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INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR-C NEUMEGA® CDS V 5.0

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INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR NEUMEGA

Oprelvekina 5 mg Con base en el CDS v 5.0

1 DESCRIPCIÓN 1.1 Principio Activo Oprelvekina 1.2 Características físicas Es un polvo liofilizado para reconstitución. La oprelvekina es un polvo estéril, blanco y libre de preservativos. 1.3 Marcas Representativas NEUMEGA® 1.4 Clase farmacológica y terapéutica Factor de crecimiento trombopoyético. 1.5 Formas de dosificación y rutas propuestas de administración Oprelvekina es un polvo liofilizado para ser administrado por inyección subcutánea después de su reconstitución. 1.6 Composición y características farmacéuticas Cada vial contiene 5 mg de oprelvekina. 2 INDICACIONES Neumega® está indicado para la prevención de trombocitopenia grave y la reducción de la necesidad de transfusiones plaquetarias, luego de quimioterapia mielosupresora en pacientes adultos con neoplasias malignas no mieloides y que tienen alto riesgo para presentar trombocitopenia grave. La eficacia fue demostrada en pacientes que habían experimentado trombocitopenia grave luego de un ciclo previo de quimioterapia. Neumega no está indicada después de quimioterapia mieloablativa. 3 DOSIFICACION Y ADMINISTRACIÓN Adultos La dosis recomendada de Neumega en adultos es de 50 µg/Kg una vez al día. Neumega debe ser administrada subcutáneamente como inyección única al día, bien sea en el abdomen, muslo, o cadera (o en la parte superior del brazo, si no es autoinyectada).


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La administración debe iniciarse de 6 a 24 horas después de terminada la quimioterapia. El recuento de plaquetas debe ser monitorizado periódicamente para evaluar la duración óptima de la terapia. La dosificación debe continuarse hasta que el recuento plaquetario postnadir sea ≥ 50,000 µL. En estudios clínicos controlados las dosis fueron administradas en cursos de 10 a 21 días. No se recomienda la administración más allá de 21 días de tratamiento. El tratamiento con Neumega® debe ser descontinuado al menos 2 días antes de comenzar el próximo ciclo planeado de quimioterapia. Pacientes con Deterioro Renal La dosificación de NEUMEGA® debe ser individualizada de acuerdo al estado de la función renal del paciente. Se requiere un estimado de la depuración de la creatinina (Dep cr) en mL/min de los pacientes. Usando la siguiente fórmula, la Dep cr en mL/min puede ser estimada a partir de la determinación del pico de creatinina sérica (mg/dL): Dep cr ≈ [140 – edad (años) ] x peso (kg) x {0,85 para pacientes femeninos} 72 x creatinina sérica (mg/dL) Basados en los resultados de estudios clínicos, en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30mL/min) se recomienda reducir la dosis en un 50%. No hay cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos (exposición) en sujetos con deterioro leve a moderado, por lo tanto no se requiere ajustar la dosis en éstas poblaciones. Ver también sección “USO EN PACIENTES CON DISFUNCIÓN RENAL” Niños En niños no se ha establecido una dosis segura y efectiva de NEUMEGA® (Ver también sección “USO PEDIATRICO”). Administración Crónica La Neumega® ha sido administrada con seguridad, utilizando el esquema de dosificación recomendado hasta por 6 ciclos luego de la quimioterapia. Ver también sección “ MONITORIZACIÓN DE EXÁMENES DE LABORATORIO”. La seguridad y eficacia de la administración crónica de NEUMEGA® no ha sido establecidas. Dosis continuas diarias (2 a 13 semanas) en primates no humanos produjeron fibrosis de la cápsula articular y de tendón e hiperostosis perióstica. (Ver sección “USO PEDIÁTRICO”). La relevancia de estos hallazgos en humanos no está clara.


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4 CONTRAINDICACIONES NEUMEGA® está contraindicada en pacientes con historia de hipersensibilidad a la Neumega ® o a cualquiera de los componentes del producto. Ver también sección “ADVERTENCIAS ESPECIALES” 5 ADVERTENCIAS ESPECIALES En post-mercadeo, Neumega® ha causado reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis. La administración de Neumega® debe ser atendida con precauciones adecuadas en caso de que ocurran reacciones alérgicas. Adicionalmente, los pacientes deben ser informados sobre los síntomas por los cuales deben solicitar atención médica. Ha habido reacciones después de la primera o de las dosis subsecuentes de Neumega®. La administración de Neumega® debe ser descontinuada permanentemente en cualquier paciente que desarrolle una reacción alérgica o de hipersensibilidad. Ver también secciones “CONTRAINDICACIONES” y “REACCIONES ADVERSAS”. Se sabe que Neumega® causa retención grave de líquidos. Ver también secciones “RETENCIÓN DE LÍQUIDOS” y “CARDIOVASCULARES”. Neumega® debe ser utilizada con precaución en pacientes con: • evidencia clínica de insuficiencia cardiaca congestiva • susceptibles de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva • hidratación agresiva • antecedentes de insuficiencia cardiaca bien compensada y con adecuado tratamiento

médico • derrames pleurales o pericárdicos • quienes hayan recibido recientemente un transplante de médula ósea La seguridad y eficacia de no ha sido establecida en pacientes luego del transplante de médula ósea. Debe realizarse una estrecha vigilancia de líquidos y electrolitos, en pacientes que reciban tratamiento crónico con diuréticos. Han ocurrido muertes súbitas en pacientes tratados con oprelvekina e ifosfamida, quienes desarrollaron hipopotasemia grave. Ver también sección “REACCIONES ADVERSAS”. 6 PRECAUCIONES 6.1 General La dosificación con NEUMEGA® debe iniciarse de 6 a 24 horas después de completar la quimioterapia. La seguridad y eficacia de Neumega® dada antes de o concomitantemente con quimioterapia citóxica, o iniciada al tiempo del nadir esperado (fase de recuento plaquetario más bajo después de la quimioterapia) no han sido establecidas. Ver también sección “DOSIFICACION Y ADMINISTRACIÓN”.


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La eficacia de Neumega® no ha sido evaluada en pacientes que se encuentran recibiendo quimioterapia por más de 5 días de duración o regímenes asociados con mielosupresión retardada (ejemplo, nitrosoureas, mitomicina-C). La administración parenteral de Neumega® debe realizarse con las precauciones apropiadas en caso de ocurrir reacciones alérgicas. Ver también secciones “CONTRAINDICACIONES”, “ADVERTENCIAS ESPECIALES” y “REACCIONES ADVERSAS” La administración de Neumega® debe ser descontinuada definitivamente en pacientes que experimenten reacciones alérgicas clínicamente significativas. Ver también secciones “CONTRAINDICACIONES”, “ADVERTENCIAS ESPECIALES” y “REACCIONES ADVERSAS” 6.2 Retención de líquidos Los pacientes que reciben Neumega® frecuentemente han experimentado retención leve a moderada de líquidos, indicada por edema periférico o disnea de esfuerzos. La retención de líquidos también ha estado asociada con aumento de peso, edema pulmonar, síndrome de derrame capilar y exacerbación de derrames preexistentes. La retención de líquidos es reversible dentro de un plazo de algunos días después de la interrupción de Neumega®. Se aconseja que durante la administración con Neumega®, el balance de líquidos sea supervisado y manejado adecuadamente. Si se está utilizando un diurético, el balance de líquidos y electrolitos debe ser cuidadosamente supervisado. Las colecciones preexistentes de líquido, incluidos los derrames del pericardio o ascitis, deben vigilarse. El drenaje debe considerarse si está médicamente indicado. Neumega® debe utilizarse con precaución en pacientes que hayan desarrollado retención de líquidos, como resultado de patologías médicas asociadas o cuya condición pueda ser exacerbada por la retención de líquidos. Adicionalmente, se ha observado retención de líquidos grave (incluyendo fatalidades) luego de transplantes de la médula ósea reciente en pacientes que reciben Neumega®. La seguridad y eficacia de Neumega® no ha sido establecida en pacientes luego del transplante de la médula ósea. Se han observado disminuciones moderadas en la concentración de hemoglobina, el hematócrito y la cuenta de eritrocitos (~10-15%) sin una disminución en la masa de eritrocitos. Estos cambios se deben predominantemente a un aumento en el volumen plasmático (anemia dilucional), el cual está relacionado primordialmente con la retención renal de sodio y agua. La disminución en la concentración de hemoglobina comienza típicamente 3 – 5 días después de iniciar Neumega® y es reversible a lo largo de aproximadamente una semana después de la descontinuación de Neumega®. 6.3 Cardiovasculares El uso de Neumega® está asociado con eventos cardiovasculares, incluyendo arritmias y edema pulmonar. Se ha reportado paro cardiaco, pero la relación causal con Neumega® es incierta. Usar con precaución en pacientes con antecedentes de arritmia auricular y solamente después de considerar los riesgos potenciales versus el beneficio anticipado. En los estudios clínicos, las arritmias auriculares (fibrilación o aleteo auricular) ocurrieron en


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15% (23/157) de los pacientes tratados con Neumega®, a una dosis de 50 µg/Kg. Las arritmias fueron usualmente de corta duración; la conversión a ritmo sinusal, ocurrió típica y espontáneamente o después de un tratamiento farmacológico para el control del ritmo. Aproximadamente la mitad (11/24) de los pacientes que revirtieron experimentaron arritmias auriculares recurrentes. Secuelas clínicas, incluyendo accidente cerebrovascular, han sido reportadas en pacientes que se encontraban recibiendo Neumega®, quienes experimentaron arritmias auriculares. En los estudios preclínicos se ha demostrado que Neumega® no es directamente generadora de arritmia. En algunos pacientes, el desarrollo de arritmias auriculares puede deberse a un volumen plasmático aumentado, asociado a la retención de líquidos. Ver también sección “RETENCIÓN DE LÍQUIDOS”. Un análisis retrospectivo de los datos de ensayos clínicos de Neumega® sugiere que la edad avanzada y otras condiciones tales como antecedentes de fibrilación auricular/palpitaciones, trastornos cardiacos, uso de alcohol (moderado o mayor) y el uso de medicación cardiaca pueden ser asociadas con el incremento del riesgo de arritmias auriculares. Ver también sección “USO GERIÁTRICO”. Existen reportes post-mercadeo sobre arritmias ventriculares asociadas con NEUMEGA®. Sin embargo no se puede establecer con exactitud una relación causal. 6.4 Eventos oftalmológicos Se ha reportado papiledema en 2% (9/398) [IC 95%, 1.04-4.21%] de los pacientes tratados con NEUMEGA® luego de ciclos repetidos de exposición. En estudios clínicos la incidencia de papiledema en niños fue mayor que en adultos. 16% (7/43) [IC 95%, 4.66-29.58%], vs 1% (3/362) [IC 95% , 0.17-2.38%]. Han habido reportes de papiledema luego del transplante reciente de médula ósea. Ver también sección “USO PEDIÁTRICO” Primates no humanos tratados con Neumega® a dosis de 1000 µg/sg SC una vez al día por 4 a 13 semanas desarrollaron papiledema el cual no estuvo asociado con inflamación u otra anormalidad histológica y fue reversible después de descontinuar la administración. Neumega® deberá ser usado con precaución en pacientes con papiledema pre-existente o con tumores que comprometan el sistema nervioso central, dado que es posible que el papiledema pudiera empeorar o desarrollarse durante el tratamiento. Los pacientes que experimentan papiledema mientras están tomando Neumega® pueden estar en riesgo de desarrollar cambios en la agudeza visual que van desde visión borrosa hasta ceguera. Ver también sección “REACCIONES ADVERSAS” 6.5 Sistema Nervioso Se ha reportado accidente cerebro vascular en pacientes que desarrollaron fibrilación/aleteo auricular durante el tratamiento con Neumega®. Ver también sección “CARDIOVASCULARES” 6.6 Administración crónica Neumega® ha sido administrada con seguridad, empleando el esquema de dosificación recomendado hasta por 6 ciclos, luego de la quimioterapia. (Ver la sección “DOSIFICACION Y ADMINISTRACIÓN”). La seguridad y eficacia de la administración crónica de Neumega® no han sido establecidas. La dosificación continua (2 a 13 semanas) en primates no


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humanos produjo fibrosis del tendón y de la cápsula articular e hiperostosis perióstica. Ver sección “USO PEDIÁTRICO”. La relevancia de estos hallazgos para los humanos no está clara. 6.7 Monitorización de Exámenes de Laboratorio Se debe obtener un recuento sanguíneo completo antes de la quimioterapia y a intervalos regulares durante la terapia con Neumega®. Ver sección “DOSIFICACION Y ADMINISTRACIÓN”. El recuento de plaquetas debe ser vigilado durante el tiempo del nadir esperado y hasta que una recuperación adecuada se produzca. (Recuento postnadir ≥ 50,000/ µL). 6.8 Uso en pacientes con Disfunción Renal La Neumega® es eliminada principalmente por los riñones. En dos estudios clínicos, se ha estudiado la farmacocinética de Neumega® en sujetos con variados grados de función renal. Se encontró que el deterioro renal severo incrementa significativamente AUC0-∝, Cmax, y la biodisponibilidad absoluta; mientras que, aparentemente la depuración disminuyó en comparación de otros grupos. No hubo cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos (exposición) en sujetos con deterioro leve a moderado. La retención de líquidos asociada con el tratamiento con Neumega® no ha sido estudiada en pacientes con disfunción renal, pero debe vigilarse estrechamente el balance de líquidos en estos pacientes. Ver también sección “RETENCIÓN DE LÍQUIDOS”. 7 EMBARAZO No hay estudios adecuados y bien controlados de Neumega® en mujeres embarazadas. Neumega® podría usarse durante el embarazo, solamente si el beneficio potencial justifica los riesgos potenciales para el feto. Se ha demostrado que Neumega® tiene efectos sobre embriones de ratas y conejas preñadas cuando es dado en dosis de 0.2 a 20 veces la dosis humana. Neumega® ha sido probado en estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas y en estudios de organogénesis (teratogenicidad) en ratas y conejos. Se ha observado toxicidad parenteral cuando Neumega® es dada a dosis de 2 a 20 veces la dosis humana ( > 100 µg /Kg /día) en la rata y cuando es dada a dosis de 0.02 a 2.0 veces la dosis humana ( > 1 µg /Kg /día) en el conejo. Los hallazgos en ratas preñadas consistieron en hipoactividad y disnea pasajeras después de la administración (toxicidad materna), así como ciclos de estro prolongados, aumento de muertes embrionarias tempranas y disminución en el número de fetos vivos. Además, ocurrieron pesos corporales fetales bajos y un número reducido de vértebras sacras y caudales osificadas (es decir, desarrollo fetal retardado) en ratas que recibieron 20 veces la dosis humana. Los hallazgos en conejas preñadas consistieron en eliminación fecal /urinaria disminuida (la única toxicidad observada a 1 µg /kg /día en hembras preñadas) así como disminución en el consumo de alimento, pérdida de peso corporal, abortos, muertes embrionarias y fetales


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aumentadas y disminución del número de fetos vivos. No ha habido efectos teratogénicos de Neumega® observados en conejos en dosis hasta 0.6 veces a la dosis en humanos (30 µg/Kg/día). Efectos adversos en la primera generación de la progenie de ratas que recibieron Neumega® a dosis maternas tóxicas ≥ 2 veces la dosis de humanos ( ≥100 µ/Kg/día) tanto en la gestación como en la lactancia, incluyeron incremento la mortalidad en recién nacidos, disminución del índice de viabilidad a los 4 días de lactancia y disminución el peso corporal durante la lactancia. En ratas que recibieron 20 veces la dosis humana (1,000 µ/Kg/día) durante la gestación y la lactancia, la toxicidad materna y el retardo en el crecimiento de la primera generación de la progenie, resultó en un incremento de la tasa de muerte fetal de la segunda generación de la progenie. 8 LACTANCIA No se sabe si Neumega® se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche humana y debido al potencial para reacciones adversas serias en niños lactantes alimentados al seno materno provocadas por Neumega®, debe tomarse la decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. 9 USO PEDIATRICO La dosis segura y efectiva de no ha sido establecida en niños. Ver también sección “DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN”. En un estudio simple, con dosis escalonada, 43 pacientes fueron tratados con dosis de Neumega® en un rango de 25 a 125 µg/kg/día luego de la quimioterapia ICE (ifosfamida, carboplatina, etopósido). Todos los pacientes requirieron transfusiones de plaquetas y la falta de un brazo comparador hizo que el diseño del estudio fuese inadecuado para evaluar eficacia. La dosis efectiva proyectada en niños (basada en un ABC observada comparable con la dosis efectiva en adultos sanos) al parecer excede la dosis pediátrica máxima tolerada de 50 µg/kg/día. Ver también sección “FARMACODINAMIA, EFICACIA CLÍNICA”. El papiledema fue limitante de la dosis y ocurrió en el 16% de los niños. Ver también sección “EVENTOS OFTALMOLÓGICOS” Los efectos adversos más comúnmente observados en pacientes pediátricos incluyeron taquicardia (84%), congestión conjuntival (57%), evidencia radiográfica y ecocardiográfica de cardiomiopatía (21%) y cambios perioostiales (11%). Estos eventos ocurrieron con una frecuencia mayor en niños que en adultos. La incidencia de otros eventos adversos fue generalmente similar a la observada usando Neumega® a una dosis de 50 µg/kg en estudios aleatorizados en adultos recibiendo quimioterapia. Ver también sección “REACCIONES ADVERSAS” Los estudios en animales fueron predictivos sobre el efecto de Neumega® en el desarrollo óseo de los niños. En roedores en crecimiento tratados con 100, 300 ó 1000 µg/Kg/día por un mínimo de 28 días, se anotó el engrosamiento de los platillos de crecimiento del fémur y de la tibia, los cuales no se resolvieron completamente hasta después de los 28 días del período sin tratamiento. En un estudio toxicológico realizado en primates no humanos, los animales fueron tratados con oprelvekina por 2 a 13 semanas a dosis de 10 a 1.000µg/Kg/día, mostrando fibrosis del tendón y de la cápsula articular e hiperostosis


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perióstica, parcialmente reversibles. Se observó una reacción laminar perióstica asintomática, en las diáfisis del fémur, tibia y peroné, en un paciente, durante estudios pediátricos, que incluyó cursos múltiples de tratamiento con oprelvekina. La relación de estos hallazgos con el tratamiento con Neumega® no está clara. No se han realizado estudios clínicos para evaluar a largo plazo los efectos de Neumega® sobre crecimiento y desarrollo. 10 USO GERIATRICO Los estudios clínicos de Neumega® no incluyeron suficiente número de sujetos de 65 años o más, para determinar si ellos responden diferentemente a la población más joven. Otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los sujetos mayores y los más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe realizarse con cautela, comenzando generalmente con la dosis menor, reflejando la mayor frecuencia en la disminución de la función hepática, renal o cardiaca y de enfermedad concomitante u otra terapia médica. Ver sección “CARDIOVASCULARES”. 11 INTERACCIONES La mayor parte de los pacientes en los estudios que evaluaron Neumega® fueron tratados concomitantemente con Filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos, [FEC-G]; granulocyte colony-stimulating [G-CSF]), sin ningún efecto adverso de oprelvekina sobre la actividad del FEC-G. No hay información disponible sobre el uso clínico de Sargramostim (factor estimulante de colonias de granuolocitos-macrófagos, [FEC-GM]; granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]) con oprelvekina en sujetos humanos. Sin embargo, en un estudio en primates no humanos en el que se coadministraron oprelvekina y FEC-GM, no hubo interacciones adversas entre oprelvekina y FEC-GM, y no existieron diferencias aparentes en el perfil farmacocinético de Neumega®. Las interacciones con fármacos entre Neumega® y otros fármacos no han sido totalmente evaluadas. Con base en evaluaciones in vitro y evaluaciones no clínicas in vivo de Neumega®, no se predicen interacciones entre fármacos con substratos conocidos de las enzimas P450. 12 REACCIONES ADVERSAS 12.1 Ensayos Clínicos En estudios clínicos, trescientos ocho sujetos, con edades entre los 8 meses y los 75 años, han sido expuestos al tratamiento con Neumega®. Los sujetos han recibido hasta seis (ocho en pacientes pediátricos) cursos secuenciales de tratamiento con oprelvekina, con una duración por ciclo de 1 a 28 días. Aparte de las secuelas de la neoplasia maligna subyacente o la quimioterapia citotóxica, la mayor parte de los eventos adversos fueron leves o moderados en gravedad y reversibles luego de descontinuar el tratamiento con Neumega®. En general, la incidencia y el tipo de eventos adversos fueron similares entre los grupos de Neumega® con 50 µg /Kg y el grupo con placebo. Una selección de eventos adversos que ocurrieron en ≥10% de los pacientes tratados con Neumega® es enumerada en la Tabla 1.


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Tabla 1. EVENTOS ADVERSOS SELECCIONADOS

Sistema corporal Evento adverso

Placebo N=67 (%)

50 µg/kg n=69 (%)

Sistema corporal

Evento adverso

Placebo n=67 (%)

50 µg/kg n=69 (%)

Sistémicos Sistema nervioso Edema* Fiebre neutropénica Cefalea Fiebre

10 (15) 28 (42) 24 (36) 19 (28)

41 (59) 33 (48) 28 (41) 25 (36)

Mareo Insomnio

19 (28) 18 (27)

26 (38) 23 (33)

Sistema cardiovascular Aparato respiratorio Taquicardia* Vasodilatación Palpitaciones* Síncope Fibrilación /aleteo auricular*

2 (3) 6 (9) 2 (3) 4 (6) 1 (1)

14 (20) 13 (19) 10 (14) 9 (13) 8 (12)

Disnea* Rinitis Tos aumentada Faringitis Derrames pleurales*

15 (22) 21 (31) 15 (22) 11 (16) 0 (0)

33 (48) 29 (42) 20 (29) 17 (25) 7 (10)

Aparato digestivo Piel y anexos Náusea /vómito Mucositis Diarrea Moniliasis oral*

47 (70) 25 (37) 22 (33) 1 (1)

53 (77) 30 (43) 30 (43) 10 (14)

Erupción 11 (16) 17 (25)

Órganos de los sentidos Congestión conjuntival* 2 (3) 13 (19)

*Ocurrió más significativamente en pacientes tratados con Neumega® que en pacientes tratados con placebo. La neumonía fue un evento adverso serio reportado frecuentemente. La falla cardiaca congestiva y el edema pulmonar fueron entre los eventos adversos más frecuentemente reportados, los que requirieron intervención clínica (ej. descontinuación de Neumega®, ajuste de dosis, o la necesidad de medicación concomitante para tratar un síntoma de la reacción adversa). Los siguientes eventos adversos también ocurrieron más frecuentemente en pacientes con cáncer que recibieron Neumega® que en los que recibieron placebo: ambliopía, parestesia, deshidratación, cambios en la coloración de la piel, dermatitis exfoliativa, y hemorragia ocular; no se ha establecido una asociación estadísticamente significativa de Neumega® con estos eventos. Fuera de una mayor incidencia de astenia grave en pacientes tratados con oprelvekina (10 [14%] en pacientes tratados con Neumega® versus 2 [3%] en pacientes con placebo), la incidencia de eventos adversos graves o que constituyan una amenaza para la vida fue comparable en los grupos de tratamiento con Neumega® y con placebo. Dos pacientes con cáncer tratados con Neumega® experimentaron muerte súbita que el investigador consideró como posible o probablemente relacionada con Neumega®. Ambas muertes ocurrieron en pacientes con hipopotasemia grave (< 3.0 mEq/L) que habían recibido


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dosis altas de ifosfamida y estaban recibiendo dosis diarias de un diurético. Ver sección “CARDIOVASCULARES”. Otros eventos serios asociados con Neumega® fueron papiledema y eventos cardiovasculares incluyendo arritmias auriculares y ACV. Adicionalmente, en niños fue reportada cardiomegalia. Los siguientes eventos adversos, que ocurrieron en >10% de los pacientes, fueron observados con una frecuencia igual o mayor en los pacientes tratados con placebo: astenia, dolor, escalofrío, dolor abdominal, infección, anorexia, constipación, dispepsia, equimosis, mialgia, dolor óseo, nerviosismo y alopecia. La incidencia de fiebre, fiebre neutropénica, síntomas semejantes a la influenza, trombocitosis y eventos trombóticos, el promedio del número de unidades de eritrocitos transfundidas por paciente, y la duración de la neutropenia < 500 células /µL fueron similares en los grupos de Neumega® con 50 µg /kg y placebo. La anormalidad más común de los resultados de laboratorios en pacientes en los estudios clínicos fue la disminución en la concentración de hemoglobina como resultado de la expansión del volumen plasmático. Ver sección “RETENCIÓN DE LÍQUIDOS”. El aumento del volumen plasmático también está asociado con una disminución en la concentración sérica de albúmina y otras proteínas (ejemplo, transferrina y gammaglobulinas). Se ha documentado disminución paralela del calcio sin efectos clínicos. Después de inyecciones diarias de SC, el tratamiento con Neumega® produjo aumento en el fibrinógeno plasmático hasta dos veces el nivel basal. Otras proteínas de fase aguda también se aumentaron. Estos niveles proteínicos regresaron a la normalidad después de suspender el tratamiento con Neumega®. Las concentraciones del factor Von Willebrand (FVW) aumentaron con un patrón multimérico normal en sujetos sanos recibiendo Neumega®. En estudios clínicos que evaluaron la inmunogenicidad de Neumega®, 2 de 181 pacientes (1%) desarrollaron anticuerpos al Neumega®. En un ensayo no validado, en uno de los dos pacientes, se detectaron anticuerpos neutralizantes contra Neumega®. En post-mercadeo, se han reportado casos de reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxis. Ver sección “ADVERTENCIAS ESPECIALES”. la presencia de anticuerpos contra Neumega® no fue valorada en éstos pacientes. Se desconoce la relevancia clínica de la presencia de éstos anticuerpos. El porcentaje mencionado refleja la proporción de pacientes que fueron considerados positivos para anticuerpos contra Neumega® mediante el test de ELISA, los cuales son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad de la prueba. Adicionalmente, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en el examen puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la toma de la muestra, medicamentos concomitantes y la presencia de una enfermedad subyacente. Por estas razones, las comparaciones de la incidencia de anticuerpos a Neumega®, con la incidencia de anticuerpos contra otros productos pueden ser falsas. 12.2 Reportes post-mercadeo Adicionalmente a lo reportado en estudios clínicos, las siguientes reacciones adversas han sido reportadas durante el uso de Neumega® en la etapa de post-mercadeo: reacciones


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alérgicas, reacciones de anafilaxis/anafilactoides y alteraciones visuales (que van desde visión borrosa hasta ceguera) solas o en asociación con papiledema. Ver también secciones “CONTRAINDICACIONES” y “ADVERTENCIAS ESPECIALES”. Han habido reportes post-mercadeo de reacciones en el sitio de inyección descritas como dermatitis, dolor y despigmentación. Además existen reportes post-mercadeo de arritmias ventriculares asociadas con Neumega®, pero no se puede establecer con exactitud la relación causal. 13 SOBREDOSIS La dosis de Neumega® superior a 125 µg/kg no ha sido administrada a sujetos humanos. Mientras la experiencia clínica es escasa, la dosis de Neumega® superior a 50 µg/Kg puede estar asociada con un aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares en adultos. Ver secciones “RETENCIÓN DE LÍQUIDOS” y “CARDIOVASCULARES”. Si se administra una sobredosis de Neumega®, ésta debe ser descontinuada y el paciente debe ser vigilado estrechamente para signos de toxicidad. Ver secciones “PRECAUCIONES” y “REACCIONES ADVERSAS”. El reinicio de la terapia con Neumega® debe estar basado en los factores individuales de cada paciente (ejemplo, evidencia de toxicidad, necesidad continuada para la terapia). 14 MODO DE ACCION La interleukina once (IL-11) es un factor de crecimiento trombopoyético, que estimula directamente la proliferación de células germinales hematopoyéticas y progenitores megacariocíticos e induce la maduración de megacariocitos, dando como resultado una producción plaquetaria aumentada. IL-11 es un miembro de una familia de factores de crecimiento humano que incluye la hormona del crecimiento, el factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G; granulocyte colony-stimulating factor G-CSF), y otros factores de crecimiento. El ingrediente activo en Neumega® es producido por Escherichia coli (E. coli), por métodos de ADN recombinante. La proteína tiene una masa molecular de aproximadamente 19,000 daltons y no es glicosilada. El polipéptido tiene 177 aminoácidos de longitud, y difiere de la IL-11 nativa de 178 aminoácidos de longitud solamente en que carece del residuo terminal de prolina. Esta alteración no produjo diferencias mensurables en la bioactividad ya fuera in vitro o in vivo. La actividad hematopoyética primaria de Neumega® es la estimulación de la megacariocitopoyesis y la trombopoyesis. Neumega ha demostrado una actividad trombopoyética potente en modelos animales de hematopoyesis comprometida, incluyendo ratones y primates no humanos moderada a gravemente mielodeprimidos. En estos modelos, Neumega® mejoró los nadires plaquetarios y aceleró la recuperación plaquetario comparado con los controles. Estudios preclínicos han demostrado que los megacariocitos maduros que se desarrollan durante el tratamiento in vivo con Neumega® son ultraestructuralmente normales. Las plaquetas producidas en respuesta a Neumega® fueron morfológica y funcionalmente normales y poseyeron un período vital normal. También se ha demostrado que IL-11 tiene actividades no hematopoyéticas en animales, incluyendo la regulación del crecimiento del epitelio intestinal (cicatrización mejorada de lesiones gastrointestinales), la inhibición de la adipogénesis, la inducción de síntesis de


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proteínas de fase aguda, la inhibición de la producción de citoquinas pro-inflamatorias por macrófagos y la estimulación de la osteoclastogénesis y la neurogénesis. Cambios patológicos no hematopoyéticos observados en animales incluyen fibrosis de tendones y cápsulas articulares, engrosamiento del periostio, papiledema y embriotoxicidad. Ver también secciones “EMBARAZO” y “USO PEDIÁTRICO”. IL-11 es producida por las células del estroma de la médula ósea y es parte de la familia de citoquinas que comparte el transductor de señal gp130. Los osteoblastos primarios y los osteoclastos maduros expresan ARNms tanto para el receptor de IL-11 (IL-11 alfa) como para gp130. Tanto las células formadoras de hueso como las células responsables de su resorción son blancos potenciales de IL-11. 15 FARMACODINAMIA, EFICACIA CLINICA En un estudio en el que Neumega® fue administrado a pacientes con cáncer no mielodeprimidos, la dosificación subcutánea diaria durante 14 días con Neumega® aumentó el recuento plaquetario en una forma dependiente de la dosis. El recuento plaquetario empezó a aumentar con respecto del estado basal entre 5 y 9 días después de empezar la dosificación con Neumega®. Luego de que el tratamiento cesó, el recuento plaquetario continuó aumentando hasta por 7 días y luego regresó hacia el estado basal durante los siguientes 14 días. No se ha observado ningún cambio en la reactividad plaquetaria, medida como la activación plaquetaria en respuesta a ADP, y en la agregación plaquetaria en respuesta a ADP, epinefrina, colágeno, ristocetina y ácido araquidónico, en asociación al tratamiento con Neumega®. En un estudio aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo, en voluntarios normales, los sujetos que recibieron Neumega® tuvieron un aumento medio en el volumen plasmático >20%, y todos los sujetos que recibieron Neumega® tuvieron un aumento del volumen plasmático de cuando menos 10%. El volumen de eritrocitos disminuyó en forma similar (debido a flebotomías repetidas) en los grupos de Neumega® y placebo. Como resultado, el volumen de sangre completa aumentó aproximadamente un 10% y la concentración de hemoglobina disminuyó aproximadamente 10% en sujetos que recibieron Neumega®, comparados con sujetos que recibieron placebo. La excreción media de sodio a las 24 horas disminuyó, y la excreción de potasio no aumentó, en sujetos que recibieron Neumega®, comparados con sujetos que recibieron placebo. Dos estudios aleatorizados, doble enmascarados, controlados con placebo en adultos estudiaron Neumega® para la prevención de trombocitopenia grave luego de ciclos únicos o repetidos de varios esquemas de quimioterapia mielodepresora. Un estudio evaluó la efectividad de Neumega® para eliminar la necesidad de transfusiones plaquetarias en pacientes que se habían recuperado de un episodio de trombocitopenia grave (definida como una cuenta plaquetaria < 20.000µL) inducida por quimioterapia, y que iban a recibir un ciclo adicional de la misma quimioterapia sin reducción de la dosis. Los pacientes tenían diferentes neoplasias malignas no mieloides, e iban a someterse a quimioterapia de dosis intensivas con una variedad de esquemas. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir Neumega® a una dosis de 25 µg /Kg o 50 µg /Kg o


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placebo. El objetivo primario era conocer si el paciente requería una o más transfusiones plaquetarias en el ciclo de quimioterapia subsecuente. Noventa y tres pacientes participaron en la asignación aleatoria. Cinco pacientes se retiraron del estudio antes de recibir el medicamento del estudio. Como resultado, ochenta y ocho pacientes fueron incluidos en un análisis de intención de tratamiento modificado. Los resultados para los grupos de Neumega® 50 µg /kg y placebo se resumen en la Tabla 2. El grupo placebo incluye un paciente que se sometió a reducción de dosis de su quimioterapia y que evitó las transfusiones plaquetarias. Tabla 2. RESULTADOS DEL ESTUDIO

Placebo N=30

Neumega 50µg /kg n=29

Número (%) de pacientes que evitaron la transfusión plaquetaria

2 (7%) 8 (28%)

Número (%) de pacientes que requirieron la transfusión plaquetaria

28 (93%) 21 (72%)

Mediana (media) del número de eventos de transfusión plaquetaria

2.5 (3.3%) 1 (2.2%)

En el análisis primario de la eficacia, más pacientes evitaron transfusión plaquetaria en el brazo de Neumega® 50 µg /Kg que en el brazo de placebo (p = 0.04, Prueba Exacta de Fisher). La diferencia en la proporción de pacientes que evitaron transfusiones plaquetarias en los grupos de Neumega® 50 µg /Kg y placebo fue de 21% (intervalo de confianza del 95% de 2 - 40%). Los resultados observados en pacientes que recibieron 25 µg /Kg de Neumega® fueron intermedios entre los de los grupos de placebo y los grupos de 50 µg /Kg. Un segundo estudio evaluó la efectividad de Neumega® para eliminar transfusiones plaquetarias a lo largo de dos ciclos de quimioterapia de altas dosis, en pacientes con cáncer de mama que no habían experimentado previamente trombocitopenia grave inducida por quimioterapia. Todas las pacientes recibieron el mismo esquema de quimioterapia (ciclofosfamida 3, 200 mg /m2 y doxorrubicina 75 mg /m2). Todas las pacientes recibieron Filgrestim (FEC-G) en todos los ciclos. Las pacientes fueron estratificadas con respecto a si habían recibido quimioterapia previa o no, y asignadas aleatoriamente para recibir Neumega® 50 µg /Kg o placebo. El punto final primario era si una paciente requería o no de una o más transfusiones plaquetarias en los dos ciclos de estudio. Setenta y siete pacientes participaron en la asignación aleatoria de tratamientos. Trece pacientes no completaron ambos ciclos de estudio, ocho de éstos tuvieron datos insuficientes para ser evaluados para el punto final primario. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 3. Tabla 3. RESULTADOS DEL ESTUDIO Total

n=77

Sin Quimioterapia Previa n=54

Quimioterapia Previa n=23

Placebo n=37

Neumega n=40

Placebo n=27

Neumega n=27

Placebo n=10

Neumega n=13


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Número (%) de pacientes que evitaron la transfusión plaquetaria

15 (41%)

26 (65%)

14 (52%)

19 (70%)

1 (10%)

7 (54%)

Número (%) de pacientes que requirieron la transfusión plaquetaria

16 (43%)

12 (30%)

9 (33%)

7 (26%)

7 (70%)

5 (38%)

Número (%) de pacientes no evaluables

6 (16%)

2 (5%)

4 (15%)

1 (4%)

2 (20%)

1 (8%)

Este estudio mostró una tendencia a favor de Neumega, particularmente en el subgrupo de pacientes sin quimioterapia previa. El tratamiento abierto con Neumega® ha sido continuado por hasta cuatro ciclos de quimioterapia consecutivos, sin evidencia de ningún efecto adverso sobre la tasa de recuperación de neutrófilos o requerimientos de transfusión de eritrocitos. Algunas pacientes continuaron manteniendo nadires plaquetarios > 20.000 µL durante cuando menos cuatro ciclos secuenciales de quimioterapia, sin necesidad de transfusiones, reducción de la dosis de quimioterapia o cambios en los esquemas de tratamiento. Los estudios de activación plaquetaria realizados en un número limitado de pacientes no mostraron evidencia de activación plaquetaria espontánea anormal, o una respuesta anormal al ADP. En un análisis retrospectivo no enmascarado de los dos estudios controlados con placebo, 19 de 69 pacientes (28%) que recibieron Neumega® 50 µg /kg y 34 de 67 pacientes (51%) que recibieron placebo, reportaron cuando menos un evento adverso hemorrágico que implicó sangrado. En un estudio aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo, realizado en pacientes que recibieron transplante de médula ósea autólogo luego de quimioterapia mieloablativa, la incidencia de transfusiones plaquetarias y el tiempo hasta la integración o implantación en neutrófilos y plaquetas fueron similares en los brazos tratados con Neumega ® y placebo. En el seguimiento a largo plazo de los pacientes, la distribución de los tiempos de supervivencia y de supervivencia libre de progresión eran similares entre pacientes asignados aleatoriamente para recibir tratamiento con Neumega® y los asignados aleatoriamente para recibir placebo. 16 FARMACOCINÉTICA La farmacocinética de Neumega® ha sido evaluada en estudios en sujetos adultos sanos y pacientes oncológicos recibiendo quimioterapia. En un estudio en el que se administró una dosis única subcutánea de 50 µg /Kg a dieciocho hombres sanos, la concentración sérica máxima (Cmax) de 7.4 + 5.4 ng/mL (media + D.S.) fue alcanzada en 3.2 + 2.4 hrs (Tmax) luego de la dosificación. La vida media terminal fue de 6.9 + 1.7 hrs. En un segundo estudio en el que se administraron dosis únicas subcutáneas e intravenosas de 75 µg /Kg a veinticuatro sujetos sanos, los perfiles farmacocinéticos fueron similares entre hombres y mujeres. La biodisponibilidad absoluta de Neumega® fue > 80%. En un estudio en el que se administraron dosis subcutáneas múltiples de 25 y 50 µg /Kg a pacientes con cáncer que


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recibían quimioterapia, Neumega® no se acumuló y la depuración de Neumega® no se deterioró después de dosis múltiples. En un estudio con dosis a escalonada, Neumega® también fue administrada a 43 pacientes pediátricos (8 meses a 18 años de edad) y a un paciente adulto que recibían quimioterapia ICE (ifosfamida, carboplatina, etopósido). Dosis administradas en un rango de 25 a 125 µg/kg. El análisis de los datos de 40 pacientes pediátricos demostró que la Cmax, Tmax y la vida media terminal fueron comparables a aquellos en adultos. La media del área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) para los pacientes pediátricos (8 meses a 18 años) que recibieron 50 µg/kg fue aproximadamente la mitad de la alcanzada en adultos sanos que recibieron 50 µg /Kg. Los datos disponibles sugieren que la depuración de Neumega® disminuye con el incremento de la edad. Un segundo estudio clínico de 24 sujetos con diferentes grados de función renal fue también llevado a cabo y confirmó los resultados observados en el primer estudio. En un estudio fueron administradas aleatorizadamente dosis simple subcutánea e intravenosa de 50 µg/kg. Mientras el grado de deterioro aumentó, el ABC de Neumega® incrementó, la vida media permaneció relativamente estable. En los 6 pacientes con deterioro severo, la media de Cmax y del ABC ± DS fueron 23,6 ± 6,7 ng/mL y 373 ± 55,2 ng*h/mL, respectivamente comparados con 13,1 ± 3,8 y 195 ± 49,3 ng*h/mL respectivamente, en los seis sujetos con función renal normal. Se observaron cambios similares en exposición después de la administración intravenosa de Neumega®. Los estudios farmacocinéticos sugieren que la exposición total a Neumega® incrementa al disminuir la función renal, indicando que es mandatoria una reducción de Neumega® en un 50% para los pacientes con deterioro renal severo. Ver también sección “USO EN PACIENTES CON DISFUNCIÓN RENAL”. No se requiere reducción de dosificación para cambios menores en la función renal. 17 INFORMACIÓN DE SEGURIDAD PRECLINICA En estudios preclínicos en ratas, la Neumega® radiomarcada fue rápidamente depurada del suero y se distribuyó hacia órganos altamente perfundidos. El riñón fue la principal vía de eliminación. La cantidad de Neumega® intacto en orina fue baja, indicando que la molécula fue metabolizada antes de su excreción. En un estudio clínico se administró una dosis única de Neumega® a sujetos con disfunción renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min). Los valores medios ± D.S. para Cmax y ABC fueron de 30.8 ± 8.6 ng/mL y 373 ± 106 ng*hr /mL, respectivamente. Cuando se comparó con sujetos controles con función renal normal en este estudio, la Cmax media fue 2.2 veces más alta y el ABC media fue 2.6 veces más alta (intervalo de confianza del 95%, 1.7-3.8) en los sujetos con deterioro renal grave. En los sujetos con disfunción renal grave, la depuración fue de aproximadamente el 40% del valor observado en sujetos con función renal normal. La vida media terminal promedio fue similar en sujetos con deterioro renal grave y en aquellos con función renal normal. 17.1 Carcinogenicidad, mutagenicidad, efecto sobre la fertilidad No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de Neumega®. In vitro, Neumega® no estimula el crecimiento de células tumorales formadoras de colonias


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cosechadas de pacientes con una variedad de neoplasias malignas humanas. Se ha demostrado que Neumega® no es genotóxico en estudios in vitro. Aunque se han observado ciclos de estro prolongados con 2 a 20 veces la dosis humana, no se han observado efectos sobre la fertilidad en ratas tratadas con Neumega® en dosis de hasta 1000 µg/Kg/día. 18 MANEJO Existen dos formas de presentación: a. Vial con polvo liofilizado más Vial con diluyente: 1. Neumega® es un polvo liofilizado, estéril, blanco, libre de preservativos, para inyección

subcutánea luego de su reconstitución. Neumega® (frascos o viales de 5 mg) deberá ser reconstituido asépticamente con 1.0 mL de agua estéril para inyección,USP (sin preservativo). La solución reconstituida de Neumega® es clara, incolora, isotónica, con un pH de 7.0, y contiene 5 mg /mL de Oprelvekina. Los frascos de dosis única no deben reutilizarse, ni tampoco reinsertarse la aguja en ellos. Cualquier porción no empleada, ya sea de solución reconstituida de Neumega® o de agua estéril para inyección,USP deberá descartarse.

2. Durante la reconstitución, el agua estéril para inyección,USP deberá ser dirigida al

costado del frasco y el contenido agitado suavemente con un movimiento circular. DEBE EVITARSE LA AGITACIÓN EXCESIVA O VIGOROSA.

3. Los productos farmacéuticos parenterales deben ser inspeccionados visualmente en

búsqueda de partículas o cambios en la coloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. El frasco no deberá ser usado si hay partículas presentes o la solución presenta cambios en la coloración.

4. Debido a que ni el polvo de Neumega® para inyección ni su diluyente acompañante, el

agua estéril para inyección, contienen preservativos, Neumega® deberá ser usado tan pronto como sea posible luego de la reconstitución. Neumega® puede ser usado dentro de las 3 horas subsiguientes a su reconstitución cuando se almacene ya sea entre 2°C y 8°C (36°F a 46°F) o a temperatura ambiente hasta 25°C (77°F). NO SE CONGELE O AGITE LA SOLUCIÓN RECONSTITUIDA.

b. Vial con Polvo liofilizado más Jeringa Prellenada con diluyente. Administración de Neumega®: Antes preparar y administrar la inyección, lea cuidadosamente todas las instrucciones para asegurarse de que entiende el procedimiento. Preparación de Neumega ® para Inyección 1. Asegúrese primero de que cuenta con todos los elementos adicionales que necesitará:

a) Cuatro pañitos de alcohol [ver figura] b) Dos bolas de algodón [ver figura] c) Una jeringa de 1 cc (o 1 mL) (plástica con líneas de escala) para aplicar la

inyección [ver figura]


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d) Dos agujas [ver figura] Una aguja para utilizarla enla jeringa prellenada con Agua Estéril para Inyección, USP; aguja calibre 23 a 25 de ¾ a 1 pulgada. Una aguja para utilizarla con la jeringa de 1 cc: aguja calibre 25 a 26 de ½ a 1 pulgada.

e) Un contenedor a prueba de punciones (“Contenedor para Objetos Punzantes”) para desechar las agujas y las jeringas.

f) Un Kit de Neumega® que contiene: Un frasco de Neumega® en polvo [ver figura]. Jeringa prellenada de Agua Estéril para Inyección, USP [ver figura] (en adelante jeringa prellenada).

2. Cada vez que se administre una dosis de Neumega® debe utilizar un nuevo frasco de neumega® en polvo y una nueva jeringa prellenada. Revise la fecha de vencimiento impresa en el frasco y en la jeringa prellenada. NO UTILICE Neumega® polvo o la jeringa prellenada si el mes y el año actuales son fechas posteriores al mes y al año impresos sobre el frasco o la jeringa prellenada; esto significa que el Neumega® o la jeringa prellenada se encuentran vencidos. Informe a su doctor

Pañitos de alcohol Bolas de algodón

Agua estéril

Para Inyección USP


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que el Neumega® y/o la Jeringa prellenada están vencidos y que necesita reemplazarlos. Si el Neumega® polvo o la jeringa prellenada no están vencidos, continúe con los pasos siguientes. Lave sus manos con jabón y agua [ver figura].

3. Tome el frasco etiquetado “Neumega®” y retire la tapa protectora [ver figura]. Limpie el tapón de caucho en la parte superior del frasco con un pañito de alcohol estéril. Deje el pañito en la parte superior del frasco. Coloque el vial en posición vertical sobre una superficie plana y limpia.

4. Retire del empaque la aguja de calibre 23 a 25 dejando la tapa sobre la aguja. Coloque la

aguja sobre la misma superficie plana y limpia.

Tome la jeringa prellenada. Para remover la tapa de seguridad de la jeringa prellenada, sostenga la jeringa en ángulo con una mano [ver figura]. Con la otra mano, mueva la tapa de seguridad hacia arriba y hacia abajo hasta que el sello se rompa [ver figura]. El sello se debe romper en las marcas de perforación y una parte de la punta blanca de la jeringa permanece en su lugar. Después que se ha roto el sello, remueva y deseche la tapa.


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5. Mientras continua sosteniendo la jeringa prellenada, tome la aguja calibre 23 a 25. Con la tapa aún sobre la aguja, fíjela a la jeringa prellenada [ver figura]. Ajuste la aguja a la jeringa girándola en dirección de las manecillas del reloj hasta que esté completamente segura. Retire la tapa de la aguja halándola suavemente, pero sin tocar la aguja con sus manos, ni permita que ésta toque ninguna superficie. Es importante mantener esta aguja estéril para evitar infecciones.

6. Tome el frasco etiquetado “Neumega®” y retire el pañito de alcohol. No toque con sus manos el tapón de caucho previamente limpiado. Sostenga el frasco de Neumega® con una mano, utilice la otra mano para insertar la aguja de la jeringa prellenada que contiene el Agua Estéril para Inyección USP a través del centro del tapón de caucho. Presione LENTAMENTE el émbolo de la jeringa. Cuidadosamente ayude a que la aguja se incline hacia un lado del vial de Neumega® de modo que el flujo de Agua Estéril para Inyección corra hacia abajo desde la pared interna del vial [ver figura].


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7. Después de inyectar todo el Agua Estéril para Inyección, USP de la jeringa dentro del frasco de Neumega®, retire la aguja y la jeringa del frasco. Deseche la aguja y la jeringa como se describe en el paso 7 de la sección “Inyección de Neumega® ”. NO VUELVA A TAPAR LA AGUJA.

8. MUEVA SUAVEMENTE EN FORMA CIRCULAR el vial hasta que todo el polvo de

Neumega® se disuelva y el líquido dentro del vial sea transparente [ver figura]. NO AGITE EL FRASCO. Agitar el vial con Neumega® puede dañar la proteína de modo que el medicamento no producirá el efecto apropiado.

Revise el líquido dentro del frasco. Debe ser transparente e incoloro sin ningún polvo o partículas. NO inyecte el Neumega® si el líquido es turbio o de color o si observan partículas. Comuníquese con su doctor, enfermera o farmacéutico para recibir instrucciones sobre qué hacer con los frascos de Neumega® que no se puedan utilizar. Debe utilizar el vial con Neumega® mezclado con Agua Estéril para Inyección USP tan pronto como sea posible después de realizada la mezcla. No deje transcurrir más de tres (3) horas entre el momento de preparación de la mezcla de Neumega® con el Agua y el momento de su utilización. La mezcla de Neumega® y Agua Estéril para Inyección USP se puede almacenar en el frasco de Neumega® por hasta tres (3) horas ya sea a temperatura ambiente o en el refrigerador. Recuerde mantener el frasco lejos de la luz. NO ALMACENE LA MEZCLA DE NEUMEGA® Y AGUA PARA INYECCIÓN USP EN UNA JERINGA.


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9. Después de que el polvo de Neumega® este disuelto, limpie el tapón de caucho de la parte superior del frasco nuevamente con un pañito de alcohol estéril, dejando el pañito en la parte superior.

10. Tome la jeringa de 1 cc y la aguja de calibre 25 a 26 y retírelas de sus empaques.

Coloque ésta aguja a la jeringa de 1 cc como se describió en los pasos 4-6. Éstas son la aguja y la jeringa que utilizará para inyectar el Neumega® en su piel.

Llene la jeringa con aire halando el émbolo a la línea o número de la jeringa que su doctor o enfermera le indiquen como la correcta para la cantidad de Neumega® que debe administrarse.

11. Tome el frasco con el líquido de Neumega® y retire el pañito de alcohol de la parte

superior. No toque con sus manos el tapón de caucho previamente limpiado. Sostenga el frasco con una mano e inserte la aguja a través del centro del tapón de caucho. Inyecte el aire de la jeringa dentro del frasco.

12. Voltee el frasco y la jeringa de modo que el frasco quede invertido. Mantenga la punta de

la aguja en el líquido y lentamente jale el émbolo. Deténgase cuando el líquido alcance la línea o el número que su doctor o enfermera le indicaron como el correcto para la cantidad de Neumega® que se debe administrar.

13. Revise la jeringa para determinar la presencia de burbujas. Si observa burbujas en la

jeringa, regréselas al frasco empujando el émbolo. El líquido que se encuentra en la jeringa debe ser transparente e incoloro, sin partículas o burbujas.


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Asegúrese de que el líquido aún se encuentra en la línea o número que su doctor o enfermera le indicaron como el correcto para la cantidad de Neumega® que debe administrarse. Si es mucho menor, deberá halar el émbolo hasta la marca. Si es demasiado, deberá empujar el émbolo hasta la marca. Una vez esté seguro de que tiene la cantidad correcta, continúe con el paso 14.

14. Retire la aguja del frasco. Sostenga la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba y

golpee suavemente un lado de la jeringa con sus dedos para sacar las burbujas de aire restantes de la parte superior de la jeringa.

15. Sosteniendo la jeringa con la aguja hacia arriba, presione el émbolo un poco para

expulsar el aire hacia afuera a través de la aguja. Si una pequeña gota de líquido sale, esta bien. NO VUELVA A TAPAR LA AGUJA. No voltee la jeringa hacia abajo ni permita que toque ninguna superficie.

Inyección de Neumega®

1. Neumega® se puede inyectar en sus muslos, su abdomen (estómago), su cadera. Si usted no se autoinyecta puede hacerse en la parte superior de sus brazos [ver figura]. Cada vez que se administre Neumega® debe inyectarse en uno de los diferentes sitios de su cuerpo antes mencionados.

1. Una vez decida dónde se lo inyectará, utilice su mano libre para limpiar la piel con un

pañito de alcohol. 2. Tome la jeringa de 1 cc que contiene el Neumega®. Sostenga la jeringa como un dardo

entre el dedo pulgar y el dedo índice justo arriba del lugar donde la aguja se une a la jeringa. Con su otra mano, pellizque su piel con el dedo pulgar y el dedo índice. Este montículo de piel es el lugar donde inyectará el Neumega®. Inserte la aguja dentro de la piel a un ángulo de 45 grados [ver figura]. Suelte suavemente la piel pellizcada con una mano y mantenga la aguja en la piel con la otra mano.

Brazos

Muslo

Cadera


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3. Con su mano libre hale SUAVEMENTE el émbolo. Si observa sangre entrando en la

jeringa, no inyecte el Neumega®. Si esto ocurre, retire la jeringa de la piel y deseche la aguja y la jeringa en el contenedor de objetos punzantes como se indicaba en el paso 7 de esta sección. Necesitará repetir todos los pasos anteriores utilizando un nuevo frasco de Neumega®, una nueva jeringa prellenada de Agua Estéril para Inyección USP, una nueva jeringa de 1 cc y nuevas agujas. Inyecte Neumega® en un nuevo sitio.

4. Si no observa sangre cuando hala el émbolo, inyecte el Neumega® empujando

suavemente el émbolo hasta el fondo. 5. Coloque una bola de algodón cerca de la aguja y retire la aguja de la piel. Presione la

bola de algodón sobre el lugar donde realizó la inyección durante 3 a 5 segundos. NO FROTE EL SITIO.

6. NO VUELVA A TAPAR LAS AGUJAS. Deseche las jeringas con las agujas puestas en

contenedores a prueba de punciones (“Contenedor para Objetos Punzantes”). ALMACENAMIENTO Presentación comercial: a. Vial con polvo liofilizado y Vial con diluyente. El polvo liofilizado de Neumega® y su diluyente deben ser almacenados en un refrigerador entre 2°C y 8 °C (36°F a 46°F). Protéjase de la luz. NO CONGELAR. La solución reconstituida de Neumega® debe utilizarse dentro de las 3 horas siguientes a su reconstitución y puede ser almacenada en el vial o frasco entre 2°C y 8 °C (36°F a 46°F) o a temperatura ambiente hasta los 25°C (77°F). b. Vial con polvo liofilizado y Jeringa Prellenada con diluyente Tanto el frasco con el Neumega® en polvo como la jeringa prellenada se deben mantener en el refrigerador. NO CONGELAR. El polvo de Neumega® se debe proteger de la luz. Mantener el frasco y la jeringa prellenada en la caja dentro del refrigerador, hasta el momento de su utilización ayudará a protegerlos. Cada vez que se aplique una dosis de Neumega®, debe utilizar un nuevo frasco de polvo de Neumega® y una nueva jeringa prellenada de Agua Estéril para Inyección USP. En el frasco de Neumega® en polvo y en la jeringa prellenada se encuentran impresas las fechas de


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vencimiento de cada uno de ellos. No utilice el Neumega® o la jeringa prellenada si la fecha corresponde a un mes y un año anteriores. Después de que mezcle el Neumega® con el Agua Estéril para Inyección USP, debe utilizarse tan pronto como sea posible. No deje transcurrir más de tres (3) horas entre el momento de preparación de la mezcla de Neumega® con el Agua y el momento de su utilización. La mezcla de Neumega® y Agua Estéril para Inyección USP se puede almacenar en el frasco de Neumega® hasta por tres (3) horas ya sea a temperatura ambiente o en el refrigerador. Recuerde mantener el frasco lejos de la luz. NO ALMACENE LA MEZCLA DE NEUMEGA® Y AGUA ESTÉRIL EN UNA JERINGA.

REFERENCIAS 1 Schwertschlag U, Stonis L, Dong Q, et al. A randomized, open-label, crossover study of the single-dose pharmacokinetics of Neumega (oprelvekin) (rhIL-11) after intravenous and subcutaneous administration to subjects with normal kidney function and subjects with mild, moderate, or severe renal impairment: final report (protocol C9825-14). Genetics Institute/Wyeth-Ayerst Research Clinical Study Report 41555, January 3, 2002. 2 Justification Document: Neumega (Oprelvekin): Anaphylaxis/Anaphylactoid Reaction. 3 Justification Document: Oprelvekin, RHIL-11: Cardiac Failure Congestive. 4 Justification document: Oprelvekin: Bone marrow transplant and severe fluid retention. 5 Justification Document: Oprelvekin, RHIL-11: Pulmonary Oedema. 6 Justification Document: Oprelvekin, RHIL-11: Cardiac Arrest. 7 Devlin R, Gates FT, Knowles B, et al. Phase 3 double-masked, randomized study of recombinant human interleukin eleven (Neumega rhIL-11 growth factor) at a dose of 50µg/kg subcutaneously once daily for 14 days vs. placebo in adult cancer patients with severe thrombocytopenia due to chemotherapy. Genetics Institute Clinical Study Report for Protocol C9504-14, December 22, 1998. 8 Justification document: Oprelvekin: Ventricular arrhythmia associated with patients receiving oprelvekin. 9 Justification Document: Oprelvekin (NEUMEGA): Ventricular Arrhythmia Associated with Patients Receiving Oprelvekin. Justification for a Safety Labeling Decision. 10 Hamilton B, Maher T, Beck S, Korth-Bradley J, Orff EJ. Phase 1/2 dose escalation study of recombinant human interleukin eleven (NEUMEGA, oprelvekin, rhIL-11 growth factor) following ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE) chemotherapy in pediatric patients with solid tumors or


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