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Citología del VPH en el
canal anal
Societat Catalana de Citopatologia
Dr. Leonardo Rodriguez Carunchio
Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clinic
Barcelona
Anatomía del Canal Anal
Zona de Transición Anal (ATZ)
El epitelio consta de 4 a 9 capas de células (superficiales, intermedias y superficiales)
ATZ desempeña un papel central como target de la mayoría de los cambios inflamatorios y neoplásicos en la región anal
Fléjou JF, et al. Histopathology. 2015; 66: 147-160
Canal anal Susceptible de presentar distintas neoplasias
1.5% de todas las neoplasias GI
Carcinoma escamoso (80%)
Adenocarcinoma
Tumores neuroendocrinos
Melanoma
Tumores mesenquimales
Linfomas
Carcinoma escamoso canal anal• Afecta a epitelio escamoso no queratinizado y
queratinizado (perianal)
• Relación con VPH confirmada
• Detección ADN VPH
• 88% cáncer
• 94% en AIN alto grado
• HPV 16 implicado en mayoría de casos (2º HPV 18)
De Vuyst H. Int J Cancer. 2009 Apr 1;124(7):1626-36
Alemany L et al. Int J Cancer. 2015 1;136:98-107.
Infección anal VPH• Hombres HTX → Baja prevalencia
• HSH VIH – → Alta prevalencia
• HSH VIH+ → Muy elevada prevalencia
• Inmunodeprimidos
• Mujeres con VPH genital
• ¡No es necesario haber tenido relaciones anales para presentar infección!
Incidencia del cáncer anal
SEER Fast Stats http://seer.cancer.gov/faststats/Horner MJ et al. SEER
Cancer Statistics Review 1975-2006. SEER Web site.
http://seer.cancer.gov/sr/1975_2006
Piketty C. J Clin Oncol. 2012 Dec.
• La incidencia está aumentando al ~ 2% por año• Las tasas ajustadas por edad entre 1975 y 2007 se duplicaron de 0,8 to1.6 por 100,000• Incidencia extremadamente elevada en pacientes VIH +
Cribado en poblaciones con alto riesgo
• Similitud patogenia con cáncer cérvix
• Posibilidad de detección lesiones precursoras
• Expertos recomiendan protocolos de detección
precoz en pacientes de alto riesgo
• El cribado se basa en la citología anal y la mayoría
de los protocolos se han adaptado de los programas
de cribado cervical
Kaplan JE, et al. MMWR Recomm Rep 2009; 58(RR-4): 1–207
Chang GJ, et al. Clin Colon Rectal Surg. 2004;17:221–230
Fengyi Jin, et al. Cancer cytopathology; 2016
• Estudio de la Prevención del Cáncer Anal (SPANC):
• Estudio prospectivo de 3 años que analiza la historia natural de la
infección anal del VPH y sus lesiones precursoras
• 588 HSH >35 años con biopsia y citología adecuada
• 36,2% VIH + y 63,7% VIH-
La citología parece subestimar el grado de displasia en
comparación con la biopsia correspondiente (Betancourt E, et al.
Diagnostic Cytopathology. 2013)
Sensibilidad de 61-98% y especificidad de 32-60%(Betancourt E, et al. Diagnostic Cytopathology. 2013)
Rendimiento de la citología anal como prueba de cribado
El rendimiento de la citología anal está sujeto a variaciones
operacionales y metodológicas
La HRA es técnicamente más difícil que la colposcopia. La
biopsia guiada por HRA es más probable que pierda una
lesión de HSIL existente que la colposcopia cervical
Algunos resultados citológicos + en los que no se encuentra
HSIL histológico pueden representar un FN de la HRA en
lugar de un FP de la citología. Si este es el caso, se entiende
que podemos subestimar la verdadera especificidad
Se ha propuesto realizar biopsias sistemáticas aleatorias durante la HRA. El 12,7% de los HSIL se
identificaron sólo en las biopsias de cuadrantes aleatorios . (Silvera R, et al J. Acquir Immune Defic Syndr.,
2014)
Un componente de TZ es adecuado si la citología anal presenta al
menos 10 células bien conservadas de epitelio rectal columnar o
células escamosas metaplasicas
La presencia o ausencia de un componente TZ es un indicador de la
calidad de la muestra citológica y se recomienda reportarlo en los
informes de citología anal
Las citologías anales negativas sin componente de la TZ tienen más
probabilidades de ser FN que aquellas con muestreo adecuado de la TZ
Las células escamosas metaplásicas se correlacionan más
estrechamente con el muestreo de la TZ porque están presentes en la
TZ, mientras que la presencia de células columnares rectales indica
solamente que el escobillón ha pasado la TZRoberts JM, et al. Cancer Cytopathol. 2016
Biomarcadores y test HPV
Wentzensen N, et al. AIDS. 2012Jin F, et al. AIDS. 2017Burgos J, et al. AIDS. 2017
Detection of
Histological
HSIL
S (%) E (%)
Cytology 83,2 52,4
Cobas HR-HPV 96,3 41,8
Cobas HPV16/18 65,8 73,3
mRNA HR-HPV 75,4 69,4
mRNA HPV16/18 60,2 80,1
p16/Ki67#1 90 50,5
p16/Ki67#2 (solo
>2000 cel esc)84 65
p16/Ki67#3 60 76
Wentzensen N, et al. AIDS. 2012 Jin F, et al. AIDS. 2017
Detection of
Histological
HSIL
S (%) E (%) PPV (%) NPV
(%)
Youden ROC
(%)
Referral
(%)
Cytology 83,2 52,4 45,8 86,6 0,356 67,8 59,2
Linear array HR-
HPV90,1 46,3 43,9 90,9 0,364 68,2 65,2
Linear array
HPV16/1864,4 74,9 54,4 81,9 0,393 69,6 37,6
Cobas HR-HPV 96,3 41,8 44 96 0,381 69 70,5
Cobas HPV16/18 65,8 73,3 53,9 81,8 0,391 69,5 39,3
mRNA HR-HPV 75,4 69,4 53,9 85,6 0,448 72,4 45
mRNA HPV16/18 60,2 80,1 59 80,9 0,403 70,2 32,9
Viral load HR-HPV
33%
cutoffa
78,4 68 53,8 86,9 0,464 73,2 47
Viral load HR-HPV
66%
cutoffb
46,3 87,5 63,8 77,4 0,338 66,9 23,4
Viral load
HPV16/18 33%
cutoffc
50,5 85,3 61,9 78,4 0,358 67,9 26,3
Viral load
HPV16/18 66%
cutoffd
28,9 95 69,6 73,6 0,229 61,5 13,4
p16/Ki67#1 90 50,5 53,9 88,7 0,405 70,2 65,4
p16/Ki67#2 (solo
>2000 cel esc)84 65 55,3 88,7 0,490 74,5 51,7
p16/Ki67#3 60 76 53,9 80,3 0,360 68 35,5
Detection of HSIL at first screening
visits
S E PPV NPV
Cytology 89,2 44,2 18,9 95,5
Oncogenic HPV detection 90,9 24,4 15,7 94,5
16 or/and 18 HPV detection 55,8 62,8 18,9 90,2
Anal cytology and/or oncogenic HPV
detection
97,4 14 15 97,2
Oncogenic HPV detection in ASCUS
cytology
91,3 28,3 17,5 95,1
Oncogenic HPV detection in LSIL
cytology
93,7 9,4 19,3 86,7
La prueba de VPH no mejora la detección de HSIL y, por lo tanto, NO debe
reemplazar la citología anal como una técnica de screening en HSH VIH+
Burgos J, et al. AIDS. 2017
Tinción dual p16/ki67
Wentzensen N, et al. AIDS. 2012
Unidad de detección
precoz de cáncer anal
H.Clínic
Unidad de detección precoz cáncer anal
Inicia en 2010
Multidisciplinar
Liderada por
Enfermedades
Infecciosas
Dermatología
Cirugía
General
Onco /
RadioterapiaGinecología
AP
Unidad de detección precoz cáncer anal
Pacientes candidatos a screening:
Pacientes HSH VIH + (600-700 pacientes)
Mujeres VIH + con AP de neoplasia
ginecológica por VPH
Pacientes Inmunodeprimidos con AP de
patología anal
Mujeres no Inmunodeprimidos no VIH con
patología genito anal por VPH
• Inclusión en circuito detección cáncer anal
• 1ª visita (Enfermería):
Citología patológica
Citología + Encuesta
Recomendaciones:
No relaciones sexuales, no cremas o enemas en las 24 h previas
Unidad de detección precoz cáncer anal
ENÉRGICO
ENTRE 1-2 MINUTOS
Muestreo adecuado
Insatisfactorio Satisfactorio
< 2000 células escamosas nucleadas > 2000 células escamosas nucleadas
Reportar la zona de transición anal
No representación zona transición anal Representación zona transición anal
< 10 células metaplásicas y/o
columnares rectales
> 10 células metaplásicas y/o
columnares rectales
Diagnóstico citológicoClasificación de Bethesda
Células escamosas de significad incierto
Lesión escamosa de bajo grado
No se puede excluir displasia moderada-
grave
Lesión escamosa de alto grado
Citología anal: ASCUS
Citología anal: LSIL
Citología anal: ASCH
Citología anal: HSIL
CIRCUITO
UNIDAD
DETECCIÓN
CÁNCER ANAL
Repetir citologia:
Muestra insatisfactoria para diagnóstico por mala
preservación, muestras con escamas anucleadas
degeneradas y/o abundante material fecaloide, muestra
poco celular (< de 2000 células escamosas nucleadas)
Resultado negativo y limitada por la falta de
representación de la TZ anal (< 10 células metaplàsicas
y/o células columnares rectales)
Resultados H.Clínic
Histología /
Citología
Insuf. Neg. Condiloma LSIL HSIL CAESC Total
Insuficiente 0 0 0 0 2 0 2
Negativo 0 31 4 7 14 0 56
ASCUS 2 66 2 23 32 0 125
ASC-H 0 37 3 13 27 0 80
LSIL 2 93 27 96 148 1 367
HSIL 1 47 6 36 96 1 187
Total 5 274 42 175 319 2 817
Resultados: Citología
Resultado
citológicon (%)
Insuficiente 2 (0,2)
Negativo 56 (6,8)
ASC-US 125 (15,3)
ASC-H 80 (9,8)
LSIL 367 (44,9)
HSIL 187 (22,8)
Resultados: Biopsia
Diagnóstico
biopsian (%)
Insuficiente 5 (0,6)
Negativo 274 (33,5)
Condiloma 42 (5,1)
LSIL 175 (21,4)
HSIL 319 (39)
Carcinoma 2 (0,2)
Correlación cito-histológica
Biopsia
Citología Negativa LSIL HSIL+
Negativa (n=56) 31 (55,3%) 11 (19,6%) 14 (25%)
ASC (n=203) 103 (50,7%) 41 (20,2%) 59 (29%)
LSIL (n=365) 93 (25,4%) 123 (33,7%) 149 (40,8%)
HSIL (n=186) 47 (25,2%) 42 (22,5%) 97 (52,15%)
Sensibilidad/Especificidad
Citología S E VPP VPN
ASC+ 95,6% 8,5% 40,4% 75%
LSIL+ 77,1% 37,9% 44,6% 71,8%
HSIL 30,4% 81,8% 52,1% 64,4%
Take home messages
La S de la citología líquida anal en la detección de HSIL es similar a la de la citología cervical (aprox. 80%), pero la E es mucho más baja en comparación con esta última, que suele ser cercana al 90%
La alta S de la citología anal en la detección de displasia en pacientes VIH + sugiere que es una buena prueba de detección para poblaciones de alto riesgo
En contraste con la citología cervical, la presencia de células de la TZ puede ser un indicador importante de la calidad de la muestra para el cribado de la citología anal. Las citologías anales negativas sin componente de la TZ tienen más probabilidades de ser falsos negativos que aquellas con muestreo adecuado de la TZ
Take home messages
La CV de VPH-AR y el ARNm E6 / E7 de VPH-AR presentan una S similar y una E mejorada con menores tasas de derivación a HRA en comparación con la citología anal. Por lo tanto, son opciones atractivas para su uso en posibles programas de screening del cáncer anal, aunque se deben tomar precauciones, ya que su E es más baja en HSH VIH+ que en HSH VIH-. Quizás, testar HSH VIH-negativos sea más útil y beneficioso
La tinción dual p16 / Ki-67, especialmente cuando se utiliza en un punto de corte superior al recomendado (>2 células positivas), puede ser útil como una prueba de detección primaria para decidir quién debería ser referido a la HRA