ABORDAJE GENERAL DEL PACIENTE CON UNA ENFERMEDAD INFECTOCONTAGIOSA.

A pesar de los avances en las ciencias médicas que nos ha hecho menos vulnerables a algunas pandemias y epidemias de enfermedades infecciosas, estas continúan presentándose como lo han hecho a lo largo de la historia de la humanidad, y de hecho son la principal causa de muerte en todo el mundo. La infección resulta de un encuentro con un agente potencialmente patógeno con un huésped humano susceptible en conjunción con una adecuada vía de entrada al organismo. La enfermedad es uno de los posibles resultados de la infección, y su desarrollo está relacionado con factores tanto del huésped como del agente.

Factores del huésped que influencian la exposición a un agente infeccioso: Exposición a animales, incluyendo mascotas, Factores conductuales relacionados con la edad, abuso de drogas, consumo de alcohol. Recepción de sangre o productos derivados de la sangre. Atención y cuidado de niños. Vivir en cuartos cerrados: barracas militares, dormitorios, albergues, asilos e

instituciones para enfermos mentales, prisiones. Consumo de alimentos y agua. Exposición familiar. Género (sexo). Cuidados médicos hospitalarios o ambulatorios. Prácticas de higiene, incluyendo hábitos en el uso de sanitarios y lavado de manos. Ocupación. Actividades recreativas, incluyendo deportes y el uso de drogas inyectables. La actividad sexual: heterosexual u homosexual, tipo y número de parejas. Asistencia a escuelas. Estado socioeconómico. Viajes, especialmente a países subdesarrollados, y aún a ciertas zonas o regiones. Exposición a vectores.

Factores que influencian la infección y la ocurrencia y severidad de la enfermedad: Edad al tiempo de la infección. Alcoholismo. Defecto anatómico. Resistencia a los antimicrobianos (por el agente). Uso de antimicrobianos (huésped). Enfermedades no infecciosas coexistentes, especialmente crónicas. Infecciones coexistentes. Dosis: cantidad y virulencia del organismo al cual se expone el huésped. Duración de la exposición al organismo. Puerta de entrada al organismo y presencia de trauma en el sitio de implantación. Género. Carga genética, especialmente aquella que influencia la respuesta inmune. Estado inmunitario al momento de la infección, incluyendo estado de inmunización.

Inmunodeficiencia (específica o inespecífica): natural, inducida por drogas o viral (VIH).

Mecanismo de producción de la enfermedad: inflamatoria, inmunopatológica, o tóxica. Estado nutricional. Receptores para organismos en células necesarios para la unión y entrada al organismo.

En general, el paciente con una enfermedad infecto - contagiosa se aborda de modo similar a cualquier paciente, enfatizándose algunos puntos clave en la historia clínica para el diagnóstico: Determinar los órganos y aparatos y sistemas afectados. Identificar el o los agentes responsables de la enfermedad, ya sean virus, bacterias,

protozoarios, helmintos y hongos.

Signos clínicos sugestivos de infección: Fiebre y aún hipotermia o distermia. Comienzo brusco de la enfermedad. Escalofríos, mialgias, artralgias. Linfadenopatías agudas. Hepatomegalia, esplenomegalia. Faringitis.

EL CLINICO Y EL LABORATORIO DE MICROBIOLOGÍA.Diagnóstico rápido en Infectología.Diversos avances técnicos en la medicina nos proporcionan técnicas diagnósticas más rápidas, precisas y económicas, y algunas de ellas son sencillas y prácticas, como el frotis en fresco y especialmente, la tinción de Gram, que frecuentemente proveen las bases para una terapia antimicrobiana empírica racional de inicio. Una vez que se dispone de los resultados definitivos de los cultivos, con pruebas de sensibilidad a antimicrobianos in vitro, y otros estudios serológicos y diversas pruebas, la terapia puede ser ajustada, continuada o combinada.

Selección de las pruebas de diagnóstico en las enfermedades infecciosas.1. Pruebas para la demostración directa del agente infectante en muestras o

especímenes obtenidos del paciente.2. Pruebas para la demostración de una respuesta significativa de anticuerpos en el

paciente (ejemplo: serología con títulos crecientes y / o significativos de anticuerpos específicos en una o más muestras pruebas de aglutinación de látex o aglutinación en tubo, fijación de complemento, inmunoensayo enzimático –ELISA -, contrainmunoelectroforesis, radioinmunoensayo –RIA -, etc.).

3. Pruebas de hipersensibilidad retardada con respuesta cutánea significativa a los antígenos de un agente infeccioso particular (ejemplos: PPD, histoplasmina, coccidioidina, candidina, esporotricina, lepromina, etc.).

4. Demostración de una alteración o anormalidad en una serie pruebas de laboratorio de patología clínica, las cuales sugieren o apoyan la sospecha de alguna enfermedad infecciosa en forma inespecífica.

PRUEBAS PARA DEMOSTRACION DIRECTA DEL AGENTE INFECTANTE EN MUESTRAS O ESPECIMENES OBTENIDOS DEL PACIENTE.Selección del espécimen, colección y procesamiento. Debe seleccionarse el espécimen que es más probable que contenga al organismo

infectante, y basándose en las características conocidas del proceso infeccioso y los agentes. Por ejemplo, la neumonía causada por Legionella pneumophila, es pobremente diagnosticada de un esputo expectorado, mientras que mejor es diagnosticada la infección mediante una prueba de detección de antígeno urinario de Legionella; sin embargo, si el paciente está infectado con Legionella spp. diferente que Legionella pneumophila serotipo 1, el espécimen óptimo para el diagnóstico debería ser el del lavado bronquioalveolar o biopsia pulmonar debido a que la prueba de antígeno urinario sólo detecta el serotipo 1.

La colección del espécimen apropiado debe realizarse idealmente antes de la administración de los antimicrobianos, para evitar la posible disminución en la recuperación de los microorganismos.

Debe prevenirse la contaminación del espécimen con la flora normal que puede ser encontrada durante el proceso de colección, aunque dicha contaminación en ocasiones puede ser inevitable. Siempre debe emplearse equipo y material estéril y realizarse con precaución la asepsia cuando sea necesaria.

Es importante obtener cantidades de muestra adecuadas para las pruebas que se necesitan, por lo que debe tomarse esto en cuenta previo al procedimiento. Particularmente es frecuente que se obtengan muestras insuficientes de líquidos corporales normalmente estériles, como líquido cefalorraquídeo (LCR) o pleural, que requieren de la realización rutinaria de pruebas para detectar múltiples microorganismos, y ello frecuentemente significa la necesidad de repetir estos procedimientos invasivos para obtener otras muestras.

La muestra debe ser representativa del proceso infeccioso y por lo mismo debe colectarse esputo y no saliva, pus de la lesión subyacente y no del orificio de salida, el raspado con el hisopo debe hacerse de la profundidad de la herida y no de la superficie.

El traslado de la muestra debe ser oportuno, cuidadoso y con la mayor brevedad. Deben etiquetarse o rotularse apropiadamente los especímenes y solicitar expresa y

claramente los exámenes o pruebas a realizar, así como los datos generales del paciente, sitio de toma de los especímenes, diagnósticos presuntivos, etc.

Existen medios de transporte y técnicas especiales para determinados exámenes, como aquellos para cultivo de anaerobios, o para pruebas directas de detección con anticuerpos fluorescentes.

Ejemplos de requerimientos para el procesamiento de diversos especímenes: Sangre: deben prepararse los sitios de punción con alcohol al 70% y posteriormente

con tintura de yodo o un iodóforo (isodine: yodopovidona) y limpiar la parte superior de las botellas o tubos con alcohol al 70%; no cambiar de agujas para inocular la sangre. Para bacterias rutinarias se requiere de 20 a 30ml de sangre en adultos y de 1 a 3 ml en niños como mínimo por cada muestra, y se recomienda de un mínimo de 2 a 3 muestras por paciente, de diferente sitio, preferentemente venas periféricas. Existen comercialmente botellas para adultos y otras para niños. Para anaerobios estrictos existen especificaciones o instrucciones especiales, y aún botellas especiales según el fabricante de la botella o medio de cultivo. También existen disponibles medios

especiales para fijación de antimicrobianos para posteriormente procesarlos y eliminarlos, cuando ya se inició la terapia antimicrobiana, para una mayor probabilidad de aislar al microorganismo.

Aspirado de abscesos: existen medios de transporte especiales para el pus o líquido obtenido o aún puede enviarse en la jeringa con tapón (nunca debe doblarse la aguja). Los hisopos usualmente proveen material insuficiente para realizar el Gram y cultivo. Generalmente el aspirado es apropiado para los cultivos rutinarios, para anaerobios, hongos y micobacterias.

Biopsias: enviarse en frasco estéril, sin soluciones bacteriostáticas salinas o formol. Médula ósea: se obtiene 1 a 2 ml de médula para el diagnóstico de histoplasmosis,

tuberculosis miliar, brucelosis, Salmonella typhi y leishmaniasis. Catéter venoso: remuévase asépticamente, y se corta un segmento de 5 cm desde la

punta, y se coloca en un contenedor estéril. No son útiles las sondas de Foley ni otros catéteres o tubos de drenaje para cultivo.

Líquido cefalorraquídeo: se requieren 1 a 2 ml para bacterias y virus y 5 a 10 ml para micobacterias y hongos.

Orina: mantenerla refrigerada y transpórtese al laboratorio inmediatamente o aplíquese en un tubo especial con conservador. Deben darse instrucciones especiales al paciente para la obtención de la orina de medio chorro. Su obtención por cateterismo provee muestras con mínima o nula contaminación. Sólo el aspirado suprapúbico es aceptable para el cultivo para anaerobios.

Otros líquidos corporales: enviar 2 a 5 ml para bacterias, y >10ml para hongos y / o micobacterias. Si es necesario, puede utilizarse un medio especial de transporte para anaerobios.

Especímenes respiratorios bajos: deben ser refrigerados si se retarda su envío para evitar el sobrecrecimiento de comensales. El esputo debe ser examinado para determinar si contiene nulo o bajo número de células epiteliales escamosas y para la presencia de suficientes neutrófilos; no es recomendable para anaerobios. Son más útiles los materiales de lavado o biopsia para el diagnóstico, y se recomienda la toma concomitante de hemocultivos.

Excremento: se envían 3 especímenes (1 diario). Se notifica al laboratorio en el caso de sospecharse o buscarse Vibrio, Yersinia, Aeromonas, o Escherichia coli enterohemorrágica. Transpórtese inmediatamente o colóquese en el refrigerador (menos deseable).

Tinciones directas para microorganismos comúnmente usadas. Tinción de Gram: determina bacterias Gram. – positivas contra Gram. – negativas y

provee morfología general (cocos o bacilos) y también se tiñen levaduras. Los hongos filamentosos se tiñen pobremente y Nocardia y las micobacterias se tiñen en forma variable. Reactivos: cristal violeta, lugol, alcohol – acetona y safranina. En ocasiones puede ser útil la tinción de Gram de una preparación de “buffy coat” de sangre, que revela los organismos fagocitados en los leucocitos polimorfonucleares en pacientes con bacteremia o fungemia.

Naranja de acridina: útil para ver bacterias que son difíciles verlas con la tinción de Gram, particularmente en botellas de cultivo (Campylobacter, Helicobacter, anaerobios, etc.).

Tinciones para micobacterias: las tinciones de Ziehl-Neelsen y Kinyoun basadas en el carbolfucsina, alcohol-ácido y azul de metileno; y las tinciones de fluorocromo utilizando auramina y rodamina que se unen a los ácidos micólicos de la pared bacteriana son más sensibles y fáciles de leer.

Tinciones para Nocardia: también conocidas como tinciones modificadas para microorganismos ácido-resistentes (ejemplo, la de Kinyoun modificada), y también pueden ser usadas para demostrar a Cryptosporidium, Cyclospora e Isospora.

Blanco – calcoflúor: agente blanqueador que se une a la celulosa y quitina, y es útil para teñir hongos. Las levaduras u mohos fluorescen brillantemente, lo que la hace una tinción más sensible que las tradicionales preparaciones en fresco, pero requiere de microscopía de fluorescencia.

Tinciones de anticuerpos fluorescentes: utiliza anticuerpos monoclonales o policlonales específicos contra algún microorganismo. Estos ensayos pueden ser tinciones de anticuerpos fluorescentes directas o indirectas, y es más común el uso del isotiocianato de fluoresceína que el fluorocromo.

Pruebas de detección directa de antígeno por ensayos de aglutinación: Antígenos bacterianos: utilizadas en líquidos normalmente estériles, como el LCR,

suero, orina y otros. Detecta a Streptococcus del grupo B, Haemophilus influenzae tipo B, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Escherichia coli.

Antígeno fúngico: para Cryptococcus neoformans.

Pruebas de detección directa de antígeno por inmunoensayos enzimáticos (ELISA): Antígenos bacterianos: Streptococcus grupo A, Legionella pneumophila serotipo 1. Toxinas bacterianas: Clostridium difficile, toxinas de Escherichia coli similares a la

toxina Shiga. Antígeno fúngico: Cryptococcus neoformans. Antígenos parasíticos: Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Entamoeba

dispar/histolytica. Antígenos virales: adenovirus 40 / 41, herpes simplex tipos 1 y 2, influenza A, virus

sincitial respiratorio, rotavirus. Antígeno clamidiano: Chlamydia trachomatis.

Ensayos de biología molecular. Hibridización del ADN: para Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis,

diversos hongos y micobacterias. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): para virus de la inmunodeficiencia

humana (VIH 1 y 2), virus de la hepatitis C y otros virus, micobacterias, hongos, etc. Métodos rápidos para detección de micobacterias: Pruebas de compuesto marcado quimioluminiscente de ADN para ARN

ribosomal. Análisis de constituyentes celulares, con cromatografía de gas líquido y cromatografía

líquida de alta resolución.

Prueba NAP, basada en la inhibición del crecimiento de miembros del complejo M. tuberculosis por p-nitro--acetilamino-- hidroxipropiofenona (NAP), utilizado con el sistema BACTEC y provee identificación presuntiva como complejo M. tuberculosis o no – complejo M. tuberculosis en 5 días, con un alto grado de certeza.

TERAPIA ANTI – INFECCIOSA.PRINCIPIOS BÁSICOS.

1. Tratar de identificar los agentes infecciosos específicos involucrados e investigar su sensibilidad in vitro.

2. Realizar los estudios microbiológicos previamente a la administración de los antimicrobianos.

3. Sólo se justifica una terapia empírica inmediata cuando peligra la vida del paciente y el tiempo es crucial.

4. En la elección de la terapia considerar: El sitio de la infección. Los aspectos farmacológicos (factores farmacocinéticos: la unión a proteínas

séricas, vida media, penetración tisular, vías metabólicas y de excreción y los factores microbiológicos: tipo de actividad antimicrobiana, grado de su actividad que es dependiente de su concentración, y el efecto de concentraciones subinhibitorias o efecto post-antibiótico, interacción con otros antimicrobianos) y toxicológicos del antimicrobiano.

Los factores del huésped, ejemplo: edad, sexo, embarazo, función renal y hepática, estado inmunitario y nutricional, anomalías genéticas o metabólicas, historia de reacciones adversas previas, de hipersensibilidad, alergias, etc.

Los patrones locales vigentes de susceptibilidad y resistencia a los antimicrobianos.

La disponibilidad de los antimicrobianos y aspectos de costo – beneficio.5. La presencia de fiebre, sin más signos de infección, no es indicación para la

administración de terapia antimicrobiana, excepto en pacientes con severo inmunocompromiso. “Los antimicrobianos no son antipiréticos”.

6. Evitar prolongar la terapia innecesariamente. En muchos casos es posible discontinuarla tres días después de la defervescencia.

7. El tratamiento profiláctico post-operatorio por lo general no es necesario prolongarlo. Usualmente basta con una dosis pre y post – operatoria y rara vez se continúa más allá de 48 a 72 horas después del post – operatorio.

8. La terapia de combinación de antimicrobianos está indicada en: Infecciones polimicrobianas. En la terapia empírica, especialmente en infecciones severas o en

inmunocomprometidos. Para disminuir el riesgo trans-terapia para microorganismos como

Pseudomonas, Serratia y micobacterias.9. Elegir la vía de administración más apropiada: oral, endovenosa, intramuscular,

tópica, etc.10. Monitorizar estrechamente la respuesta del paciente a la terapia antimicrobiana:

Valorar la medición de la capacidad o título bactericida en suero del antimicrobiano (también llamado título sérico de dilución antimicrobiana),

especialmente en infecciones severas como endocarditis, osteomielitis, artritis séptica, empiemas y bacteremias. Algunos investigadores han determinado que un título bactericida en suero de al menos 1:8 puede ser correlacionado con un resultado terapéutico exitoso en la mayoría de las infecciones, pero en endocarditis infecciosa se sugiere un título “pico” o máximo de 1:64, y uno promedio de 1:32

Determinación de las concentraciones séricas de agentes antimicrobianos para evitar su toxicidad por niveles excesivos para agentes como los aminoglucósidos, aminocliocitoles, glucopéptidos, etc., especialmente en pacientes con función renal o hepática alterada. También en esta forma se pueden detectar los niveles séricos inadecuados debido a la dosis insuficiente o por depuración o eliminación inusualmente rápida.

11. Si el paciente no responde a la terapia tras 2 o 3 días de iniciada su administración,

debemos considerar: Posible resistencia del patógeno al antimicrobiano. Penetración tisular insuficiente al sitio de la infección. Ineficiencia in vivo del agente a pesar de que se hubiera reportado sensible en

pruebas in vitro. Presencia de abscesos, cuerpos extraños o inmunidad alterada. Etiología diferente a la sospechada, por ejemplo, administrar terapia

antibacteriana regular ante la verdadera presencia de una infección viral, micótica, parasitaria o micobacteriana; la presencia de otros agentes no detectados para los que la terapia administrada pudiera no tener cobertura, por ejemplo, la presencia de anaerobios estrictos; superinfección por agentes resistentes a la terapia administrada; fiebre inducida por drogas, etc.

USO DE ANTIMICROBIANOS EN PACIENTES CON GRADO VARIABLE DE DISFUNCION RENAL.

Agentes antimicrobianos que no requieren cambio en la dosis sin importar la función renal: anfotericina B *, azitromicina, cefaclor, cefoperazona, ceftriaxona, Cloranfenicol, clindamicina, cloxacilina, dicloxacilina, diritromicina, doxiciclina, eritromicina, grepafloxacino, metronidazol, minociclina, nafcilina, oxacilina, rifampicina, trovafloxacino.

Agentes antimicrobianos que requieren ajuste de dosis sólo con insuficiencia renal severa: amoxicilina, ampicilina, cefamandol, cefotaxima, cefotetán, cefonicida, cefoxitina, ceftazidima, ceftizoxima, cefuroxima, cefalexina, cefalotina, ciprofloxacino, claritromicina, esparfloxacino, etambutol, isoniacida, levofloxacino, meropenem, meticilina, mezlocilina, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, penicilina G, piperacilina, trimetoprima/sulfametoxazol.

Agentes antimicrobianos que requieren cambio de dosis con la alteración de la función renal: amikacina, cefazolina, estreptomicina, flucitosina, gentamicina, imipenem, kanamicina, polimixina B, ticarcilina, tobramicina, vancomicina.

Agentes antimicrobianos contraindicados en insuficiencia renal: cefaloridina, metenamina, nitrofurantoína, ácido para-aminosalicílico, sulfonamidas de acción prolongada, tetraciclinas (excepto doxiciclina y posiblemente minociclina).

* Aún aunque la amfotericina B es excretada primariamente por vías no-renales, este medicamento debe ser utilizado con precaución en pacientes con función renal alterada debido a su nefrotoxicidad.

USO DE ANTIMICROBIANOS EN PACIENTES CON GRADO VARIABLE DE DISFUNCIÓN HEPÁTICA.

Medicamentos que deben ser utilizados con precaución en pacientes con disfunción hepática: ampicilina, azitromicina, clindamicina, cloranfenicol, diritromicina, eritromicina, lincomicina, nafcilina, tetraciclinas.Medicamentos que deben ser utilizados con precaución en pacientes con disfunción hepática severa: ácido fusídico, cefoperazona, ceftriaxona, efavirenz, fluconazol, indinavir, itraconazol, isoniacida, ketoconazol, metronidazol, miconazol, nitrofurantoína, pirazinamida, rifabutina, rifampicina, rimantadina, trovafloxacino.

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA.Base molecular de la resistencia a antimicrobianos.-Resistencia que involucra al cromosoma bacteriano: mutación.Resistencia que involucra elementos extracromosómicos: plásmidos y elementos transponibles (transposones y secuencias de inserción).Las mutaciones cromosómicas permiten una evolución microbiana. Las mutaciones puntuales pueden ocurrir en un par de bases de nucleótidos lo cual se denomina “cambio micro evolucionario”. Estas mutaciones pueden alterar el sitio blanco donde actúa un antimicrobiano, interfiriendo con su actividad. Las mutaciones puntuales de locaciones críticas de los genes de una “antigua” beta-lactamasa (ejemplos: genes para TEM-1, SHV-1) son primariamente responsables del arreglo notorio de nuevas beta-lactamasas de amplio espectro recientemente reconocidas. Un segundo nivel de variabilidad genómica en las bacterias denominado “cambio macro evolucionario” y resulta en reacomodos a una escala completa de grandes segmentos de ADN como un evento único. Tales reacomodos incluyen inversiones, duplicaciones, inserciones, deleciones, o transposición de grandes secuencias de ADN de una locación del cromosoma bacteriano o plásmido a otro. Estos reacomodos a grandes escalas de grandes segmentos del genoma bacteriano, son creados frecuentemente por elementos genéticos especializados conocidos como transposones o secuencias de inserción, los cuales tienen la capacidad de moverse independientemente como una unidad del resto del genoma bacteriano. Un tercer nivel de variabilidad genética en las bacterias es creado por la adquisición de un ADN externo, acarreado por plásmidos, bacteriófagos, secuencias de ADN desnudas, o elementos genéticos transponibles. La importación de ADN externo de elementos extracromosómicos además contribuye a la capacidad para hacerles frente a las presiones de selección impuestas por los agentes antimicrobianos. Una vez que un gen de resistencia se desarrolla o expresa, este determinante de resistencia puede diseminarse a otras bacterias por transformación, transducción, conjugación o transposición. Los genes estructurales que median la resistencia a antimicrobianos frecuentemente están ligados estrechamente y pueden existir en grupos asociados a lo largo del cromosoma o plásmido. Existen unas secuencias de ADN adyacentes a los genes de resistencia (R) y frecuentemente existen cerca de los sitios promotores unidades de integración conocidas como integrones.

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA A ANTIMICROBIANOS.Se han descrito al menos ocho mecanismos distintos de resistencia a antimicrobianos en las bacterias:

1. Inhibición enzimática. - Lactamasas.- Son enzimas que inactivan estos antibióticos al romper el enlace

tipo amida del anillo - lactámico. Existen numerosos tipos de - lactamasas codificadas por genes cromosómicos o por genes transferibles localizados en plásmidos o transposones. Bush, Jacoby y Medeiros clasificaron las - lactamasas en 4 grupos. De estos grupos las de mayor importancia en la clínica, debido a que no son inhibidas por el ácido clavulánico y otros inhibidores de - lactamasas son las del grupo 1, cefalosporinasas (ejemplos: las producidas por Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Morganella morganii, y la MIR-1 por Klebsiella pneumoniae); las del grupo 3, carbapemenasas (ejemplos: las producidas por algunos Bacteroides fragilis, Bacillus cereus, y Stenotrophomonas maltophilia, las IMP-1 producida por Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Alcaligenes xylosoxidans, Pseudomonas putida y Klebsiella pneumoniae); las del grupo 3, penicilinasas (ejemplo: Burkholderia cepacia; y otras cuya inhibición por ácido clavulánico es disminuida, como las de clase 2br, resistentes a inhibidores.

Enzimas modificadoras de aminoglucósidos: existen más de doce tipos identificados de estas enzimas, capaces de tres reacciones generales: N-acetilación, O-nucleotidilación, y O-fosforilación.

Cloranfenicol acetiltransferasa. Eritromicina esterasa. 2. Alteraciones en las membranas bacterianas. Alteración de la permeabilidad de la membrana externa.- Este mecanismo es común

en el caso de algunos Gram.-negativos debido a su membrana externa, que es una bicapa lipídica que actúa como una barrera para la penetración de algunos antibióticos a la célula, y esta membrana no la tienen los Gram.-positivos. El paso de los antibióticos hidrofílicos a través de la membrana externa, es facilitado por la presencia de porinas, proteínas que están organizadas formando canales de difusión acuosos. Las bacterias producen un gran número de porinas, y pueden regular el número relativo de porinas en respuestas a la osmolaridad del medio circundante. Algunas bacterias pueden presentar mutaciones que resulten en la pérdida de porinas específicas, determinando resistencia a diversos antibióticos - lactámicos (ejemplos: cepas de Salmonella typhimurium resistentes transterapia a múltiples cefalosporinas, Pseudomonas aeruginosa resistente a imipenem) y al ácido nalidíxico y otras quinolonas (Serratia marcescens y Pseudomonas aeruginosa),

3. Alteración de la permeabilidad de la membrana interna.- La generación de energía o la fuerza motora de protones que se requiere como substrato para el transporte al interior de la célula a través de la membrana interna puede estar alterada en mutantes resistentes a aminoglucósidos, especialmente durante el curso de tratamiento a largo plazo con aminoglucósidos, situación que ha ocurrido con mutantes de Pseudomonas, E. coli, S. aureus y Salmonella spp.

4. Promoción del eflujo del antibiótico.- Este es el principal mecanismo por el cual se desarrolla resistencia a las tetraciclinas en bacilos Gram.-negativos, y se observa también contra múltiples antimicrobianos en E. coli, Shigella. Algunas bacterias entéricas también inhiben a los macrólidos y quinolonas mediante un eflujo activo y

algunas cepas de S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, y S. epidermidis resisten la acción de macrólidos, estreptograminas y azálidos.

5. Alteración de los sitios blanco ribosomales.- Este mecanismo es común contra varios antimicrobianos, incluyendo tetraciclinas, macrólidos, lincosamidas, aminoglucósidos, al alterarse su sitio de unión ribosomal.

6. Alteración de los sitios blanco precursores de la pared bacteriana.- Situación que ocurre con los antibióticos glucopéptidos, tales como vancomicina y teicoplanina que evitan la incorporación de precursores al interior de la pared bacteriana, y por medio de síntesis de precusores diferentes, ej. depsipéptidos terminales (D-alanina-D-lactato en lugar de la D-alanina-D-alanina usuales) E. faecium es resistente a ellos, y por conjugación la puede transmitir a E. faecalis, S. pyogenes, S. sanguis y Listeria monocytogenes. Sin embargo este mecanismo también puede ser mediado cromosómicamente y por otros mecanismos aún no esclarecidos.

7. Alteración de las enzimas blanco.- -Lactámicos.- Los antibióticos beta-lactámicos inhiben las bacterias por medio

de la unión covalente con las proteínas que ligan penicilinas (PBPs por sus siglas en inglés) en la membrana citoplasmática. Estas proteínas blanco catalizan la síntesis del péptidoglucano que forma la pared celular de la bacteria, y la alteración de estas enzimas (PBPs) puede conducir a la resistencia contra estos antibióticos. Este mecanismo se ha observado especialmente en cepas resistentes a penicilina de S. pneumoniae, y diversos S. viridans (ej. S. mitis), E. faecium, y especialmente con diversos Staphylococcus tanto S. aureus como S. epidermidis resistentes a meticilina, además de cepas de N. gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, y H. influenzae - lactamasa negativas y resistentes a penicilinas.

Sulfonamidas y trimetoprima.- Las sulfonamidas compiten con el ácido para-aminobenzoico (PABA) para unirse a la enzima sintetasa del dihidropteroato, y por lo tanto, frenan la generación de pteridinas y ácidos nucleicos. La resistencia a las sulfonamidas, puede estar mediada por la producción de una enzima sintetasa de dihidropteroato que sea resistente a la unión de las sulfonamidas, como sucede con diversas bacterias Gram.-negativas, a través de plásmidos. El más común mecanismo de resistencia transferible a trimetoprima ocurre en forma similar, mediante la producción de una reductasa del dihidrofolato resistente a la acción o inhibición por esta droga, y es mediado cromosómicamente o por plásmidos.

Quinolonas.- La girasa del ADN es necesaria para el superenrrollamiento del ADN cromosómico en las bacterias, para tener una eficiente división celular. Pueden ocurrir mutaciones en las subunidades cromosómicas que codifican esta enzima, especialmente en el locus gyrA, pero también pueden darse en el locus gyrB. Este mecanismo está reportado en diversas enterobacterias y P. aeruginosa, además de S. aureus y otros Gram.-positivos. Recientemente se ha descrito un plásmido transferible en K. pneumoniae.

Macrólidos.- La metilación del rARN. 8. Inhibición del antibiótico por “bypass” (elución).- El desarrollo de auxotrofos, en

los cuales los requerimientos del factor de crecimiento son diferentes al de la cepa silvestre confiere resistencia a algunos antibióticos. Estos mutantes requieren substratos que normalmente son sintetizados por las enzimas blanco, y si los substratos están presentes en el medio ambiente, los organismos son capaces de crecer a pesar de la inhibición de la enzima responsable de su síntesis. Ejemplo: las

bacterias que pierden la enzima sintetasa del timidilato son “timina- dependientes” y no pueden sintetizar el timidilato por la vía habitual, y por ello requieren de suplementos exógenos de timidina para sintetizar timidilato por las vías naturales y son por lo tanto altamente resistentes a trimetoprima.

GENERALIDADES SOBRE LOS ANTIMICROBIANOS.Efecto post-antibiótico.-

Consiste en que con el uso de algunos antimicrobianos se puede lograr que luego de interrumpir la administración de los mismos, existe cierto período en el cual, a pesar de que existan concentraciones sub-inhibitorias de los mismos, persiste la inhibición del crecimiento bacteriano. Aunque se desconoce el mecanismo preciso de este efecto, se piensa que en alguna medida influyen la unión residual del fármaco a las proteínas blanco, la recuperación tardía del metabolismo y las alteraciones morfológicas prolongadas de las bacterias. Este efecto se ha demostrado en experimentos inicialmente in vitro y posteriormente in vivo. Los antimicrobianos que poseen este efecto en forma más significativa son los aminoglucósidos, los carbapenémicos (Imipenem, meropenem), las quinolonas y los glucopéptidos.Antimicrobianos activos contra microorganismos intracelulares.-

Los macrólidos, lincosamidas, Tetraciclinas, cloranfenicol, quinolonas, Rifamicinas, sulfonamidas, inhibidores de dihidrofolato-reductasa.Antimicrobianos que penetran al sistema nervioso central y son de utilidad máxima contra las infecciones de este sistema.-

Las penicilinas, las cefalosporinas de tercera generación, el meropenem, atraviesan la barrera hematoencefálica apropiadamente cuando existe alteración (inflamación) de la misma, pero aún sin alteración de la misma (estando íntegra) la atraviesan en forma muy apropiada medicamentos como el cloranfenicol, el metronidazol, las sulfonamidas y las Rifamicinas. Los medicamentos que no tienen penetración satisfactoria al sistema nervioso central son las cefalosporinas de primera y segunda generaciones, el imipenem, los Macrólidos, las lincosamidas (Clindamicina) y ante todo los aminoglucósidos.

Efectos secundarios y/o tóxicos en general de los antimicrobianos.-

Fotosensibilidad.- Sulfonamidas (y en menor grado la trimetoprima), tetraciclinas (especialmente doxiciclina), quinolonas (especialmente esparfloxacino y lomefloxacino) y azitromicina.

Ototoxicidad.- Especialmente los aminoglucósidos (especialmente si se co-administran junto con diuréticos de asa como la Furosemida, o con otros antimicrobianos de potencial efecto ototóxico), la Vancomicina, la minociclina, algunas cefalosporinas, y en menor grado algunos macrólidos (eritromicina, claritromicina y azitromicina).

Efecto tipo disulfiram (cuando se consumen simultáneamente con bebidas alcohólicas).- Consiste en la presencia de taquicardia, enrojecimiento, cefalea, calambres abdominales, náuseas, vómito y diarrea, hasta colapso cardiovascular, arritmias cardíacas y muerte. Puede ocurrir con los siguientes antimicrobianos: metronidazol (no deben consumirse bebidas alcohólicas durante el tratamiento con este fármaco o por lo menos tres días después del mismo, y no debe administrarse a pacientes que hayan tomado disulfiram en las últimas dos semanas para evitar psicosis tóxicas agudas), antimicrobianos beta-lactámicos con cadena lateral metiltiotetrazol (MTT), como el cefamandol, cefotetán, cefmetazol, cefoperazona y moxalactam (estos fármacos por la presencia de esta cadena lateral MTT también son capaces de causar hipoprotrombinemia la cual se previene o trata con la administración de vitamina K) y con cloranfenicol (reacciones menores), al igual que con antifúngicos como el ketoconazol.

Potencial alto de causar flebitis química.- Las penicilinas penicilinasa –resistentes (especialmente la nafcilina y en menor grado la meticilina y oxacilina; la extravasación puede producir necrosis de los tejidos), la cefalotina y cefapirina (hasta 20%), la cefepima (aprox. 10%), otros beta-lactámicos (entre ellos la ampicilina/sulbactam, penicilinas antipseudomonas como la ticarcilina con o sin clavulanato, la piperacilina con o sin tazobactam, el aztreonam, la cefotaxima y ceftizoxima, todos se relacionan con flebitis en un 2 a 5%); además la Vancomicina, la eritromicina, las Tetraciclinas (éstas pueden utilizarse para pleurodesis química, pero con el inconveniente de causar dolor y fiebre intensos), la Clindamicina, la anfotericina B, etc.

Reacciones de cambios de coloración de tejidos.-a. Bebé amarillo.- Las sulfonamidas cruzan la placenta y se

excretan por la leche materna; pueden desplazar la bilirrubina

de la albúmina y causar kernicterus; por ende, no deberán usarse en recién nacidos o en embarazadas cerca del término.

b. Adulto amarillo.- Diversos antimicrobianos pueden causar hepatitis, como la oxacilina y, en particular la tetraciclina intravenosa administrada en dosis mayores a 2 g/día (que pueden ser mortales prescrita en varones de edad avanzada por más de dos semanas, causándoles hepatitis colestásica con ictericia reversible, frecuentemente de 4 semanas después de interrumpir el tratamiento). El estolato de eritromicina puede causar colestasis intrahepática en adultos (1:1000), no así en niños. La ceftriaxona a veces ocasiona pseudolitiasis secundaria a estasis biliar (demostrada por ultrasonido en el 50% de los casos y sintomática sólo en el 9%). La estasis biliar es más probable con dosis altas (de > 2 g/día, nutrición parenteral total (NPT) e ingesta oral deficiente. Los síntomas han obligado a colecistectomía. La novobiocina (cuyo uso es muy limitado, por ejemplo, en portadores de S. aureus meticilina resistente) puede causar coloración amarillenta de la piel, escleróticas y plasma, secundario a un metabolito pigmentado amarillo, sin que se trate de hiper-bilirrubinemia.

c. Bebé gris.- La cianosis progresiva de color ceniciento que aparece 3 a 4 días después de dosis altas de cloranfenicol produce el síndrome del bebé gris, el cual se acompaña de una alta tasa de mortalidad (40%) y se debe a concentraciones séricas altas del fármaco no conjugado, secundario a inmadurez de la función hepatorrenal.

d. Síndrome de cuello rojo u hombre rojo.- La infusión rápida de vancomicina puede causar enrojecimiento de la porción superior del cuerpo (exantema mediado por histamina) que no constituye una reacción alérgica y normalmente se resuelve al disminuir la velocidad de la infusión, con o sin un antihistamínico. En ocasiones, sin no se actúa oportunamente y progresa la reacción, puede sobrevenir un estado confusional con hipotensión arterial, colapso cardiovascular, arritmias cardíacas y la muerte. La teicoplanina (otro glucopéptido) puede causar este síndrome con menor frecuencia.

e. Tiroides pardonegruzca.- Cuando se administran durante períodos prolongados, las tetraciclinas pueden causar una coloración microscópica pardonegruzca de la tiroides. La minociclina es posible origen de pigmentación y cambios de

color (a menudo purpúreo) de la piel (ante todo en cicatrices), mucosas y nuevo tejido óseo.

f. Orina color café.- Se ha informado de oscurecimiento de la orina en casi 1 de cada 100,000 pacientes que toman metronidazol y probablemente sea debida a un metabolito inocuo.

g. Síndrome de la langosta roja.- La rifampicina produce coloración roja anaranjada de la orina, lágrimas y sudor (que mancha lentes de contacto suaves o los implantes). La dosificación excesiva puede causar enrojecimiento generalizado que da origen a este síndrome.

h. Cambios de color de los dientes.- Las tetraciclinas causan oscurecimiento (pardo a verdoso) de los dientes en desarrollo. Ciprofloxacino ha causado coloración verdosa de los dientes cuando se administra a prematuros.

i. Ceguera a los colores rojo y verde.- Las dosis altas de etambutol (agente antimicobacteriano primario) causan neuritis óptica que se manifiesta clínicamente con disminución de la agudeza visual, escotomas centrales y pérdida de la percepción del rojo y el verde.

Antimicrobianos que deben evitarse en el embarazo.-

1) Aminoglucósidos: posible toxicidad del VIII par nervioso craneal en fetos.

2) Eritromicina: potencialmente hepatotóxica para mujeres que reciben dosis intravenosas altas.

3) Tetraciclinas: problemas de dientes y huesos en el lactante y hepatoxicidad en la madre.

4) Sulfonamidas: kernicterus en recién nacidos si se administran cerca del término.

5) Quinolonas: tienen potencial teratogénico controvertido (uso sólo en casos en los que no existe un fármaco primario atóxico).

6) Claritromicina: tiene potencial teratogénico.7)

Antimicrobianos nefrotóxicos.-1) Aminoglucósidos: necrosis tubular proximal.2) Meticilina (y otras penicilinas): nefritis intersticial aguda hasta

en 1 de cada 6 pacientes que reciben dosis altas durante períodos prolongados (>200 mg/kg/día); también puede causar cistitis hemorrágica aguda.

3) Demeclociclina: diabetes insípida nefrógena.4) Sulfonamidas: nefropatía obstructiva.5) Tetraciclina (preparaciones caducas y los productos de su

degradación): síndrome de Fanconi (disfunción tubular proximal renal reversible, con glucosuria renal e hiperfosfaturia).

6) Penicilinas anti-Pseudomonas (carbenicilina, ticarcilina, piperacilina, mezlocilina) y otras penicilinas: alcalosis hipokalémica (la fracción de penicilina actúa como un anión que no es reabsorbido dentro de la nefrona).

7) Penicilinas y sulfonamidas: daño glomerular con hipersensibilidad.

Hiperkalemia.- La penicilina K acuosa cristalina, administrada por vía intravenosa en dosis altas en pacientes con insuficiencia renal; la trimetoprima bloquea la reabsorción del sodio y secreción de potasio de los túbulos renales distales y puede ocasionar Hiperkalemia reversible; se ha observado principalmente en sujetos con infección por VIH a los que se administran dosis altas de Trimetoprima/sulfametoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jiroveci -antes P. carinii- (hasta en 21% de los pacientes).

Hipocalemia.- varias penicilinas (sobre todo antipseudomonas) pueden actuar como aniones no reabsorbidos en los riñones y ocasionar hipokalemia; entre ellas la nafcilina a dosis altas (200 a 300 mg/kg/día). Además antifúngicos como la anfotericina B.

Convulsiones.- 1) Imipenem: ocurren con baja frecuencia a la dosis habitual de

500 mg cada 6 horas, pero sucede hasta en un 10% de pacientes que reciben dosis altas (1 g c/6 horas). Es necesario reducir la dosis en personas de edad avanzada con función renal disminuida, enfermedad cerebrovascular o trastornos convulsivos. El meropenem, otro carbapenémico, propende menos a causar convulsiones.

2) Penicilina acuosa por vía intravenosa: ésta así como todas las penicilinas y otros beta-lactámicos pueden ocasionar irritabilidad del sistema nervioso central si sus valores plasmáticos son altos (dosis altas o insuficiencia renal). Otros ejemplos: cefalotina a dosis altas (300 mg/kg/día) en pacientes con insuficiencia renal o cefazolina si se administra intraventricularmente. En caso de opciones antibióticas limitadas, los médicos han de ajustar la dosis de penicilina a la actividad convulsiva y luego reducir la

cantidad administrada, ante todo en el tratamiento de endocarditis.

3) Quinolonas: todas son inhibidoras del ácido gamma-aminobutírico (GABA), pero sólo en muy pocos casos causan convulsiones.

4) Metronidazol: en raras ocasiones causa convulsiones, sin embargo, puede inducir también un cuadro parecido a la meningitis aséptica.

Antimicrobianos relacionados en forma más usual con diarrea por Clostridium difficile: los antimicrobianos citados con más frecuencia son la ampicilina, las cefalosporinas y la clindamicina (este problema inicialmente se describió en 1977 relacionado con la clindamicina). Para que ocurra la enfermedad, se deben dar las condiciones siguientes: 1) la colonización por C. difficile; 2) uso de antimicrobianos, y 3) producción de toxinas de C. difficile. Agentes como los aminoglucósidos y el aztreonam parecen conllevar menor riesgo de causar este problema. Este problema habitualmente se diagnostica mediante la demostración en heces de las toxinas de C. difficile, la presencia de leucocitos en heces, y el tratamiento de elección es el metronidazol, preferentemente por vía oral a dosis de 250 a 500 mg cada 6 horas durante 7 a 14 días o si no se tolera se puede usar por vía parenteral a dosis de 500 mg IV cada 6 a 8 horas. Una alternativa es el empleo de Vancomicina 125 mg VO cada 7 horas durante 7 a 14 días, pudiendo elevarse hasta 500 mg VO cada 6 horas en casos refractarios, con una recurrencia potencial de 10 a 20% de los pacientes después del tratamiento inicial.

Antimicrobianos relacionados con bloqueo neuromuscular: en pocas ocasiones el uso de aminoglucósidos empeora los problemas neurológicos de pacientes a quienes se interrumpe la ventilación mecánica; enfermos con miastenia gravis, botulismo o parkinsonismo y adultos con hipomagnesemia. Además se ha informado que en raros casos la clindamicina potencia el bloqueo neuromuscular.

Antimicrobianos que aumentan el potencial hemorrágico: especialmente este problema se ha asociado al empleo de antimicrobianos de amplio espectro, como penicilinas antipseudomonas (especialmente la carbenicilina y ticarcilina), al intervenir con la agregación plaquetaria y se relacionan con diátesis hemorrágica en algunos pacientes. Este efecto es más frecuente en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal o que han sido operados recientemente

y, según parece son potenciados por el ácido acetilsalicílico o los antiinflamatorios no esteroideos.

ESQUEMA GENERAL

Tratamiento antimicrobianoMECANISMO DE ACCIÓN FÁRMACOS

Bloqueo de la síntesis de pared celular por inhibición de la formación de enlaces cruzados de peptidoglucanos

Penicilina, ampicilina, ticarcilina, piperacilina, imipenem, aztreonam y cefalosporinas

Bloqueo de la síntesis de peptidoglucanos Bacitracina, vancomicina y cicloserinaBloqueo de la síntesis de proteínas en la subunidad ribosomal 50S

Cloranfenicol, eritromicina/macrólidos, lincomicina, clindamicina, estreptograminas (quinupristina y dalfopristina) y linezolid

Bloqueo de la síntesis de proteínas en la subunidad ribosomal 30S

Aminoglucósidos y tetraciclinas

Bloqueo de la síntesis de nucleótidos Sulfonamidas y trimetoprimaBloqueo de las topoisomerasas de DNA Quinolonas Bloqueo de la síntesis de mRNA Rifampicina Antibióticos bactericidas Penicilina, cefalosporinas, vancomicina,

aminoglucósidos, fluoroquinolonas y metronidazolAlteración de la membrana celular bacteriana o micótica

Polimixinas

Alteración de la membrana celular micótica Anfotericina B, nistatina, fluconazol y compuestos azólicos

Clindamicina

Levofloxacino, cefalosporinas 2°, 3° y 4°

Desconocido pentamidina

PENICILINAS

La penicilina fue descubierta por Fleming en 1928, y fue producida comercialmente hasta 1941, y hasta fines de los 1940s la penicilina G fue disponible para su uso general. La estructura básica de la mayoría de las penicilinas consta de un anillo tiazolidina, el anillo - lactámico y una cadena lateral. El anillo - lactámico es esencial para su actividad antibacteriana. La cadena lateral determina en gran parte el espectro antibacteriano y las propiedades farmacológicas de cada penicilina en particular. La aparición de microorganismos productores de - lactamasas, particularmente Staphylococcus aureus, determinó la necesidad de desarrollar nuevos compuestos con resistencia a la hidrólisis por - lactamasas y también para encontrar agentes más activos que la penicilina G contra especies Gram. - negativas. De esta manera se tuvieron que sintetizar numerosas penicilinas semisintéticas, la primera de las cuales fué la meticilina, activa contra S. aureus productor de - lactamasa, seguido por la ampicilina, activa contra algunos bacilos Gram.-negativos; y carbenicilina, la cual tiene actividad contra Pseudomonas aeruginosa, y otras. Mecanismo de acción: inhiben el último paso de la síntesis de la pared bacteriana, interactuando con las proteínas que ligan penicilinas e inhibiendo la transpeptidación de los péptidoglucanos.

CLASIFICACIÓN: Penicilinas naturales: penicilina G sódica o potásica cristalina (IV),

penicilina G procaínica (IM), penicilina G benzatínica (IM), penicilina V potásica (VO), feneticilina (VO). Son activas contra muchos microorganismos grampositivos (excepto estafilococos) y anaerobios, espirilos (treponemas, borrelias, leptospiras). Son de primera elección en infecciones por meningococo, Pasteurella multocida.

Penicilinas penicilinasa - resistentes: meticilina (IM, IV), nafcilina (IM,IV), isoxazolil penicilinas, como la cloxacilina (VO), dicloxacilina (VO, IV), flucloxacilina (VO), oxacilina (VO, IM, IV). Este grupo se desarrolló para el tratamiento de infecciones por estafilococos productores de penicilinasa, y su uso es casi exclusivo contra estos agentes, pues su espectro de actividad no es bueno contra anaerobios, gramnegativos y espirilos. Desgraciadamente cada vez son más frecuentes las infecciones por estafilococos

resistentes a meticilina, especialmente en infecciones intrahospitalarias.

Aminopenicilinas: ampicilina (VO, IM, IV), amoxicilina (VI, IV, IM), bacampicilina (VO), hetacilina. Este grupo de penicilinas amplían la cobertura de las penicilinas naturales contra algunas bacterias gramnegativas, como Salmonella, Haemophilus influenzae (no productora de betalactamasa), y todavía son útiles contra muchas infecciones enterocócicas (habitualmente en combinación con un aminoglucósido) y listeriosis (Listeria monocytogenes).

Carboxipenicilinas: carbenicilina (IV), indanilcarbenicilina (VO), ticarcilina (IM, IV). Aumentan la cobertura de algunas enterobacterias gramnegativas y algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa y especies de Bacteroides.

Ureidopenicilinas: azlocilina (IM, IV), mezlocilina (IM, IV), piperacilina (IM, IV). Tiene mejor actividad contra bacterias grampositivas (incluidos los enterococos) y anaerobios, comparándolas con las carboxipenicilinas.

Amidinocilinas: amdinocilinam, pivamdinocilinam. Otras de amplio espectro: temocilina.

Un efecto adverso que ocasionalmente se observa con el empleo de la penicilina es la reacción de Jarisch-Herxheimer, que es un trastorno febril agudo y sistémico que se acompaña de cefalea, mialgias, taquicardia, hiperventilación, vasodilatación con enrojecimiento e hipotensión moderada, que puede ocurrir en las primeras 24 horas (por lo general 1 a 2 horas) posteriores al inicio de tratamiento contra la sífilis con antimicrobianos eficaces, en particular con la penicilina. Esta reacción es común en pacientes con sífilis en etapa temprana (ocurre en 70 a 90% de los pacientes con sífilis secundaria), pero puede sobrevenir en cualquier etapa. Se ha de informar al paciente sobre esta posible reacción adversa, que puede durar 12 a 24 horas y cede sola, pero puede tratarse con antipiréticos y su intensidad es variable. La reacción puede ser importante en la sífilis cardiovascular y neurosífilis; es posible que los esteroides modifiquen los síntomas favorablemente (quizá al inhibir la liberación de pirógenos termoestables). Esta reacción puede inducir trabajo de parto prematuro en embarazadas o causar sufrimiento fetal, pero ello no debe impedir o demorar el tratamiento.El síndrome de Hoigne es una reacción psiquiátrica aguda no alérgica a las penicilinas, particularmente las de depósito (procaínica o benzatínica). Los pacientes pueden sentir temor a la muerte, confusión,

alucinaciones auditivas y visuales y, posiblemente, palpitaciones, taquicardia y cianosis. En todos los casos ocurren convulsiones o espasmos generalizados. Los síntomas usualmente ceden en varios minutos a una hora y no está indicado algún tratamiento específico. Aunque se desconoce la causa exacta del síndrome, históricamente se ha relacionado a menudo con la penicilina procaínica (de aquí la teoría de la reacción a la penicilina); no obstante, también se ha mencionado, aunque muy pocas veces, con la penicilina benzatínica y amoxicilina.

CEFALOSPORINASAisladas del antes llamado Cephalosporium acremonium (ahora llamado Acremonium chrysogenum), por Giuseppe Brotzu, en Cagliari, Cerdeña, Italia, a mediados de los 1940s. En 1948 Brotzu envió un cultivo de su microorganismo a Oxford, donde aislaron diversos factores antibacterianos, entre ellos la cefalosporina N, la cefalosporina P y la cefalosporina C, y de esta última sustancia se derivaron las primeras cefalosporinas semisintéticas para uso clínico. En 1962 apareció la primera cefalosporina, sin embargo, hasta los 70s las cefalosporinas se emplearon en mayor escala, con amplia aplicación terapéutica y un uso clínico establecido. Tienen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas. CLASIFICACIÓN:A. PRIMERA GENERACIÓN.- Más activas contra cocos Gram.

positivos (incluyendo estafilococos productores de penicilinasa), los enterococos son resistentes. Actividad limitada contra bacilos Gram. negativos: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis indol negativo. No atraviesan la barrera hematoencefálica, con excepción de la cefaloridina.

Cefalotina (Keflin, IV, IM). Cefazolina (Ancef, Kefzol, IV, IM). Cefapirina (Cefadyl, IV, IM). Cefradina (Velocef, VO, IV, IM). Cefalexina (Keflex, Ceporex, VO). En Europa disponible también IV

e IM. Cefadroxilo (Duracef, VO). Cefaloridina. Cefaloglicina.

Usos clínicos: las más usadas son la cefalotina y la cefazolina por vía parenteral y la cefalexina por la vía oral. Debido a su actividad contra

cocos Gram. positivos son alternativas útiles de la penicilina para el tratamiento de diversas infecciones por estafilococos o estreptococos no pertenecientes al grupo de los enterococos.

B. SEGUNDA GENERACIÓN.- Actividad contra cocos Gram. positivos aproximadamente igual o ligeramente menor que las cefalosporinas de 1ª generación, pero mayor actividad contra E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis. También activas contra algunos Gram. negativos productores de - lactamasa, como H. influenzae y Moraxella catarrhalis, y S. Pneumoniae relativamente resistente a penicilina.

Cefamandol (Mandol, IV, IM). Cefonicida (Monocidur, IV, IM). Cefuroxima (Zinnat, IV, IM). Muy utilizada en neumonías

comunitarias y en meningitis. Acetoxietilcefuroxima (Zinnat, VO) Cefaclor (Ceclor, VO). Este antimicrobiano causa potencialmente

una reacción parecida a la enfermedad del suero en 0.1 a 0.5% de los pacientes, especialmente quienes reciben tratamientos múltiples. La reacción se caracteriza por artralgias y exantema (incluyendo el eritema multiforme), pero sin linfadenopatía, proteinuria o formación de complejos inmunes.

Cefatricina. Cefotiam. Ceforanida. Cefprozil (Cefzil, VO). Loracarbef (Loracef, Lorabid, VO): carbacefem. Cefoxitina (Mefoxin, IV, IM): cefamicina. Cefotetán (Cefotan, IV, IM): cefamicina. Cefmetazol (Zefazone, IV): cefamicina.Subgrupo de cefamicinas de las cefalosporinas de 2ª generación: muy buena actividad contra diversos cocos positivos y algunos bacilos Gram. negativos aeróbicos, pero menos activas que las de 1ª generación contra cocos Gram. positivos anaeróbicos estrictos, pero con mayor actividad contra Bacteroides spp. Cefotetán y cefmetazol son menos activos que cefoxitina contra Gram. negativos anaerobios diferentes que B. fragilis. Su uso clínico principalmente se da en infecciones intraabdominales y pélvicas (enfermedad pélvica inflamatoria), en neumonías nosocomiales por aspiración y en infecciones del pié en los diabéticos.

C. TERCERA GENERACIÓN.- Menos activas que la primera generación contra cocos Gram. positivos aerobios, y mucha mayor actividad contra enterobacterias. Generalmente resistentes a ellas bacilos Gram. negativos fastidiosos como Serratia, Enterobacter, Acinetobacter, Pseudomonas. Sólo modesta actividad contra anaerobios (ceftizoxima es la más activa del grupo). En general las administradas por vía parenteral, alcanzan muy buenas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo al atravesar la barrera hematoencefálica, lo que las hace muy útiles en el tratamiento de las meningitis. Se emplean principalmente en infecciones severas causadas por microorganismos Gram. negativos y estos agentes no deberían usarse en la mayoría de las infecciones adquiridas en la comunidad, ya que en estos casos las infecciones por microorganismos con resistencias múltiples son inusuales y se dispone de agentes con un espectro de actividad menor pero con igual eficacia.

ORALES (no activas contra Pseudomonas aeruginosa): Cefixima (Novacef, Denvar).- Cápsulas 200 y 400 mg. Ceftibuteno (Cedax).- Cápsulas de 200 y 400 mg. Cefpodoxima (Orelox).- Tabletas 100 mg. Cefetamet (Globocef). Cefdinir (Omnicef). Cefditorén (Spectracef).- 200 y 400 mg.La cefixima y ceftibuteno carecen casi por completo de actividad antiestafolocócica.Usos clínicos: principalmente en infecciones de vías respiratorias bajas (neumonías, exacerbaciones de bronquitis crónica) o altas (especialmente en sinusitis, otitis media, y en ocasiones hasta en faringoamigdalitis), en infecciones gastrointestinales y de vías urinarias.

PARENTERALES (no activas contra Pseudomonas aeruginosa): Cefotaxima (Claforan, IV, IM). Ceftriaxona (Rocephin, Terbac, Ceftrex, IV, IM). Ceftizoxima (Cefizox, IV, IM). Moxalactam (IV, IM): carbacefem. Cefodizima (Modivid, IV, IM). Cefmenoxima.

PARENTERALES CON ACTIVIDAD CONTRA Pseudomonas aeruginosa. Son las menos activas de las cefalosporinas de 3ª generación contra cocos Gram. positivos aerobios, y muestran actividad principalmente contra bacilos Gram. negativos aerobios, siendo activos contra Pseudomonas aeruginosa: Ceftazidima (Fortum, Tazidime, Tazicef, IV, IM). Cefoperazona (Cefobid, IM, IV). Actividad moderada contra

anaerobios estrictos. Cefpiramida (IM, IV). Cefsulodina (IM, IV). D. CUARTA GENERACIÓN.- Mayor actividad contra cocos Gram.

positivos que las de 3ª generación, especialmente contra enterococos, y ligeramente contra estafilococos, tienen muy buena actividad contra enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa.

Cefpiroma (Cefrom, IV, IM). Cefepime (Maxipime, IV, IM). Cefquinoma. Cefozoprán. Cefclidina. Cefoselis.

E. CEFALOSPORINAS ACTIVAS VS. Staphylococcus aureus Resistentes a Meticilina (SARM), Streptococcus spp., Enterococcus faecalis y bacilos Gram-negativos (similar a Cefalosporinas de 3ª y 4ª Generación).

Ceftarolina. Ceftobiprol (Zeftera). Activa in vitro también contra Pseudomonas

aeruginosa aunque en clínicamente no se usa para este fin.

MONOBACTÁMICOSSon antibióticos naturales, que fueron descubiertos en 1981 por dos

grupos independientes de investigadores. Derivados de una bacteria, el Chromobacterium violaceum, y posteriormente determinados que son producidos por innumerables gérmenes que viven de manera natural en la tierra, por otras especies además de la ya mencionada, como Agrobacterium, Gluconobacterium, Flexibacterium, Pseudomonas, Acinetobacter. Tienen un anillo beta-lactámico monocíclico, y no tienen actividad apreciable contra bacterias Gram. positivas o anaeróbicas, pero sí tienen actividad contra enterobacteriáceas, Pseudomonas y otros Gram. negativos. Las especies

Gram. negativas resistentes son Klebsiella oxytoca, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, otras especies de Pseudomonas (no aeruginosa).

Aztreonam (Monobac, IV, IM). Este antimicrobiano puede prescribirse incluso en casos de alergia a alguna penicilina o cefalosporina, excepto en el caso de alergia grave a la Ceftazidima, con la que comparte la misma cadena lateral y puede haber actividad cruzada entre estos dos agentes. No se absorbe por la vía gastrointestinal. Dosis estándar de 1 g cada 8 a 12 horas para infecciones por enterobacterias que causan infecciones de vías respiratorias, intraperitoneales, vías genitales de la mujer, infecciones de la piel, huesos y articulaciones. En caso de infecciones urinarias, conviene utilizar dosis de 0.5 g cada 12 horas. En caso de infecciones por Pseudomonas aeruginosa, se recomienda una dosis de 2 g cada 8 horas, particularmente se trata de una infección pulmonar. Otros usos: sepsis, infecciones biliares, infecciones gonocócicas agudas.

Carumonam. Tigemonam.

CARBAPÉNEMICOS (Tienamicinas).Son derivados de la tienamicina, un compuesto derivado del Streptomyces cattleya. Tienen actividad in vitro excelente contra cocos Gram. positivos (pero no contra todos los Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina, y también son resistentes Enterococcus faecium, y estafilococos resistentes a meticilina), cocos Gram. negativos, bacilos Gram. positivos (sólo resistente Clostridium difficile) y negativos aeróbicos (resistentes sólo Stenotrophomonas maltophilia y muchas cepas de Burkholderia cepacia) y anaeróbicos. También inhibe a algunas cepas de Legionella spp. e inhibe a Mycobacterium avium-intracellulare. Imipenem – cilastatina (Tienam, IV, IM). El imipenem es

hidrolizado por una deshidropeptidasa renal en un metabolito tóxico y disminuye su vida media. Para prevenir lesiones tubulares, este fármaco se usa con la cilastatina, un inhibidor de la deshidropeptidasa-1, como combinación fija.

Meropenem (Merrem, IV, IM).- Ligeramente más activa que imipenem contra organismos Gram. negativos, e inhibe algunas cepas de P. aeruginosa resistente a imipenem. Mejor penetración al

sistema nervioso central que el imipenem. No sufre hidrólisis por la deshidropeptidasa renal, por lo que no requiere la cilastatina.

Biapenem. Pivapenem. Ertapenem (Invanz, IV, IM).- Ampulas 1 g cada 24 horas. Doripenem (Durapta, IV).- Ampulas 500 mg cada 8 horas. Panipenem (aprobado su uso en Japón, Corea del Sur y China).

Usos clínicos de los carbapenémicos.- Infecciones intraabdominales, pleuropulmonares, ginecológicas, sepsis, piel y tejidos blandos, pielonefritis aguda, infecciones de huesos y articulaciones, endocarditis bacteriana, infecciones mixtas incluyendo aerobios y anaerobios, infecciones en el paciente neutropénico. En el caso de imipenem, meropenem y doripenem, infecciones intrahospitalarias en cualquier localización.

INHIBIDORES SUICIDAS DE BETALACTAMASAS.

Su actividad antibacteriana como drogas solas es débil, y no aprovechable en el uso clínico, pero restauran la actividad antibacteriana de antimicrobianos como la amoxicilina, ampicilina, piperacilina, mezlocilina, y cefoperazona, las cuales pueden ser destruídas por betalactamasas comúnmente producidas por bacterias Gram positivas y negativas, y por ello al combinarlos mejora su espectro de actividad, especialmente contra microorganismos productores de - lactamasa, como estafilococos, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, anaerobios como Bacteroides spp., y algunas enterobacterias. Acido clavulánico. Combinación con amoxicilina (Augmentin, VO,

IV, IM), con ticarcilina (Timentin, IV, IM). Sulbactam. Combinación con ampicilina (Unasyna, VO –

sultamicilina -, IV, IM), o con amoxicilina (pivsulbactam + amoxicilina: Trifamox IBL, VO, IV, IM).

Tazobactam. Combinación con piperacilina (Tazocin, IV, IM).

Los inhibidores suicidas de betalactamasas, como el ácido clavulánico y sulbactam, y tazobactam no inhiben las betalactamasas de

Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa y algunas enterobacterias. Tazobactam + piperacilina no debe ser usado en el tratamiento de infecciones por Pseudomonas (se necesitarían dosis excesivamente altas, y por lo tanto tóxicas de Piperacilina para tener éxito).

MACRÓLIDOS.La eritromicina fue sintetizada en 1952 a partir del Streptomyces erythreus, obtenido de un moho de las Filipinas. Su estructura consiste en un anillo macrocíclico lactona de 14 miembros (de ahí su nombre genérico de “macrólido”), unido a dos moléculas, desosamina y cladinosa. La eritromicina base se inactiva por el ácido gástrico y se absorbe inconsistentemente tras su administración oral, y por ello se han hecho preparaciones farmacéuticas para disminuir su destrucción por el jugo gástrico y para promover una mejor absorción oral, tabletas y cápsulas con capa entérica, sales de estearato, éster etilsuccinato. Sal laurilsulfato del éster propionil (estolato). La sales para administración por vía endovenosa, hidrosolubles son el gluceptato y lactobionato de eritromicina (no se administran IM porque son muy dolorosas). También está disponible la eritromicina en soluciones tópicas al 2%, geles y cremas, para tratamiento tópico del acné vulgar y solución oftálmica para conjuntivitis neonatal gonocóccica y clamidiana. Mecanismo de acción: inhibe la síntesis proteica dependiente de ARN en el paso de elongación de cadena en organismos procarióticos susceptibles. La molécula se une reversiblemente a la subunidad ribosomal 50S, resultando un bloqueo de las reacciones de transpeptidación y/o translocación. Puede inhibir incluso la formación de la subunidad 50S en algunas bacterias. Actividad antimicrobiana y espectro: se considera de amplio espectro, exhibe actividad contra Gram.-positivos y Gram.-negativos, incluyendo micobacterias típicas y atípicas, treponemas, micoplasmas, clamidias y rickettsias. Entre las bacterias inhibidas más importantes se encuentran cepas de Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. viridans, Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, S. epidermidis ambos sensibles a meticilina, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Haemophilus inflenzae, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Campylobacter jejunii, Helicobacter pylori, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, C. pneumoniae, Legionella peumophila, Bacteroides fragilis, Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium

perfringens, Propionibacterium acnes, para los cuales exhiben mejor y más regular actividad, nuevos macrólidos azálidos como la claritromicina, azitromicina y telitromicina. Algunos macrólidos poseen actividad antiinflamatoria interesante, y se han utilizado en algunos pacientes con enfermedad arterial coronaria con resultados tentadores, especialmente por la posible asociación de Chlamydia pneumoniae con dicha enfermedad. Eritromicina (Pantomicina, Ilosone, VO, IV, tópica). Vida media en

suero de 1.4 horas y dosis cada 6 horas. No requiere ajuste en insuficiencia renal, y no se elimina por diálisis peritoneal ni hemodiálisis. Efectos adversos: es muy segura, pero potencialmente puede causar irritación gastrointestinal, tromboflebitis y arritmias ventriculares: taquicardia ventricular polimórfica con prolongación del QT –torsades des pointes- (preparación IV), raras veces colitis pseudomembranosa, alergias (exantema, fiebre y eosinofilia), hepatitis colestásica, ototoxicidad dependiente de la dosis (más frecuente en ancianos y con insuficiencia renal), superinfección especialmente del tubo digestivo o vagina por Candia spp. o bacilos Gram.-negativos. Usos más importantes: primera elección en infecciones por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, difteria, tos ferina, conjuntivitis o neumonía por Chlamydia trachomatis, gastroenteritis por Campylobacter jejunii, angiomatosis bacilar, para prevención de infección después de cirugía colorrectal, y el medicamento alternativo en infecciones por estreptococos grupos A, C, G, S. pneumoniae, C. pneumoniae, profilaxis de fiebre reumática, ántrax, linfogranuloma venéreo, chancroide, uretritis y cervicitis por Chlamydia trachomatis, acné vulgar.

Oleandomicina. Troleandomicina. Espiramicina (Provamicina, VO).- Tabletas de 500 mg. Diritromicina (VO).- Tabletas 250 mg. Fluritromicina. Roxitromicina (Rulid, Surlid, VO).- Tabletas de 150 y 300 mg.Macrólidos azálidos: tienen mejor absorción oral, vida media más prolongada, menores efectos adversos gastrointestinales, y más amplio espectro que la eritromicina. Tienen mayor actividad anti-micobacteriana, especialmente anti-complejo M. avium, contra Borrelia burgdorferi, y anti-Toxoplasma, anti-Cryptosporidium parvum. Claritromicina (Klaricid, VO, IV), tabletas de 250 y 500 mg

(disponible en preparaciones Standard y de liberación controlada

“OD”), y ámpulas de 500 mg. Dosis 1 cada 12 hs (preparación “HP”), o 2 cada 24 hs (preparación “OD”).

Azitromicina (Azitrocin, VO, IV), tabletas de 250, 500 y 600 mg, ámpulas 500 mg. Dosis 1 cada 24 horas por 3-6 días (un día de esta equivale a dos de otros macrólidos y a 2-3 de otros antimicrobianos).

Espectro.- Activas contra cocos grampositivos, pero con limitada acción antiestafilocócica. La claritromicina y la azitromicina (azálidos) amplían la cobertura de la eritromicina a más microbios patógenos respiratorios (ante todo H. influenzae), y poseen actividad excelente contra el complejo Mycobacterium avium. La claritromicina se usa contra Helicobacter pylori, y la azitromicina como tratamiento de dosis única de infecciones por Chlamydia trachomatis no complicadas.Cetólidos.- También derivados de la eritromicina, con similar mecanismo de acción, pero mayor potencia contra bacterias resistentes a macrólidos y menores tasas de resistencia.- Telitrimicina (Ketek, VO), grageas 400 mg: dosis habitual 2 grageas

(800mg) c/24hs por 5 días en faringoamigdalitis y sinusitis aguda, exacerbación aguda de bronquitis crónica, por 7-10 días en neumonía comunitaria.

LINCOSAMIDAS.La lincomicina fue aislada en 1962 del Streptomyces lincolnensis, obtenido de un moho, cerca de Lincoln, Nebraska, E.U.A. Muchas de sus propiedades son similares a las de la eritromicina, con la cual químicamente no tienen relación alguna, y consisten en un aminoácido ligado a un amino-azúcar. La modificación química determinó la síntesis de la clindamicina, la cual posee una mejor actividad y potencia antimicrobiana, absorción por vía oral, y debido a que no tiene ventajas terapéuticas la lincomicina sobre la clindamicina, ha entrado en desuso. Mecanismo de acción: comparte los sitios de acción de los macrólidos y cloranfenicol en la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la síntesis proteica en la cadena inicial de elongación, mediante la interferencia en la reacción de transpeptidación, posiblemente mediante el bloqueo del sitio P (donador peptidílico). También pueden estimular la disociación del peptidil-ARNt de los ribosomas, como los macrólidos. Lincomicina (Lincocin, VO, IV, IM). Cápsulas y ámpulas de 250 y

500 mg.

Clindamicina (Dalacin C, VO, IV, IM y Dalacin T tópico). Cápsulas 150 y 300 mg, ámpulas de 300, 600 y 900 mg. Dosis usualmente cada 6 horas vía oral, y cada 6 a 12 horas vía parenteral.

Espectro.- Muy activas contra cocos grampositivos aeróbicos y anaerobios estrictos. Activas contra estafilococos, incluyendo los productores de penicilinasa, pero no contra los resistentes a meticilina. La Clindamicina es más activa que la lincomicina y es el fármaco de elección contra el absceso pulmonar causado por anaerobios y posiblemente contra infecciones invasivas por estreptococos del grupo A. Actividad: además contra cocos Gram.-negativos aerobios y anaerobios, bacilos Gram.-negativos anaerobios estrictos, contra Babesia (combinado con quinina), Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii (combinado con sulfonamidas, o pirimetamina), incluso contra algunas especies de Plasmodium (P. falciparum combinado con quinina), Entamoeba histolytica, etc.

FAMILIA DEL CLORANFENICOL. Cloranfenicol (Chloromycetina VO, IV). Tianfenicol (Tiofeniclín, VO). Menos tóxico y mejor tolerado que

el cloranfenicol.

ESTREPTOGRAMINAS. Pristinamicina. Micamicina. Virginiamicina. Quinupristina + Dalfopristina (Synercid, IV 500 mg).

GLUCOPÉPTIDOS. Vancomicina (Vancocin, IV). La vancomicina es un antibiótico

bactericida de espectro reducido, obtenido del hongo originalmente denominado Streptomyces orientalis, actualmente Amycolatopsis orientalis introducido en 1956 y especialmente debido a su alta efectividad contra cocos Gram.-positivos multirresistentes, especialmente contra estafilococos resistentes a meticilina, pneumococo y enterococos resistentes a penicilina desde fines de la década de los años 1980’s fue rescatada para utilizarse con gran frecuencia. Mecanismo de acción: inhibe la síntesis y ensamblaje de segunda etapa de los polímeros de péptidoglucanos de la pared bacteriana mediante el acoplamiento con su precursor D-alanil-D-

alanina, el cual penetra dentro de una “bolsa” o compartimiento en la molécula de vancomicina, y de esta forma evita su unión al péptidoglucano terminal que es el blanco de las enzimas transglucosilasa y transpeptidasa. Además la vancomicina puede alterar la síntesis de ARN y dañar los protoplastos mediante la alteración de la permeabilidad de la membrana citoplásmica. Todo ello le confiere una frecuencia baja para el desarrollo de resistencia contra la misma, y tiene un efecto bactericida, pero sólo actúa en organismos en fase de reproducción, y continúa ejerciendo su actividad después de que las concentraciones disminuyen por debajo de niveles inhibitorios, con un efecto post-antibiótico de alrededor de 2 horas. Actividad: Staphylococcus aureus y S. epidermidis, tanto sensibles como resistentes a meticilina, S. pyogenes, estreptococos del grupo B, Corynebacterium jeikeium, Clostridium difficile, y Streptococcus pneumoniae y Enterococcus spp. sensibles y resistentes a penicilina, Listeria monocytogenes, estreptococos anaeróbicos y microaerofílicos, Clostridium perfringens y otros clostridios, Bacillus anthracis, actinomicetos, lactobacilos, difteroides, Corynebacterium diphteriae y otras corinebacterias, Neisseria meningitidis, S. viridans, S. agalactiae, S. bovis, Leukonostoc spp. Dosis: 500 mg cada 6-12 hs ó 1000 mg IV cada 12 hs.

Teicoplanina (Targocid, IV ó IM 200 y 400 mg).- Inicialmente denominada teicomicina A, derivada de productos de fermentación del Actinomyces teichomyceticus, hoy llamado Actynoplanes teichomyceticus. Es un complejo de 6 análogos que tienen la misma base lineal heptapeptídica, una aglicona que contiene aminoácidos aromáticos, D-manosa, y N-acetil-D-glucosamina como azúcares. Tiene un peso molecular que varía entre 1562 a 1891 Da. Esta es similar a la vancomicina, pero tiene importantes diferencias que son responsables de sus propiedades físicas y químicas del complejo. Tienen mayor lipofilicidad que la vancomicina, lo cual resulta en una rápida y excelente penetración al interior de los fagocitos, con una vida media de eliminación prolongada, lenta liberación de los tejidos, solubilidad en agua en pH fisiológico y pocos o ninguno metabolitos inactivos. Su espectro antibacteriano y mecanismo de acción es similar al de la vancomicina. Puede ser administrada intramuscular o IV una vez al día, viene en ámpulas de 200 mg y la dosis diaria IV es de 2-3 mg/kg/día, después de una dosis de carga de 6 mg/kg (400 mg). Efectos adversos: no causa tromboflebitis,

alteración de la agregación plaquetaria y la coagulación si se infunde lentamente, rara vez causa el síndrome del hombre rojo o cuello rojo como la vancomicina. Ocasionalmente puede ser ototóxica.

OXAZOLIDINONAS.Generalidades.- Esta clase de antibióticos fueron preparados por síntesis orgánica en 1978, inicialmente se determinó su actividad antimicrobiana contra patógenos bacterianos y fúngicos de las plantas y posteriormente contra patógenos de las plantas, y posteriormente tras diversas manipulaciones se desarrollaron dos agentes con actividad contra patógenos humanos. Son muy activos contra varias bacterias Gram-positivas, incluyendo estafilococos, estreptococos y enterococos, así como anaerobios (Clostridium, Prevotella, Peptostreptococcus) y Mycobacterium tuberculosis. Tienen un mecanismo de acción único: inhiben la síntesis de proteína ribosomal, en la subunidad 50S interfiriendo con el inicio de la formación del complejo; también se unen al ribosoma en el sitio cercano al punto en el cual cloranfenicol y la lincomicina se une. No se ha demostrado resistencia cruzada con otros antimicrobianos que inhiben la síntesis de proteína ribosomal. Potencialmente pudieran ser útiles como parte de la terapia de combinación contra cepas resistentes de M. tuberculosis. Linezolid (Zivoxam, VO, IV tabletas y ámpulas de 600 mg): 1

cada 12 horas sin tomar en cuenta función renal o hepática; este fármaco es bacteriostático e inhibe diversos cocos Gram-positivos, incluyendo estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina, y pneumococos resistentes a penicilina) en concentraciones de 4 g/mL o menos (la concentración inhibitoria mínima de 90% es comúnmente de 1 a 2 g/mL). Es ligeramente menos activa contra especies de Legionella, Chlamydia pneumoniae y Haemophilus influenzae (la CIM es de cerca de 4 a 8 g/mL). El fármaco es bien absorbido cuando se administra por la vía oral (biodisponibilidad absoluta promedio, aproximadamente 100%) y es también disponible para administración parenteral. Dosis: 400 a 625 mg dos veces al día, para infecciones leves a moderadas y severas, respectivamente. Tiene vida media de 5 a 7 horas y es excretado por la vía renal y no renal, tiene baja unión a proteínas séricas (aprox. 31%). Efectos adversos posibles: inhibición de la monoaminooxidasa y toxicidad de la médula ósea (causada por la inhibición de la síntesis de proteína. Efectos adversos más

frecuentes: diarrea, náusea y dolor de cabeza en menos de 2.8% de los pacientes.

Eperezolid: es ligeramente más activo que linezolid contra estafilococos, y aproximadamente dos veces más activo contra enterococos. Unión a proteínas: 3%.

LIPOPÉPTIDOS.Daptomicina.Es otro fármaco recientemente disponible en México para el tratamiento de infecciones por cocos Gram – positivos multirresistentes. Fármaco parenteral: IV. Derivado del Steptomyces roceosporus.

TETRACICLINAS.+ De acción corta: Oxitetraciclina (Terramicina, VO). Tetraciclina HCl (VO, IV).

+ De acción intermedia: Demeclociclina HCl (Declomycin, VO).

+ De acción prolongada: Doxiciclina (Vibramicina, VO, IV) tabletas y ámpulas de 100

mg: 1 cada 12 horas. Minociclina (Minocin, VO) tabletas de 50 y 100 mg: 1 cada 12 a

24 horas. Limeciclina (Limacil) cápsulas 300 mg.+ De acción prolongada, 3ª Generación (Glicil-ciclina): Tigeciclina (Tygacil).- Ampulas para uso IV de 50 mg, dosis de

carga 100 mg y sigue 50 mg cada 12 horas.Aunque la mayoría de las Tetraciclinas pueden producir ulceraciones esofágicas, por un efecto químico directo (pH= 2.5), ocurre más común si un paciente toma Doxiciclina sin suficiente líquido antes de acostarse. El problema se exacerba con cualquier trastorno de la motilidad esofágica. Puede haber dolor subesternal que despierte al paciente y ocasione una visita a la sala de urgencias para descartar causas más graves.

Glicilciclinas:+ Tigeciclina (Tygacil).- Ampulas de 50 mg: primer dosis de carga 100 mg y continuar con 50 mg IV cada 12 horas.

AMINOGLUCÓSIDOS.Descubiertos en la década de los 1940s, y derivados de actinomicetos

(bacterias). La primera descubierta fue la estreptomicina, derivada de un Streptomyces, y las drogas descubiertas posteriormente fueron derivadas de otras especies de Streptomyces o Micromonospora.

+ Familia de la estreptomicina.- Estreptomicina: (IM). Kanamicina (IV, IM). Amikacina (Amikin, Biclin, IV, IM). Tobramicina (IV, IM, tópica) Dibekacina+ Familia de la gentamicina.- Gentamicina (Garamicina, IV, IM, tópica). Sisomicina Netilmicina (Netromicina, IV, IM). Isepamicina (Isepacin, IV, IM).+ Familia de la neomicina.- Neomicina (tópica, VO). Paromomicina (VO).+ Familia de los aminocliocitoles (no verdaderos aminoglucósidos).- Espectinomicina (Trobicin, IM).

Base racional de la dosis diaria única de los aminoglucósidos.-1) Los aminoglucósidos tiene un efecto dependiente de la

concentración, por lo que los niveles altos tienen un efecto bactericida más rápido.

2) Poseen un efecto post-antibiótico prolongado (a menudo 2 a 3 veces la vida media del fármaco); aún después de que se reducen sus concentraciones, todavía tienen acción bactericida.

3) Tienen el efecto de primera exposición: las bacterias expuestas (en particular las especies de Pseudomonas), captan de manera reducida el fármaco durante varias horas. Se ha demostrado que la dosis a intervalos más prolongados aminoran este efecto.

4) Los efectos tóxicos de ellos suelen depender del tiempo.5) Su fijación en las células tubulares renales y en el oído interno es

saturable y mayor con niveles séricos bajos y constantes. En estudios cínicos comparativos, se ha comprobado que la dosis única es eficaz y suele acompañarse de menos fracasos clínicos. Asimismo, la

mayoría de los estudios han demostrado que la nefrotoxicidad es similar o significativamente menor con la dosis diaria única, sobre todo en pacientes mayores de 65 años de edad; el tiempo transcurrido hasta el comienzo de la nefrotoxicidad fue significativamente más prolongado con la dosis única diaria, y no se ha comprobado diferencias significativas en la toxicidad del oído interno, si bien podría deberse a que loa estudios han incluido un número reducido de pacientes, amén de que la ototoxicidad o vestíbulotoxicidad clínicamente significativas son poco frecuentes con los aminoglucósidos de uso común. Espectro de acción.- Principalmente activos contra microorganismos aerobios gramnegativos, y en menor grado contra grampositivos. No tienen actividad antianaeróbica. Son de primera elección contra enterococos (combinados con una penicilina, especialmente una aminopenicilina como la ampicilina, o con un glucopéptido como Vancomicina).

NITROIMIDAZOLES. Metronidazol (Flagyl, VO, IV, tópico). Ornidazol (Tiberal, VO, IV). Tinidazol (Tinidex, Fasigyn, VO). Hemezol (Hemestal, VO). Secnidazol (Secnidal, VO).

SULFONAMIDAS.+ Sulfonamidas de acción corta o media: Sulfizoxazol. Sulfafurazol. Sulfametoxazol (combinada con un inhibidor de la dihidrofolato

reductasa, trimetoprima: Bactrim, Trimexazol, VO, IV, IM). Sulfadiazina (VO). Sulfametizol. Sulfadimidina. Sulfacarbamida.

+ Sulfonamidas de acción prolongada: Sulfametoxipiridazina. Sulfadimetoxina. Sulfadoxina (en combinación con otro IDHFR, pirimetamina,

Fansidar, VO).

+ Sulfonamidas con acción limitada al tracto gastrointestinal: Sulfaguanidina. Sulfasuxidina. Sulfatalidina. Sulfasalazina (Azulfidina, VO).

+ Sulfonamidas tópicas: Mafenida, acetato (Sulfamylon, crema). Sulfadiazina argéntica (Silvadene, crema). Sulfacetamida (Blefamide, crema, solución oftálmica u ótica).

INHIBIDORES DE LA DIHIDROFOLATO REDUCTASA.

Trimetoprima (+ sulfametoxazol Bactrim, Septrin, VO, Trimexazol IV, IM, + rifampicina, Rifaprim, VO).

Iclaprima Bromodiprima (VO). Pirimetamina (Daraprim, VO) tabletas 25 mg.

QUINOLONAS.+ 1ª Generación: Acido nalidíxico (VO). Acido piromídico. Acido oxolínico. Acido piromídico.

+ 2ª Generación: Cinoxacina. Flumequina.

+ 3ª Generación (FLUOROQUINOLONAS): Norfloxacino (Noroxin, VO) tabletas de 200 y 400 mg: 1 cada 12

horas. Enoxacino (Comprecin, VO) tabletas de 200 y 400 mg: 1 cada 12

horas.

Pefloxacino (Peflacina, VO, IV) tabletas de 200 y 400 mg y ámpulas de 400 mg: 1 cada 12 horas.

Ofloxacino (Floxil, Floxstat, VO, IV) tabletas de 200 y 400 mg y ámpulas de 400 mg: 1 cada 12 horas.

Ciprofloxacino (Ciproxina, VO, IV) Tabletas de 250, 500 y 1000 mg: 1 cada 12 horas (presentación “XR” de liberación prolongada = extended release: 1 cada 24 horas) y ámpulas de 200 y 400 mg: 1 cada 12 horas.

Lomefloxacino (Maxaquin, VO).- Tabletas de 200 y 400 mg: 1 cada 24 horas.

+ 4ª Generación (FLUOROQUINOLONAS): Levofloxacino (Elequine, Tavanic, VO, IV).- Tabletas de 250, 500

y 750 mg y ámpulas de 500 y 750 mg: 1 cada 24 horas. Grepafloxacino (Raxar, VO). Fleroxacino (VO). Trovafloxacino (Trovan, VO). Alatrofloxacino (Trovan, IV). Esparfloxacino (Zagam, VO). Gatifloxacino (Tequin, VO. IV).- Tabletas y ámpulas de 400 mg:

1 cada 24 horas. Moxifloxacino (Avelox, VO, IV).- Tabletas y ámpulas 400 mg: 1

cada 24 horas. Gemifloxacino (Factive -5 VO/IV), tabletas 320 mg. Clinafloxacino. Sitafloxacino.

RIFAMICINAS. Rifampicina. Rifabutina. Rifapentina. Rifaximina.

NITROFURAZONAS. Nitrofurantoína.Su empleo en la supresión a largo plazo de infecciones urinarias puede producir neumonía intersticial descamativa crónica con fibrosis.

ANTIFÍMICOS PRIMARIOS.

Isoniacida (VO, IV). Rifampicina (VO, IV). Pirazinamida (VO). Etambutol (VO). Estreptomicina (IM).

ANTIFÍMICOS SECUNDARIOS. Rifabutina (VO). Rifapentina (VO), Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino,

moxifloxacino, gemifloxacino, grepafloxacino, gatifloxacino, esparfloxacino.

Macrólidos: claritromicina, azitromicina, fluritromicina. Aminoglucósidos: amikacina, kanamicina, gentamicina,

tobramicina, netilmicina, isepamicina. Viomicina. Capreomicina. Acido para-aminosalicílico (PAS). Cicloserina. Etionamida. Tiacetazona. Clofazimina. Amitiazona. - lactámicos: amoxicilina + ácido clavulánico, amoxicilina +

sulbactam, ticarcilina + acido clavulánico, piperacilina + tazobactam, algunos carbapenémicos como imipenem, meropenem y doripenem.

ANTIMICROBIANOS BACTERICIDAS VS. BACTERIOSTÁTICOS.Bactericidas:

Beta-lactámicos en general (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos).

Aminoglucósidos. Quinolonas. Glucopéptidos. Rifamicinas. Metronidazol.Los agentes bactericidas son preferibles si el huésped tiene deficiencia inmunitaria (en especial los neutropénicos) o si sus mecanismos de defensa

no funcionan de manera adecuada (por ejemplo, pacientes con endocarditis bacteriana o meningitis).El efecto bactericida puede aumentar con la mayor concentración del fármaco por lo que se denomina que su efecto bactericida es dependiente de la concentración (ejemplos: los aminoglucósidos, las quinolonas y el cloranfenicol), pero con algunos fármacos la muerte de las bacterias tiene poca relación con la concentración y son eficaces siempre que las cantidades de ellos en el sitio de la infección sean mayores que las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) por lo que sus efectos son dependientes del tiempo de su acción (ejemplos: beta-lactámicos y glucopéptidos). Los antimicrobianos cuyo efecto es dependiente del tiempo han de dosificarse de modo que sus concentraciones sean lo más bajas posibles (para reducir su toxicidad) y a la vez permanezcan el mayor tiempo por arriba de la CIM. Este objetivo puede lograrse mejor con la infusión lenta continua; pero el método tradicional ha consistido en administrar dosis moderadas a intervalos breves. La prescripción de los antimicrobianos dependientes de la concentración ha de hacerse en dosis altas e infrecuentes, para lograr las concentraciones elevadas necesarias. Lo infrecuente de la dosis reduce la exposición al medicamento y limita sus efectos tóxicos (por ejemplo, la dosis diaria única de los aminoglucósidos).

Bacteriostáticos: Tetraciclinas. Macrólidos (eritromicina). Cloranfenicol. Lincosamidas, Sulfonamidas.

ANTIFÚNGICOS.+ Polienos: Anfotericina B. Nistatina.

+ Azoles: Ketoconazol (Nizoral, Fungoral 200 mg VO, tópico –crema,

talco, shampoo-). Miconazol. Terconazol. Isoconazol.

Bifonazol. Clotrimazol (Canesten tópico). Itraconazol (Sporanox 100 mg, VO). Fluconazol (Diflucan, 100, 150 mg VO, 100 mg IV). Voriconazol (Vfend 200mg, VO, IV). Saperconazol. Posaconazol (Spriafil, VO, IV)

+ Equinocandinas.- Caspofungina (Cancidas, IV). Anidulafungina (Equaltha, IV). Micafungina.

+ Otros: 5- fluocitosina (Ancobon, VO). Griseofulvina. Terbinafina. Tolnaftato.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Fifth edition, 2000. Editores: Gerald L. Mandell, John E. Bennett, Raphael Dolin. Churchill Livingstone.

Terapéutica en Enfermedades Infecciosas. Segunda Edición. Dr. Fernando Rogelio Espinosa López. Corporativo Intermédica, S.A. de C.V.

Secretos de la Infectología. 1era. Edición, 1999. Robert H. Gates. Mc Graw-Hill Interamericana.

Sanford’s Guide of Antimicrobial Therapy. 31 th. Edition. Merle A. Sande, David N. Gilbert y Robert C. Moellering Jr.