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Madrid 22 de Octubre del 2014

Cáncer Gástrico: ¿Qué lugar ocupan

los Anti Her-2 y los Antiangiogénicos?

Dr. Fernando Rivera Herrero

Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

Santander. España

C. Gástrico: ¿Qué lugar ocupan los Anti Her-2 y los Antiangiogénicos?

Guion • Introducción

• Anti-HER 2 – Éxito: Trastuzumab

– Dudas: Lapatinib

– Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab

– Enfermedad resecable

• Antiangiogénicos – Éxito: Ramucirumab, Apatinib

– Decepción: bevacizumab, sorafenib

– Otros en desarrollo: telatinib…


• Otros biológicos

• Conclusiones

Adenoca Gástrico Sv 5a 25% 1

Estadío

Resecable Enf precoz (T1-2, N0, M0) 10% Sv 5 a: 70% Resecable Enf Loc Avanzado (T3-4, N+, M0) 40% Sv 5 a: 30%

Loc Avanzado Irresecable 20% Sv mediana : 13 m Metastásico (M1; St IV) 30% Sv mediana : 10 m

INTRODUCCIÓN

Cáncer Gástrico

1.- De Angelis R et al. EUROCARE-5. Lancet Oncol 2014; 15: 23–34

Adenoca Gástrico Sv 5a 25% 1

Estadío

Resecable Enf precoz (T1-2, N0, M0) 10% Sv 5 a: 70% Resecable Enf Loc Avanzado (T3-4, N+, M0) 40% Sv 5 a: 30%

Loc Avanzado Irresecable 20% Sv mediana : 13 m Metastásico (M1; St IV) 30% Sv mediana : 10 m

INTRODUCCIÓN

Cáncer Gástrico

Sv 5 a

1.- De Angelis R et al. EUROCARE-5. Lancet Oncol 2014; 15: 23–34

Gastric Cancer: Comprehensive Molecular Characterization

QT clasica

“Nuevas” QTs

0 5 10 15

EOX (6)

XP (7) ECX (6)

ECF (6)

DCF (4) EOF (6)

IF (5)

CF (4)

FAMTX (2) BSC (1)

Months

C+S1 (3)

1Murad et al 1993; 2Vanhoefer et al 2000; 3Ajani et al 2009;

4Van Cutsem et al 2006; 5Dank et al 2008; 6Cunningham et al 2008; 7Kang et al 2009;

8Van Cutsem et al 2009

QT Sv mediana

10-11 m












• Conclusiones

3807 pts escr810 HER2+. 584 pts incluidos 97% M1; 32% EGJ; 10% ECOG 2 CX(87%)-/F(13%)-Trast

86mg/kg/3s

F. III TOGA (C-X/F vs C-X/F-Trastuzumab)

CX(87%)/F(13%)

Bang IJ, Lancet 2010

Objetivo 1º: Sv Sv (mediana) 11,1 m HR 0,74 p 0.004 13,8 m

SLP(mediana) 5.5 m HR 0,71 p 0.0002 6,7 m

Rpta (CR+PR) 34% p 0.001 47%

asintomat. FEVI 1,1% 4,6%

No dif en Tox Cca clínica ni en otras Tox

QT clasica

“Nuevas” QTs

0 5 10 15

EOX (6)

XP (7) ECX (6)

ECF (6)

DCF (4) EOF (6)

IF (5)

CF (4)

FAMTX (2) BSC (1)

Months

C+S1 (3)

1Murad et al 1993; 2Vanhoefer et al 2000; 3Ajani et al 2009;

4Van Cutsem et al 2006; 5Dank et al 2008; 6Cunningham et al 2008; 7Kang et al 2009;

8Van Cutsem et al 2009

QT Sv mediana

10-11 m

Trastuzumab + X/FC (8) HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+





– Esperanzas: T-DM1, Pertuzumab, combinaciones…







• Conclusiones

Estudios F. III con Lapatinib

Asia, 2ª línea, HER2+. 261 pts

Taxol-Lapatinib Taxol

F. III TYTAN Yung-Jue Bang et al. ASCO-GI 2013


Objetivo 1º: Sv Sv (mediana) 8.9 m HR 0,84 p 0.20 11 m

en pts HER-2 IHQ+++ (análisis preplanificado)

(mediana) 7.6 m HR 0,59 p 0.01 14 m







(mediana) 7.6 m HR 0,59 p 0.01 14 m




1ª línea, HER2+.

540 pts (40% asiaticos) CapOx-Lapatinib CapOx

F. III LOGIC ASCO 2013




(mediana) 7.6 m HR 0,59 p 0.01 14 m




1ª línea, HER2+.



Objetivo 1º: Sv - Sv (mediana) 10.5 m HR 0,91 p 0.73 12.2 m

No mejores resultados en HER-2 IHQ+++ Sí aumento en Sv en asiáticos y <60 años

- SLP (mediana) 5.4 m HR 0,86 p <0.05 6.8 m




(mediana) 7.6 m HR 0,59 p 0.01 14 m

Fase III EORTC 40071 ECF/X-Lapatinib 1ª línea ECF/X 350 pts, HER2+ o EGFR+ Objetivo 1º: SLP

En marcha




1ª línea, HER2+.



Objetivo 1º: Sv - Sv (mediana) 10.5 m HR 0,91 p 0.73 12.2 m

No mejores resultados en HER-2 IHQ+++ Sí aumento en Sv en asiáticos y <60 años

- SLP (mediana) 5.4 m HR 0,86 p <0.05 6.8 m












• Conclusiones

C.Gástrico: Otros anti HER-2

T-DM1

Fase II/III GATSBY Taxane-T-DM1 2ª línea Taxane 412 pts, HER2 + Objetivo 1º: F.II: eficacia, tox F.III: Sv

En marcha

C.Gástrico: Otros anti HER-2: Pertuzumab

Fase III JACOB (NCT01774786) QT-Tratuzumab-Pertuzumab 1ª línea QT-Trastuzumab-placebo 780 pts, HER2 + Objetivo 1º: Sv

En marcha












• Conclusiones

Studies with trastuzumab in resectable Her2+ esophago-gastric adenocarcinoma

36 Pts

Resectable Her2 +,Gastric-EGJ Cancer

Primary endpoint: 18 m DFS

Perioperative Xelox-Trastuz.

Xelox-T x3Surg. Xelox-T x3Tx12

P. II NEOXH (Spain)


36 Pts





P. II NEOXH (Spain)

(Rivera F et al, ASCO 2013, #4098) R0: 78% (MAGIC: 69%) pCR: 8% (MAGIC: 0%)


36 Pts





P. II NEOXH (Spain)

53 Pts

Resectable Her 2+, Gastric-EGJ Cancer Primary endpoint: pCR

Perioperative FLOT-Trastuz.

FLOT-T x4Surg. FLOT-T x4Tx9

P II AIO-STO 0310 (Germany)


(Hofheinz R et al, ASCO 2014, #4073) R0: 93% , pCR: 22%


36 Pts





P. II NEOXH (Spain)

53 Pts

Resectable Her 2+, Gastric-EGJ Cancer Primary endpoint: pCR

Perioperative FLOT-Trastuz.

FLOT-T x4Surg. FLOT-T x4Tx9

P II AIO-STO 0310 (Germany)

160 Pts

Resectable Her2+ Esoph-EGJ Adenoca Primary endpoint: DFS

Preop.CarbTax-RT

CarbTax/RT 50Gy Surg. P III RTOG 1010 (USA)

Preop.CarbTax-RT+ Periop.Trastuz.

T-CarbTax/RT 50Gy Surg. Tx13


(Hofheinz R et al, ASCO 2014, #4073) R0: 93% , pCR: 22%












• Conclusiones

Antiangiogénicos

Apatinib

Sorafenib

Telatinib

http://www.maxcaratulas.net/caratulas/Divx/letraS/originalimages/sonrisas y lagrimas (front).jpg












• Conclusiones

Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2)

Dos F III positivos en 2ª línea …

1) Fuchs CS et al. Lancet 2014; 383: 31-9

F. III REGARD 1 Adenoca. Gastrico Avanzado, 2ª línea,

355 pts (rand 2/1)

Placebo Ramucirumab





355 pts (rand 2/1)

Placebo Ramucirumab

Sv (mediana) 5.2 m HR 0,77 p 0,04 3,8 m

SLP(mediana) 2,1 m HR 0,48 p<0,0001 1,3 m

RP+EE 49% p<0,0001 23%





355 pts (rand 2/1)

Placebo Ramucirumab

Sv (mediana) 5.2 m HR 0,77 p 0,04 3,8 m


RP+EE 49% p<0,0001 23%

Objetivo 1º: Sv





355 pts (rand 2/1)

Placebo Ramucirumab

Sv (mediana) 5.2 m HR 0,77 p 0,04 3,8 m


RP+EE 49% p<0,0001 23%

Objetivo 1º: Sv

Months

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Pro

gressio

n F

re

e S

urviv

al

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Ramucirumab

Placebo

Censored

SLP





355 pts (rand 2/1)

Placebo Ramucirumab

Sv (mediana) 5.2 m HR 0,77 p 0,04 3,8 m


RP+EE 49% p<0,0001 23%

Objetivo 1º: Sv

Months

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Pro

gressio

n F

re

e S

urviv

al

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Ramucirumab

Placebo

Censored

SLP

Tox (G 3-4) Ramu / Pcb

-Hipert. Art: 8% 3%

-Hemorragia 3,4% 2,6%

-TEArterial 1,7% 0

-Perforac. GI 0,7% 0



1) Wilke H et al. Lancet Oncology 2014

F. III RAINBOW 1 Adenoca. Gastrico Avanzado, 2ª línea,

665 pts (rand 1/1)

Paclitaxel-placebo

Paclitaxel-Ramucirumab

Objetivo 1º: Sv

Sv (mediana) 9,6 m HR 0,80 p 0,01 7,3 m


RR 28% p<0,0001 16%

RP+EE 80% p<0,0001 64%

QT en Adenoca Gástrico y Esofágico Utilidad de las segundas líneas de QT

1.- Thuss-Patience. Eur J Cancer ; 2.- S.H.Park. ASCO-11, # 4004 ; 3.- ASCO 2013, #4023

HR: 0,63

F. III coreano 2: 202 p Irino o Docetaxel vs BSC

Obj. 1º: Sv

HR 0,63

F. III AIO 1: 40 p Irinotecán vs BSC

Obj. 1º: Sv

F. III COUGAR-2 3: 168 p Docetaxel vs BSC

Obj. 1º: Sv

Sv 5,2m vs 3,6 m, HR 0,67, p 0,01

QT en Adenoca Gástrico y Esofágico Utilidad de las segundas líneas de QT

Metanálisis

HR: 0,63

Kim H S et al. Ann Oncol 2013;24:2850-2854

Segunda línea en Ca Gástrico Avanzado


…y un F II rand.negativo en 1ª línea

1) Yoon HH et al. ASCO 2014 . # 4004

F. II Randomizado 1 Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea,

168 pts (95% M1) (48% esofagicos)

FOLFOX FOLFOX-Ramucirumab Objetivo 1º: SLP

SLP (mediana) 6,4 m HR 0,98 p NS 6,7 m

No esofagicos HR 0,53 p 0,03

Sv (mediana) 11,7 m HR 1,08 p< NS 11,5 m

RP+EE 85% p=0,008 67%

S Qin et al, ASCO 2014, # 4003

VEGFR TKI: Apatinib

F. III chino Adenoca. Gastrico Avanzado, 3ª línea,

273 pts

Placebo Apatinib Objetivo 1º: Sv

Sv (mediana) 6,5 m HR 0,70 p 0,01 4,7 m


RP+EE 42% p<0,0001 8 %












• Conclusiones

http://images.google.es/imgres?imgurl=http://www.educima.com/tristeza-t7623.jpg&imgrefurl=http://www.educima.com/es-colorear-dibujos-imagenes-foto-tristeza-i7623.html&usg=__fxu6Hfvysnutly6uKb5UhlSLTBw=&h=750&w=531&sz=85&hl=es&start=98&um=1&tbnid=-KLzw6fhNHGZ8M:&tbnh=141&tbnw=100&prev=/images?q=imagenes+tristeza&ndsp=18&hl=es&safe=active&rlz=1T4GGLR_enES203ES217&sa=N&start=90&um=1

774 pts incluidos 98% M1; 14% EGJ; 5% ECOG 2

Tipo intestinal 38%, difuso 50%, mixto 8%

Asia 49%, Europa 32%, America 19% CX-Beva 7,5 mg/kg/3s

F. III AVAGAST (CX vs CX-Bevacizumab)

CX-placebo

Van Cutsem E, ESMO 10 #713P; Kang, ASCO 2010 #LBA4007

Sv (mediana) 10,1 m HR 0,87 p 0.10 12,1m


Rpta (CR+PR) 37% p 0.03 46%

No diferencias destacables en Toxicidad

Objetivo 1º: Sv

774 pts incluidos 98% M1; 14% EGJ; 5% ECOG 2

Tipo intestinal 38%, difuso 50%, mixto 8%

Asia 49%, Europa 32%, America 19% CX-Beva 7,5 mg/kg/3s

F. III AVAGAST (CX vs CX-Bevacizumab)

CX-placebo

Van Cutsem E, ESMO 10 #713P; Kang, ASCO 2010 #LBA4007

Sv (mediana) 10,1 m HR 0,87 p 0.10 12,1m


Rpta (CR+PR) 37% p 0.03 46%

No diferencias destacables en Toxicidad

Objetivo 1º: Sv

Obj.2º SLP

AVAGAST Kang et al, ASCO-10 #LBA4007

AVAGAST: Biomarcadores

Shah, ESMO-10 # 174

763 pts incluidos (99%)

195 pts (asiáticos) M1; 15% EGJ; ECOG 0-1

CX-Sorafenib

F. III STARGATE (CX vs CX-Sorafenib)

CX

Kang YK et al, ESMO 2014 #LBA4007

Objetivo 1º: SLP

Obj.2º Sv

SLP (mediana) 5,3 m HR 0,92 p 0.60 5,6 m

Sv (mediana) 10,8 m HR 0,93 p 0.66 11,7 m

Rpta (CR+PR) 52% p 0.82 54%












• Conclusiones

VEGFR TKI: Telatinib…

Alsina et al ASCO 2011

Alsina 48 pts F. II 1ª linea Telatinib + Cis-Cape Rta 67%

(EE 28%)

SLP

4,7 m

Fase III planeado












• Conclusiones

MAGIC-B, MRC-ST03 (ECX ± Bevacizumab)

– Phase III (N=950) - Primary Objetive: Overall Survival

UK MRC ST03 (MAGIC-B) Phase III trial:

ECX ± Beva (perioperative) in early stage GC

Gastric or GEJ Cancer

type III resectable

N=950

ECX

3 cycles

ECX + Avastin

3 cycles

ECX

3 cycles

ECX + Avastin

3 cycles

Surgery

Avastin

6 cycles

ECX (q3w)

Epirubicina 50mg/m2 d1

Cisplatin 60mg/m2 d1

Capecitabine 1250mg/m2 d1-21

Bevacizumab 7.5mg/kg d1q3w

5w (ECX)

8w (ECX-B)

6-10w












• Conclusiones

Otros biológicos en C Gástrico Avanzado

Los antiEGFR y anti mTOR han DECEPCIONADO

Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab

Everolimus

EXPECTATIVAS

F. III en marcha con Anti HGF/c-MET

Resultados iniciales prometedores con Pembrolizumab


Fase III RILOMET-1 ECX-Rilotumumab (15 mg/kg)

1ª línea , c-Met +, HER2 - ECX-Placebo 450 pts, Objetivo 1º: Sv

En marcha

Inhibidores de HGF/c-Met en Adenoca esófago-gástrico avanzado

F III con Rilotumumab y Onartuzumab

Fase III METGASTRIC mFOLFOX-Onartuzumab 1ª línea , c-Met +, HER2 - mFOLFOX-placebo 800 pts, Objetivo 1º: Sv

En marcha

Inmunomoduladores

Inmunomoduladores

Pembrolizumab

F I Pembrolizumab en C. Gástrico Avanzado refrectario

39 pts, (19 asiáticos)

Tumores PD-L1 + (40% del total)

Rta 31%, Rta+EE: 44%












• Conclusiones

Conclusiones C. Gástrico: ¿Qué lugar ocupan los Anti Her-2 y los Antiangiogénicos?

Antiangiogénicos

EXITOS con Ramucirumab y Apatinib

DECEPCIÓN con Bevacizumab y Sorafenib

En ESPERA de otros antiangiogénicos y del MAGIC-B

Otros Biológicos

DECEPCIÓN con AntiEGFR y Everólimus

EXPECTATIVAS con Anti HGF/cMET e Inmunoterapia

Anti-HER-2

Trastuzumab, ha TRIUNFADO

Pero Lapatinib está en DUDAS

En ESPERA de los F III con T-DM1 y Pertuzumab

Lento desarrollo en E. RESECABLE



Gracias

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