, ndulos y placas y suele aparecer abruptamente al comienzo del cuadro pulmonar.27 Las biopsias de piel muestran inflamacin intersticial drmica, en la que predominan los macrfagos y en la que hay a menudo eosinfilos, neutrfilos y detritos leucocitoclsticos; en el tejido histolgico no hubo formas parasitarias (esfrulas). En las series publicadas las lesiones cutneas se aliviaron, en concomitancia con el alivio de los sntomas pulmonares, en un lapso de una semana a dos meses.27 En la coccidioidomicosis cutnea diseminada la piel es comnmente el sitio ms afectado; suele aparecer semanas o meses despus de la infeccin primaria, aunque tambin puede ser la manifestacin inicial.28,29 Su diseminacin es por va hematgena y son casos habitados. Su morfologa clnica e histolgica es muy variable, ya que puede manifestarse en forma de ppulas, ndulos, mculas, placas verrugosas, abscesos, pstulas, trayectos fistulosos o cicatrices.5 A menudo afecta la cabeza, el cuello y el trax en la cara anterior. El pliegue nasolabial de la cara es comnmente un sitio muy afectado.29,30 En el caso de nuestros pacientes las lesiones predominaron en la cabeza (nariz y frente), en las extremidades superiores y en las extremidades inferiores, y las lesiones tendieron a ser lesiones verrugosas y ndulos ulcerados (gomas), como en los primeros dos casos descritos, mientras que en el tercer caso no nos qued claro si la infeccin se comport como si fuera una foliculitis inducida por el hongo, dados los hallazgos clnicos e histopatolgicos; esta manifestacin no se ha reportado previamente y nosotros la consideramos una foliculitis coccidiodal, que probablemente fue generada por la inmunosupresin que los esteroides ocasionaron en la paciente. En general, la histopatologa de la coccidioidomicosis muestra granulomas no caseificantes, que pueden exhibir Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 3, mayo-junio, 2011

hiperplasia pseudoepiteliomatosa y ulceracin epidrmica, as como infiltrado inflamatorio, que contiene esfrulas de paredes gruesas que suelen medir entre 10 y 80 m de dimetro; las ms grandes a menudo muestran endoesporulacin y las ms pequeas e inmaduras son vistas como estructuras redondeadas diminutas (5 a 10 m) que proceden de grandes esfrulas y que pueden confundirse con otras estructuras, como levaduras de blastomicosis, paracoccidioidomicosis y criptococosis.6,31,32 Un estudio reciente de Carpenter y col.,33 de la Universidad de Arizona, revel que 52.6% de los pacientes con coccidioidomicosis cutnea diseminada no tena enfermedades asociadas y que el restante 47.4% cursaba con diabetes, tratamientos inmunosupresores, trasplantes de rganos slidos, neoplasias hematolgicas o VIH-SIDA. En este estudio la topografa clnica ms reportada fue la cabeza y cuello (30%), seguida de las extremidades inferiores (21%). El reporte histopatolgico fue muy variable; las biopsias revelaron algn grado de inflamacin granulomatosa, pero sta fue muy distinta al patrn y al grado de respuesta inflamatoria asociada. Las lesiones fueron clasificadas como granulomatosa supurativa (34.7%), linfoplasmactica (26.3%), patrn granulomatoso sarcoidal o sarcoma like (18.6%), neutroflica (13.7%), granulomatosa necrosante (4.2%) y eosinoflica (2.5%). Las formas parasitarias o esfrulas se encontraron en la dermis superficial de las biopsas (55.9%), en la media (9.3%), en la reticular (15.3%) y en todo el espesor de la dermis (19.5%) de las biopsias.33 La coccidioidomicosis cutnea primaria es poco frecuente o quiz es subdiagnosticada.5,6,34 En la mayora de los casos el periodo de incubacin entre el momento de la inoculacin y la aparicin de la lesin es de una a tres o cuatro semanas. Para establecer el diagnstico de la forma cutnea primaria, Wilson propuso varios criterios, que son: 1) no haber antecedentes de enfermedad pulmonar, 2) antecedente de inoculacin traumtica (personal de laboratorio por puncin accidental o personas de zonas endmicas que se laceran con astillas o espinas de cactus), 3) corto periodo de incubacin (una a tres semanas) antes de que la lesin sea visible, 4) la lesin inicial es un chancro, un ndulo indurado relativamente no doloroso o una placa con ulceracin central, 5) la reaccin de precipitacin a la coccidioidina se hace rpidamente positiva, 6) la respuesta a la inyeccin intradrmica de coccidioidina se convierte en positiva y se incrementa la sensibilidad, 7) al inicio la reaccin de fijacin

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del complemento es negativa durante varias semanas, y posteriormente, sus valores son bajos, a menos que la respuesta inmunitaria no se desarrolle, 8) hay linfadenitis regional y linfadenopata y pueden verse ndulos esporotricoides, y 9) la curacin espontnea del sndrome cutneo primario se produce en unas pocas semanas, a menos que el paciente se encuentre con problemas de inmunidad.35 Si las lesiones cutneas son muy variables lesiones verrugosas, abscesadas, ulceradas o de evolucin trpida, hay que considerar una diseminacin secundaria a una infeccin pulmonar inaparente. La histopatologa de las lesiones tempranas suele mostrar infiltrados densos de neutrfilos, linfocitos y clulas plasmticas, as como numerosas esfrulas. Las lesiones posteriores se distinguen por una inflamacin granulomatosa y epitelioide, con clulas gigantes, linfocitos y pocos microorganismos. En general, el pronstico para esta forma es excelente. En ocasiones, un caso primario no se diferencia fcilmente de un caso diseminado o secundario; ante esta situacin, suele ser til la serologa; a saber: existe una enfermedad primaria cuando las precipitinas o aglutininas son positivas y cuando los valores de la prueba de fijacin del complemento son bajos, mientras que en una enfermedad diseminada las primeras son negativas y los valores de la prueba de fijacin del complemento son altos.1,6,36,37 Domnguez y col. realizaron la casustica ms grande que se ha reportado en Mxico acerca de la forma primaria; incluye 16 casos, del estado de Sinaloa, que durante siete aos fueron seguidos; predominaron los campesinos y las amas de casa, la mayora de los pacientes padecieron lceras y 100% de los casos respondieron al tratamiento con itraconazol a dosis de 200 a 400 mg diarios durante dos a cuatro meses.38 El diagnstico de laboratorio se hace con muestras (lavados bronquio-alveolares, esputo, exudados y fragmentos de tejidos) tratadas con hidrxido de potasio a 10% en solucin acuosa; el diagnstico se confirma cuando se observa la forma parasitaria de esfrulas, que son estructuras de 10 a 80 m de dimetro, con endosporas en su interior; las esfrulas pueden no tener endosporas cuando son jvenes y pequeas. Los cultivos slo deben realizarse en laboratorios que cuenten con medidas de bioseguridad adecuadas (campanas de bioseguridad nivel III), ya que la fase filamentosa obtenida en medios de cultivo es sumamente infecciosa. C. immitis y C. posadasii reproducen colonias blancas vellosas sin pigmento difusible al medio

de cultivo cuando se cultivan durante cuatro a ocho das a una temperatura de 28 a 30C; a la microscopia forman estructuras filamentosas que se reproducen por artroconidios unidos por una membrana delgada llamada artculo; esto los diferencia de otros hongos, como Geotrichum sp.6,39 (Figura 8). Como se mencion, la biopsia es sumamente til en casos cutneos y linfticos; en la epidermis puede apreciarse hiperplasia pseudoepiteliomatosa con microabscesos polimorfonucleares; en la dermis se observan granulomas supurativos con abundantes clulas gigantes tipo Langhans y un cuerpo extrao con linfocitos y plasmocitos; en las zonas de necrosis pueden encontrarse polimorfonucleares y esfrulas, sobre todo, entre los granulomas; estos cambios tisulares tambin pueden observarse en los ganglios linfticos. Las tinciones ms tiles son hematoxilina y eosina, cido perydico de Schiff y Grocott.6,33,39 En la prueba de intradermorreaccin a la coccidioidina (de fase micelial) se aplica intradrmicamente una dcima de centmetro cbico; debe leerse entre 48 y 72 horas y se considera prueba positiva cuando el eritema o la induracin es mayor o igual a 5 mm. La serologa slo puede aplicarse en la segunda o tercera semana despus de iniciada la enfermedad, por lo que se considera poco til. La prueba de fijacin del complemento detecta de manera indirecta anticuerpos circulantes, por lo cual es til para determinar la enfermedad. Otras tcnicas, como radioinmunoanlisis, ELISA e inmunofluorescencia, pueden aplicarse, pero no ofrecen ventajas sobre la prueba de fijacin del complemento y, adems, son ms costosas.1,5,6 Tambin pueden utilizarse tcnicas de biologa molecular, sobre todo, en tejidos de pacientes; las dos tcnicas ms usadas son: reaccin en cadena de la polimerasa e hibridacin in situ; la primera es ms sensible y til en una

Figura 8. Cultivo de Coccidioides sp. (izquierda). Artroconidios de Coccidioides sp. (azul de algodn, 60X) [derecha].

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identificacin rutinaria y la segunda es ms sensible y til cuando el hongo es poco o est en fases muy tempranas.5,6,38 Los triazlicos sistmicos son el tratamiento de eleccin en los casos de coccidioidomicosis benigna, es decir, con intradermorreaccin positiva y bajos valores de fijacin del complemento. Pueden usarse como tratamiento inicial o tratamiento de sostenimiento. Se ha demostrado que el itraconazol a 400 mg/da (en dos tomas) es mejor que el fluconazol a 400 mg/da (en una toma).39,40 Los nuevos triazlicos pueden ser tiles en pacientes en quienes el tratamiento previo ha fracasado. El pozaconazol es estructuralmente similar al itraconazol, segn algunos reportes y estudios pequeos sin distribucin al azar. El voriconazol se relaciona con el fluconazol, y slo se ha reportado en informes de casos; ambos medicamentos se prescriben, en dos tomas y por tiempo prolongado, a dosis de 800 mg/da.40 La anfotericina B sigue siendo el tratamiento de eleccin para tratar los casos graves y diseminados; en formulacin clsica o como desoxicolato se maneja a dosis de 0.25 a 0.75 mg/kg/da y, en ocasiones, a dosis de hasta 1 mg/kg/da. Recientemente han surgido nuevas presentaciones y su dosificacin es la siguiente: la dosis estndar de anfotericina B lipdica es de 5 mg/kg/da, con lmites de 2 a 6 mg/kg/da. La dosis estndar de anfotericina B liposomal es de 3 mg/kg/da, con lmites de 3 a 5 mg/kg/ da, y la dosis estndar de anfotericina B de dispersin coloidal (complejo colesteril-sulfato) es de 3 a 4 mg/kg/ da. Lo importante de estas nuevas presentaciones es que aumentan las dosis y disminuyen los efectos colaterales, en especial, la nefrotoxicidad. 5,6 No existen estudios clnicos que comparen estas nuevas formulaciones con la formulacin tradicional o con el desoxicolato, aunque se ha visto que las cepas de Coccidioides sp. responden mejor a la formulacin liposomal. La anfotericina B es el tratamiento de eleccin en mujeres embarazadas que sufren coccidioidomicosis, ya que los triazlicos estn contraindicados por su teratogenicidad.6,41,42 En los casos presentados la respuesta al tratamiento fue variable; en dos pacientes se alcanz la curacin, uno tuvo una mejora importante y contina con tratamiento, y uno tuvo un desenlace fatal, pese a que fue manejado con anfotericina B y a que no tena un factor desencadenante asociado; esto ltimo indica que en algunos casos la enfermedad por s sola genera un debilitamiento inmunolgico. Antony43 realiz estudios experimentales in vivo sobre la eficacia clnica de la caspofungina (equinocandina), la Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 3, mayo-junio, 2011

cual se asoci con una supervivencia prolongada cuando se compar con los controles de un modelo murino. Sin embargo, los antifngicos, como la equinocandina, deben administrarse con cautela en el tratamiento clnico contra la coccidioidomicosis. La dosificacin es de 50 a 70 mg diarios por va intravenosa.43,44 La nikomicina Z es un inhibidor competitivo de la quitina sintasa; se ha demostrado su eficacia45 en un modelo murino inoculado intranasalmente con Coccidioides a dosis de 20 mg/kg por va oral dos veces al da. A dosis de 50 mg/kg al da fue muy superior al fluconazol y a otros triazlicos en modelos experimentales. Por ello, a futuro su uso clnico en humanos es muy alentador. CONCLUSIN Puede considerarse que la coccidioidomicosis es otra enfermedad que es gran imitadora, y el conocimiento de las diversas manifestaciones cutneas puede ser til para establecer el diagnstico de esta micosis endmica del norte de Mxico. En nuestros dos primeros pacientes y en la cuarta no encontramos factores de riesgo para adquirir la enfermedad, por lo que se requiere un buen ndice de sospecha clnica; en la tercera paciente se encontr inmunosupresin por lupus eritematoso, y hasta donde sabemos, la presentacin en forma de foliculitis no se ha reportado con anterioridad. Es importante saber cul ser el manejo teraputico que va a administrarse, ya que el pronstico en los casos diseminados puede ser fatal (caso 1); no obstante, las otras pacientes respondieron favorablemente al tratamiento con itraconazol. Se requieren ms estudios acerca de los factores de riesgo de adquirir esta micosis en nuestra regin, as como la formulacin de guas de manejo que actualmente no existen, sobre todo, de los casos cutneos con o sin afectacin pulmonar, ya que a estos casos nos enfrentamos los dermatlogos. Asimismo, en Mxico se necesitan estudios a futuro sobre la tipificacin de las especies de Coccidioides.REFERENCIAS 1. 2. 3. Landiano R. Coccidioidomicosis. Ms que una enfermedad regional. Rev Inst Nal Enf Resp Mex 2006;19:301-308. Posada A. Un nuevo caso de micosis fungoidea con psorospermias. Ann Crculo Mdico Argentino 1892;15:585-596. Rixford E, Gilchrist TC. Two cases of protozoon (coccidioidal) infection of the skin and other organs. Johns Hopkins Hosp Rep 1896;1:209-268.

149


4.

5. 6. 7.

8. 9. 10. 11.

12.

13.

14.

15. 16.

17. 18. 19. 20. 21. 22.

Fisher M, Koening G, White T, Taylor JW. Molecular and phenotypical description of Coccidioides posadassi sp. nov., previously recognized as the non-Californian population of Coccidioides immitis. Mycologia 2002:73-84. DiCaudo D. Coccidioidomycosis: A review and update. J Am Acad Dermatol 2006;55:929-942. Bonifaz A. Coccidioidomicosis. En: Micologa Mdica Bsica. 3 ed. Mxico: McGraw-Hill; 2009:223-239. Toriello C, Arjona-Rosado C, Das-Gmez ML, Taylor ML. Efficiency of crude and purified fungal antigens in serodiagnosis to discriminate mycotic from other respiratory diseases. Mycoses 1991;34:133-140. Avils-Salas A, Quintero Y, Cornejo P. Coccidioidomicosis extrapulmonar. Presentacin de un caso y revisin de la literatura. Rev Chil Infect 2007;24: 398-401. Gonzlez Ochoa A. La coccidioidomicosis en Mxico. Rev Invest Salud Publ Mex 1966;26:245-262. Baptista R, Riquelme M. Epidemiologa de la coccidioidomicosis en Mxico. Rev Iberoam Micol 2007;24:100-105. Padua y Gabriel A, Martnez-Ordaz VA, Velasco-Rodrguez VM, Lazo-Saenz JG, Cicero R. Prevalence of skin reactivity to coccidioidin and associated risks factors in subjects living in a Northern City of Mexico. Arch Med Res 1999;30:388392. lvarez-Garca B, Esquivel-Molina CG, Barbachano-Rodrguez E, Belmontes-Uribe O y col. Reactividad cutnea a la coccidioidina en pacientes onco-hematolgicos. Med Int Mex 2010;26:95-99. Mondragn-Gonzlez R, Mndez-Tovar LJ, Bernal-Vzquez E, Hernndez-Hernndez F, et al. Deteccin de infeccin por Coccidioides immitis en zonas del estado de Coahuila, Mxico. Rev Argent Microbiol 2005;37:135-138. Caldern-Garcidueas AL, Pia-Osuna K, Leal-Moreno AM, Lpez-Crdenas A, Cerda-Flores RM. Caractersticas clnico-patolgicas y distribucin del nmero de autopsias de fallecidos por coccidioidomicosis en un hospital de referencia del Noreste de Mxico. Gac Med Mex 2004;140:399404. Gonzlez-Benavides J, Macotela-Ruiz E. Panorama de la coccidioidomicosis en Nuevo Len de 1978 a 1988. Gac Med Mex 1991;127:427-433. Crum NF, Lederman ER, Stafford CM, Parrish JS, Wallace MR. Coccidioidomycosis: a descriptive survey of a reemerging disease. Clinical characteristics and current controversies. Medicine 2004;83:149-175. Einstein HE, Johnson RH. Coccidioidomycosis, new aspects of epidemiology and therapy. Clin Infect Dis 1993;16:349-354. Conroy M, DiCaudo D. Painful plaque on the face and ear. J Am Acad Dermatol 2008;58:540-541. Drutz DJ, Catanzaro A. Coccidioidomycosis. Part II. Am Rev Respir Dis 1978;117:727-771. Smith C, Beard R, Whiting E, Rosenberger H. Varieties of coccidiodal infection in relation to the epidemiology and control of the diseases. Am J Public Health 1946;36:1394-1402. Richardson HB Jr, Anderson JA, McKay BM. Acute pulmonary coccidioidomycosis in children. J Pediatr 1967;70:376-382. DiCaudo DJ, Yiannias JA, Laman SD, Warschaw KE. The exanthema of acute pulmonary coccidioidomycosis: clinical and histopathologic features of three cases and review of the literature. Arch Dermatol 2006;142:744-746.

23. Harvey WC, Greendyke WH. Skin lesions in acute coccidioidomycosis. Am Fam Phys1970;2:81-85. 24. Holemans X, Levecque P, Despontin K, Maton JP. Premiere association dune coccidioidomycose et dun syndrome de Sweet. Presse Med 2000;29:1282-1284. 25. DiCaudo DJ, Ortiz KJ, Mengden SJ, Lim KK. Sweet syndrome (acute febrile neutrophilic dermatosis) associated with pulmonary coccidioidomycosis. Arch Dermatol 2005;141:881-884. 26. Magro CM, Crowson AN, Regauer S. Granuloma annulare and necrobiosis lipoidica tissue reactions as a manifestation of systemic disease. Hum Pathol 1996;27:50-56. 27. DiCaudo DJ, Connolly SM. Interstitial granulomatous dermatitis associated with pulmonary coccidioidomycosis. J Am Acad Dermatol 2001;45:840-845. 28. Chiller TM, Galgiani JN, Stevens DA. Coccidioidomycosis. Infect Dis Clin North Am 2003;17:41-57. 29. Schwartz RA, Lamberts RJ. Isolated nodular cutaneous coccidioidomycosis. The initial manifestation of disseminated disease. J Am Acad Dermatol 1981;4:38-46. 30. Hobbs ER, Hempstead RW. Cutaneous coccidioidomycosis simulating lepromatous leprosy. Int J Dermatol 1984;23:334336. 31. Kirshbaum JD. Disseminated coccidioidomycosis with severe cutaneous manifestations. Ill Med J 1950;97:157-160. 32. Huntington RW. Diagnostic and biologic implications of the histopathology of coccidioidomycosis. In: Proceedings of the Symposium on Coccidioidomycosis. U.S. Dept of Health, Education, and Welfare Public Health Service Publication, 1957;575:36-46. 33. Carpenter JB, Feldman JS, William H, Leyva MD, DiCaudo DJ. Clinical and pathologic characteristics of disseminated cutaneous coccidioidomycosis. J Am Acad Dermatol 2010;62:831837. 34. Anstead G, Graybill JR. Coccidioidomycosis. Infect Dis Clin North Am 2006;20:621-643. 35. Wilson JW, Smith CE, Plunkett OA. Primary cutaneous coccidioidomycosis: criteria for diagnosis and report of a case. Calif Med 1953;79:233-239. 36. Chang A, Tung RC, McGillis TS, Bergfeld WF, Taylor JS. Primary cutaneous coccidioidomycosis. J Am Acad Dermatol 2003;49:944-949. 37. Bonifaz A, Sal A, Galindo J, Andrade R. Primary cutaneous coccidioidomycosis treated with itraconazole. Int J Dermatol 1994;33:720-722. 38. Domnguez G, Zamora LE, Osuna E, Vega CE. Coccidioidomicosis cutnea primaria. Estudio epidemiolgico y clnico. Serie de 16 casos. CIMEL 2001;6:49-53. 39. Bonifaz A, Araiza J, Simental F, Ponce RM. Coccidioidomicosis. Dermatologa Iberoamericana on-line. 2010;captulo 83. 40. Ampel NM. Coccidioidomycosis, a review and recent advances. Clin Chest Med 2009;30:241-251. 41. Gonzlez GM, Tijerina R, Sutton DA, Grabill JR, Rinaldi MG. In vitro activities of free and lipid formulations of amphotericin B and nystatin against clinical isolates of Coccidioides immitis at various saprobic stages. Antimicrobial Agents Chemother 2002;46:1583-1585. 42. Clemons KV, Sobel RA, Williams PL, Pappagianis D, Stevens DA. Efficacy of intravenous liposomal amphotericin B (AmBi-

150



some) against coccidioidal meningitis in rabbits. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2420-2426. 43. Antony S. Use of the echinocandins (caspofungin) in the treatment of disseminated coccidioidomycosis in a renal transplant recipient. Clin Infect Dis 2004;39:879-880.

44. Hsue G, Napier JT, Prince RA, Chi J, Hospenthal DR. Treatment of meningeal coccidioidomycosis with caspofungin. J Antimicrob Chemother 2004;54:292-294. 45. Hector RF, Zimmer BL, Pappagianis D. Evaluation of nikkomycins X and Z in murine models of coccidioidomycosis, histoplasmosis, and blastomycosis. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:587-593.

CURSO DE ESPECIALIZACIN EN DERMATOPATOLOGA Servicio de Dermatopatologa Hospital General de Mxico, O.D.Requisitos para presentar la solicitud como candidato al curso de especializacin y residencia en Dermatopatologa: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ser dermatlogo con reconocimiento universitario o estar cursando el ltimo ao de la especialidad de Dermatologa. Presentar solicitud por escrito dirigida a la Dra. Patricia Mercadillo Prez, profesora titular del Curso Universitario de la Especialidad en Dermatopatologa, Jefa del Servicio de Dermatopatologa, Hospital General de Mxico, OD. Tel./fax: 5004-3845 y 5543-3794. Anexar a la solicitud el Curriculum Vitae. Entrevista con el profesor titular del curso. La documentacin debe entregarse en el periodo del 1 de septiembre al 30 de octubre del 2011. Se seleccionarn dos candidatos. El curso tendr una duracin de dos aos, iniciando el 1 de marzo y concluyendo el ltimo da de febrero. El curso es de tiempo completo con una duracin diaria de ocho horas. Se extender diploma Universitario de la Especializacin en Dermatopatologa por la Universidad Nacional Autnoma de Mxico.


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coccidioidomicosis

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