Universidad de Guayaquil Facultad de Ciencias Mdicas

Ctedra de Anatoma Patolgica

Portafolio

Estudiantes: Mara Jos FierroDavid Esteves EchaniqueJos Ferrn Franco

Grupo # 7Cuarto semestre

LEPRA, ENFERMEDADDE HANSEN

DEFINICIN

La lepra (enfermedad de Hansen) es una infeccin crnica causada por Mycobacterium leprae, bacteria cido-alcohol resistente de crecimiento lento que an no puede ser cultivada in vitro. La lepra se encuentra en todo el mundo, aunque nueve pases de elevada prevalencia dan cuenta en la actualidad de ms del 80% de los casos declarados. Las manifestaciones primarias de la infeccin por M. leprae se dan en la piel y en los nervios perifricos. Las lesiones cutneas de la lepra son clsicamente hipopigmentadas, hipoestsicas o anestsicas y no pruriginosas. Los nervios perifricos pueden ser daados por infeccin directa por M. leprae o por la respuesta inmunitaria del paciente a la infeccin; la consecuencia es la prdida de sensibilidad y de funcin motora. La morbilidad adicional se debe a disfuncin de nervios perifricos, que incluyen lesiones traumticas y por quemaduras indoloras, infecciones bacterianas secundarias, y atrofia y contracturas musculares. La lepra per se no es causa de muerte, pero la debilidad que se asocia con ella contribuye a la intensidad de la pobreza y a la probabilidad de muerte por malnutricin u otras infecciones. A pesar de la baja transmisibilidad de M. leprae y a la posibilidad de un tratamiento multimedicamentoso para curar la lepra, sigue siendo una enfermedad estigmatizada que puede plantear un reto al diagnstico y tratamiento.

El patgeno

M. leprae es un bacilo cido-alcohol resistente que contiene una pared celular rica en cidos miclicos y una nica membrana. A pesar de casi 150 aos de esfuerzos, M. leprae sigue siendo incultivable in vitro. Para su caracterizacin bioqumica y estructural, puede hacerse crecer en grandes cantidades M. leprae en armadillos de nueve bandas (Dasypus novemcinctus), y la inoculacin de las almohadillas plantares de ratones atmicos permite la semicuantificacin de los bacilos viables.El genoma de M. leprae consta de 3.268.203 pares de bases (pb), en comparacin con el genoma de Mycobacterium tuberculosis de 4.411.529 pb, y el genoma funcional (el nmero de genes expresados) de M. leprae es aproximadamente 60% ms pequeo que el de M. tuberculosis. Dado que probablemente M. leprae y M. tuberculosis evolucionaron a partir de un ancestro micobacteriano comn, parece que M. leprae ha perdido aproximadamente 2.000 genes desde su divergencia, lo que lo ha dejado dependiente de nichos ecolgicos muy especializados para su supervivencia. Entre estos genes que faltan en M. leprae estn los del complejo mbt, cuyos productos estn implicados en la adquisicin bacteriana de hierro. M. leprae carece tambin de muchos genes para la biosntesis y modificacin de lpidos que son caractersticos de M. tuberculosis. La secuencia del genoma ha permitido tambin un planteamiento dirigido para identificar cuatro Cepas de M. leprae de orgenes geogrficamente diversos.

EPIDEMIOLOGA

La lepra se encuentra en todo el mundo, aunque la lepra endmica est ausente del Norte de Europa, en donde estuvo presente en forma epidmica hasta un tiempo tan reciente como el siglo XIX. La prevalencia global de la lepra es de aproximadamente 285.000 casos conocidos, y la incidencia actual es de aproximadamente 400.000. Por definicin del Plan Estratgico para la Eliminacin de la Lepra de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), un paciente diagnosticado recientemente que ha sido tratado con tratamiento multimedicamentoso es retirado del registro de prevalencia, lo que explica la menor prevalencia que incidencia de esta infeccin crnica. Desde el comienzo del Plan Estratgico de la OMS (cuyo objetivo es eliminar la lepra como problema de salud pblica, es decir, una prevalencia de < 1 por cada 10.000 en todas las regiones), se estima que unos 14 millones de personas han sido curadas de la lepra.A pesar del xito del tratamiento multimedicamentoso, la lepra sigue siendo un problema de salud pblica es seis pases de frica, dos del Sudeste Asitico (India y Nepal) y uno de las Amricas (Brasil). En la actualidad India y Brasil tienen el mayor nmero de casos. Aunque la transmisin interior de la lepra es extraordinariamente infrecuente en Estados Unidos, se diagnosticaron 95 casos de lepra en 2003, incluidos los casos de inmigrantes de India, Filipinas y Mxico. Dado que la lepra no es muy transmisible, no se considera que sea una enfermedad de viajeros, aparte de inmigrantes.La incapacidad para cultivar M. leprae in vitro ha constituido un obstculo importante para nuestra comprensin de los modos de transmisin y reservorios del organismo. Los estudios observacionales revelan una baja frecuencia de lepra en viajeros casuales o en residentes temporales en regiones con una elevada incidencia, lo que indica que M. leprae no es muy transmisible. Adems, incluso en reas de elevada incidencia, son infrecuentes los agrupamientos de lepra fuera de familias u otros con un contacto ntimo prolongado. Se cree que la transmisin de M. leprae se produce comnmente por va respiratoria, porque las secreciones nasales de personas con lepra lepromatosa pueden contener 107 bacilos viables por mililitro. Adems, se cree que la transmisin de M. leprae se produce por contacto con suelo contaminado, aunque no se ha observado que el suelo sea un reservorio de los bacilos.

BIOPATOLOGA

Inmunologa

Existe una correlacin inversa entre el nmero de linfocitos y el nmero de bacterias cido-alcohol resistentes presentes en las lesiones cutneas. Las lesiones tuberculoides tienen abundantes linfocitos, granulomas bien formados y pocas bacterias (de aqu que esta forma de lepra sea denominada tambin paucibacilar). En contraste, las lesiones depromatosas tienen muy pocos linfocitos, granulomas mal organizados o ausencia de ellos, y grandes cifras de bacterias (tambin denominada lepra multibacilar). Entre estos extremos polares existen formas intermedias que representan un continuo de hallazgos histopatolgicos y bacteriolgicos, que se denominan tuberculoide limtrofe, limtrofe y depromatosa limtrofe (fig. 1). Adems de correlacionarse con el nmero de bacterias en las lesiones individuales, las formas polares de la lepra se correlacionan con el nmero total de lesiones cutneas en un paciente dado: la lepra tuberculoide exhibe pocas lesiones (menos de cinco), mientras que la lepra lepromatosa se caracteriza por lesiones mltiples (cinco o ms, hasta cientos de ellas). La lepra proporciona un paradigma en cuanto al efecto de la respuesta inmunitaria celular a un patgeno bacteriano sobre las manifestaciones clnicas de la infeccin. Los individuos en los que se desarrolla una respuesta inmunitaria frente a M. leprae basada en clulas T colaboradoras-1 (THl) (caracterizada por clulas T especficas de antgeno que producen interfern-y, linfotoxina, o interleucina-2 [IL-2] y no IL-4 ni IL-5) exhiben pocas lesiones cutneas y pocas bacterias en el interior de las lesiones (lepra paucibacilar).

En contraste, las personas en las que se desarrolla una respuesta inmunitaria TH2 (clulas T que producen poco interfern-y, linfotoxina o IL-2 pero que no producen IL-4, ni IL-5 ni IL-13) tienen mayores cifras de lesiones cutneas y grandes cifras de bacterias en el interior de las lesiones (lepra multibacilar). No est del todo comprendido el principal determinante de la diferente respuesta inmunitaria a M. leprae, aunque hay datos sustanciales que indican que los polimorfismos genticos del hospedador contribuyen a la probabilidad de lepra paucibacilar frente a la lepra multibacilar. Un determinante principal de la diferenciacin de THl es IL-12. La expresin de IL-13 es aproximadamente 1 O veces mayor en las lesiones tuberculoides que en las lesiones lepromatosas, aunque los monocitos de la sangre perifrica y las clulas dendrticas derivadas de los monocitos de pacientes con lepra lepromatosa y lepra tuberculoide producen cantidades similares de IL-12 en respuesta a un lipopptido derivado de M. leprae. La estimulacin lipopeptdica de la produccin de IL-12 est mediada por los receptores Toll-like 1(TLRl) y2 (TLR2), y la expresin de TLRl y TLR2 es mayor en las lesiones de la lepra tuberculoide que en las lesiones de la lepra lepromatosa. La expresin deficiente de TLR2 en las lesiones lepromatosas puede ser secundaria a una mayor expresin de receptores leucocitarias de inmunoglobulina, especialmente LIR-7, cuya estimulacin disminuye la expresin de los TLR.

Figura 1 Espectro bacteriolgico, inmunolgico y clnico de la lepra. La lepra tuberculoide (paucibacilar) se caracteriza por una respuesta inmunitaria TH1 y pocos o indetectables bacilos en las muestras bipsicas o extensiones de incisiones cutneas. En el polo opuesto del espectro, la lepra lepromatosa (multibacilar) se acompaa de una respuesta inmunitaria TH2, numerosas lesiones cutneas y numerosos bacilos cido-alcohol resistente en las biopsias o extensiones cutneas. Las formas intermedias pueden clasificarse atendiendo a su semejanza con la lepra tuberculoide o lepromatosa. IFN = interfern; IL = interleucina.

Patogenia del dao nervioso

El dao de los nervios perifricos, la consecuencia ms importante de la infeccin por M. leprae, se produce en todas las formas de la lepra y es la base de casi todas las complicaciones mrbidas de la infeccin. M. leprae invade las clulas de Schwann, las clulas gliales de los nervios perifricos. Las clulas de Schwann forman una unidad funcional con los axones de los nervios perifricos y se hallan rodeadas por una lmina basal que contiene laminina-2, una protena de la matriz extracelular especfica de los nervios. El dominio G de la laminina-2 puede unirse de modo simultneo a M. leprae y al receptor de la laminina-2 de la clula de Schwann a-dextroglucano, que favorece una unin de alta afinidad de M. leprae a las clulas de Schwann utilizando la laminina-2 como molcula puente. La larninina-2 interacta con al menos dos molculas distintas sobre la superficie de M. leprae, una protena de 21 kD y el glucolpido fenlico-1 (PGL-1); cualquiera de ellos puede mediar en la internalizacin por las clulas de Schwann. Una vez que M. leprae o su PGL-1 se une a las clulas de Schwann o es internalizado en ellas, puede causar desmielinizacin directa de los nervios perifricos en ausencia de una respuesta inmunitaria. Se produce la desmielinizacin mediada por M. leprae sin una muerte celular temprana o toxicidad, aunque las clulas de Schwann y las neuronas pueden morir por apoptosis ms tarde, despus de la infeccin. Adems, M. leprae muerto o PGL-1 vertido a partir de M. leprae vivo o murindose puede mediar en la desmielinizacin del nervio perifrico y puede contribuir al dao nervioso en curso que puede seguir al comienzo de la quimioterapia. Adems de la desmielinizacin mediada por PGL-1, una lipoprotena de M. leprae de 19 kD puede mediar en la apoptosis de las clulas de Schwann in vitro, y pueden hallarse clulas de Schwann apoptticas en las lesiones leprosas humanas. Estos mecanismos son probablemente responsables del dao nervioso en la lepra multibacilar. Adems del dao directo sobre los nervios perifricos por M. leprae, la respuesta inmunitaria en la lepra contribuye tambin al dao nervioso, especialmente en la lepra paucibacilar (tuberculoide), en la que las bacterias o PGL-1 (o ambos) se hallan presentes en cantidad suficiente para causar dao nervioso generalizado, y en reacciones de inversin, en las que es particularmente prominente la inflamacin. Varios mecanismos inmunolgicos distintos contribuyen probablemente al dao nervioso en la lepra. Las citocinas proinflamatorias tales como el factor-a de necrosis tumoral (TNF-a), IL-13, e interfern-y son especialmente prominentes en las lesiones durante las reacciones de inversin, cuando puede producirse un dao nervioso acusado e irreversible. Dado que estas molculas pueden contribuir al dao tisular inflamatorio y pueden inducir apoptosis de las clulas de Schwann in vitro, es probable que estos mediadores desempeen un papel activo en el dao nervioso. Las reacciones de inversin se caracterizan tambin por un aumento del nmero de linfocitos T CD4+ en las lesiones, y al menos una parte de estas clulas T CD4' exhiben un fenotipo citotxico y destruyen las clulas de Schwann infectadas por M. leprae por una secrecin de los contenidos de los grnulos citotxicos dependiente de antgenos y del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. No est establecido si estos mecanismos de dao nervioso se producen en la lepra tuberculoide crnica, pero se encuentran unas citocinas y clulas T similares en las lesiones tuberculoides.

Gentica

Los casos de lepra se agrupan en familias, probablemente por un medio ambiente compartido y una exposicin similar, pero tambin probablemente por determinantes genticos de susceptibilidad. Los locus genticos cuyas variantes allicas se relacionan con una susceptibilidad alterada a la infeccin por M. leprae incluyen NRAMPI, TNF y dos genes estrechamente ligados y corregulados, PARK2 y PACRG. NRAMPl y TNF se expresan por los macrfagos y las diferencias cuantitativas o temporales en su expresin pueden explicar las diferencias en la susceptibilidad innata a la infeccin. PARK2 y PACRG se hallan ampliamente expresados, incluida la expresin en macrfagos y clulas de Schwann, y fueron descubiertos por anlisis de enlace de familias con lepra en Vietnam y Brasil. Quedan por determinar los papeles de PARK2 y PACRG en la biologa de la lepra. Los genes con polimorfismos asociados con una predisposicin a formas clnicas distintas de lepra (es decir, lepromatosa o tuberculoide) incluyen HLA-DRB 11so1 y HLA-DRB 11 so2, NRAMP 1, TNF, IL-1 O y TAP2. En contraste, las variantes en el gen de citocina TH2 que se agrupan en el cromosoma Sq31 no se han asociado con una predisposicin a la lepra lepromatosa.

MANIFESTACIONES CLNICAS

Las manifestaciones ms comunes de la lepra afectan a la piel y a los nervios perifricos y vienen determinadas por la polaridad de la enfermedad: paucibacilar (tuberculoide) o multibacilar (lepromatosa). El comienzo de la lepra suele ser insidioso. Dependiendo de la forma de la lepra, el entumecimiento puede ser una manifestacin o hallazgo inicial, y las lesiones cutneas pueden volverse manifiestas solo meses a aos despus. La clasificacin de la lepra en tuberculoide, lepromatosa o una de las formas limtrofes se basa en la combinacin de la exploracin clnica, nmero de bacterias observadas en las extensiones cutneas por incisin y raspado o muestras de biopsia de piel, y el aspecto histolgico. Dado que la naturaleza de las complicaciones potenciales y el curso especfico de la quimioterapia vienen determinados por la forma de la lepra, son esenciales un diagnstico y una clasificacin precisos.

Lepra tuberculoide

La lepra tuberculoide se caracteriza por la presencia de menos de cinco lesiones cutneas, que tpicamente son mculas hipopigrnentadas o eritematosas, con unos bordes eritematosos elevados y un centro atrfico (fig. 2). Las lesiones de la piel en la lepra tuberculoide suelen ser hipoestsicas o anestsicas; cuando hay mltiples lesiones, su distribucin es asimtrica. Las lesiones cutneas pueden ser de gran tamao y se encuentran muy comnmente en la cara, tronco o extremidades; sin embargo, no se encuentran en las axilas, ingles, perineo o cuero cabelludo, presumiblemente por la preferencia de M. leprae por temperaturas inferiores a 37 C. Es comn la afectacin local de los nervios perifricos en la lepra tuberculide y es asimtrica. Adems de la hipoestesia o anestesia de las lesiones cutneas, la afectacin nerviosa en la lepra tuberculoide se manifiesta como un aumento de tamao o dolor (o ambos) de los nervios perifricos que inervan la regin de las lesiones cutneas. Los nervios superficiales, tales como el cubital, peroneo superficial o nervios auriculares mayores, pueden observarse aumentados de tamao, dependiendo de la localizacin de las lesiones cutneas. Las complicaciones funcionales de la afectacin nerviosa, tales como atrofia y contracturas musculares, pueden hallarse presentes en el momento del diagnstico de la lepra tuberculoide. La lepra tuberculoide es una forma estable; no se convierte a las formas limtrofes o lepromatosa.Figura 2 Lepra tuberculoide. Se muestra una lesin nica de gran tamao con bordes eritematosos irregulares elevados y un centro deprimido hipopigmentado.

Lepra lepromatosa

La lepra lepromatosa se caracteriza por mltiples lesiones cutneas que son ms pequeas que las observadas en la lepra tuberculoide (fig. 3). Aunque las localizaciones de las lesiones cutneas son similares a las de la lepra tuberculoide, las mltiples lesiones de la lepra lepromatosa se hallan con frecuencia distribuidas de modo simtrico. Las mculas lepromatosas pueden tener unos bordes mal definidos y no exhiben prdida de sensibilidad; el aumento de tamao local del nervio no es caracterstico. Adems de mculas, las lesiones cutneas lepromatosas pueden ser ndulos o placas, o pueden infiltrar difusamente la piel, especialmente en la cara (lo que puede causar prdida de las cejas o facies leonina). La afectacin nerviosa en la lepra lepromatosa es caractersticamente simtrica y exhibe una distribucin en guante-calcetn, no relacionada con la localizacin de las lesiones cutneas. La afectacin del nervio perifrico puede manifestarse inicialmente como una prdida de la sensibilidad trmica, que se sigue de una prdida de la sensibilidad al tacto ligero, dolor y sensibilidad a la presin profunda. Adems, es comn la disestesia. Las complicaciones motoras, que incluyen debilidad muscular y atrofia de los msculos de las manos, pies y cara, se desarrollan en ausencia de una quimioterapia antileprosa eficaz. La afectacin del nervio facial puede dar lugar a exposicin corneal, ulceracin y ceguera. Las personas con lepra lepromatosa pueden tener tambin rinorrea prominente como consecuencia de la afectacin de la mucosa nasal, y pueden arrojar cifras importantes de M. leprae por las secreciones nasales, una de las principales fuentes de transmisin de los bacilos a otros individuos. Al igual que la lepra tuberculoide, la lepra lepromatosa es estable; no se produce la conversin a otras formas.Figura 3 Son manifiestas numerosas ppulas y ndulos. Las mculas lepromatosas tienen unos bordes mal definidos, con una sensibilidad normal mantenida generalmente.

Formas limtrofes de la lepra

La lepra tuberculoide limtrofe se caracteriza por la presencia de lesiones cutneas similares a las de la lepra tuberculoide pero ms numerosas y pueden acompaarse de lesiones satlites alrededor de las lesiones de gran tamao.En la lepra limtrofe las lesiones cutneas son numerosas pero siguen siendo asimtricas. Las lesiones suelen ser placas en vez de mculas y exhiben lesiones satlites. La afectacin nerviosa en la lepra limtrofe se manifiesta como un engrosamiento o hipersensibilidad de los nervios locales, pero las lesiones cutneas retienen la sensibilidad. La lepra lepromatosa limtrofe se caracteriza por numerosas mculas pequeas simtricas, ppulas, placas y ndulos, pero no la infiltracin cutnea difusa que se encuentra en la lepra lepromatosa florida. A diferencia de la lepra tuberculoide y lepromatosa, las formas limtrofes son inestables y progresan a la forma lepromatosa con el tiempo, a menos que se aporte un tratamiento eficaz. Los estados reaccionales, que incluyen las reacciones de inversin y de disminucin de grado, se producen en personas con formas de lepra limtrofe.

Estados reactivos

Las personas con lepra que de otro modo pueden evitar la asistencia exhiben sntomas y signos reaccionales agudos. Esta forma es la que pueden encontrar los mdicos en los pases desarrollados en los mbitos de asistencia mdica aguda. Las reacciones de tipo l, mediadas por respuestas inmunitarias celulares a los antgenos de M. leprae en las lesiones cutneas y en los nervios, se dan en personas con lepra tuberculoide limtrofe, limtrofe y lepromatosa limtrofe. Las reacciones de tipo 1 se acompaan frecuentemente de empeoramiento de las manifestaciones de los nervios perifricos y pueden dar lugar a dao nervioso permanente; deben ser consideradas emergencias mdicas. Las reacciones de inversin, que son reacciones de tipo 1 que se producen despus de haber comenzado la quimioterapia de la lepra o de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se asocian con un aumento de las respuestas inmunitarias THl que se desarrollan en personas con una gran carga de M. leprae; son ms intensas en las personas afectas de lepra lepromatosa limtrofe. Se producen reacciones de disminucin de grado en asociacin con la transicin de la enfermedad limtrofe hacia la forma lepromatosa. Aunque se cree que los mecanismos inmunitarios que se hallan en la base de las reacciones de inversin y en las reacciones de disminucin de grado son distintos, sus manifestaciones clnicas son indistinguibles. Las reacciones de tipo 1 pueden tener un comienzo agudo o insidioso y se caracterizan por inflamacin de las lesiones cutneas y nerviosas preexistentes. Las lesiones cutneas, que se vuelven eritematosas y edematosas, pueden volverse tambin hipersensibles y, por ello, asemejarse a la celulitis, pero las reacciones de tipo 1 no se acompaan de fiebre ni de otros sntomas o signos sistmicos. Se ha observado un aumento de la expresin de TNF en las lesiones durante las reacciones de tipo 1 y pueden contribuir a las consecuencias clnicas y funcionales. Las reacciones de tipo 2, conocidas tambin como eritema nudoso leproso (ENL), se producen en personas con lepra lepromatosa limtrofe y lepra lepromatosa y estn mediadas por inmunocomplejos en vez de respuestas inmunitarias celulares. Las reacciones de tipo 2, que se dan con mayor frecuencia despus del comienzo de la quimioterapia antileprosa o durante el embarazo, se acompaan generalmente de fiebre y artralgias. Puede haber otros signos de enfermedad inflamatoria sistmica, como hepatoesplenomegalia, linfadenopata, artritis, nefritis, queratitis e iritis. Las lesiones cutneas del ENL se asemejan a las del eritema nudoso clsico (cap. 466), con unos ndulos eritematosis drmicos y subcutneos ampliamente distribuidos cuya localizacin no guarda relacin con las lesiones leprosas. La biopsia de las lesiones del ENL muestra vasculitis leucocitoclstica.

Lepra y virus de la inmunodefciencia humana

La inmunidad mediada por clulas T CD4+ es esencial para el control de M. leprae, y la extensin de la inmunidad TH1 determina si un individuo padecer la lepra tuberculoide o la lepra lepromatosa. Sin embargo, la coinfeccin por el VIH y la reduccin de los linfocitos T CD4+ no afectan a la velocidad de progresin de la lepra, ni causan conversin de la lepra tuberculoide a la forma lepromatosa. En contraste, las reacciones de inversin de tipo 1 pueden acompaar a la reconstitucin inmunitaria posterior al comienzo de un tratamiento antirretrovrico de combinacin eficaz para la infeccin por el VIH. Las manifestaciones de estas reacciones de inversin son similares a las observadas en personas no infectadas por el VIH.

DIAGNOSTICO

Debe considerarse el diagnstico de lepra en cualquier paciente con un complejo de manifestaciones cutneas y perifricas, especialmente en los que han vivido en pases con lepra endmica. Aunque la lepra es una infeccin crnica, sus complicaciones agudas requieren un pronto diagnstico y tratamiento para prevenir el dao irreversible de los nervios perifricos. Es tambin importante clasificar la enfermedad de un paciente como tuberculoide, lepromatosa o en una de las formas limtrofes porque se requiere una clasificacin correcta para seleccionar un tratamiento ptimo y anticipar los posibles estados reaccionales. Dado que no puede cultivarse M. leprae in vitro y que en la actualidad no exste una prueba serolgica u otro biomarcador diagnstico de la lepra, el diagnstico y la clasificacin de la lepra dependen de la combinacin del examen clnico, evaluacin histopatolgica y tincin para bacilos cido-alcohol resistentes de incisiones de piel o de muestras bipsicas.

Examen clnico

La exploracin fsica de un individuo con lepra posible o confirmada debe incluir la evaluacin y documentacin del nmero, localizacin y caractersticas de las lesiones cutneas. Adems de las descripciones de las lesiones cutneas, una clasificacin precisa de la lepra depende de si las lesiones se distribuyen de modo simtrico y de si son hipoestsicas o anestsicas. La exploracin debe incluir tambin una bsqueda de nervios perifricos con aumento de volumen e hipersensibles, la presencia de deficiencias sensitivas (especialmente sensibilidad trmica y dolorosa) y lceras cutneas, y la naturaleza y distribucin de las deficiencias motoras, atrofia y contracturas musculares. Dado que algunas medicaciones que se emplean en el tratamiento de la lepra estn contraindicadas en el embarazo, las mujeres en edad de concebir deben ser evaluadas en relacin con el embarazo. Extensiones y biopsias de pielEn los pases en desarrollo, la clasificacin de la lepra multibacilar o paucibacilar se efecta por la combinacin de la exploracin clnica y de los recuentos bacterianos determinados en las extensiones para bacilos cido-alcohol resistente efectuado por incisiones de las lesiones y de la piel de reas fras del cuerpo, tales como los lbulos de la oreja. En los pases desarrollados se suelen efectuar las biopsias de piel en lugar de las incisiones cutneas. Las muestras cutneas deben obtenerse a partir del borde activo de las lesiones y deben incluir tejido subcutneo. En la tincin con hematoxilina-eosina la lepra tuberculoide se caracteriza por granulomas con clulas gigantes, agregados de macrfagos epitelioides que ni son vacuolados ni espumosos, y linfocitos en la periferia. Aunque pueden encontrarse granulomas en otras enfermedades de la piel, la destruccin selectiva de los troncos nerviosos y la fibrosis perineural son rasgos especficos de la lepra. Las tinciones para bacilos cido-alcohol resistentes (preferiblemente efectuadas con el procedimiento de Fite) muestras infrecuentes o indetectables bacilos en la lepra tuberculoide. Las lesiones de la lepra lepromatosa muestran unos granulomas mal organizados sin clulas gigantes o linfocitos; los macrfagos son espumosos y cargados de lpidos. La tincin para bacilos cido-alcohol resistentes de las lesiones de la lepra lepromatosa pone de manifiesto abundantes bacilos que, por lo general, se muestran en grandes masas (globos). Las formas limtrofes de la lepra exhiben unos granulomas peor organizados, con un menor nmero de clulas gigantes y linfocitos pero ms macrfagos espumosos y bacilos cido-alcohol resistentes a medida que el espectro vara de la forma tuberculoide limtrofe a la forma lepromatosalimtrofe. Las tinciones inmunohistoqumicas especializadas, tales como las que buscan la expresin de linfocitos T CD4+ o de citocinas, son de utilidad en estudios de investigacin, pero no se utilizan en la actualidad para el diagnstico o clasificacin de la lepra. La amplificacin por la reaccin en cadena de la polimerasa del ADN genrnico de M. leprae de muestras de incisiones de piel o de biopsias cutneas no ha contribuido an a una mayor sensibilidad o especificidad del diagnstico o clasificacin.

Diagnstico de los estados reaccionales

El diagnstico de las reacciones de tipo 1 se basa en los hallazgos clnicos en un paciente con lepra tuberculoide limtrofe, limtrofe, o lepromatosa limtrofe y la inflamacin aguda de las lesiones cutneas preexistentes, con o sin empeoramiento de las lesiones nerviosas. Las reacciones de tipo 1 no se acompaan de hallazgos sistmicos como fiebre o artritis. En el mayor riesgo de reacciones de tipo 1 se encuentran los pacientes que han comenzado recientemente la quimioterapia antileprosa, aunque las reacciones de tipo 1 pueden producirse de modo espontneo. El diagnstico de la reaccin de tipo 2 (ENL) se basa tambin en los hallazgos clnicos de nuevos ndulos eritematosos subcutneos o drmicos en un paciente con lepra lepromatosa limtrofe o lepromatosa. En la actualidad no disponemos de pruebas diagnsticas o de biomarcadores del ENL, y la biopsia cutnea no distingue entre el ENL y el eritema nudoso clsico.

TRATAMIENTO

Agentes para tratar la lepra

Los agentes antimicrobianos de primera lnea para la lepra son la dapsona y la rifampidna. La clofazimina, minociclina, ciertas fluoroquinolonas, y la claritromicina son tambin de utilidad en contextos especficos, incluida la intolerancia o resistencia medicamentosa. La dapsona es barata y bien tolerada, tiene una semivida srica prolongada ("'28 horas), y es inocua para su empleo durante el embarazo. Los individuos con deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) son susceptibles a la methemoglobinemia y hemlisis inducidas por la dapsona, y todos los pacientes deben ser sometidos a cribado en busca de deficiencia de G6PD antes de comenzar eftratamiento con dapsona. Los pacientes con deficiencia en G6PD (el tipo africano, causada por mutaciones que llevan a inestabilidad de la enzima) pueden comenzar el tratamiento con dapsona a razn de 2S mg/da, pero requieren una estrecha monitorizacin en busca de anemia.La dapsona puede tambin causar supresin de la mdula sea y una profunda neutropenia. Otros efectos secundarios infrecuentes de la dapsona incluyen hepatitis, ictericia colestsica y un sndrome caracterizado por dermatitis exfoliativa, linfadenopata generalizada, fiebre y hepatoesplenomegalia. La rifampicina, que es el frmaco ms bactericida frente a M. Ieprae, se absorbe bien despus de la administracin oral y tiene una semivida srica de aproximadamente 3 horas. Nunca debe utilizarse la rifampicina como monoterapia porque puede producirse resistencia con mutaciones puntuales en su diana, la ARN polimerasa 11. Dado que la rifampicina es bactericida y que la rpida liberacin de los componentes procedentes de las bacterias muertas puede tener efectos proinflamatorios, algunos expertos suspenden la rifampicina durante las reacciones de inversin activas. Los efectos adversos de la rifampicina incluyen una erupcion maculopapular, hepatotoxicidad, sndrome seudogripal (ms frecuente con el tratamiento intermitente) y una coloracin naranja de las lgrimas, orina, saliva y sudor. Se produce trombocitopenia en ocasiones pero por lo general no es grave. La rifampicina induce tambin el metabolismo y disminuye las concentraciones sricas de otros frmacos, como los inhibidores de la proteasa antirretrovricos y los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa, metadona y anticonceptivos orales. La rifampicina disminuye las concentraciones sricas de Ja dapsona, pero este efecto no es clnicamente significativo con una dosis de dapsona de 100 mg/da. La clofazimina es un colorante lipfilo que es bacteriosttico frente a M. /eprae. Tiene una semivida muy prolongada ("'70 das) y parece tener actividad antiinflamatoria, as como actividad bacteriosttica directa. Por su actividad antiinflamatoria, la clofazimina es til en el tratamiento de los estados reaccionales de tipo 1. La clofazimina es generalmente bien tolerada; su principal efecto secundario es una discromia de la piel, que se produce en la casi totalidad de los pacientes tratados con clofazimina. La discroma cutnea puede variar entre un color tostado rojizo a negro azulado y puede ser en manchones, pero es reversible en los 6 a 12 meses siguientes a la suspensin del frmaco. En los pacientes reaccionales crnicos mantenidos con dosis altas de clofazimina (200 a 300 mg/da) puede producirse una enteropata con dolor abdominal espasmdieo, nuseas o diarrea ligeras (o ambos fenmenos), e incluso obstruccin intestinal.

Regmenes para el tratamiento de la lepra

La quimioterapia para la lepra implica el empleo de mltiples frmacos para optimizar la tasa de curacin y prevenir la aparicin de resistencia medicamentosa. El rgimen utilizado en la actualidad en Estados Unidos frente a la lepra paucibacilar consta de dapsona, 100 mg, y rifampicina, 600 mg, ambos administrados diariamente durante 12 meses. El rgimen recomendado para la lepra multibacilar es dapsona, 100 mg, ms rifampicina, 600 mg, y clofazimina, SO mg, cada uno de ellos administrados diariamente durante 24 meses. En pases con recursos limitados, en donde es mxima la carga de la lepra, el rgimen de la OMS para la lepra paucibacilar es dapsona, 100 mg diariamente, ms rifampicina, 600 mg una vez al mes, durante 6 meses. El rgimen de la OMS para la lepra multibacilar es dapsona, 100 mg diariamente, ms rifampicina, 600 mg una vez al mes, ms clofazimina, SO mg/diariamente, ms una dosis adicional de clofazimina, 300 mg una vez al mes. Las dosis mensuales de rifampicina y clofazimina deben ser administradas bajo supervisin.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento eficaz frente a la lepra se observa clnicamente como un aplanamiento y resolucin de las ppulas, ndulos o placas, con o sin mejora de la funcin nerviosa. La mejora clnica puede comenzar en los primeros meses de tratamiento, pero la resolucin de las lesiones cutneas se retrasa con frecuencia hasta 1 a 2 aos despus de haber completado el tratamiento. La cuantificacin de la carga bacilar para valorar la respuesta al tratamiento es engorrosa, semicuantitativa y no se recomienda. Los pacientes que han sido tratados adecuadamente pueden experimentar un empeoramiento de los sntomas nerviosos y cutneos, quiz como consecuencia de una reaccin de inversin tarda o de una recidiva de la lepra. Si las muestras cutneas no ponen de manifiesto organismoscido-alcohol resistentes, una prueba teraputica con corticosteroides, que mejoran los sntomas de las reacciones de inversin pero no los de la recidiva de la lepra, puede ayudar a efectuar la distincin y ayudar a elegir el tratamiento posterior. Los pacientes que experimentan recidiva despus del tratamiento de la enfermedad paucibacilar deben ser tratados de enfermedad multibacilar porque la causa ms probable de la recidiva es una enfermedad multibacilar previa que fue clasificada de modo errneo. Los pacientes con enfermedad multibacilar que recidivan deben s revueltos a tratar coll un rgimen que contenga dapsona y rifapidna, con la adicin de al menos dos frmacos que no hubiesen sigo utilizados en el rgimen de tratamiento inicial, a menos qu se disponga de pruebas de susceptibilida.d que c9nfrmenque los organismos siguen siendo sen.si bles a la dapsona y rifampidna. Las elecciones entre frmacos adicionales incluyen rninodcllna, rnoxifJoxaciho .y daritbmicina. Los pacientes multibacilares que han reeidivado pueden beneficiarse de un tratamiento de mantenimiento de por vida despus de haber completado 2 aos de un rgimen de salvamento. Dado que no puede efectuarse unas pruebas de susceptibilidad con ensayosinvitro directos; se ha utilizado el ensayo de la almohadilla plantar de ratn, pero cada vez se dispone menos de l. El plantearle alternativo para determinar la susceptibilidad secuenciando las dianas de la dapsona y rifampicina se muestra prometedor pero rigurosamente analizado.

PREVENVIN

En la actualidad no hay una vacuna especfica para la lepra, pero varios estudios han observado un efecto protector parcial de la vacuna con el bacilo de Calmette-Gurin. Es probable que se consiga una mejor comprensin de la transmisin de M. leprae con el empleo del tipado de cepas con empleo del ADN, de modo que es probable que se llegue a disponer de mejores medidas preventivas en un futuro cercano.

PRONOSTICO

La quimioterapia multimedicamentosa cura una elevada proporcin de personas con lepra paucibacilar y multibacilar. Los regmenes recomendados en la actualidad aportan unas elevadas tasas de respuesta, con tasas de recidivas de aproximadamente 0,1 % por ao en los casos paucibacilares y hasta el 5% por ao en los casos multibacilares. Algunos casos de lepra paucibacilar pueden entrar en remisin o incluso curarse espontneamente, pero todos los casos de lepra multibacilar son progresivos. Por su eficacia y baja toxicidad, se debe utilizar la quimioterapia multimedicamentoso en todas las personas en las que se diagnostique lepra para reducir al mnimo la morbilidad a largo plazo.

CASO CLNICOFigura 4

Paciente de sexo masculino, de 75 aos de edad, ingeniero civil, oriundo de Austria, que se radic en la Argentina en el ao 1965, para desarrollar su actividad en el rea metropolitana de la ciudad de Buenos Aires. No presentaba antecedentes de relevancia y consult por presentar lesiones cutneas, de tres meses de evolucin caracterizadas por ser en su mayora placas infiltradas, eritematosas, redondeadas u ovaladas, monomorfas y asintomticas. Tambin podan palparse algunas lesiones ms infiltradas. Todas ellas presentaban sensibilidad tctil y dolorosa conservada, ubicadas principalmente en tronco y miembros (Figs. 4 y 5).

Se efectu una anamnesis, examen fsico completo y exmenes de laboratorio de rutina de sangre y orina, que demostraron como nico hallazgo positivo, valores elevados de la eritrosedimentacin (29 mm). El diagnstico presuntivo inicial fue el de linfoma cutneo a clulas B.Figura 5

La biopsia de una de las lesiones cutneas del tronco, evidenci un foco con presencia de linfocitos tpicos agrupados en dermis superficial, como as tambin un filamento nervioso con reas de hiperplasia fibroblstica perineural "en catafilas de cebolla" (Fig. 6). Adems pudo visualizarse la presencia de un granuloma en contacto focal con la epidermis y puntos donde el muro de contencin fue transgredido (Fig. 7). Por ltimo con la coloracin de ZN, se pusieron de manifiesto los bacilos cido-alcohol resistente del Mycobacterium leprae o bacilo de Hansen (Fig. 8). Figura 6 se observa una hiperplasia fibroblstica perineural en "catafilas de cebolla" (H y E 100 X).Figura 7 granuloma en contacto con la epidermis y transgresin del muro de contencin (H y E 400 X).

Figura 8 micobacterias agrupadas en el interior celular (Ziehl-Neelssen-1000 X).

Se indic el triple plan va oral (TMD) el cual consisti en rifampicina 600 mg, clofazimine 300 mg y dapsona 100 mg el primer da de cada mes, seguido de clofazimine 50 mg y dapsona 100 mg, el resto de los das del mes durante doce meses. Mientras realizaba su tratamiento present un cuadro de neuritis del nervio cubital con hiperestesia y exacerbacin de las lesiones cutneas preexistentes (reaccin tipo 1 o "reversal"), por lo que requiri tratamiento con prednisona va oral 20 mg/d, hasta la desaparicin de la neuritis en unos seis meses. Actualmente el paciente se encuentra asintomtico, sin lesiones ni manifestaciones neurolgicas perifricas; las lesiones cutneas se resolvieron en forma completa con algo de hiperpigmentacin residual por el clofazimine, a casi un ao de haber finalizado el tratamiento.

COMENTARIO

En la literatura existen mltiples referencias, relacionando a la lepra con ciertas reas geogrficas endmicas y niveles socio-econmicos pobres 4-6. El inters de este caso radica en poner de manifiesto, que la enfermedad puede afectar a pacientes provenientes de zonas no endmicas y de nivel sociocultural elevado. Es difcil pensar que un ingeniero austraco se encuentre afectado de lepra! Sin embargo y de acuerdo con Magnin y col, casi no existe patologa dermatolgica en la que no pueda estar la enfermedad de Hansen, entre los diagnsticos diferenciales. En especial la lepra dimorfa lepromatosa es una forma sumamente inestable, dentro del espectro clnico de la enfermedad de Hansen. Las lesiones cutneas se caracterizan por ser mculas o placas eritemato-violceas infiltradas en su totalidad, con una zona recortada central neta (recorte de hostia) y una externa que gradualmente se confunde con la piel vecina. Son simtricas, pauci-sintomticas, tendiendo a ser ms numerosas a medida que al no ser tratado el paciente, se aproxima al polo lepromatoso. Dentro de los principales diagnsticos diferenciales se pueden mencionar: la micosis fungoide, los linfomas cutneos primarios B, el granuloma anular, el eritema polimorfo, la urticaria, la sfilis secundaria y la pitiriasis rosada de Gibert. Si bien en general, existen alteraciones de la sensibilidad, en ocasiones sta se encuentra conservada o an los elementos son algo hiperestsicos.Otro punto de inters fue la reaccin "reversal" que sigui al inicio del tratamiento, con neuritis cubital y exacerbacin de las lesiones cutneas. Esta reaccin se presenta casi con exclusividad en las formas borderline y se produce por un aumento de la inmunidad celular, lo que es un evento beneficioso desde el punto de vista infectolgico. Durante ella, los ndices baciloscpico y morfolgico disminuyen y la histopatologa revierte al polo tuberculoide. Sin embargo, la neuritis inflamatoria puede provocar dao neural irreversible si no se trata a tiempo, ocasionando secuelas importantes que van desde alteraciones de la sensibilidad a la parlisis, entre otras. Por ello, esta reaccin es considerada la causa ms importante de discapacidad en pacientes con lepra. Nuestro paciente present un cuadro florido caracterstico con compromiso cutneo y neural, por lo que se le administr en forma inmediata meprednisona con buena respuesta al tratamiento. Remediamos gracias al estudio histopatolgico, nuestro error inicial de no "pensar en la lepra siempre", a pesar de la falta de antecedentes epidemiolgicos y el hecho de la buena carga cultural del paciente presentado en este caso. Recordar la denominada lepra urbana, la que es harto frecuente en pases como la India.

BIBLIOGRAFA

Bakker M, Hatla M, Kwenang A, et al: Risk factors for developing leprosy-a population- based cohort in Indonesia. Lepr Rev 2006; 77:48-61. Los pacientes seropositivos o positivos por PCR se hallaban en el mayor riesgo.

Britton WJ, Lockwood DN: Leprosy. Lancet 2004; 363:1209-1219. Revisin autorizada con extensas referencias.

Moet FJ, Meima A, Oskam L, et al: Risk factors for the development of clinical leprosy among contacts and their relevance for targeted interventions. Lepr Rev 2004; 75:310-326. Las intervenciones deben ser dirigidas a los contactos ntimos dentro y fuera del hogar.

Monot M, Honore N, Garnier T, et al: On the origin of leprosy. Science 2005; 308:1040- 1042. Anlisis e identificacin de las variantes de secuencias de M. leprae y su empleo para determinar la diseminacin global de la lepra.

http://agustinasimonetto.blogspot.com/2012/05/caso-clinico-de-lepra.html