cocaína
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Salmeterol
Salmeterol est indicado en el tratamiento regular a largo plazo de la obstruccin reversible de las
vas respiratorias causada por asma y bronquitis crnica (EPOC). En el asma salmeterol est
indicado en aquellos pacientes tratados con corticoides que requieran adems un agonista beta de
larga duracin.Salmeterol es un agonista selectivo de accin prolongada (12 horas) de los receptores
2 adrenrgicos,
confieren una proteccin ms eficaz frente a la broncoconstriccin inducida por histamina y una
broncodilatacin ms prolongada que dura por lo menos 12 horas, en comparacin con las dosis
recomendadas para los agonistas de los receptores 2 adrenrgicos convencionales de corta duracin de accin.
Mecanismo de accin Agonista selectivo de accin prolongada de los receptores 2 -adrenrgicos.
Inhibe la liberacin en pulmn de mediadores procedentes de mastocitos, inhibe as la respuesta al
alrgeno inhalado y atena la hiperreactividad bronquial. Indicaciones teraputicas
Pruebas in vitro han mostrado que el salmeterol es un inhibidor, potente y de larga duracin, de la
liberacin del pulmn humano, de mediadores de clulas cebadas, como la histamina,
leucotrienos, y prostaglandina D2.
Advertencias y precauciones Tirotoxicosis, antecedentes de diabetes mellitus, patologa
cardiovascular previa, predisposicin a hipocaliemia (
Evitar concomitancia con: ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A, riesgo de
prolongacin intervalo QTc.
Reacciones adversas Cefalea, temblor, palpitaciones, calambres musculares.
Salmeterol: Se han reportado los efectos adversos farmacolgicos experimentados durante el
tratamiento con beta2-agonistas, tales como temblores, palpitaciones subjetivas y cefalea, pero
tienden a ser transitorios y se reducen con terapia regular.
Pueden presentarse arritmias cardacas (que incluyen fibrilacin auricular, taquicardia
supra-ventricular y extrasstoles), usualmente en pacientes susceptibles.
Se han reportado artralgia y reacciones de hipersensibilidad, con inclusin de exantema, edema y
angioedema.
Se han producido reportes de irritacin buco-farngea.
Rara vez han habido comunicaciones de calambres musculares.
En muy raras ocasiones, han habido reportes de hiperglucemia.
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Formoterol
El formoterol es un agonista selectivo 2 de los receptores adrenrgicos de accin prolongada
empleado en el asma.
Accin farmacolgica
Produce broncodilatacin importante a los pocos minutos de inhalar una dosis teraputica, una
accin que puede persistir hasta por 12 horas. Es fuertemente lipfilo y muestra gran afinidad por
los receptores 2.1
La accin sostenida del formoterol proviene de su insercin en la bicapa lipdica de la membrana
plasmtica, a partir de la cual difunde poco a poco para lograr la estimulacin duradera de los
receptores 2.2
Estimulante 2 -adrenrgico selectivo, con efecto broncodilatador de rpida instauracin; inhibe
liberacin de histamina y leucotrienos del pulmn.
Indicaciones teraputicas
El formoterol se emplea para tratar el asma, el broncoespasmo, para la profilaxia del
broncoespasmo inducido por ejercicio y contra la enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC).
Farmacocintica
El formoterol inhalado se absorbe rpidamente y alcanza la concentracin pico en plasma 10
minutos despus de la inhalacin. Los efectos broncodilatadores son dependientes de la dosis y se
inician rpidamente (1-3 minutos) despus de la inhalacin y tiene una duracin de 12 horas
despus de una sola dosis. En estudios clnicos, el depsito pulmonar promedio, despus de una
inhalaci es de 28 a 49% de la dosis depositada. La biodisponibilidad sistmica es cerca del 61% de
la dosis depositada.
Distribucin y metabolismo: La fijacin a protenas plasmticas es aproximadamente 50% para
formoterol.. Formoterol es inactivado por reacciones conjugadas (se forman metabolitos 0-
demetilados y deformilados, los cuales se ven principalmente como conjugados inactivos).
Eliminacin: La mayor parte de la dosis de formoterol se elimina por metabolizacin en el hgado
seguida por excrecin renal. Despus de una inhalacin, 8 a 13% de la dosis depositada de
formoterol, es depurada de forma intacta por va renal. Formoterol tiene una depuracin sistmica
rpida (1.4 L/min) y la vida media de eliminacin en plasma es de 17 horas.3
Advertencias y precauciones
Recomendada concomitancia con tto. antiinflamatorio (corticosteroides). No utilizar como 1 er
tto.
del asma, en exacerbacin aguda grave o deterioro agudo del asma. Posible aparicin de
acontecimientos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones. Advertir al paciente
que sin interrumpir tto. acuda al mdico en caso de no mejorar o empeorar. Ajustar dosis a mn.
eficaz con revisin peridica. Riesgo de broncoespasmo paradjico, suspender si se produce.
Controlar: nivel de K srico por riesgo de hipopotasemia, en especial en asma grave (la hipoxia
aumenta el riesgo); glucosa en diabticos; rango de dosis (vigilancia estrecha) en: cardiopata grave,
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en especial IAM, cardiopata isqumica, ICC, enf. vascular oclusiva, en especial arterioesclerosis,
HTA y aneurisma, taquiarritmias (en especial bloqueo auriculoventricular de 3 er
grado), estenosis
artica subvalvular idioptica, cardiomiopata obstructiva hipertrfica, QT prolongado (congnito o
inducido por frmacos), tirotoxicosis y feocromocitoma. Hipertiroidismo y diabetes mellitus. No
administrar con otro agonista 2 de larga duracin.
Interacciones
Accin cardiovascular aumentada por: simpaticomimticos y agonistas 2 .
Regulacin cardiovascular afectada en concomitancia con: L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina y alcohol
(por s solos favorecen efectos simpaticomimticos).
Riesgo de arritmias ventriculares con frmacos que prolongan intervalo QT: terfenadina, astemizol,
mizolastina, quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, eritromicina, IMAO y
antidepresivos tricclicos.
Riesgo de arritmias en concomitancia con: anestsicos hidrocarburos halogenados, glucsidos
digitlicos (a causa de la hipopotasemia).
Hipopotasemia aumentada con: derivados xantnicos, esteroides, diurticos; monitorizar.
Accin disminuida por: bloqueantes -adrenrgicos (incluidos colirios).
Efecto broncodilatador aumentado por: anticolinrgicos.
Reacciones adversas
Palpitaciones, cefalea, temblor, tos.
Farmacos adrenrgicos Bloqueadores
Alfa 1
Terazosin 3- 5 mg
Antihipertensivo
Para tratamiento de HBP
Al sobre estimular genera tolerancia y desencibilizacion
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA:
La terazosina produce un bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos en la prstata, cuello de la vejiga y en la cpsula prosttica mejorando el perfil
urodinmico en los hombres con sntomas de hiperplasia benigna de prstata.
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La terazosina parece ser ms efectiva que el finasteride en el tratamiento de la hiperplasia prosttica, sin que aumenten los niveles de PSA (antgeno
prosttico especfico) despus de 2 aos de tratamiento.
En el tratamiento de la hiperplasia benigna de prstata la terazosina produce
un bloqueo de los receptores 1 -adrenrgicos en la prstata, cuello de la vejiga y en la cpsula prosttica mejorando el perfil urodinmico en los
hombres. Despus de 24 meses de tratamiento con terazosina no se ha observado efectos significativos sobre los niveles de antgeno prosttico
especfico (PSA).
TERAZOSINA es un antagonista alfa-1-adrenrgico muy potente y selectivo, su afinidad por los receptores alfa-1 es casi 1,000 veces mayor que por los receptores alfa-2.
Los efectos principales de TERAZOSINA son resultado del bloqueo de los receptores alfa-1-adrenrgicos en arteriolas y venas. Esto produce disminucin de la resistencia vascular perifrica y del retorno venoso hacia el corazn. La administracin de TERAZOSINA no suele incrementar la frecuencia cardiaca, reaccin que suelen provocar otros frmacos.
La presin arterial se reduce gradualmente durante los 15 minutos que siguen a su administracin oral.
TERAZOSINA es rpida y casi completamente absorbida tras su administracin oral, lo que da como resultado una biodisponibilidad del 90%,
En pacientes que presentan una obstruccin vesical crnica como consecuencia de una hiperplasia prosttica benigna, TERAZOSINA ha demostrado mejorar la urodinamia y la sintomatologa de los mismos.
TERAZOSINA se metaboliza en el hgado y su vida media plasmtica es aproximadamente de 12 horas; elimin
PRECAUCIONES GENERALES:
hipotensin ortosttica
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Hipertensin arterial: Astenia, visin borrosa, vrtigo, congestin nasal, nuseas, edema perifrico, palpitaciones y somnolencia.
En el sistema urinario: Se ha informado, frecuencia urinaria, infeccin del tracto urinario e incontinencia urinaria en mujeres posmenopusicas. Tambin se ha informado trombocitopenia y fibrilacin auricular.
Hiperplasia prosttica benigna: Mareos, astenia, dolor de cabeza, hipotensin postural, somnolencia, congestin nasal e impotencia.
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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO
Tener precaucin en pacientes a los que se les administra rgimen antihipertensivo (inhibidores de la ECA) ya que podra causar hipotensin sangunea. La asociacin de
Beta 1 Bloqueadores
Atenolol 100 mg
Metoprolol 10 mg
Esmolol 30 mg
Tto:
Antihipertensivos
Antiarritmicos
Hipertiroidismo
ansiolitico
Rams:
Hipertension
Angina
Atenolol
Atenolol
El Atenolol es un frmaco del grupo de los beta bloqueantes, una clase de drogas usadas
primariamente en enfermedades cardiovasculares.
Se sabe que el propranolol atraviesa la barrera hematoenceflica y puede pasar al cerebro, causando
efectos depresivos e insomnio; el atenolol fue especficamente desarrollado para no atravesar esta
barrera y as evitar dichos efectos.
El atenolol dej de ser de primera eleccin en el diagnstico de hipertensin dada la evidencia del
posible riesgo de provocar diabetes tipo 2 en pacientes con hipertensin
Indicaciones
El atenolol (Tenormn) se usa en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como
hipertensin, enfermedad coronaria, arritmia, e infarto de miocardio despus del evento agudo. Los
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pacientes con falla cardaca congestiva compensada pueden tratarse con atenolol como
comedicacin (usualmente junto con un inhibidor de la ECA, un diurtico y un glucsido, la digital.
En pacientes con falla cardaca congestiva reduce la necesidad de consumo de oxgeno por el
msculo cardaco. Es muy importante comenzar con dosis baja, a medida que atenolol reduce
tambin la potencia muscular del corazn, que puede ser un efecto indeseable en falla cardaca
congestiva.
El frmaco se usa tambin para tratar otras condiciones, como disautonoma, ansiedad,
hipertiroidismo (por sobrefuncin de la glndula tiroides).
Propiedades: Acta con afinidad preferente sobre los receptores cardacos B1, aunque
tambin tiene afinidad para los receptores vasculares perifricos o bronquiales B2. Como su
cardioselectividad no absoluta, las dosis elevadas de atenolol pueden bloquear los receptores B2.
Carece de actividad simpaticomimtica intrnseca y de efecto estabilizador de la membrana. Reduce
la actividad simptica, por lo que se indica en el angor pectoris. Se absorbe 50% por va oral, su
fijacin a las protenas es baja (6% a 16%); se metaboliza mnimamente en el hgado y 85% a 100%
se excreta por va renal, en forma inalterada. Su vida media es de 6 a 7 horas y aumenta de 16 a 27
horas o ms en pacientes con disfuncin renal. con enfermedad heptica terminal.
Farmacocintica
tcmax = 2 a 4 h despus de la dosis oral (tiempo necesario para alcanzar la mxima concentracin en plasma sanguneo)
La vida media promedio de la eliminacin es 6 h. Sin embargo, la actividad con una dosis oral usual de 25 a 100 mg pasa las 24 hs.
Atenolol es una droga hidroflica. La concentracin en tejido cerebral es de aproximadamente 15% de la concentracin en plasma. La droga atraviesa la barrera de la placenta libremente. En leche materna se ha medido una concentracin aproximada a 3 veces la concentracin plasmtica.
Atenolol es casi totalmente eliminado por va renal y puede extraerse por dilisis. Una funcin comprometida del hgado no significa picos de mayor actividad y/o una prolongacin de la vida media con posible acumulacin. Sin embargo, en la insuficiencia renal preexistente o grave hace indispensable la reduccin de la dosis para evitar una sobredosis.
Bradicardia (pulsos menores a 50 latidos por minuto) Shock cardiognico Asma (puede causar bronco-constriccin) Hipotensin sintomtica (presin sangunea menor a 100/60 mm Hg con confusin,
vrtigo etc.) Angina de Prinzmetal Acidosis metablica (condicin severa con ms acidez sangunea de lo normal) Severos desrdenes en la circulacin arterial perifrica Bloqueo AV de 2. y de 3.er grado (una forma particular de arritmia) Falla cardaca congestiva descompensada aguda (los sntomas pueden ser de retencin de
fluidos con edema perifrico y/o abdominal (ascitis), y/o edema pulmonar) Sndrome sinoidal (una particular forma de arritmia, muy raramente encontrada) Hipersensibilidad y/o alergia al Atenolol
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Precauciones especiales
Pacientes con asma bronquial preexistente. Embarazo: solo si es claramente necesaria, ya que el atenolol puede retardar el
crecimiento fetal y ser causa posible de otras anormalidades. Si se est embarazada o se planea estarlo, consultar con el mdico.
Interacciones medicamentosas
No debe administrarse junto con verapamilo. con antiarrtmicos de clase I, como la disopiramida.
La reserpina potencia su accin en asociacin con betabloqueantes.
El uso de anestsicos por inhalacin (halotano) en forma simultnea con betabloqueantes puede
aumentar el riesgo de depresin miocrdica.
Metoprolol
El metoprolol es un bloqueador del receptor 1 selectivo usado en el tratamiento de
enfermedades severas del sistema cardiovascular, especialmente de la hipertensin y el infarto
agudo de miocardio (IAM).
Farmacologa
Selectivo Moderadamente lipoflico Sin actividad simpaticomimetica intrnseca. Con leve actividad estabilizadora de membrana Vida media corta, por esto debe ser administrada al menos dos veces al da o como una
preparacin de liberacin prolongada. Disminuye el ritmo cardaco, la contractilidad y gasto cardaco, disminuyendo as la presin
sangunea.
Indicaciones
Hipertensin esencial Taquicardia Enfermedad coronaria (prevencin de ataques de angina) Prevencin secundaria despus de un infarto de miocardio Tratamiento de la falla cardaca.1 Profilaxis de la migraa. Sncope vasovagal2 Adjunto en el tratamiento de hipertiroidismo Sndrome del QT largo especialmente para pacientes con asma en los cuales el metoprolol
como un 1 tiende selectivamente a interferir menos con los medicamentos para el asma los cuales frecuentemente son frmacos agonistas del receptor 2-adrenrgico.
Debido a su selectividad para el bloqueo de los receptores beta1 en el miocardio, el metoprolol
puede ser prescrito para uso no aprobado en el miedo escnico, fobia social, y otros trastornos de
ansiedad.
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Dosis y administracin
Hipertensin
La dosis inicial es de 100 mg diarios en una o varias dosis, ya se use solo o adicionado a un
diurtico. La dosis de puede ser incrementada a intervalos semanales (o ms), hasta que un control
ptimo de la presin arterial es alcanzado. El rango de dosis efectiva oscila entre 100- 450 mg da.
Angina de pecho
La dosis de inicio es de 100 mg da, administrados en dos dosis
Infarto de miocardio
Precauciones
Este medicamento puede causar cambios en los niveles sanguneos de glucosa. Tambin, este
medicamento puede enmascarar los signos de hipoglicemia, como la taquicardia.4
Tambin puede causar en algunas personas disminucin del estado de alerta por debajo de los
niveles usuales.
Efectos colaterales
Algunos efectos transitorios incluyen vrtigo, fotofobia, somnolencia, cansancio, diarrea, sueos
extraos, ataxia, sueo agitado, depresin, y sntomas visuales. Este tambin puede reducir el flujo
sanguneo de las manos y pies, causando sensacin entumecimiento y fri; fumar puede empeorar
este efecto.5
Otros sntomas muy raros incluyen fcil sangrado o hematomas, odinofagia persistente o fiebre,
ojos o pies amarillenta, dolor abdominal, orina obscura, y nuseas persistentes. Sntomas de
reacciones alrgicas incluyen: erupciones, prurito, edema, mareo severo. El consumo concomitante
de etanol puede causar erupciones leves y por este motivo no se recomienda.5
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
La mayora de las reacciones adversas al METOPROLOL son leves y transitorias. Se ha reportado
fatiga y mareo hasta en 10% de los pacientes que usan el medicamento, otras reacciones son
confusin mental, cefalea, insomnio y somnolencia. Se ha reportado el desarrollo de disnea y
bradicardia, palpitaciones, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia arterial perifrica, edema
perifrico, sncope, dolor torcico e hipotensin. Tambin hay reportes de broncospasmo y disnea.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO:
Los medicamentos que causan deplecin de catecolaminas, como la reserpina, pueden tener un
efecto aditivo cuando se administran con beta-bloqueadores.
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La nitroglicerina y otros antihipertensivos de diferentes clases, pueden potenciar el efecto
hipotensor del METOPROLOL, por lo que estas combinaciones se deben usar con mucho cuidado,
en especial en los ancianos.
Algunos antagonistas de calcio y antiarrtmicos pueden potenciar el efecto cronotrpico e inotrpico
negativo del METOPROLOL.
De la misma forma, los betabloqueadores pueden aumentar el efecto cronotrpico e inotrpico
negativo de antiarrtmicos como la quinidina y amiodarona.
Las sustancias que provocan la induccin o inhibicin de los sistemas enzimticos hepticos pueden
alterar los niveles de METOPROLOL; por ejemplo, la cimetidina aumenta el nivel plasmtico del
METOPROLOL.
Esmolol
El esmolol es el nombre de un medicamento bloqueador de los receptores 1 cardioselectivo, es
decir que sus acciones son especficas en el corazn. El esmolol tiene una accin rpida pero de
corta duracin y, a dosis teraputicas, no tiene actividad simpaticomimtica de importancia ni
actividad estabilizadora de membranas.1 El esmolol disminuye la fuerza y velocidad de contraccin
cardaca bloqueando los receptores del sistema nervioso simptico encontrados en el corazn y
otros rganos del cuerpo. De modo que el esmolol previene la accin de dos compuestos
naturales, la adrenalina y la noradrenalina.
Farmacologa
El esmolol es un -bloqueante selectivo que se administra como terapia intravenosa de manera lenta. Se usa a menudo en ciruga para prevenir o tratar la taquicardia,
1 2 as como para el
tratamiento de la taquicardia supraventricular aguda. El esmolol es el medicamento de preferencia
cuando se sospecha en un paciente una diseccin artica.
El esmolol se hidroliza rpidamente por esterasas en el citoplasma de hemates. Las colinesterasas
plasmticas y la acetilcolinesterasa en la membrana celular de los glbulos rojos no actan sobre
este medicamento. Este tipo de metabolismo resulta en la formacin de cido libre y metanol. La
cantidad de metanol que se produce es muy similar a la produccin endgena de metanol. El
esmolol tiene una vida media de aproximadamente 9 minutos. Por razn de presentaciones similares
de diferentes concentraciones del esmolol inyectable, se ha incurrido en errores de medicacin,
algunos incidentes con resultados fatales
El esmolol tiene una vida media de 8 min y un volumen de distribucin de aproximadamente 2 litros por kg. La droga contiene un enlace ester y es hidrolizada pidamente en los eritrocitos. La vida media del metabolito-COOH es de lejos ms larga (4 horas) y se acumula durante la infusin prolongada. Sin embargo, este metabolito tiene una potencia muy baja como antagonista de los receptores b adrenrgicos y se excreta en la orina
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Mecanismo de Accin
El esmolol es un agente bloqueante competitivo de los receptores b-1 adrenrgicos. Es un antagonista b-1 selectivo de muy corta duracin de accin; tiene pequea en caso dertener alguna acividad simpaticomimtica intrnseca; y carace de accin estabilizante de membrana. El esmolol se administra intravenosamente y se utiliza cuando es necesario un betabloqueo de corta duracin en pacientes crticos en los que los efectos adversos como bradicardia, fallo cardiaco o hipotensin pueden necesitar la retirada rpida de la droga.
El esmolol disminuye la frecuencia cardiaca y disminuye la contraccin miocrdica. Esta respuesta depende del nivel de actividad del sistema nervioso simptico. Durante el
ejercicio o stress, los agentes bloqueantes de los receptores adrenrgicos atenuan las espectativas de aumento de la frecuencia cardiaca pero tienen un efecto modesto en el corazn en reposo. Los beta bloqueantes tienen efectos significantes sobre el automatismo y ritmo cardiaco. Ellos reducen la frecuencia sinusal; reducen lla frecuencia de los marcapasos ectpicos; lentifican la conduccin en la aurcula y ndulo AV; y
Indicaciones y Uso
El esmolol esta indicado para el control de la frecuencia ventricular rpida en pacientes con fibrilacin auricular o fluter auricular en el periodo perioperatorio, postoperatorio u otras circunstancias de emergencias donde el control a corto plazo de la frecuencia ventricular es deseable con un agente de corta accin
Contraindicaciones
El esmolol esta contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo cardiaco de primer grado, vo Esmolol is contraindicated in patients with sinus bradycardia, heart block greater than first degree, shock cardiognico, o fallo cardiaco manifiesto. El esmolol debe disminuirse o suspenderse cuando aparezcan signos de hipotensin o fracaso cardiaco inminente y no deberia usarse en el tratamiento de la hipertensin en pacientes en quienes el aumeneto de la presin es debido primariamente a vasoconstriccin asociada a hipotermia. El esmolol no debe ser utilizado en pacientes con enfermedad
broncoespstica a pesar de la selectividad -1. El esmolol debe utilizarse con precaucin en pacientes con diabetes mellitus y debe ser administrado con cuidado en pacientes con funcin renal alterada.
Reacciones Adversas
La hipotensin
Otras reacciones adversas incluyen vrtigo, somnolencia, broncoespasmo, nuseas, vmitos, inflamacin e induracin en el lugar de la inyeccin.
Interaccin de Drogas
Las drogas que producen deplecin de catecolaminas (como la reserpina) pueden tener un efecto aditivo cuando se dan con antagonistas de los receptores beta adrenrgicos por lo tanto estos pacientes deben ser vigilados estrechamente para evidenciar la presencia de hipotensin o marcada bradicardia.
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Farmacos no selectivos
Propanolol 30 -50 mg
Carvendilol 25 mg
Propranolol
Propranolol es el nombre de un frmaco beta bloqueante usado principalmente en el tratamiento de
la hipertensin. Fue el primer beta bloqueante efectivo producido y el nico principio activo con
eficacia demostrada para la profilaxis de migraas en nios.1
El propranolol puede utilizarse para atenuar manifestaciones fsicas de la ansiedad tales como los
temblores o el miedo escnico o incluso para ayudar a dormir.
El Propranolol es un beta bloqueante no selectivo, por lo que bloquea la accin de la epinefrina
tanto en los receptores adrenrgicos 1 como en los receptores adrenrgicos 2.
Mecanismo de accin
Antagonista competitivo de receptores 1 y 2 -adrenrgicos, sin actividad simpaticomimtica
intrnseca.
Indicaciones teraputicas y Posologa
IV.
Tto. de urgencia de arritmias cardiacas y crisis tirotxicas: ads
Oral.
HTA
Profilaxis despus de IAM
Taquiarritmias
.
Profilaxis de hemorragia gastrointestinal superior en hipertensin portal y varices esofgicas:
Feocromocitoma: con un alfabloqueante adrenrgico.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al propranolol o a otros -bloqueantes, bradicardia, shock cardiognico, bloqueo
auriculoventricular de 2 y 3 er
grado, insuf. cardiaca no controlada, hipotensin, acidosis
metablica, trastornos graves de circulacin arterial perifrica, sndrome del seno enfermo,
feocromocitoma no tratado, angina de Prinzmetal, tras un ayuno prolongado, historial previo de
asma bronquial o broncoespasmo, pacientes con predisposicin a hipoglucemia.
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Advertencias y precauciones
Bloqueo cardiaco de 1 er
grado; diabticos; historial de reacciones anafilcticas, cirrosis
descompensada, I.H. o I.R. significativa (al inicio de tto. y establecer dosis inicial). En pacientes
con hipertensin portal, la funcin heptica puede deteriorarse y desarrollar encefalopata heptica.
Puede potenciar la debilidad muscular en miastnicos. Enmascarar signos de tiroxicosis. En
cardiopata isqumica no debe interrumpirse bruscamente el tto.
Insuficiencia heptica
Precaucin. Aumenta la vida media, precaucin al iniciar el tto.
Insuficiencia renal
Precaucin. Aumenta la vida media, precaucin al iniciar el tto.
Interacciones
Potencia el efecto de: insulina.
Aumenta tiempo de conduccin auriculoventricular con: glucsidos digitlicos.
Potenciacin de efectos inotrpicos - sobre corazn con: disopiramida (especialmente va IV).
Potenciacin de toxicidad con: verapamilo y diltiazem.
Aumenta riesgo de hipotensin con: nifedipino.
Efecto antagonizado por: adrenalina.
Aumenta concentracin plasmtica de: lidocana, posiblemente de teofilina, warfarina, tioridazina y
rizatriptn.
Concentracin plasmtica aumentada por: cimetidina, alcohol, hidralazina; posiblemente por
quinidina, propafenona, nicardipino, isradipino, nefodipino, nisoldipino y lacidipino.
Concentracin plasmtica disminuida por: posiblemente por rifampicina.
Aumenta accin vasoconstrictora de: ergotamina, dihidroergotamina o compuestos relacionados.
Efecto hipotensor disminuido por: ibuprofeno, indometacina.
Efecto sinrgico con: clorpromazina.
Potencia hipertensin de rebote de: clonidina.
Lab: interfiere en la estimacin de la bilirrubina por el mtodo diazo. Con la determinacin de
catecolaminas con mtodos por fluorescencia.
PROPRANOLOL no debe ser utilizado en pacientes con asma bronquial o broncospasmo, debido a que el broncospasmo puede ser fcilmente revertido mediante broncodilatadores agonistas beta 2 como salbutamol. Se pueden requerir altas dosis de broncodilatadores beta 2 para lograr disminuir el bloqueo beta producido por PROPRANOLOL y la dosis deber ser titulada de acuerdo a la respuesta clnica; ambas vas de administracin intravenosa e inhalatoria deben ser consideradas. El uso de aminofilina intravenosa y/o el uso de ipratropio (administrado por nebulizador) puede tambin ser considerado. Se ha reportado tambin la administracin de glucagn (1 a 2 mg administrado por va intravenosa) como productor de un efecto broncodilatador en los pacientes asmticos. Puede ser requerida la ventilacin artificial o la administracin de oxgeno en casos severos.
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carvedilol
El carvedilol es un frmaco con actividades a1 y b-bloqueantes. Adems posee
propiedades antioxidantes.
antagonismo a1 es el responsable de los efectos vasodilatadores del frmaco. El
carvedilol reduce la presin arterial en posicin erecta ms que en posicin supina,
siendo menor la hipotensin ortosttica inducida por este frmaco que la producida por
el labetalol.
Mecanismo de accin:
bloquea los receptores alfa-1 y beta, pero la iontensidad relativa de estos bloqueos es
diferente.
El carvedilol no provoca taquicardia refleja cuando reduce la presin arterial debido a
los efectos beta-bloqueantes.
Adems, el bloqueo alfa evita los efectos vasosconstrictores perifricos que se
ocasionan con los bloqueantes beta:
Otros efectos farmacolgicos del carvedilol son un efecto antioxidante superior al del
pindolol y propranolol, una efecto bloqueante sobre los radicales libres y un efecto
anti-mitognico.
Los efectos beneficiosos del carvedilol en los pacientes con insuficiencia cardaca
congestiva se deben al bloqueo de los receptores beta, contrarrestando su actividad
alfa los efectos inotrpicos negativos del bloqueo beta: de esta manera, se restaura la
respuesta los receptores b1 del miocardio a la estimulacin simptica. En los
tratamientos crnicos en estos pacientes, el carvedilol reduce de forma significativa el
espesor de la pared ventricular izquierda
Farmacocintica: el carvedilol se administra por va oral. Despus de una dosis oral, la
biodisponibilidad global es slo del 25 al 35% debido a un extenso metabolismo de primer
paso.
el carvedilol muestra una mayor duracin de la accin (> 15 horas).
El carvedilol se distribuye extensamente en todos los tejidos, incluyendo la leche
humana.
El carvedilol se metaboliza por oxidacin del anillo aromtico y glucuronacin
mediante los efectos de la enzima del citocromo P450 CYP2D6, producindose tres
metabolitos con una dbil actividad alfa y beta-bloqueante, aunque uno de ellos, el 4'-
-
hidroxifenilcarvedilol es una 13 veces ms potente que el carvedilol como beta-
bloqueante. Aproximadamente el 60% de los metabolitos son excretados en la bilis y
eliminados en las heces, mientras que el 16% se excreta en la orina. Slo el 2% de la
dosis administrada se elimina en la orina como carvedilol sin alterar. La semi-vida de
eliminacin oscila entre 7-11 horas para el S(-)-carvedilol y 5-9 horas para el
enantimero R(+).
Tratamiento de la angina crnica estable:
Tratamiento de la angina inestable:
Prevencin de una recidiva despus de un infarto agudo de miocardio:
El carvedilol no debe ser administrado a pacientes que hayan mostrado
hipersensibilidad al frmaco o a cualquiera de los componentes de su formulacin
PRECAUCIONES
La discontinuacin abrupta de cualquier frmaco b-bloqueante, incluyendo el
carvedilol puede resultar en el desarrollo de una isquemia del miocardio, infarto de
miocardio, arritmias ventriculares o hipertensin, particularmente en pacientes con
una enfermedad cardaca subyacente. Por otra parte, los beta-bloqueantes deben ser
utilizados con precaucin en pacientes con hipertiroidismo o tirotoxicosis debido a que
pueden enmascarar la taquicardia, un parmetro til para monitorizar las
enfermedades del tiroides. Adems, la discontinuacin sbita de los beta-bloqueantes
con hipertiroidismo puede desencadenar una crisis de la enfermedad.
En los pacientes con feocromocitoma, se deben administrara alfa-bloqueantes antes de
iniciar un tratamiento beta-bloqueante. Aunque el carvedilol posee propiedades alfa y
beta-bloqueantes, se desconoce como acta en los pacientes con esta patologa. Los
beta-bloqueantes, incluyendo el carvedilol se deben usar con precaucin en los
pacientes con angina de Prinzmetal (angina vasospstica), debido al riesgo de una
hipertensin secundaria a una estimulacin de los receptores alfa.
Los beta-bloqueantes, incluyendo al carvedilol deprimen la conduccin a travs del
nodo A-V y, por tanto, estn contraindicados en pacientes con bradicardia severa o con
bloqueos A-V de segundo y tercer grado. Tambin est contraindicado en pacientes con
el sndrome del nodo enfermo, a menos de que tengan implantado un marcapasos
permanente
-
Los beta-bloqueantes, incluyendo el carvedilol estn contraindicados en el shock
cardiognico y debe ser usados con cautela en otras formas de disfuncin ventricular.
El carvedilol es una beta-bloqueante no selectivo y debe ser evitado en pacientes con
asma ya que podra empeorar esta condicin (se han descrito dos fallecimientos por
crisis asmticas despus de una dosis de carvedilol). Tampoco se debe utilizar en
pacientes con otras enfermedades pulmonares en las que el desarrollo de un
broncoespasmo podra constituir un riesgo.
vrtigo, cefaleas, broncoespasmo, fatiga o reacciones dermatolgicas. La hipotensin
ortosttica es poco frecuente aunque en algunos casos puede ir acompaada de mareos o
sncope.
Otras reacciones adversas frecuentes (> 1%) son la diarrea, somnolencia, insomnio, dolor
abdominal, bradicardia sinusal, edema perifrico, rinitis, disnea, faringitis,
trombocitopenia, hipertrigliceridemia y dolor de espalda
PIREBENSAMINA
Bloquea beta 1 y 2
Tto de feocromocitoma
SISTEMA NERVISOS CENTRAL
Alzheimer -> disminucin de Ach Hipocampo
Parkinson - > disminucin de Dopamina En sutancia negra, ganglios basales
Esclerosis Multiple - > Disminucion de mielina (autoinmune ) Neuronal
Huntington -> Diminucion de gaba
Alzeheimer
Excitotoxicidad
Excitotoxicidad es el proceso patolgico por el cual las neuronas son daadas y destruidas por las
sobreactivaciones de receptores del neurotransmisor excitatorio glutamato, como el receptor
NMDA y el receptor AMPA. Las excitotoxinas como el NMDA y el cido kanico que se unen a
estos receptores, as como altos niveles patolgicos de glutamato, pueden provocar la
-
excitotoxicidad al permitir que niveles elevados de iones de calcio1 entren en la clula. La entrada
de Ca++ en las clulas activa una serie de enzimas, incluyendo las fosfolipasas, las endonucleasas, y
proteasas tales como la calpana. Estas enzimas continan daando estructuras celulares como las
que componen el citoesqueleto, la membrana y el ADN.
La Excitotoxicidad podra hallarse entre las causas de la apopleja, del dao cerebral traumtico y
de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central (SNC) tales como la Esclerosis
mltiple, la Enfermedad de Alzheimer, la Esclerosis Lateral Amiotrfica (ALS), la Fibromialgia,2 la
Enfermedad de Parkinson y la Enfermedad de Huntington.3 Otras causas comunes que provocan un
exceso de concentraciones de glutamato alrededor de las neuronas son la hipoglicemia , el estado
epilptico y accidentes cerebro-vasculares.
Fisiopatologa
La excitotoxicidad puede ser causada por sustancias producidas por el cuerpo (excitotoxinas
endgenas). El glutamato es un perfecto ejemplo de una excitotoxina en el cerebro y,
paradjicamente, es tambin el ms importante neurotransmisor excitativo en el SNC de los
mamferos.14
En condiciones normales, la concentracin de glutamato puede incrementarse hasta 1
mmol en la hendidura sinptica, la cual disminuye rpidamente en un lapso de milisegundos.
Cuando la concentracin de glutamato alrededor de la hendidura sinptica no se puede disminuir o
llega a niveles mayores, la neurona se suicida mediante un proceso denominado apoptosis.
Este fenmeno patolgico puede suceder tambin tras un dao cerebral. El Traumatismo cerebral o
la apopleja puede producir isquemia, reduciendo el flujo de sangre a niveles inadecuados. A la
Isquemia le sigue una acumulacin de glutamato y de aspartato en el fluido extracelular, causando
muerte celular, que se agrava por falta de oxgeno y de glucosa. La cascada bioqumica que resulta
de la isquemia y que implica excitotoxicidad se denomina cascada isqumica. Debido a las
reacciones resultantes de la isquemia y de la activacin del receptor de glutamato, se puede inducir
un coma qumico profundo en pacientes con dao cerebral para reducir la tasa metablica cerebral
(su necesidad de oxgeno y glucosa) y ahorrar energa para utilizarla en la eliminacin del
glutamato de forma activa. (Debe tenerse en cuenta que el principal objetivo en los comas inducidos
es reducir la presin intracraneal, no el metabolismo cerebral).
Una de las consecuencias dainas del exceso de calcio en el citosol es la apertura del poro de
transicin de permeabilidad mitocondrial, un poro en las membranas de las mitocondrias que se
abre cuando los orgnulos absorben demasiado calcio. La apertura del poro provoca que la
mitocondria se hinche y libere protenas que pueden llevar a una apoptosis. El poro puede provocar
tambin que la mitocondra libere ms calcio. Adems, la produccin de trifosfato de adenosina
(ATP) puede detenerse y la ATP sintasa puede, de hecho, comenzar a hidrolizar ATP en vez de
producirlo.15
Una produccin insuficiente de ATP resultante de un trauma cerebral puede eliminar gradientes
electroqumicos de ciertos iones. Los transportadores de glutamato requieren el mantenimiento de
estos gradientes inicos para eliminar el glutamato del espacio extracelular. La prdida de
gradientes inicos resulta, no slo en la interrupcin del consumo de glutamato, sino tambin en la
inversin de los transportadores, provocndoles la liberacin de glutamato y aspartato en el espacio
extracelular. Esto conlleva una acumulacin de glutamato y la consiguiente activacin daina de los
receptores del glutamato.16
A nivel molecular, el flujo de calcio no es el nico responsable de la apoptosis inducida por la
excitotoxicidad. Recientemente17
se ha observado que la activacin del receptor extrasinptico
NMDA, desencadenada por la exposicin al glutamato o por condiciones hipxicas/isqumicas,
-
activaba el aislamiento de la CREB (AMPc: protena fijadora de elementos de respuesta), que, a su
vez, provocaba una prdida del potencial de la membrana mitocondrial y apoptosis. Por otra parte,
la activacin de los receptores sinpticos de NMDA slo estimulaba el ciclo de la CREB que activa
el BDNF (factor neurotrfico derivado del cerebro), sin activar la apoptosis.
Aspartamo
La cuestin excitotxica ms conocida (por el pblico general) es el actual debate en torno al
aspartamo, tambin conocido como Nutrasweet. Aproximadamente un 40% del aspartamo (por
masa) se descompone en cido asprtico, una excitotoxina. Debido a que el aspartamo se
metaboliza y se absorbe muy rpido (no como en los alimentos con protenas que contienen cido
asprtico), podra incrementar ligeramente los niveles de aspartato en el plasma sanguneo.18 Sin
embargo, numerosas investigaciones sobre el cido asprtico, otro amino cido excitatorio, han
demostrado que el cerebro no tiene acceso directo al cido asprtico de la dieta.6 Por lo tanto,
consumido en cantidades normales con la comida no supone un riesgo para el funcionamiento
normal del cerebro.
El mg, bloquea la entrada de calcio, impide la liberacin de Ach. Util en parkinson.
En el alzheimer:
Se han postulado dos grandes hiptesis moleculares para explicar el proceso degenerativo de la
enfermedad de Alzheimer: la hiptesis colinrgica y la hiptesis de la cascada amiloide.
Los frmacos pro-colinrgicos disponibles en la actualidad para el tratamiento sintomtico de la
enfermedad de Alzheimer (principalmente Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina) se basan en
esta hiptesis, y ejemplifican la conexin existente entre la investigacin bsica y molecular, y la
aplicacin prctica de tratamientos eficaces en el da a da.
El depsito extracelular del pptido amiloide es el factor fundamental, aunque no nico, en el
desarrollo de la enfermedad, y es debido bien a un aumento en su produccin, por predominio de la
va amiloidognica, bien a una disminucin en su aclaramiento.
El depsito de amiloide, origen de las llamadas placas neurticas observadas al microscopio,
produce diversos efectos perniciosos para el funcionamiento neuronal, como un dao en los
receptores colinrgicos, una disfuncin de la transmisin glutamatrgica, o un bloqueo en la accin
de factores trficos necesarios para el buen mantenimiento del sistema nervioso (neurotrofinas o
factores de crecimiento), adems de generar un cierto grado de inflamacin tisular y de toxicidad en
el medio en el que se desarrollan las clulas nerviosas (excito-toxicidad), y un aumento de los
radicales libres y el estrs oxidativo al que stas estn expuestas, todo lo cual conduce a una prdida
neuronal acelerada.
No conocemos con exactitud la cascada de acontecimientos bioqumicos que conduce a la
formacin del pptido amiloide, pero depende en gran medida de la accin secuencial y del correcto
equilibrio entre las llamadas alfa, beta y gamma-secretasas, protenas encargadas de procesar la
PPA, cortndola en fragmentos de distinto tamao para su posterior digestin y reciclaje.
-
Uno de estos fragmentos, el denominado pptido amiloide a42, derivado de la accin secuencial de la beta y la gamma-secretasa, es de naturaleza insoluble, razn por la que se deposita y acumula
progresivamente en el tejido nervioso, en particular en reas necesarias para el aprendizaje y la
formacin de memoria. Por el contrario, la actuacin inicial de la alfa-secretasa sobre la PPA da
lugar a la formacin de pptidos solubles, fcilmente digeribles.
Desde el punto de vista gentico, la produccin del pptido amiloide est condicionada tambin por
el estado del propio gen de la PPA, del gen BACE (origen de la beta-secretasa) y de los genes de las
Presenilinas 1 y 2 (donde estn codificadas varias porciones de la gamma-secretasa).
Aumenta [] de ca
Disminuye la entrada de Ach
Bloqueadores de Ache:
Neostigmina
Rivastigmina
Dompezilo
Tacrina
Galantamina
Bloquean los canales de NMDA evitando la entrada de calcio y sodio
La protena precursora Beta amiloide --- > formacion de protenas amiloides -
formacion de corpsculos. (x Alfa y delta secretasas)
Se bloquea la protena amiloide (formacion de corpsculos) que son los que
deterioran las neuronas a nivel de hipocampo.
Los corpsculos formados se ven envuelos en un proceso inflamatorio ligado a los
radicales libres y prostaglandinas. ( AA ..bloqueado por AINES)
Alzheimer Consumo de antioxidantes, estatinas para limitar colesterol y aines.
El Ach y el glutamato estn ligados al aprendizaje
Glutamato ( exitatorio) ---- gaba inhibitorio ..tienen que estar en equilibrio
Farmacos:
Neostigmina
Rivastigmina 6 -12 mg/d TE
Donepezilo 5 -10 mg /d Bloquea la Butiril colinesterasa y AchE TE
Tacrina
Galantamina 16 24 mg /d TE
-
Rams:
Peristaltismo Insomnio
Rivastigmina 6 -12 mg/d TE
La rivastigmina es un frmaco colinrgico, inhibidor de la acetilcolinesterasa, por lo que aumenta
los niveles del neurotransmisor acetilcolina en diversas regiones cerebrales. Puede ser beneficioso
en los dficits cognitivos en la enfermedad de Alzheimer en el que el sistema colinergico est
mediando1 y para el tratamiento de la demencia ligada a la enfermedad de Parkinson.
Propiedades
La rivastigmina se encuentra en el grupo de los Carbamatos anticolinrgicos, con una relacin qumica cercana con la Neostigmina. La principal diferencia de la rivastigmina es que es una Amina
terciaria y no una sal de amonio como las otras. Si bien se la conoce como un inhibidor reversible
de la colinesterasa, se utiliza mucho ms el trmino pseudo reversible, ya que sus efectos se
mantiene mucho ms tiempo que lo que se mantiene el medicamento en plasma.
La eficacia de este tipo de medicamentos es moderada y son catalogados como una medida paliativa
y slo til en los estados iniciales de la enfermedad.
Efectos secundarios
Se presentan de manera habitual nusea, vmito, diarrea, dolor abdominal, prdida de apetito,
dispepsia, vrtigo y cefalea.
Vas de administracin
Debido a las circunstancias de los pacientes a los que se destina (muchos de ellos
con problemas para tragar lquidos o slidos), presenta mltiples formas de
administracin: cpsulas, jarabe y parches transdrmicos. Estos ltimos presentan
la ventaja de asegurar tanto la administracin de la dosis exacta como el
mantenimiento de los efectos a lo largo de 24 horas, manteniendo constantes los
niveles plamticos de rivastigmina.
Indicaciones teraputicas
Tto. sintomtico de demencia de la enf. Alzheimer leve a moderadamente grave. Tto. sintomtico
de la demencia leve a moderadamente grave con enf. de Parkinson idioptica (solo formas orales).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a rivastigmina, a otros carbamatos. Historia previa de dermatitis alrgica de
contacto en el lugar de aplicacin (solo va trasdrmica).
Advertencias y precauciones
Sndrome del nodo sinusal o trastornos de la conduccin, lcera gstrica o duodenal activas o
predisposicin a las mismas, antecedentes de asma o enf. obstructiva pulmonar, obstruccin urinaria
-
y convulsiones. Pueden producirse trastornos gastrointestinales como nuseas, vmitos y diarrea,
sobre todo al inicio del tto. y/o aumentar la dosis (ms frecuente en mujeres), se recomienda control
y si aparece deshidratacin tratarla con fluidos IV y reducir o discontinuar dosis. Control del peso.
Monitorizacin clnica en pacientes con demencia asociada a enf. de Parkinson, riesgo de
empeoramiento de sntomas extrapiramidales. No utilizar en nios. I.R. y/o I.H. clnicamente
significativa, mayor riesgo de reacciones adversas, as como en pacientes con p.c. < 50 kg. En I.H.
grave, si fuera necesario el tto., monitorizacin minuciosa. Interrumpir tto. si aparecen reacciones
de hipersensibilidad diseminadas de la piel. Adems por va transdrmica: riesgo de dermatitis
alrgica de contacto y evitar contacto con ojos.
Insuficiencia heptica
Precaucin. I.H. grave., no hay estudios, puede utilizarse siendo necesaria una monitorizacin
minuciosa. I.H.: debido a un aumento en la exposicin al frmaco en el caso de I.H. ligera a
moderada, las recomendaciones de dosificacin deben ser controladas cuidadosamente para
ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes. Va transdrmica: dosis inicial y dosis
mxima 4,6 mg/24 h.
nsuficiencia renal
I.R.: debido a un aumento en la exposicin al frmaco en el caso de I.R. ligera a moderada, las
recomendaciones de dosificacin deben ser controladas cuidadosamente para ajustarse a la
tolerancia individual en este grupo de pacientes. Va transdrmica: dosis inicial y dosis mxima 4,6
mg/24 h.
Interacciones
Aumenta efecto de: relajantes musculares tipo succinilcolina.
Interfiere con la actividad de: medicamentos anticolinrgicos.
No administrar con frmacos colinomimticos.
Puede inhibir metabolismo de: frmacos metabolizados por butirilcolinesterasa.
Domepezilo 5 -10 mg /d
Reacciones Adversas:
Las reacciones adversas registradas en por lo menos el 2 % de los pacientes que recibieron Donepezilo en estudios clnicos controlados y cuyo ndice de frecuencia fue superior al de los pacientes asignados a los grupos con placebo fueron: Generales: cefalea, dolor, fatiga. Aparato cardiovascular: sncope. Aparato digestivo: nuseas, diarrea, vmitos, anorexia. Sistema hemolinftico: equimosis. Metabolismo y nutricin: prdida de peso. Sistema osteoarticular: calambres musculares, artritis.
-
Sistema nervioso: insomnio, mareos, depresin, sueos anormales, somnolencia. Sistema urogenital: miccin frecuente. Las reacciones adversas registradas con mayor frecuencia y que condujeron a la discontinuacin del tratamiento fueron: nuseas, diarrea y vmitos. Otras reacciones adversas comunicadas a partir de diversos ensayos clnicos se enumeran a continuacin. Las mismas no tienen necesariamente relacin con el tratamiento con Donepezilo y en la mayora de los casos fueron observadas con frecuencia similar en pacientes tratados con placebo en estudios controlados. Las reacciones fueron clasificadas segn aparato o sistema y se ubicaron teniendo en cuenta la frecuencia de aparicin (reacciones adversas frecuentes: aquellas que ocurren en por lo menos 1/100 pacientes; reacciones adversas infrecuentes: aquellas que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes). Cuerpo en general: frecuentes: gripe, dolor pectoral, dolor de dientes. Infrecuentes: fiebre, edema facial, edema periorbitario, hernia hiatal, abscesos, celulitis, escalofros, sensacin de fro generalizado, sensacin de embotamiento y astenia. Aparato cardiovascular: frecuentes: hipertensin, vasodilatacin, fibrilacin atrial, sofocaciones, hipotensin. Infrecuentes: angina de pecho, hipotensin postural, infarto de miocardio, bloqueo AV (primer grado), insuficiencia cardaca congestiva, arteritis, bradicardia, enfermedad vascular perifrica, taquicardia supraventricular, trombosis venosa profunda. Aparato digestivo: frecuentes: incontinencia fecal, sangrado gastrointestinal, hinchazn, dolor epigstrico. Infrecuentes: eructos, gingivitis, aumento del apetito, flatulencia, abscesos periodontales, colelitiasis, diverticulitis, hipersalivacin, sequedad bucal, gastritis, colon irritable, edema lingual, malestar epigstrico, gastroenteritis, aumento de las transaminasas, hemorroides, leo, aumento de sed, ictericia, melena, polidipsia, lcera duodenal, lcera gstrica. Sistema endcrino: infrecuentes: diabetes mellitus, bocio. Sistema hemtico y linftico: infrecuentes: anemia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, eritrocitopenia. Desrdenes metablicos y nutricionales: frecuentes: deshidratacin. Infrecuentes: gota, hipokalemia, aumento de la creatinquinasa, hiperglucemia, aumento de peso, aumento de la lactatodeshidrogenasa. Sistema musculoesqueltico: frecuentes: fracturas seas. Infrecuentes: debilidad muscular, fasciculacin muscular. Sistema nervioso: frecuentes: delirios, temblores, irritabilidad, parestesias, agresin, vrtigo, ataxia, aumento de la libido, agitacin, llanto anormal, nerviosismo, afasia. Infrecuentes: accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, ataque isqumico pasajero, hiperemocionalidad, neuralgia, sensacin de fro (localizado), espasmo muscular, disforia, anormalidad motora, hipertona, hipoquinesia, neurodermatitis, hipostesia localizada, paranoia, disartria, disfasia, hostilidad, disminucin de la libido, melancola, prdida emocional, nistagmo, inquietud. Sistema respiratorio: frecuentes: disnea, dolor de garganta, bronquitis. Infrecuentes: epistaxis, goteo post nasal, neumona, hiperventilacin, congestin pulmonar, respiracin sibilante, hipoxia, faringitis, pleuresa, colapso pulmonar, apnea del sueo, ronquidos. Piel y anexos: frecuentes: prurito, diaforesis, urticaria. Infrecuentes: dermatitis, eritema, decoloracin de la piel, hiperqueratosis, alopeca, dermatitis fngica, herpes Zoster, hirsutismo, estras, sudores nocturnos, lcera de piel. Sentidos especiales: frecuentes: cataratas, irritacin de ojos, visin borrosa. Infrecuentes: sequedad de la conjuntiva, glaucoma, otalgia, tinnitus, blefaritis, disminucin de la audicin, hemorragia retinal, otitis externa, otitis media, disgeusia, hemorragia conjuntival, zumbido de odos, malestar motor, moscas volantes. Sistema urogenital: frecuentes: incontinencia urinaria, nicturia. Infrecuentes: disuria, hematuria, urgencia urinaria, metrorragia, cistitis, enuresis, hipertrofia de prstata,
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pielonefritis, imposibilidad para vaciar la vejiga, fibroadenosis mamaria, mamas fibroqusticas, mastitis, piuria, insuficiencia renal, vaginitis.
Farmacocintica: El Donepezilo tiene una buena absorcin luego de su administracin por va oral, alcanzndose las concentraciones plasmticas pico entre las 3 a 4 horas posteriores a su ingesta. Tanto el porcentaje como la extensin de la absorcin no resultaron afectados por factores tales como la ingesta de alimentos en forma conjunta o el momento de la administracin (toma matutina versus toma vespertina). La vida media de eliminacin es de 70 horas, alcanzndose el estado estacionario aproximadamente a las 3 semanas de iniciado el tratamiento. El Donepezilo presenta una alta unin a protenas plasmticas (96%), ligndose principalmente a albmina y a alfa1-glicoprotenas cidas. La droga es metabolizada por el sistema de citocromo P450 (principalmente por las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4) y sufre posteriormente glucuronidacin. Se excreta en orina tanto en forma intacta como en forma de metabolitos (dos de los cuales se sabe son farmacolgicamente activos). La tasa de metabolismo del Donepezilo es lenta y parece no ser saturable. El Donepezilo y sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la digoxina en el ser humano. Por otra parte, el metabolismo del Donepezilo no fue afectado por la administracin en forma conjunta de digoxina o cimetidina. Las concentraciones plasmticas de Donepezilo monitoreadas en pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer, resultaron comparables a las detectadas en voluntarios jvenes sanos. La depuracin del Donepezilo no result afectada por variables tales como sexo y/o raza. La enfermedad renal moderada a severa no afecta la depuracin del Donepezilo, no siendo necesario por lo tanto realizar ajuste de dosis. En pacientes con enfermedad heptica moderada, la depuracin del Donepezilo disminuy en un 20%. Debido a que esta disminucin no es significativa, no se requiere ajuste de dosis.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al Donepezilo o a los derivados de la piperidina. Embarazo y lactancia.
Advertencias: Aparato cardiovascular: los inhibidores de la colinesterasa pueden producir efectos de tipo vagotnico sobre la frecuencia cardaca (bradicardia), como consecuencia de su accin farmacolgica. Esta advertencia resulta de particular importancia en pacientes con enfermedad del ndulo sinusal u otros trastornos de la conduccin cardaca supraventricular. Se han comunicado episodios sincopales asociados al uso del Donepezilo. Aparato digestivo: los inhibidores de la colinesterasa podran incrementar la secrecin de cido gstrico debido a un aumento en la actividad colinrgica. Por lo tanto, los pacientes con sntomas de sangrado gastrointestinal activo u oculto, especialmente aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa o aquellos que reciben antiinflamatorios no esteroides (AINEs), debern controlarse en forma cuidadosa. Sin embargo, los estudios clnicos con Donepezilo no demuestran, en relacin al placebo, incrementos en la incidencia de lcera pptica o de sangrado gastrointestinal. Aparato genitourinario: como consecuencia de su accin farmacolgica, el Donepezilo podra causar obstruccin de la vejiga, hecho no observado en los diferentes ensayos
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clnicos. Sistema nervioso: convulsiones: la informacin disponible sugiere que las drogas colinomimticas tendran algn potencial para inducir convulsiones generalizadas. Sin embargo, es necesario considerar que los ataques de este tipo pueden ser una manifestacin de la enfermedad de Alzheimer. Aparato respiratorio: debido al aumento de la actividad colinrgica, los inhibidores de la colinesterasa deben indicarse con precaucin a pacientes con historia de asma o enfermedad pulmonar obstructiva. Anestesia: debido a que el Donepezilo es un inhibidor de la colinesterasa, es probable que aumente la relajacin muscular de tipo succinilcolina durante la anestesia.
Precauciones: Carcinognesis, mutagnesis, alteracin de la fertilidad: Los estudios de carcinognesis del Donepezilo no han sido completados. La droga no ha mostrado potencial mutagnico ni clastognico en diferentes ensayos. Si, se han observado algunos efectos clastognicos en el ensayo de aberracin cromosmica en cultivos de clulas de pulmn de hmster chino. En estudios de fertilidad en ratas, el Donepezilo no tuvo efecto sobre la misma a dosis de hasta 10 mg/kg/da (aproximadamente 8 veces la dosis humana recomendada sobre la base de mg/m2). Embarazo: categora C Los estudios teratognicos realizados en animales no revelaron ninguna evidencia de potencial teratognico del Donepezilo. Sin embargo, en un estudio en el cual se administraron a ratas embarazadas dosis de hasta 10 mg/kg/da de Donepezilo (aproximadamente 8 veces la dosis mxima humana recomendada sobre la base de mg/m2) a partir del da 17 de gestacin hasta el da 20 de postparto, hubo un leve incremento de la depresin en el nacimiento y una leve disminucin en la supervivencia de la cra hasta el da 4 de postparto a esta dosis. La siguiente dosis evaluada fue menor (3 mg/kg/da). No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. El Donepezilo debe utilizarse durante el embarazo slo si el beneficio potencial justifica el riesgo posible sobre el feto. Lactancia: No se conoce si el Donepezilo se excreta en la leche humana por lo que no debe indicarse en madres que amamantan. Uso en nios: No existen ensayos adecuados y bien controlados que muestren la seguridad y eficacia del Donepezilo en esta poblacin. Por lo tanto no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 aos. Edad: Las concentraciones plasmticas medias de Donepezilo tomadas durante el control teraputico de la droga de pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer son comparables con aquellas observadas en jvenes sanos.
Interacciones con otros frmacos: Efectos del Donepezilo sobre el metabolismo de otras drogas: Estudios in vitro demostraron un bajo porcentaje de unin a las enzimas del citocromo P450 (KI media de aproximadamente 50-130 mM) y dadas las concentraciones plasmticas teraputicas del Donepezilo (164 nM) existe una escasa probabilidad de interferencia. Los ensayos clnicos in vivo no han investigado el efecto del Donepezilo sobre el clearance de diferentes drogas metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4
-
(terfenadina, cisaprida) o por CYP2D6 (imipramina). Se desconoce si el Donepezilo presenta un potencial de induccin enzimtica. Efectos de otras drogas sobre el metabolismo del Donepezilo: Estudios realizados in vitro indican que el ketoconazol y la quinidina (inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6, respectivamente) inhiben el metabolismo del Donepezilo. Se desconoce si este efecto tambin se produce in vivo. Se postula que las drogas inductoras enzimticas del CYP3A4 y CYP2D6 (fenitona, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) aumentaran el porcentaje de eliminacin del Donepezilo, aunque se desconoce la repercusin clnica de este hecho. Uso con drogas colinomimticas: Cuando los inhibidores de la colinesterasa se administran junto con succinilcolina, drogas bloqueantes neuromusculares similares o agonistas colinrgicos tales como el betanecol, es de esperar un efecto de tipo sinrgico. Uso con drogas anticolinrgicas: Los inhibidores de la colinesterasa presentan el potencial de interferir con la actividad de frmacos anticolinrgicos.
Sobredosis: Debido a los efectos colinomimticos del Donepezilo, los cuadros de sobredosis suelen presentarse como una crisis colinrgica caracterizada por nuseas severas, vmitos, hipersalivacin, sudoracin, bradicardia, hipotensin, depresin respiratoria, colapso y convulsiones. Tambin puede haber un aumento de la debilidad muscular que, en caso de involucrar a los msculos respiratorios, puede resultar en la muerte del paciente. Debido a que las estrategias para el manejo de la sobredosificacin cambian continuamente, es aconsejable contactarse con un Centro de Toxicologa a fin de determinar las ltimas recomendaciones en el manejo de sobredosis de cualquier droga. Como en cualquier caso de sobredosis, se implementarn medidas generales de soporte. Pueden utilizarse como antdotos, anticolinrgicos terciarios tales como la atropina. Las recomendaciones son administrar una dosis inicial de 1 a 2 mg IV con dosis subsiguientes basadas en la respuesta clnica. Fueron informadas respuestas atpicas en la presin arterial y en la frecuencia cardaca con otros colinomimticos cuando fueron coadministrados con anticolinrgicos cuaternarios tales como glicopirrolato. Se desconoce si el Donepezilo y/o sus metabolitos pueden ser eliminados por dilisis (hemodilisis, dilisis peritoneal, hemofiltracin). Los signos de toxicidad detectados en animales en relacin con las dosis incluyeron movimiento espontneo reducido, posicin prono, alteracin de la marcha, lagrimeo, convulsiones clnicas, depresin respiratoria, hipersalivacin, miosis, temblores, fasciculacin y descenso de la temperatura corporal. Ante la eventualidad de una sobredosificacin, concurrir al hospital ms cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologa.
galantamina
ACCIN Y MECANISMO
parasimpaticomimtico, alcaloide terciario inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la
acetilcolinesterasa. Adems, la galantamina estimula la accin intrnseca de la acetilcolina sobre
-
los receptores nicotnicos, probablemente mediante la fijacin a un lugar alostrico del receptor.
En consecuencia, en pacientes con demencia tipo Alzheimer se puede conseguir un aumento de la
actividad del sistema colinrgico asociada a una mejora de la funcin cognitiva.
FARMACOCINTICA
Absorcin: La absorcin es rpida, con un tiempo empleado en alcanzar la concentracin mxima
(Tmax) aproximado de 1 hora tanto con los comprimidos como con la solucin oral. La
biodisponibilidad absoluta de la galantamina es elevada, 88,5 ( 5,4%. Despus de la administracin
oral repetida de 12 mg y 16 mg de galantamina 2 veces al da, las concentraciones plasmticas
valle y mxima medias oscilaron entre 29-97 ng/ml y 42-137 ng/ml.
- Alimentos: La presencia de alimentos retrasa la velocidad de absorcin y reduce la Cmx un 25%
aproximadamente, sin afectar a la magnitud de la absorcin (Area Bajo la Curva).
Distribucin: El volumen medio de distribucin es de 175 l. La unin a protenas plasmticas es
baja, 18%.
Metabolismo: Hasta un 75% de la galantamina se elimina metabolizada. Los estudios in vitro
indican que el CYP2D6 interviene en la formacin de la O-desmetilgalantamina y el CYP3A4
interviene en la formacin de la N-xido-galantamina. Ninguno de los metabolitos activos de la
galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) se pudo
detectar en su forma no conjugada en plasma. La norgalantamina fue detectable en plasma de
pacientes despus de administraciones repetidas, pero sin llegar a representar ms del 10% de los
niveles de la galantamina. Estudios in vitro indicaron que la potencia inhibitoria de la galantamina
en las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja.
Eliminacin: Presenta una semivida terminal del orden de 7-8 horas en sujetos sanos. El
aclaramiento, tras administracin oral, en la poblacin estudiada es de unos 200 ml/min con una
variabilidad interindividual del 30%. Despus de la infusin iv y de la administracin oral, el 18-
22% de la dosis se excret en la orina en forma de galantamina sin modificar en 24 horas, con un
aclaramiento renal de 68,4 ( 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25% del aclaramiento
plasmtico total.
Variaciones farmacocinticas:
- Los datos de ensayos clnicos en pacientes indican que las concentraciones plasmticas de
galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son un 30-40% ms elevadas que en
sujetos jvenes sanos.
- Sexo: De acuerdo con el anlisis de la farmacocintica de la poblacin estudiada, el aclaramiento
en las mujeres es un 20% ms bajo en comparacin con los hombres.
-
- Edad/raza: El aclaramiento de galantamina no se vo afectado de forma importante por la edad o
la raza.
- El aclaramiento de la galantamina en metabolizadores lentos para el CYP2D6 es
aproximadamente un 25% ms bajo que en metabolizadores rpidos, aunque no se observa
bimodalidad en la poblacin. Por tanto, no se considera que la caracterstica metablica del
paciente tenga importancia clnica en el conjunto de la poblacin.
- Insuficiencia heptica: La farmacocintica en sujetos con insuficiencia heptica leve (puntuacin
de Child-Pugh de 5-6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia
heptica moderada (puntuacin de Child-Pugh de 7-9), la exposicin total al medicamento (AUC) y
la semivida de la galantamina presentaban un aumento aproximado del 30%.
- Insuficiencia renal: La eliminacin de la galantamina desciende a medida que lo hace el
aclaramiento de creatinina, como se observ en un estudio realizado en sujetos con insuficiencia
renal. En comparacin con pacientes que padecan enfermedad de Alzheimer, las concentraciones
mxima y valle no estn aumentadas en pacientes con aclaramiento de creatinina (9 ml/min. Por
tanto, no se esperan aumentos de los acontecimientos adversos y no es necesario realizar ajustes
de la dosis.
INDICACIONES
- Enfermedad de Alzheimer: tratamiento sintomtico de la demencia de tipo Alzheimer leve a
moderadamente grave.
POSOLOGA
dultos, oral: - Enfermedad de Alzheimer:
Presentacin en solucin (gotas): dosis de inicio: 4 mg/12 h durante cuatro semanas. Dosis de
mantenimiento: 8 mg/12 h, durante 4 semanas como mnimo.
- Se considerar de forma individual la posibilidad de un aumento de la dosis de mantenimiento a
12 mg/12 h, tanto tiempo como se considere beneficioso para el paciente.
- Se debe considerar una reduccin de la dosis a 8 mg/12 h en aquellos pacientes que no muestren
un aumento de la respuesta o no toleren una dosis de 24 mg/da.
- El beneficio clnico re-evaluarse de forma regular. Se debe considerar la interrupcin del
tratamiento cuando ya no existan evidencias de efecto teraputico.
- No se produce efecto rebote tras la interrupcin brusca del tratamiento (p. ej. -por ejemplo-, en
la preparacin para la ciruga). - Nios: no est recomendada para su utilizacin en nios
- Insuficiencia heptica: En deterioro moderado de la funcin heptica, se debe comenzar la
administracin con 4 mg una vez al da, tomados preferentemente por la maana, durante una
-
semana como mnimo. A continuacin, deben seguir con 4 mg 2 veces al da durante al menos 4
semanas. En estos pacientes, las dosis diarias no deben superar los 8 mg 2 veces al da. En
pacientes con insuficiencia heptica grave (puntuacin de Child-Pugh superior a 9), est
contraindicado el uso de galantamina. En pacientes con insuficiencia heptica leve no es necesario
realizar ajustes de la dosis.
- Insuficiencia renal: En pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min, no es
necesario realizar ajustes de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina inferior a 9 ml/min), est contraindicado el uso de galantamina.
- Tratamiento concomitante: En pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del
CYP3A4 (p. ej., ketoconazol), se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis.
- Normas para la correcta administracin: administrar en dos tomas diarias, durante el desayuno y
la cena. Se recomienda tomar la galantamina con alimentos para reducir al mnimo los efectos
secundarios colinrgicos.
Presentacin en cpsulas de liberacin prolongada/modificada: administrar en una sola toma
diaria, preferiblemente tras el almuerzo. La dosis de inicio en este caso ser de 8 mg/da durante
cuatro semanas. La dosis de mantenimiento ser de 16 mg/da durante 4 semanas como mnimo,
considerndose individualmente la posibilidad de elevar la dosis de mantenimiento a una cpsula
diaria de 24 mg.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Contraindicaciones
- Hipersensibilidad conocida al bromhidrato de galantamina.
- Insuficiencia heptica grave, insuficiencia renal grave: Puesto que no se dispone de datos sobre el
uso de galantamina en pacientes con insuficiencia heptica grave (puntuacin de Child-Pugh
superior a 9) e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), est
contraindicada la administracin de galantamina en estos pacientes.
Advertencias y precauciones especiales de empleo
- Prdida de peso: Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con
inhibidores de la colinesterasa, incluida galantamina, se ha asociado a prdida de peso en estos
pacientes. Durante el tratamiento se deber vigilar el peso de los pacientes. Como sucede con
otros parasimpaticomimticos, la galantamina debe administrarse con cautela en las siguientes
enfermedades:
- Enfermedades cardiovasculares: debido a su actividad farmacolgica, los
parasimpaticomimticos pueden tener efectos vagotnicos sobre la frecuencia cardiaca (p. ej.,
bradicardia). Los posibles efectos de esta accin son especialmente importantes en pacientes con
-
sndrome del seno enfermo u otras alteraciones de la conduccin cardiaca supraventricular o que
utilizan concomitantemente frmacos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca,
como digoxina y betabloqueantes.
- Enfermedades gastrointestinales: los pacientes con riesgo elevado de lcera pptica, como los
que presentan historial de enfermedad ulcerosa o predisposicin a padecer esta enfermedad,
debern ser vigilados ante la posible aparicin de sntomas. No se recomienda el uso de
galantamina en pacientes con obstruccin gastrointestinal o convalecientes de ciruga
gastrointestinal.
- Enfermedades neurolgicas: se cree que los parasimpaticomimticos pueden llegar a provocar
convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva puede ser tambin una
manifestacin de la enfermedad de Alzheimer. En ensayos clnicos, no se registr una mayor
incidencia de convulsiones con galantamina en comparacin con placebo.
- Enfermedades pulmonares: los parasimpaticomimticos deben prescribirse con cautela en
pacientes con historia de asma grave o de enfermedad pulmonar obstructiva.
- Genitourinarias: no se recomienda el uso de galantamina en pacientes con retencin urinaria o
que se recuperan de ciruga de la vejiga.
- Anestesia: la galantamina, como parasimpaticomimtico, es probable que aumente la relajacin
muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: La galantamina puede provocar
mareos y somnolencia, lo que podra afectar a la capacidad para conducir o utilizar maquinaria,
especialmente durante las primeras semanas posteriores al inicio del tratamiento.
INTERACCIONES E INTERFERENCIAS ANALTICAS
Anticolinrgicos (atropina, etc.): La galantamina antagoniza el efecto de los frmacos
anticolinrgicos.
- Digoxina, beta-bloqueantes: posible efecto aditivo con frmacos que reducen significativamente
la frecuencia cardiaca (p. ej., digoxina y betabloqueantes).
- Succinilcolina: La galantamina, como parasimpaticomimtico, es probable que incremente la
relajacin muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
- Paroxetina: aumento de la biodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente 40%
durante la administracin con paroxetina (un potente inhibidor de CYP2D6).
- Ketoconazol, eritromicina: aumento de la biodisponibilidad de la galantamina en
aproximadamente un 30% y 12% respectivamente durante el tratamiento con ketoconazol y
-
eritromicina (ambos inhibidores CYP3A4). Por lo tanto, durante el inicio del tratamiento con
inhibidores potentes de CYP2CD6 (p. ej. quinidina, paroxetina, fluoxetina o fluvoxamina) o CYP3A4
(p. ej. ketoconazol, ritonavir) los pacientes pueden experimentar un aumento de la incidencia de
los efectos secundarios colinrgicos, principalmente nuseas y vmitos. En estas circunstancias, se
considerar, basndonos en la tolerabilidad, una reduccin de la dosis de mantenimiento de la
galantamina.
EFECTOS ADVERSOS
La mayor parte de estos acontecimientos adversos se produjeron durante el periodo de titulacin.
Los acontecimientos adversos ms frecuentes (incidencia 5% y doble frecuencia que con el
placebo) fueron:
- Gastrointestinales: nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia. Se comprob
que las mujeres eran ms sensibles a las nuseas, los vmitos y la anorexia. Las nuseas y los
vmitos, los acontecimientos adversos ms frecuentes, tuvieron una duracin inferior a una
semana en la mayor parte de los casos y la mayora de los pacientes slo experimentaron un
episodio. En estos casos puede ser til la prescripcin de antiemticos y la administracin de una
ingesta adecuada de lquidos.
- Sistema Nerviosos Central: fatiga, mareos, cefalea, somnolencia (incidencia >= 5% y > placebo):
confusin, insomnio. El temblor relacionado con el tratamiento fue un acontecimiento poco
frecuente
- Metablicas: disminucin de peso. -
Cardiovascular: Se han notificado casos de sncope y bradicardia intensa. - Otros acontecimientos
adversos frecuentes (incidencia 5% y > placebo) fueron cadas, rinitis e infecciones de las vas
urinarias
INTOXICACIN Y SU TRATAMIENTO
Sntomas: Se supone que los signos y sntomas de una sobredosis importante de galantamina
sern similares a los de la sobredosis de otros parasimpaticomimticos. Estos efectos afectan por
lo general al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimptico y a la unin
neuromuscular. Adems de la debilidad muscular o las fasciculaciones, pueden desarrollarse
algunos o todos los signos de una crisis colinrgica: nuseas intensas, vmitos, espasmos
gastrointestinales, salivacin, lagrimeo, incontinencia urinaria y fecal, sudoracin, bradicardia,
hipotensin, colapso y convulsiones. La debilidad muscular intensa junto a la hipersecrecin
traqueal y al broncospasmo, pueden poner en peligro la va respiratoria.
Tratamiento: En casos graves, se pueden utilizar anticolinrgicos, como atropina, como antdotos
generales para los parasimpaticomimticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg i.v.,
basndose las dosis posteriores en la respuesta clnica.
-
Tacrina
DESCRIPCION
La tacrina es un inhibidor de la colinesterasa utilizada para mejorar los sntomas cognitivos
(memoria, atencin, razonamiento, capacidad para llevar a cabo tareas sencillas) asociados a la
enfermedad de Alzheimer. Adems, la tacrina parece actuar tambin como bloqueante de los
canales inicos de potasio, lo que podra incrementar la liberacin de nuevas cantidades de
acetilcolina por parte de las neuronas colinrgicas funcionales y, en general, facilitar la
neurotransmisicin colinrgica. Sin embargo, no hay evidencias de que la tacrina administrada
durante un ao o ms, reduzca el curso de la enfermedad de Alzheimer ni tampoco que mejore la
calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad
Mecanismo de accin: los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran las alteraciones del
comportamiento (por ejemplo, disminucin de la memoria y el aprendizaje), que estn
parcialmente relacionadas con un dficit colinrgico. Se han observado defectos estructurales del
sistema nervioso centra en la biopsia o examen post-mortem entre los que se incluyen lesiones
colinrgicas en los ncleos que se proyectan desde el ncleo del prosencfalo hasta la corteza
cerebral y el hipocampo, que es la regin especfica involucrada con la funcin de la memoria. Se
sabe que el sistema colinrgico es importante en el proceso de la atencin y como un modulador
de la neurotransmisin modulada por los aminocidos excitatorios (EAA). Aunque actualmente no
hay "cura" para la enfermedad de Alzheimer, la terapia con inhibidores de la colinesterasa est
diseado para compensar la prdida presinpticade la funcin colinrgica y retardar el deterioro
de la memoria y la capacidad de realizar las funciones de la vida diaria. Este mecanismo requiere
que estn presentes e intactas las neuronas colinrgicas. A medida que la enfermedad de
Alzheimer progresa, menos neuronas colinrgicas permanecen intactas, y los inhibidores de la
colinesterasa se vuelven menos eficaces. No hay evidencia para sugerir que el proceso de la
enfermedad subyacente de la demencia se vea afectada por la administracin de tacrina.
La tacrina inhibe la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la destruccin de la acetilcolina, y
mejora la disponibilidad de acetilcolina. La tacrina se une a la acetilcolina a travs de enlaces de
hidrgeno y es fcilmente hidrolizada por el agua corporal, por lo tanto la duracin de la inhibicin
de la enzima AChE en el sitio receptor es muy corta. La tacrina inhibe la acetilcolinesterasa (ACE) y
butilcolinesterasa (BChE), pero es ms selectiva en comparacin con medicamentos como la
fisostigmina. La tacrina, en comparacin con otros cin con otros inhibidores de la colinesterasa
utilizados en la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, el donepezilo, rivastigmina), parece
-
mostrar una mayor actividad colinrgica en la periferia del sistema nervioso central a dosis
teraputicas y por lo tanto una mayor incidencia de efectos secundarios colinrgicos perifricos en
relacin con estos otros agentes.
Farmacocintica: el clorhidrato de tacrina equivale al 80% de la tacrina base. Cuando se administra
por va oral, se absorbe rpidamente experimentando un metabolismo de primer paso en el
hgado. La biodisponibilidad es del 5-30%, aumentando con la dosis de forma lineal. En algunos
estudios, se ha observado que la biodisponibilidad rectal es superior a la oral. La tacrina
experimenta una extensa metabolizacin a travs de la isoenzima CPY1A2 del citocromo P450. El
principal metabolito, 1-hidroxitacrina, tambin es activo. La semivida de eliminacin es de 1.5 a 4
horas, excretndose en la orina
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de los sntomas de una demencia ligera a moderada asocida a la enfermedad de
Alzheimer u otras demencias (enfermedad de Pick, demencia de los cuerpos de Lewy):
Administracin oral:
Adultos: se recomiendan unas dosis iniciales de 10 mg cuatro veces al da. Estas dosis se pueden
aumentar a 20 mg por va oral cuatro veces al da si el paciente las tolera bien. La escalada a dosis
ms altas (por ejemplo, 120-160 mg / da) debe hacerse en intervalos de 4 semanas en funcin de
la tolerancia. Se deben llevar a cabo pruebas hepticas cada dos semanas hasta la semana 16, a
continuacin, disminuir la vigilancia a cada 3 meses. Si se producen aumentos de las
transaminasas, consulte las recomendaciones para el ajuste de la dosis en la insuficiencia heptica
que se enumeran en esta seccin.
Lmites mximos de dosis:
Adultos: 160 mg/da PO, se administra en cuatro dosis divididas.
Ancianos: 160 mg/da PO, se administra en cuatro dosis divididas.
Pacientes con insuficiencia heptica: niveles de las transaminasas < 2 x lmites superiores de los
valores normales: proseguir la escalada recomendada y el programa de monitorizacin. Niveles de
las transaminasas > 2 y < 3 x lmites superiores de los valores normales: mantener las dosis
anteriores monitorizando los niveles de transaminasas semanales hasta que estos regresen a los
lmites normales. Niveles de las transaminasas > 3 y < 5 x lmites superiores de los valores
-
normales: reducir la dosis diaria a razn de 40 mg/da. Cuando los niveles de las transaminasas
vuelvan a los lmites normales, reanudar la escalada de la dosis con seguimiento cada dos
semanas. Si niveles de transaminasas > 5 x lmites superiores de los valores normales: suspender el
tratamiento y monitorizar los niveles de transaminasas hasta que vuelvan a situarse dentro de los
lmites normales. Vigilar al paciente para detectar signos y sntomas de la hepatitis.
NOTA: Instrucciones para la reexposicin: una vez que las transaminasas han vuelto a la
normalidad, puede ser iniciado un nuevo tratamiento con tacrina bajo una observacin cuidadosa.
La tacrina se debe reiniciar con 10 mg por va oral cuatro veces al da, con una monitorizacin
semanal de las transaminasas. Si despus de 6 semanas, el paciente ha tolerado 40 mg / da PO,
sin cambios en las transaminasas, puede ser seguida a continuacin con precaucin, la escalada de
las dosis de la forma habitual seguido. Las transaminasas sricas deben controlarse semanalmente
durante 16 semanas, luego a intervalos de mes durante 2 meses, y posteriormente cada 3 meses.
Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajustar dosis.
Clasificacin de la FDA de riesgo en el embarazo
CONTRAINDICIONES
El tratamiento con tacrina debe ser iniciado y supervisado por un mdico experimentado en el
diagnstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer y demencia senil. El tratamiento con
tacrina slo debe iniciarse si el paciente tiene un cuidador que vigile regularmente la ingesta del
frmaco por parte del paciente. El uso de tacrina no se ha investigado en pacientes con demencia
de Alzheimer grave o en pacientes con otros tipos de deterioro de la memoria (por ejemplo,
relacionados con el deterioro cognitivo producido por la edad). Se debe evitar la suspensin
abrupta de la terapia para limitar descensos bruscos de la funcin cognitiva o el incremento de
trastornos de la conducta, a menos que la presencia de graves reacciones hepticas justifique la
interrupcin inmediata de la medicacin. Aunque en los pacientes con enfermedad de Alzheimer y
otras demencias es comn perder peso, los inhibidores de la colinesterasa, como la tacrina, se han
asociado con la prdida de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento con tacrina, el peso
debe ser monitorizado. La tacrina se caracteriza por producir elevaciones significativas de las
enzimas hepticas, especialmente de las transaminasas. Estas elevaciones son generalmente
reversibles y tienden a ser mayores en las mujeres. El uso de tacrina en pacientes con enfermedad
heptica debe realizarse con precaucin. En todos los pacientes, los niveles de transaminasas
sricas (especialmente la ALT) deben ser monitorizados cada dos semanas por lo menos 4
semanas hasta la semana 16 tras el inicio de la tacrina. A partir de entonces, el seguimiento de los
niveles de transaminasas en suero puede disminuirse.
-
Los pacientes que han previamente desarrollados ictericia como un resultado de un tratamiento
con tacrina no debe volver a ser tratados.
Debido a tacrina potencializa las acciones de la acetilcolina, se debe esperar un aumento en la
secrecin de cido gstrico. Por lo tanto, los pacientes que reciben tacrina tiene un mayor riesgo
de desarrollar lceras. Los pacientes con antecedentes de lcera pptica o de aquellos que reciben
AINEs simultneamente deben ser estrechamente monitorizados, vigilando los sntomas de la
enfermedad gastrointestinal activa u oculta. Otros sntomas gastrointestinales, como diarrea,
nuseas, y vmitos, pueden aumentar con el uso de los inhibidores de la colinesterasa. Los efectos
colinrgicos tambin pueden exacerbar condiciones que implican la obstruccin gastrointestinal.
El uso de la tacrina se debe suspender en casos de hemorragia digestiva activa.
La tacrina se debe utilizar con precaucin en pacientes con enfermedad cardiaca, tales como
graves arritmias cardacas o trastornos de la conduccin cardaca (por ejemplo, bloqueo
sinoauricular, bloqueo AV, etc). La tacrina bradicardia inducida puede ser importante en estos
pacientes. La hipotensin o sncope tambin pueden ser exacerbados.
La tacrina se debe utilizar con precaucin en pacientes con asma, EPOC, u otras enfermedades
pulmonares obstructivos. Los efectos colinrgicos de la tacrina pueden aumentar los sntomas de
la broncoconstriccin y la secrecin bronquial.
La tacrina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa y por lo tanto puede incrementar la relajacin
muscular de la anestesia. Si se utiliza durante la ciruga, la depresin respiratoria prolongada
podra resultar de bloqueo neuromuscular prolongado.
El tratamiento con tacrina ha sido asociado a convulsiones. La tacrina se debe utilizar con
precaucin en pacientes con convulsiones, epilepsia, traumsa en la cabeza, aumento de la presin
intracraneal, o condiciones metablicas inestables, ya que los ataques pueden ser ms probablesr.
Sin embargo, la actividad convulsiva tambin puede ser una manifestacin de la enfermedad de
Alzheimer. El aumento de los efectos colinrgicos de la tacrina en el SNC tambin pueden
exacerbar los sntomas de la enfermedad de Parkinson.
-
Los colinomimticos pueden inducir o exacerbar una obstruccin del tracto urinario o de la vejiga.
Se recomienda precaucin en el tratamiento de pacientes con predisposicin a estos trastornos.
Los efectos colinrgicos perifricos de la tacrina puede causar obstruccin del flujo urinario.
Debido a su mecanismo de accin, inhibidores de la colinesterasa tienen el potencial de interferir
con la actividad de los medicamentos anticolinrgicos.
Los efectos de la tacrina sobre la reproduccin no han sido investigados. A pesar de la
tacrina se clasifica en la categora C del embarazo, no se sabe si el frmaco puede causar lesiones
al feto o influir en la capacidad reproductiva. El uso seguro durante el embarazo o la lactancia no
ha sido establecida. No hay un uso aceptado de la tacrina en los nios.
INTERACCIONES
Los alimentos disminuyen la absorcin de la tacrina en un 30-40%, por lo que la dosis de tacrina
debe administrarse con el estmago vaco (es decir, 1 hora antes o 2 horas despus de las
comidas) para asegurar la eficacia del medicamento.
Otros inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, el donepezilo, la galantamina, rivastigmina)
pueden producir efectos aditivos farmacodinmicos, si se utilizan concomitantemente con tacrina.
Esto tambin es cierto de los parasimpaticomimticos, como el betanecol.
La tacrina se metaboliza a travs de la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 y, al mismo tiempo
es un inhibidor de esta isoenzima. Por lo tanto, otros frmacos que se metabolizan por este
sistema, pueden interactuar con la tacrina. El R-ismero de la warfarina se metaboliza a travs de
la CYP1A2, por lo que, en teora, la administracin simultnea de tacrina podra dar lugar a un
aumento del INR, por lo que este parmetro debe ser vigilado si la tacrina se administra a
pacientes anticoagulados estabilizados con warfarina.
-
La tacrina se reduce el metabolismo heptico de la teofilina por inhibicin del metabol