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CITOCINASCurso : INMUNOLOGADocentes : Mg. Jaime Alvitez Izquierdo Mg. Francisco Baca DejoIntegrantes del grupo 2 : -Coronel Asenjo Ericka -Snchez Alberca Edgardo -Huamn Daz David -Huamanchumo Delgado Claudia-Santisteban Santisteban GerardoINTRODUCCINLas citoquinas son molculas solubles producidas por los leucocitos que se encargan de transmitir un mensaje a corta distancia (accin paracrina).Son molculas que puede generar cualquier clula para comunicarse con otras clulas sin pertenecer al sistema endocrino.Las citoquinas del sistema inmune son pequeas molculas solubles que actan a muy corta distancia y por ello son muy similares a los neurotransmisores. Suelen ser glucoprotenas para alargar su vida media, con un peso molecular pequeo ( 30 kD). Las citoquinas se encargan entre otras cosas de modular la respuesta inmune de modo inespecfico, ya que la especificidad la aporta el antgeno. Se secretan en el tercer paso de la sinapsis inmunitaria y son los mensajeros efectores entre ambas clulas de la sinapsis.Intervienen en la regulacin de la respuesta inmune y de los procesos inflamatorios. Su sntesis est producida por un estimulo y su accin es rpida y corta en el tiempo. Su sntesis se ve estimulada por la accin del antgeno y son molculas de corta duracin, que funcionan en el momento justo para producir una respuesta precisa.DEFINICINLas citoquinas son un grupo de protenas o glucoprotenas secretadas, de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de clulas productoras de citoquinas, dentro del sistema inmune natural, los macrfagos son las clulas ms comprometidas en la sntesis de citoquinas, mientras que en el sistema inmune especfico son las clulas T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune, una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA (clulas presentadoras de antgeno) . Se unen a receptores especficos de la membrana de las clulas donde van a ejercer su funcin, iniciando una cascada de transduccin intracelular de seal .La produccin de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estmulo (es decir, el agente extrao).

PRINCIPALES CARACTERISTICASPleiotropismo: Una misma citoquina puede tener varias dianas y por tanto ejercer una distinta respuesta dependiendo de la diana sobre la que acte.Redundancia: Distintas citoquinas pueden ejercer una accin semejanteSinergismo: Distintas citoquinas actuando simultneamente pueden potenciar mutuamente su accinAntagonismo: Una citoquina puede inhibir la sntesis o bloquear el efecto de otra.

CARACTERISTICASMODO DE ACTUAR DE LAS CITOQUINASEl efecto autocrino: es que una clula fabrica una citoquina expresando un receptor para esa misma citoquina, para producir su autorregulacin.El efecto paracrino: est pensado para la actuacin de las citoquinas, ya que actan en un microambiente muy pequeo (ganglios, zonas tisulares, zonas esplnicas). Este efecto si bien es propio de las citoquinas, no es exclusivo de stas.Cuando una citoquina ve a su receptor, provoca una cascada de acciones celulares que suelen causar un cambio en la expresin gnica de la clula que lo recibe, lo que condicionara un cambio en el fenotipo de la clula receptora.Efecto Endocrino: en algunas ocasiones, con una accin endocrina, unindose a clulas distantes.PRINCIPALES TIPOS DE RESPUESTA POR LA ACCION DE LAS CITOQUINASGeneralmente actan como mensajeros intercelulares produciendo:

Activacin de los mecanismos de inmunidad natural: Activacin de los macrfagos y otros fagocitos. Activacin de las clulas NK. Activacin de los eosinfilos, induccin de la sntesis de protenas de fase aguda en el hgadoActivacin y proliferacin de clulas B, hasta su diferenciacin a clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. Intervencin en la respuesta celular especfica. Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como crnica. Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea. Reparacin tisular. Las citoquinas siendo inespecficas respecto del antgeno, pueden ejercer acciones de modo especfico. Son varios los mecanismos que explican esta particularidad:

Regulacin muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores se expresan en determinadas clulas una vez que stos han interaccionado con el antgenoRequerimientos de contactos estrechos clula a clula: la citoquina slo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos clulas interactuantes, por ejemplo las "bolsas" que se forman en el complejo TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.

Recientemente se han producido avances importantes en la dilucidacin de la ruta que conduce desde la unin de la citoquina con el receptor de la clula diana hasta la activacin de la transcripcin de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aqu un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:

La citoquina provoca la dimerizacin de las dos subunidades del receptor (cadenas alfa y beta), en el caso de las quimioquinas se produce la dimerizacin de sus receptores, lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplsmicas. Una serie de proten-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan. Las JAK se autofosforilan. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,

TRANSDUCCION DE SEALESEntonces protenas de otra familia, llamada STAT (transductores de seal y activadores de transcripcin) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dmeros entre s. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monmeros de STATs)Los dmeros de STAT fosforilados emigran al ncleo de la clulciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5 respecto de las porciones codificadoras.a, donde actan ahora como activadores de la transcripcin de

Las citocinas ejercen su efecto biolgico a travs de su unin a receptores especficos expresados en la superficie de las clulas sobre las que actuan.

Estos receptores son protenas de membrana glicosiladas que constan de una regin extracitoplasmtica de unin con la citocina, una regin transmembrana y una regin citoplasmtica que interviene en la transmisin de seales a la clula.

La unin de estos reptores con las citocinas correspondientes, es de alta afinidad, es decir, nicamente son necesarias bajas concentraciones de citocinas para una unin efectiva con su receptor.

La distribucin de algunos de estos receptores, como por ejemplo los de la IL-2 y de la IL-5, est restringida a unos pocos tipos celulares mientras que otros, entre los que se pueden citar los de la IL-1, IL-4 e IL-6, se encuentran distribuidos en una amplia variedad de tipos diferentes de celulares.

RECEPTORES DE CITOCINASCLASIFICACION DE RECEPTORES DE CITOCINASLos receptores de citocinas tipo I :Tambien llamados recptores de hemopoyetina .Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y gamma. Se han reconocido en este grupo, las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de Granulocitos). Los receptores de citocinas tipo II : Tienen receptores alfa y beta. Ejemplos: interfern (IFN- y ) y el IFN- .

3. Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cistenas. Ejemplos de ligandos: TNF- , TNF- , CD40.

4. Familia de receptores con siete hlices alfa transmembranarias: Tambin se denominan receptores serpentina, estn acoplados a la protena G. 5. Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF): pertenecen a sta familia TGF y TGF .

5. Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo:IL 1, IL 1 B, IL 16.

CLASIFICACION FUNCIONAL DE LAS CITOCINASCitocinas implicadas en el desarrollo de clulas inmuncompetentes:

Comprenden un grupo amplio de citocinas que son producidas por clulas del estroma de la mdula sea o por linfocitos maduros activados y tienen como funcin la de promover el crecimiento y diferenciacin de clulas, en su mayoria inmunocompetentes, a partir de clulas inmaduras.

Citoquinas involucradasen hematopoyesis2. Citocinas implicadas en la respuesta inmune innata:

Estas citocinas se producen de forma inmediata despus del contacto de las clulas implicadas en la respuesta inmune innata con un agente extrao. Los monocitos y macrfagos activados son la principal fuente de estas molculas, aunque tambin pueden ser producidas por linfocitos activados y otras clulas no pertenecientes al sistema inmune, como clulas endoteliales y fibroblastos (Tabla: Citocinas y respuesta innata).CLASIFICACION FUNCIONAL DE LAS CITOCINAS

Citoquinas InvolucradasEn Inmunidad InnataIL-1. Es producida mayoritariamente por monocitos y macrfagos. Existen dos formas, IL-1alfa e IL-1 beta ,comparten el mismo receptor y ejercen efectos biolgicos similares. La IL-1 posee efectos pro- inflamatorios debido a que induce la liberacin de histamina por los mastocitos, generando vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular en el lugar donde se produce. Es el principal pirgeno endgeno, induciendo fiebre a travs de la produccin de prostaglandinas. Tambin promueve la sntesis de protenas de fase aguda por los hepatocitos y acta sobre el SNC induciendo sueo y cansancio, tpicamente asociados con los procesos infecciosos IL-6 : Es producida por monocitos y macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales, linfocitos T y clulas del estroma de la mdula sea. Junto con la IL-1, la Il-6 es la principal inductora de la sntesis de protenas de fase aguda, sobre todo de fibringeno. Adems posee efectos pro-inflamatotios y se ha observado que promueve la diferenciacin de linfocitos B hacia clulas plasmticas, produccin de inmunoglobulinas.

TNF : Los factores de necrosis tumoral (TNF) .Se han descrito dos molculas estrechamente relacionadas, el TNF-alfa y el TNF-beta. Junto con la IL-1 y la Il-6, el TNF interviene elevando la temperatura corporal y produciendo cansancio y sueo al actuar sobre el sistema nervioso central.IL-10. Es producida mayoritariamente por linfocitos del tipo Th2 y por otros tipos celulares. Es la citocina inmunosupresora por excelencia, inhibiendo la sntesis de muchas otras citocinas.

IL-12. Es producida mayoritariamente por monocitos/macrfagos, aunque su produccin puede ser tambin inducida en clulas dendrticas y linfocitos B. Esta citocina incrementa la actividad destructora de las clulas NK debido a sus trasnformscin en clulas LAK (linfocitos asesinos activados por linfocinas ).

IL-18. Esta citocina est estrechamente relacionada funcionalmente con la IL-12, ya que posee la misma capacidad de induccin de IFN-gamma en linfocitos T y clulas NK. Sin embargo, a diferencia de la IL-12, la IL-18 se produce por clulas adrenales y de Kupffer.

CLASIFICACION FUNCIONAL DE LAS CITOCINAS3. Citocinas implicadas en la respuesta inmune adaptativa

En respuesta a una estimulacin antignica, los linfocitos T se activan, proliferan y se diferencian hacia clulas efectoras especficas. Estas clulas ejercen sus funciones produciendo una serie de molculas solubles, que son los verdaderos artfices de los mecanismos efectores de la respuesta inmune adaptativa.

Los linfocitos Th0, como consecuencia de una estimulacin antignica, pueden diferenciarse hacia linfocitos T cooperadores de tipo Th1 o Th2, estando esta diferenciacin en parte condicionada por las citocinas que se encuentran en el medio.

As, la presencia de IL-12 promueve la diferenciacin hacia Th1, mientras que la IL-4 condiciona el desarrollo Th2. Los linfocitos Th1, en colaboracin con los macrfagos, estn implicados en la respuesta inmune celular, mientras que los Th2 promueven la respuesta inmune humoral.

Para llevar a cabo su funcin los linfocitos Th1 secretan IL-2, IFN-gamma y TNF, mientras que los Th2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Se han descrito otras subpoblaciones de linfocitos Th efectores que secretan un perfil de citocinas diferente y llevan a cabo funciones especficas. IL-2. Es secretada por linfocitos Th y Tc activados en respuesta a estmulos antignicos, es un factor estimulador del crecimiento de linfocitos B y clulas NK. Adems laIL-2, promueve la actividad citotxica mediada por linfocitos T y clulas NK, as como el desarrollo de clulas LAK (clulas asesinas activadas por citocinas). Sobre los linfocitos B estimula su crecimiento y diferenciacin.

IL-15. Es secretada por una amplia variedad de clulas, entre las que se incluyen clulas epiteliales, monocitos, msculo esqueltico, hgado, pulmn y placenta. Participa en la estimulacin de clulas NK, y la proliferacin y diferenciacin linfocitaria..Citoquinas InvolucradasEn Inmunidad EspecficaIFN-gamma. Es producido por linfocitos Th1, Tc y por clulas NK. Adems de su efecto antiviral posee una importante actividad inmunomoduladora. Actua de forma autocrina sobre las propias clulas NK que lo producen, aumentando su actividad citoltica y, como consecuencia, incrementando su efecto antitumoral.

IL-4. Es producida por linfocitos Th2, mastocitos, basfilos, clulas del estroma de la mdula sea. Promueve la diferenciacin de linfocitos T vrgenes hacia clulas de tipo Th2.

IL-13. Es producida por linfocitos Th2, compartiendo muchas de sus funciones con la IL-4 con la que se encuentra genticamente relacionada

IL-16. Est producida por linfocitos T donde se acumula y se secreta en respuesta a la estimulacin con serotonina o histamina. Tiene funcin movilizadora de linfocitos.

TGF. Hay dos tipos de factores transformadores del crecimiento, el TGF-alfa y el TGF-beta, que no poseen ninguna similitud estructural ni comparten los mismos efectos. Incrementa la proliferacin de fibroblastos, osteoblastos y clulas musculares lisas e incrementa la sntesis de protenas de la matriz extracelular, lo que favorece la curacin de las heridas.

Gracias por su atencin