CATEDRA DE MEDICINA CATEDRA DE MEDICINA INTERNA “F”INTERNA “F”

CURSO COMPLEMENTARIO CURSO COMPLEMENTARIO AÑO 2009AÑO 2009

Leucemia Linfática Crónica

( L L C )

Jorge G. BorziJorge G. Borzi

LLCLLCDefiniciónDefinición

Es un Síndrome linfoproliferativo B constituido por Es un Síndrome linfoproliferativo B constituido por linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo característico, que cursa con linfocitosis periférica y característico, que cursa con linfocitosis periférica y medularmedular

Es una neoplasia hematológica caracterizada por Es una neoplasia hematológica caracterizada por proliferación y acumulación de linfocitos pequeños proliferación y acumulación de linfocitos pequeños aparentemente madurosaparentemente maduros

Es una enfermedad relativamente común caracterizada Es una enfermedad relativamente común caracterizada por una proliferación y acumulación sostenida de por una proliferación y acumulación sostenida de linfocitos bien diferenciados que presentan restricción de linfocitos bien diferenciados que presentan restricción de una cadena livianauna cadena liviana

J. Borzi

Linfoma de células

del Manto

L. folicular L. de Burkitt L. B difuso de células grandes L. de Hodgkin

L. B difuso de células grandes L. de la zona marginal L. linfocítico de células pequeñas Leucemia linfática crónica

Linfoma de células T periféricas

PLC

LBB

CBV

DN

DP

CD4 CD8

CP

Leu/ linfoma linfoblástico de precursores de células B

L. linfocítico de células pequeñas L. linfática crónica

Mieloma múltiple

Médula óseaTimo

Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de

células T

Origen de las neoplasias linfoides

Clasificación WHO 2008Clasificación WHO 2008Neoplasias HematológicasNeoplasias Hematológicas

SLP con expresión en sangre periféricaSLP con expresión en sangre periférica

LLC-Linfoma linfocítico a pequeñas célulasLLC-Linfoma linfocítico a pequeñas célulasLeucemia ProlinfocíticaLeucemia ProlinfocíticaLeucemia Prolinfocítica “B” y “T”Leucemia Prolinfocítica “B” y “T”Linfoma LinfoplasmocíticoLinfoma LinfoplasmocíticoLinfoma del MantoLinfoma del MantoLinfoma centrofolicularLinfoma centrofolicularLinfoma esplénico con linfocitos vellososLinfoma esplénico con linfocitos vellososProliferación de linfocitos grandes granulares “T” y “NK”Proliferación de linfocitos grandes granulares “T” y “NK”Micosis Fungoide / Enfermedad de SezaryMicosis Fungoide / Enfermedad de SezaryLeucemia Linfoma “T” del adulto Leucemia Linfoma “T” del adulto

J. Borzi

LLCLLCEpidemiología y EtiologíaEpidemiología y Etiología

Incidencia: 3 casos por 100 mil habitantesIncidencia: 3 casos por 100 mil habitantes

Relación hombre/ mujer: 2 a 1Relación hombre/ mujer: 2 a 1

10 mil casos nuevos por año10 mil casos nuevos por año

Es la leucemia más común. 30% de L del adultoEs la leucemia más común. 30% de L del adulto

90 % de los pacientes tienen más de 50 años. <10 % tienen menos 90 % de los pacientes tienen más de 50 años. <10 % tienen menos de 40 años y 2/3 son mayores de 60 añosde 40 años y 2/3 son mayores de 60 años

Causa desconocidaCausa desconocida

No relación con virus ni factores ambientales No relación con virus ni factores ambientales

Factores hereditarios: aparición familiar en algunos pacientes y Factores hereditarios: aparición familiar en algunos pacientes y poco frecuente en personas de ascendencia del este asiáticopoco frecuente en personas de ascendencia del este asiático

98 % linaje B98 % linaje B J. Borzi

LLCLLCCaracterísticas clínicasCaracterísticas clínicas

Generalmente mayores de 50 añosGeneralmente mayores de 50 años

25 % asintomáticos: hallazgo de laboratorio25 % asintomáticos: hallazgo de laboratorio

20 % tienen los 3 síntomas B20 % tienen los 3 síntomas B

60 % consulta por agrandamiento de ganglios linfáticos60 % consulta por agrandamiento de ganglios linfáticos

AsteniaAstenia

Síntomas de anemiaSíntomas de anemia

Infecciones bacterianas o viralesInfecciones bacterianas o virales

PúrpuraPúrpuraJ. Borzi

LaboratorioLaboratorioMarcadores monoclonalesMarcadores monoclonales

Biología molecularBiología molecular

Linfocitosis > 5.0 x 10Linfocitosis > 5.0 x 1099/L. Linfocitos pequeños monomórficos con /L. Linfocitos pequeños monomórficos con cromatina basofílica fuertemente agrupada en el núcleo; citoplasma cromatina basofílica fuertemente agrupada en el núcleo; citoplasma débilmente basofílico; sombras o manchas. Anemiadébilmente basofílico; sombras o manchas. Anemia

TrombocitopeniaTrombocitopenia

Prueba de Coombs directa en el 20% positivaPrueba de Coombs directa en el 20% positiva

Electroforesis de proteínasElectroforesis de proteínas: : hipogammaglobulinemia. 5% banda hipogammaglobulinemia. 5% banda monoclonalmonoclonal

Marcación inmunológica con citometría de flujo: positividad para CD Marcación inmunológica con citometría de flujo: positividad para CD 5, CD19, CD20, CD23, CD37, CD40, IgS. Variable CD385, CD19, CD20, CD23, CD37, CD40, IgS. Variable CD38

Anomalías citogenéticas en el 50 %. 13q-; +12q; 11q-; +14q; 17p-Anomalías citogenéticas en el 50 %. 13q-; +12q; 11q-; +14q; 17p- ..

J. Borzi

J. Borzi

J. Borzi

Anatomía PatológicaAnatomía Patológica

Médula óseaMédula ósea

Intersticial: 33%Intersticial: 33% Nodular: 10%Nodular: 10% Mixta: 25%Mixta: 25% Reemplazo difuso de la MO: 25%Reemplazo difuso de la MO: 25%

Ganglios linfáticosGanglios linfáticos

Infiltración difusa de linfocitos pequeñosInfiltración difusa de linfocitos pequeñosJ. Borzi

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

Linfocitosis reactivaLinfocitosis reactiva

Otros Síndromes linfoproliferativos Otros Síndromes linfoproliferativos con expresión en sangre periféricacon expresión en sangre periférica

J. Borzi

Diferencias inmunofenotípicasDiferencias inmunofenotípicasen neoplasias de células Ben neoplasias de células B

LLCLLC LPLLPL HCLHCL SLVLSLVL MCLMCL FCCLFCCL

Ig SIg S + + ++++ ++++ ++++ ++++ ++++CD19 - CD20CD19 - CD20

CD37 – CD40CD37 – CD40 ++ ++ ++ ++ ++ ++

CD5CD5 ++ -- -- -- ++ --

CD10CD10 -- -- -- -- -- ++

CD23CD23 ++ -- -- -- -- --

CD22CD22 -- ++ ++ ++ ++ ++

CD25CD25 ++ -- ++ -- -- --

FMC7FMC7 -- ++++ ++++ ++ ++ ++CD11cCD11c -- -- ++ ++ -- --

CD35CD35 -- ++ ++ ++ ++ ++

LLC. DiagnósticoLLC. Diagnóstico

INMUNOFENOTIPO INMUNOFENOTIPO Sistema de Sistema de puntuación (Matutes puntuación (Matutes E y col)E y col)

Puntaje >4: LLCPuntaje >4: LLC

Puntaje <3: no LLCPuntaje <3: no LLC

MarcadorMarcador ResultadoResultado PuntajePuntaje

CD5CD5 ++ 11

CD23CD23 ++ 11

IgSIgS suavesuave 11

FMC7FMC7 -- 11

CD79bCD79b -- 11

J. Borzi

Estadificación de BinetEstadificación de Binet

EstadioEstadio

SangreSangre

PeriféricaPeriférica

Ganglios Ganglios LinfáticosLinfáticos

Sobrevida Sobrevida

Media Media (años)(años)

AA

LinfocitosisLinfocitosis

Hb > 10 gr/dlHb > 10 gr/dl

Plaq > 100 x 10Plaq > 100 x 1099/l/l

< 3 áreas < 3 áreas

afectadasafectadas

> 10> 10

BB

LinfocitosisLinfocitosis

Hb >10 gr/dlHb >10 gr/dl

Plaq > 100 x 10Plaq > 100 x 1099/l/l

> 3 áreas> 3 áreas

afectadasafectadas

77

CC

LinfocitosisLinfocitosis

Hb < 10 gr/dl y/oHb < 10 gr/dl y/o

Plaq < 100 x 10Plaq < 100 x 109/9/ll

Cualquier N° Cualquier N° de áreas de áreas

22

J. Borzi

Estadificación de RaiEstadificación de Rai

EstadEstadOriginalOriginal

E. RevisadoE. Revisado Sangre Sangre

Periférica Periférica

SobreSobre

Vida (a)Vida (a)

00 BajoBajo

RiesgoRiesgo

Linfocitosis >10x10Linfocitosis >10x1099/l. /l.

MO > 40 % de linfocitosMO > 40 % de linfocitos > 12.5> 12.5

II

IIII

RiesgoRiesgo

IntermedioIntermedio

Linfocitosis y adenopatíasLinfocitosis y adenopatías

Linfocitosis y esplenomegalia y/o Linfocitosis y esplenomegalia y/o hepatomegaliahepatomegalia

8.48.4

5.95.9

IIIIII

IVIV

AltoAlto

RiesgoRiesgo

Linfocitosis y Hb <11 g/dl o Hto <33Linfocitosis y Hb <11 g/dl o Hto <33

Ganglios, bazo e hígado afect o noGanglios, bazo e hígado afect o no

Linfocitosis. Plaq < 100x10Linfocitosis. Plaq < 100x1099/l. /l. Anemia y crecimiento de órganos si o noAnemia y crecimiento de órganos si o no

1.61.6

1.61.6J. Borzi

Historia natural de la enfermedadHistoria natural de la enfermedad

VariableVariable

ProgresivaProgresiva

Sobrevida impredecible: depende del riesgo Sobrevida impredecible: depende del riesgo desde 2 años hasta más de 15 desde 2 años hasta más de 15

Fase inicial asintomática: estilo de vida Fase inicial asintomática: estilo de vida habitualhabitual

Fase terminal: pobre calidad de vida. Fase terminal: pobre calidad de vida. Frecuentes hospitalizaciones. Muerte por Frecuentes hospitalizaciones. Muerte por infección o hemorragiainfección o hemorragia

J. Borzi

LLC. Factores pronósticosLLC. Factores pronósticosEstadío clínicoEstadío clínico

PSPS

Histología de la médulaHistología de la médula

Tiempo de duplicación de las células leucémicas (TDL): Tiempo de duplicación de las células leucémicas (TDL): < o > 1 año< o > 1 año

Características fenotípicas: alta expresión de CD38 Características fenotípicas: alta expresión de CD38

Cariotipo cromosómico: mejor pronóstico: cariotipo Cariotipo cromosómico: mejor pronóstico: cariotipo normal o 13q-; peor 11- , 17- y trisomía 12normal o 13q-; peor 11- , 17- y trisomía 12

b 2 microglobulinab 2 microglobulina

Pacientes con LLC mayor predisposición a desarrollar Pacientes con LLC mayor predisposición a desarrollar otro tipo de cáncerotro tipo de cáncer

Estado mutacionalEstado mutacionalJ. Borzi

Indicaciones de tratamientoIndicaciones de tratamiento

Edad Edad Actividad de la enfermedadActividad de la enfermedadEnfermedades concomitantesEnfermedades concomitantesFactores pronósticosFactores pronósticos

PS PS Estadio clínico Estadio clínico BMO BMO CD23 soluble CD23 soluble 2 2

microglobulina microglobulina CariotipoCariotipo Estado mutacionalEstado mutacional

J. Borzi

Recomendaciones para el inicio Recomendaciones para el inicio del tratamientodel tratamiento

Síntomas generalesSíntomas generales

Fallo medularFallo medular

Adenomegalias en progresiónAdenomegalias en progresión

Esplenomegalia tumoral (>6 cm rci)Esplenomegalia tumoral (>6 cm rci)

Citopenias inmunes refractariasCitopenias inmunes refractarias

Acortamiento del TDL (<12 meses)Acortamiento del TDL (<12 meses)

J. Borzi

Consejo terapéuticoConsejo terapéutico

Menores de 45 años con donante histocompatibleMenores de 45 años con donante histocompatible TACPHTACPH

Estadios Rai 0 o A BinetEstadios Rai 0 o A Binet No tratarNo tratar

Estadios iniciales o intermedios con enfermedad activa o Estadios iniciales o intermedios con enfermedad activa o E 3- 4 de Rai o C de BinetE 3- 4 de Rai o C de Binet

TratamientoTratamiento

J. Borzi

Opciones terapéuticasOpciones terapéuticas

TACPHTACPH

Quimioterapia con agente únicoQuimioterapia con agente único

Quimioterapia combinadaQuimioterapia combinada

J. Borzi

TratamientoTratamientoAgente únicoAgente único

Alquilantes: ClorambucilAlquilantes: Clorambucil Glucocorticoides: PrednisonaGlucocorticoides: Prednisona Análogos de las Purinas: Fludarabina: 25 mg/mAnálogos de las Purinas: Fludarabina: 25 mg/m22/d x 5 días cada 28 /d x 5 días cada 28

días x 6 ciclosdías x 6 ciclos

Quimioterapia de combinaciónQuimioterapia de combinación

Clorambucil-PrednisonaClorambucil-Prednisona Fludarabina-CFM x 3 días c/28 días x 6 cFludarabina-CFM x 3 días c/28 días x 6 c F-CFM-R (Rituximab)F-CFM-R (Rituximab)

ResistentesResistentes Alemtuzumab Alemtuzumab

J. Borzi

Criterios de respuestaCriterios de respuesta

Respuesta completa: durante 2 meses R clínica y hematológica. MO linfocitos > 30%

Respuesta parcial: durante 2 meses disminución >50% de linfocitos en SP. Disminución >50% de adenopatías y/o de organomegalias. 1 o más de: PMN>1.5x109/l, Plaq>150x109/l; Hb>11 gr/dl

Enfermedad progresiva: 1 de: incremento >50% en la suma del diámetro de x lo – 2 ganglios en más de 2 semanas o nuevas adenomegalias; incr >50% en hepato o esplenomegalia; incr >50% de linfocitos en SP; transformación a formas más agresiva

Enfermedad estable: no alcanza RC ni RP ni PEJ. Borzi

ComplicacionesComplicaciones

Infección: hipogammaglobulinemia, linfocitos T Infección: hipogammaglobulinemia, linfocitos T disminuidosdisminuidos

AHAIAHAI

Trombocitopenia autoinmuneTrombocitopenia autoinmune

Otras neoplasias: melanoma, colorrectal, Otras neoplasias: melanoma, colorrectal, pulmón, sarcomaspulmón, sarcomas

Transformación de Richter (LDCG)Transformación de Richter (LDCG)

Transformación a LPLTransformación a LPL

LLALLA J. Borzi

ConclusionesConclusionesLa LLC es una enfermedad linfoproliferativa relativamente frecuente que predomina en mayores de 50 años

2 formas clínicas y biológicas: indolente o más agresiva

Se sospecha con la clínica y frotis de SP

Es imprescindible el inmunofenotipo para su diagnóstico

Importancia de los factores pronósticos para la conducta terapéutica: desde la abstención al tratamiento hasta TACPH J. Borzi