CLOZAPINACLOZAPINA

Dra. Gabriela Astete InzunzaBecada Psiquiatría USACH

Sintetizada en 1958Sintetizada en 19581971: Se publican en Europa los primeros 1971: Se publican en Europa los primeros reportes como fármaco antipsicótico efectivo y reportes como fármaco antipsicótico efectivo y sin SEPsin SEP1972: sale en el mercado, sin embargo se 1972: sale en el mercado, sin embargo se discontinúa en EEUU debido a 8 muertes discontinúa en EEUU debido a 8 muertes secundarias a agranulocitosis en Finlandia secundarias a agranulocitosis en Finlandia (1975). Su uso continúa en Europa con estricta (1975). Su uso continúa en Europa con estricta monitorización hematológicamonitorización hematológica1988: estudio multicéntrico demuestra 1988: estudio multicéntrico demuestra superioridad de clozapina sobre clorpromazina superioridad de clozapina sobre clorpromazina 1990: FDA aprueba el uso de Clozapina en 1990: FDA aprueba el uso de Clozapina en Estados UnidosEstados Unidos

1991: ISP autoriza su uso en pacientes 1991: ISP autoriza su uso en pacientes con esquizofreniacon esquizofrenia

1995: se introduce clozapina proveniente 1995: se introduce clozapina proveniente de Chinade China

1999: Se crea la unidad de 1999: Se crea la unidad de farmacovigilancia farmacovigilancia

FarmacodinámicaFarmacodinámica

Fármaco de estructura triciclica Fármaco de estructura triciclica perteneciente a la familia de las perteneciente a la familia de las dibenzodiacepinasdibenzodiacepinas

Alta afinidad por receptores 5HT2a y poca Alta afinidad por receptores 5HT2a y poca afinidad por receptores D2afinidad por receptores D2

Antagonista de receptores H1,M3,a1,a2Antagonista de receptores H1,M3,a1,a2

Agonista débil de receptores 5HT1A, Agonista débil de receptores 5HT1A, M1,M2,M4M1,M2,M4

FarmacocinéticaFarmacocinética

Absorción: En 2 horas (peak plasmático Absorción: En 2 horas (peak plasmático entre 1 a 4 horas). No se afecta por las entre 1 a 4 horas). No se afecta por las comidascomidasUnión a proteínas plasmáticas: 95% a Unión a proteínas plasmáticas: 95% a 97%97%Vida media: 12 horasVida media: 12 horasConcentración plasmática puede variar si Concentración plasmática puede variar si se administra conjuntamente con drogas se administra conjuntamente con drogas que inhiban al citocromo P450que inhiban al citocromo P450

IndicacionesIndicaciones

1.Psicosis refractaria a tratamiento1.Psicosis refractaria a tratamientoa) Esquizofrenia resistente a tratamiento a) Esquizofrenia resistente a tratamiento

neuroléptico clásico.neuroléptico clásico.b) T.Esquizoafectivo resistente a b) T.Esquizoafectivo resistente a

antipsicóticos convencionales antipsicóticos convencionales c) Psicosis en TABc) Psicosis en TABd) Psicosis en daño orgánico cerebrald) Psicosis en daño orgánico cerebrale) Depresión psicótica refractaria a e) Depresión psicótica refractaria a

tratamientotratamiento

IndicacionesIndicaciones

2. Auto y hetero agresividad refractaria a 2. Auto y hetero agresividad refractaria a tratamientotratamiento

a)a) EsquizofreniaEsquizofrenia

b)b) T. EsquizoafectivoT. Esquizoafectivo

c)c) TABTAB

d)d) Daño orgánico cerebralDaño orgánico cerebral

IndicacionesIndicaciones

3.Intolerancia a otros antipsicóticos3.Intolerancia a otros antipsicóticos Pacientes con sintomatología neurológica Pacientes con sintomatología neurológica

secundaria al uso de antipsicóticos, en el secundaria al uso de antipsicóticos, en el contexto de patologías neuropsiquiátricascontexto de patologías neuropsiquiátricas

a) Graves e invalidantes formas de disquinesia a) Graves e invalidantes formas de disquinesia tardíatardía

b) Enfermedad de Parkinson asociada a psicosis b) Enfermedad de Parkinson asociada a psicosis por L-dopapor L-dopa

c) Esquizofrenia o T esquizoafectivo asociado a c) Esquizofrenia o T esquizoafectivo asociado a intolerancia a antipsicóticos convencionales intolerancia a antipsicóticos convencionales (grave sintomatología extrapiramidal)(grave sintomatología extrapiramidal)

IndicacionesIndicaciones

4. Inestabilidad del ánimo sin psicosis4. Inestabilidad del ánimo sin psicosis

a)TABa)TAB

b) Daño orgánico cerebralb) Daño orgánico cerebral

Contraindicaciones

1.Absolutas:

Pacientes que hayan presentado granulocitopenia severa (< 1500 granulocitos por mm3) o agranulocitosis (< 500por mm3) asociada al uso de Clozapina.

Pacientes que cursen con leucopenia (<3500xmm3) y/o granulocitopenia de otras etiologías

Pacientes diabéticos descompensados

Contraindicaciones

2.Relativas:2.Relativas:-Cardiópatas: arritmias y defectos en la -Cardiópatas: arritmias y defectos en la

conducción avconducción av-Epilepsia no controlada-Epilepsia no controlada-Hepatopatías activas-Hepatopatías activas3.Uso con precaución, previa aprobación de 3.Uso con precaución, previa aprobación de

especialidad:especialidad:-leucopenia severa, granulocitopenia o -leucopenia severa, granulocitopenia o

agranulocitosis por alarmas dos u toxicidad por agranulocitosis por alarmas dos u toxicidad por otras drogasotras drogas

Monitorización PreviaMonitorización Previa–Consentimiento informado de paciente y familiares/ tutores. –Autorización encargados locales del programa. –Psicoeducación. –Hemograma basal normal –EEG / ECG –SGOT / SGPT –Creatinemia –Glicemia –Perfil lipídico Control metabólico: peso, talla,IMC,PA,circunferencia Control metabólico: peso, talla,IMC,PA,circunferencia abdominal,perfil lipidicoabdominal,perfil lipidico

Inicio de TratamientoInicio de Tratamiento

25mg cada dos días, velocidad de 25mg cada dos días, velocidad de ascenso de 100mg semanales hasta ascenso de 100mg semanales hasta 300mg300mgEn pacientes con Daño Orgánico En pacientes con Daño Orgánico Cerebral: comenzar con dosis de 6,25mgCerebral: comenzar con dosis de 6,25mgDosis máxima: 900mg/díaDosis máxima: 900mg/díaMas de 4 semanas de suspensión de Mas de 4 semanas de suspensión de tratamiento: controles hematológicos tratamiento: controles hematológicos semanalessemanales

SeguimientoSeguimiento

Hemogramas semanales las primeras 18 Hemogramas semanales las primeras 18 semanassemanas

Hemogramas mensuales desde la Hemogramas mensuales desde la semana 19 en adelante y mientras esté en semana 19 en adelante y mientras esté en tratamientotratamiento

Efectos secundariosEfectos secundarios

Hematológicos: neutropenia, Hematológicos: neutropenia, agranulocitosis,leucocitosis,eosinofilia, agranulocitosis,leucocitosis,eosinofilia, trombocitopenia,trombocitosis,anemia.trombocitopenia,trombocitosis,anemia.

Neutrófilos = mielocitos + juveniles + baciliformes + segmentados

R.A.N. = total leucocitos x neutrófilos

100100

Alarmas HematológicasAlarmas Hematológicas

a. ALARMA 1 : Leucocitos 3499- 3000, a. ALARMA 1 : Leucocitos 3499- 3000, RAN 2000 -1500 RAN 2000 -1500

b. ALARMA 2 : Leucocitos 2999- 2000, b. ALARMA 2 : Leucocitos 2999- 2000, RAN 1499-1000RAN 1499-1000

c. ALARMA 3 : Leucocitos < 2000, RAN c. ALARMA 3 : Leucocitos < 2000, RAN < 1000< 1000

Alarma I

Leucocitos 3499- 3000, RAN 2000 -1500

Profesional a cargo Médico tratante

Suspensión de Clozapina NO

Frecuencia de Hemogramas Cada 4 días

Receta de clozapina Por 4 días

Aviso a Programa de FV SI

Fin de la alarma 2 hemogramas consecutivos normales

Alarma II

Leucocitos 2999- 2000, RAN 1499-1000

Profesional a cargo Médico tratante

Suspensión de Clozapina SI

Frecuencia de Hemogramas DIARIO

Receta de clozapina NO

Aviso a Programa de FV SI

Fin de la alarma 3 hemogramas consecutivos normales

Alarma III Leucocitos < 2000, RAN < 1000 Profesional a cargo Médico tratante Suspensión de Clozapina SI Hospitalizar en forma inmediata y en aislamientoFrecuencia de Hemogramas DIARIO Receta de clozapina NO Aviso a Programa de FV SI Fin de la alarma 4 hemogramas consecutivos normales Uso de Filgrastim: 5ug/kg/dia sc en dos dosis diaControl por hematología

Otras RAM hematológicasOtras RAM hematológicas

Leucocitosis entre 15.000 y 20.000Leucocitosis entre 15.000 y 20.000Descartar infecciónDescartar infecciónHemogramas semanalesHemogramas semanales

Leucocitosis > 20.000, eosinofilia severa Leucocitosis > 20.000, eosinofilia severa >3000,trombocitopenia <50000 o trombocitosis >3000,trombocitopenia <50000 o trombocitosis >75000>75000Suspender ClozapinaSuspender ClozapinaHemograma cada 4 días hasta dos Hemograma cada 4 días hasta dos hemogramas consecutivos normaleshemogramas consecutivos normalesEvaluación por hematología Evaluación por hematología

RAMRAM

Convulsiones:Convulsiones:

Incidencia de 1% a 4%Incidencia de 1% a 4%

1°episodio: disminuir dosis, buscar factores1°episodio: disminuir dosis, buscar factores

2°episodio: agregar ac. Valproico, 2°episodio: agregar ac. Valproico, lamotrigina, gabapentinalamotrigina, gabapentina

RAM CARDIACASRAM CARDIACAS

Miocarditis:Miocarditis:-incidencia:0,015 a 2%-incidencia:0,015 a 2%-mortalidad:50%-mortalidad:50%-no asociada a dosis-no asociada a dosis

PericarditisPericarditisMuerte súbitaMuerte súbita

-arritmias ventriculares-arritmias ventriculares-miocarditis-miocarditis

Miocardiopatia dilatadaMiocardiopatia dilatada

RAM CARDIACASRAM CARDIACAS

Sospechar en caso de fiebre y pcr elevadaSospechar en caso de fiebre y pcr elevada

Monitorización cardiaca estrecha durante Monitorización cardiaca estrecha durante las primeras 4 semanaslas primeras 4 semanas

Siempre ECG basal Siempre ECG basal

RAM metabólicasRAM metabólicas

SD metabólicoSD metabólico

Alta mortalidad a largo plazoAlta mortalidad a largo plazo

RAMRAM

SialorreaSialorrea

ConstipaciónConstipación

Sedación Sedación

FiebreFiebre