CINETICA DE DISOLUCION EN FARMACOLOGIA

Aydezol ito salazar

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Las dosis de los componentes activos de los

farmacos deben ser adecuados siguiendo parametros de disolucion para que actuen en el organismo.

HIPÓTESIS es útil establecer el perfil de disolución de una

forma farmacéutica especialmente durante las etapas de desarrollo de las formulaciones,' el que nos permite realizar comparaciones más valederas o formular preparados que vayan cumpliendo etapas de liberación del principio activo de acuerdo a un plan bien definido, como sucede con los productos de liberación programada o prolongada.

OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓNObjetivo General:Establecer el perfil de disolución de una forma

farmacéutica. Objetivo específicos:Establecer el perfil de disolución de una forma durante

las etapas de desarrollo de las formulaciones.Desarrollo de las formulaciones, el que nos permite

realizar comparaciones más valederas.JUSTIFICACIÓNSe podra establecer parametros de disolucion para

formulacion de farmacos y optimizarlos sin hacer gaste de compuestos funcionales que no va ha ser absorvida en el organismo.

CINETICA DE DISOLUCION EN FARMACOLOGIA

Es la determinación experimental de la velocidad o cantidad con la que el principio activo se disuelve en todo un intervalo de tiempo, bajo condiciones experimentales controladas a partir de la forma farmacéutica.

Aplicaciones:

a)Prueba fisicoquímica de control de calidad.

b)Desarrollo del producto. Para evaluar la posible interferencia de los excipientes o el método de fabricación sobre la liberación del principio activo.

c)Indicador de la biodisponibilidad. Correlación entre parámetros in vitro

con resultados de biodisponibilidad.

Un perfil de disolución posee varias ventajas, ya que nos permite determinar una serie de datos, como los indicas a continuación:

1. El orden cinético del proceso

2. La constante de velocidad del proceso

3. El tiempo necesario para que se disuelva un determinado porcentaje del fármaco, tn%, (t50%, t90%, etc)

4. Detectar y cuantificar tiempos de latencia.

5. Detectar cambios cinéticos durante el proceso de 1 disolución.

DISOLUCION QUE IMPLICA UNA CINETICA DE ORDEN CERO

Se procura disolver una pequeña cantidad de producto sólido en un gran volumen de disolvente.

En un sistema así, la cantidad del sólido es tan pequeña con relación al volumen total del liquido, que la concentración del fármaco disuelto no influye, prácticamente, en el proceso cinético y la reacción puede considerarse como de seudo orden cero. En estos casos, la velocidad de disolución es independiente de la concentración del fármaco disuelto y puede presentarse cuando la cantidad disuelta no excede de un 10% de la solubilidad del producto en el disolvente (C<0,1 C,)

También es posible observar este tipo de cinética en productos que se disuelven muy lentamente y en los cuales, si bien el orden total corresponde a un proceso de primer orden, la parte inicial de la curva de disolución corresponde a una cinética de seudo orden cero.

Si nos basamos en el esquema:

En el cual A representa la cantidad de substancia agregada

inicialmente al sistema solvente, Q la cantidad de ésta en solución y k0 la constante de velocidad de disolución de orden cero, la variación de Q en función del tiempo queda definida por la ecuación:

la cual por integración entre tiempo cero y t da: Qt = k0t

ecuación en la que Qt es la cantidad de fármaco disuelto en un tiempo t.

Conforme a esta expresión, la velocidad con que el sólido se disuelve en el disolvente es constante con el tiempo e independiente de la concentración del soluto. Luego, al representar la cantidad que se va disolviendo a diferentes tiempos (Qt) en función del tiempo, se obtiene un gráfico con una recta cuya pendiente o inclinación es la constante de velocidad del proceso.

Cantidad disuelta en función del tiempo en una cinética de orden cero.

En este modelo, la cantidad total de fármaco disuelto a tiempo infinito es y corresponde, teóricamente, a la cantidad A agregada inicialmente al medio de disolución. Sin embargo no siempre es igual a A, ya que cuando se trata de una forma farmacéutica pueden ocurrir principalmente dos casos:

a) el principio activo no es cedido completamente a la solución por existir un cierto grado de retención por parte de los excipientes.

b) si bien se conoce la cantidad teórica que lleva la forma farmacéutica, ésta en la práctica puede experimentar variaciones propias de la manufactura o de las maquinarias procesadoras u otras variable como excesos permitidos agregados a la formulación para compensar posibles pérdidas. A pesar de que estas fluctuaciones suelen ser de escasa importancia, en la expresión de los resultados pueden ser importantes, sobre todo si se quiere determinar con precisión los parámetros de disolución.

Conviene tener en cuenta esta consideración en la otra manera de expresar los resultados de disolución, que deriva, justamente, del conocimiento de la cantidad agregada inicialmente o de la cantidad disuelta a tiempo infinito. En este caso, la variación de A respecto al tiempo y la ecuación integrada son respectivamente:

At = k0t

Por lo que:

----------------------------------

Luego, un gráfico de

en función del tiempo, da una recta cuya inclinación corresponde a – k0.

DISOLUCION QUE SIGUE UNA CINETICA DE PRIMER ORDEN

En estos métodos, a medida que la cantidad de fármaco al estado sólido va disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto. Este mismo lecho cresca, al ir aumentando la concentración de la solución, las condiciones para que el proceso aparezca como de primer orden , en el cual la velocidad de disolución es función de la concentración del fármaco disuelto.

en que A es el fármaco agregado al medio de disolución o la cantidad de fármaco incluido en la forma farmacéutica en estudio; Q es la cantidad del fármaco que aparece en el líquido de disolución en forma disuelta, y kd la constante de velocidad de disolución de primer orden. Podemos establecer que la disminución de A en función del tiempo puede expresarse por la siguiente ecuación diferencial:

Si se integra esta ecuación entre los límites de tiempo cero y t, se obtiene:donde At es la cantidad de fármaco no disuelto a tiempo t y A0 s la cantidad de fármaco agregado inicialmente.Si se considera que la cantidad de fármaco agregado inicialmente, A0 es igual a la cantidad de fármaco en solución luego de un tiempo infinito, tendremos que

por lo tanto:

Como la cantidad de fármaco que pasa en solución a tiempo t sería Q,, la cantidad de éste que va quedando sin disolverse a este mismo tiempo es:

Si se reemplaza este valor en la ecuación

Expresada esta ecuación en forma logarítmica:

----------------------------------------

 Luego , al construir un gráfico que relacione el logaritmo de con cl tiempo, se obtiene una recta con pendiente igual a – kd/2,303, de la cual podemos caracterizar la constante de velocidad de disolución de primer orden, kd.

Para presentar los resultados de disolución de manera gráfica, se relaciona el porcentaje del fármaco no disuelto y el tiempo; ya que:

Porcentaje no disuelto = como lo indica la figura

GRÁFICO DE LOGARITMO DEL PORCENTAJE NO DISUELTO VERSUS TIEMPO

DISOLUCION QUE SIGUE UNA CINETICA DE SEGUNDO ORDEN.

Las condiciones en que se aplican los métodos de disolución pueden hacer variar las características cinéticas del proceso. Por ejemplo, si se emplea una cantidad de líquido de disolución relativamente pequeña, la justa para disolver la cantidad de sólido presente, nos encontramos ante un caso en el cual Cs=Ao. Como hemos indicado antes, Cs representa la solubilidad total del sólido en el solvente empleado y Ao es la cantidad de éste agregado al medio de disolución.

En estas mismas condiciones, la velocidad de pérdida del fármaco desde la forma puede expresarse mediante

Suponiendo que la disolución en condiciones "sink" es de primer orden, esta ecuación se reduce a

Tendríamos entonces que:

Sin embargo, bajo las condiciones "non sink" de este ejemplo, la ecuación puede ser expresada como:

de donde:

Luego al representar m/s en función del tiempo, se obtiene una recta con una pendiente igual a la constante de velocidad de disolución intrínseca, que se expresa en unidades de mg/cm2/min, como se indica en la figura

ESTUDIOS DE PERFILES DE DISOLUCIÓN COMPARATIVOS

El estudio de perfiles de disolución comparativos debe ser diseñado para evaluar el comportamiento de productos equivalentes farmacéuticos de manera que permita discriminar las diferencias entre los dos productos ensayados

Debido a que el pH, la temperatura, la agitación, la composición y el volumen del medio de disolución son variables que afectan significativamente el comportamiento “in Vitro” del medicamento, el diseño del estudio debe corresponder a las condiciones fisiológicas. Dichas condiciones corresponden a:

• pHs similares a los del jugo gástrico e intestinal y un pH intermedio.

• temperatura del medio de 37 ºC ± 0.5 ºC. • volumen del medio de 900 ml, salvo excepciones en que se

justifique un volumen diferente, siempre que este no sea menor de 500 ml.

El aparato de disolución que se utilice debe cumplir con las especificaciones

Agitación: 100 r. p. m. si se utiliza el aparato I y 75 r. p. m. si se utiliza el aparato II.

Volumen: 900 ml. Salvo excepciones en que se justifique un volumen diferente, siempre que este no sea menor de 500 ml.

Temperatura: 37ºC ± 0,5ºC. Número de unidades a evaluar: 12. Medios de disolución: Para efectos de determinar similitud, el

estudio de disolución “in Vitro” se debe realizar en cada uno de

los siguientes medios:

Solución de HCl a pH 1,2. Preparado de acuerdo a las especificaciones de la USP para fluido gástrico simulado sin enzimas (FGS).

Solución amortiguadora de acetato a pH 4,5. Preparado de acuerdo a la USP.

Solución amortiguadora de fosfato a pH 6,8. Preparado de acuerdo a las especificaciones de la USP para fluido intestinal simulado sin enzimas (FIS).

Productos de capa entérica: Ambos productos deben ser sometidos a la prueba

de disolución en la fase ácida y cumplir con las especificaciones oficiales para este tipo de productos.

El perfil comparativo de disolución se debe realizar únicamente con solución amortiguadora de

fosfato a pH 6,8, y los tiempos de muestreo corresponden a 10, 15, 20, 30, 45, 60 minutos.