Carlos Santos Altozano

Médico Atención Primaria

C.E.D.T. Azuqueca de Henares

DIABETES

Y despues de la Metformina, que?

La diabetes mellitus comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultante de defectos en la secreción de insulina, en la acción de la insulina o en ambas (ADA 1997).

Producción hepática Glucosa

Secreción Insulina Alterada

Hiperglucemia

Captación Glucosa

Sulfonilureas/Glinidas

Análogos GLP-1

Inhibidores DPP-4

Tiazolidindionas

Metformina

Metformina

Tiazolidindionas _

Posibilidades Terapéuticas de la DMT2

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.

1 Añadir metformina a los 3 meses si fracasan los estilos de vida (HbA1c > 7)

2 Añadir metformina si HbA1c < 9%, si > 9% añadir otros fármacos

3 Añadir otros farmacos si HbA1c > 6,5%

FO: fármaco oral

Escalones terapéuticos según

las diferentes Guías de la DM2

ADA-EASD NICE CDA MSC Red-GEDAPS AACE/ACE

Primer

escalón

E de vida+

Metformina

E de vida1 E de vida2 E de vida1 E de vida1 E de vida3

Segundo

escalón

E de vida+

Metformina+

Sulfonilureas

Metformina+

Insulina basal

E de vida+

Metformina+

Sulfonilureas

E de vida+

Metformina+

Otros

Metformina+

Insulina basal

E de vida+

Metformina+

Sulfonilureas

Metformina+

Insulina NPH

E de vida+

Metformina +

otros

E de vida+

Otros (doble

terapia)

Insulina+otros

Tercer

escalón

terapéutico

Metformina+

Insulina intensiva

Metformina+

Sulfonilureas+

Insulina basal

Metformina+

Sulfonilureas+

Glitazonas

Metformina+otr

o FO o Insulina

Metformina+

sulfonilureas

+Insulina NPH

Metformina+

Sulfonilurea+

otro FO o

insulina

Otros (triple

terapia)

Insulina+otros

¡Anda...! Se nos había olvidado la dieta y el ejercicio

…. ¡¡como siempre!!!!

DIABESIDAD: ETIOLOGÍA

DIABESIDAD: EPIDEMIA

OBESIDAD DIABETES

1. Construido a partir de Soriguer A, et al. Diabetologia 2012; 55:88–93 2. Pérez et al. Rev Clin Esp. 2014; 214: 429-436.

IMC: Índice de masa corporal

El 13,8% de la población española padece DM2 y casi la mitad lo desconoce1.

DIABESIDAD EN ESPAÑA

IMC (kg/m2)

20-24,9

25-29,9 30-34,9 35-39,9 > 40

% población

26,7 39,8 21,4 6,4 2,7

70%

IMC (kg/m2): 18,5- 24,9

25-29,9 35-39,9 40 o más 30-34,9

Normal Sobrepeso

Obesidad I

Obesidad II

Obesidad III

PREVALENCIA(%)

Obesidad 43,4

Obesidad abdominal 70,1

HTA 73

cHDL < 40/50 mg/dl 41,8

Triglicéridos > 150 mg/dl 41,8

Obesidad abdominal y/o dislipemia aterogénica

87%

Estudio Diabcontrol2 Estudio di@bet.es1

El tratamiento de la DM2 no solo está relacionado con el manejo de la hiperglucemia

Relación entre Diabetes y Obesidad

Relationship between BMI and risk of Type 2 diabetes

*Results are from two different studies. The first study is from a cohort of 27,983 US male health professionals, 40–75 years of age in 1986 who completed biennial questionnaires sent out in 1986, 1988, 1990 and 1992 (follow-up: 1987–1922). The second study is from a cohort of 114,281 US female registered nurses, 30–55 years of age in 1976 who completed questionnaires (follow-up: 1976–1990). BMI, body mass index. Adapted from: 1. Chan J, et al. Diabetes Care 1994;17:961–9; 2. Colditz GA, et al. Ann Intern Med 1995;122:481–6.

100

75

50

25

0 <23 <23–23.9 <24–24.9 <25–26.9 <27–28.9 <29–30.9 <31–32.9 <33–34.9 ≥35

Normal weight Overweight Obese

Women

Men

Age

-ad

just

ed

re

lati

ve r

isk

fo

r Ty

pe

2 d

iab

ete

s

BMI (kg/m2)

4

8

16

32

64

Mu

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or

10

00

&

95

% IC

(fl

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ara

coin

cid

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la t

asa

PSC

a

edad

es d

e 3

5–7

9 a

ño

s)

15 20 25 30 35 40 50

IMC inicial (kg/m2)

57 estudios prospectivos n=894,576

A partir de 25 kg/m2, cada incremento de 5 kg/m2

por encima del IMC está asociado con un aumento de 30% de la mortalidad

global

Hombres

Mujeres

PSC, colaboración de estudios prospectivos; IC, intervalo de confianza

45

Aumento de IMC y mortalidad

Prospective Studies Collaboration. Lancet 2009;373:1083–96

09:13

32 Sobrepeso y Obesidad incrementan

los eventos CV e insuficiencia cardíaca

ADO: antidiabético oral. Ningún ADO está indicado para el tratamiento de la obesidad. Adaptado de: Costanzo P, et al. Ann Intern Med.2015;162:610-618.

HR: hazard ratio

n = 10.568, seguimiento medio = 10,6 años

33

Tratamiento convencional: dieta al inicio, después sulfonilureas, insulina y/o metformina si la GPA>15 mmol/L (>270 mg/dL) n total= 1704; n glibenclamida= 277; n insulina= 409; n convencional= 411; n clorpropamida= 265; n metformina= 342

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854–65. 2. Kahn SE, et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427–43

El 23 de septiembre de 2010, la Agencia Europea del Medicamento recomendó la suspensión de comercialización para rosiglitazona.

Muchos tratamientos para la diabetes se asocian con un aumento de peso

UKPDS: Hasta 8 kg en 12 años1 ADOPT: Hasta 4,8 kg en 5 años2

GPA: Glucosa Plasmática en ayunas; IC: Intervalo de confianza

Ganancia de peso con diferentes fármacos en la diabetes tipo 2

Modificado de Moghissi E, et al. Endocr Pract. 2013;Feb 20:1-33

Insulina, sulfonilureas, glinidas, glitazonas

i-DPP-4, metformina,

i-α-glucosidasas

aRGLP-1, i-SGLT-2

+3 kg

+2 kg

+1 kg

0 kg

-1 kg

-2 kg

-3 kg

Efectos sobre el peso de fármacos hipoglucemiantes

•Adaptado de Holst. Trends Mol Med 2008;14:161–8 •Flint et al. Adv Ther 2011;28:213–26

Niveles fisiológicos de GLP-1

Niveles farmacológicos de GLP-1

Efectos del GLP-1

Aum

ento

de las c

oncentr

acio

nes

pla

sm

áticas d

e G

LP-1

análogos GLP-1

inhibidor DPP-IV

i DPP-IV, inhibidor de la DPP-IV; AR GLP-1, agonista del receptor GLP-1.

Insulina Glucagón = Glucosa plasmática

Apetito Ingestión de alimentos = Pérdida de peso

Con niveles farmacológicos de GLP-1 se observan beneficios fisiológicos adicionales

DURATION-2: Exenatida semanal vs sitagliptina (100 mg QD) o pioglitazona (45 mg QD)¶1

Resultados a las 24-30 semanas. †población ITT; ‡P<0.05 vs cada comparador.

1. Bergenstal RM et al. Lancet. 2010;376:431-439. QD = Una vez al día

* BYDUREON no está indicado para el tratamiento de la obesidad, y la pérdida de peso fue un criterio de valoración secundario en los ensayos clínicos

Bergenstal et al. 2010

DURATION-3: disminución del peso corporal y de la circunferencia abdominal con exenatida semanal (-2,6 kg) frente a insulina glargina

(+1,4 kg)

Diamant M, et al. Lancet 2010;375:2234–

43..

Abdomen Cadera

P < 0,001

P < 0,001

Cambio de la circunferencia

2

1

0

-1

-2

-3

+ 1,4 (0,2) kg

-2,6 (0,2) kg

MC

med

io (

ET)

del

cam

bio

de

pes

o (

kg)

Insulina glargina

Exenatida senanal

Cambio del peso corporal con el tiempo

Tiempo (semanas)

*

*

* *

*

2

1

0

-1

-2

-3

0 8 14 18 22 26 1 2 4

*

Muestra ITT. MC: mínimos cuadrados Dosis de exenatida: 2 mg. Dosis de insulina: basal 10 UI/día y final 31 UI/día. * Diferencia entre grupos P < 0,05; peso corporal medio basal: exenatida QW, 91,2 (ET 1,2); insulina glargina 90,6 (1,2) kg

- 4 Kg

Dapaglifozina dio lugar a una reducción de peso significativa y relevante a las 24 semanas de -2,9 Kg (IC 95%; -3,33 a -2,4) frente a placebo -0,9 Kg (IC 95%; -1,4 a -0,4)1

Se observó una reducción significativa de la circunferencia abdominal con FORXIGA® 10 mg vs placebo a las 24 semanas de tratamiento: - 1,52 cm (IC 95%, -2,74 a -0,31; p = 0,0143)2

Cambio desde el inicio a a la semana 24

DAPA 10 mg + MET

- 2,9 kg vs PBO + MET

Dapaglifozina con metformina mantuvo la pérdida de peso alcanzada, con una diferencia

de -4,38 kg frente a glipizida + metformina tras 4 años de seguimiento1

Diferencia

a la semana

DAPA 10 mg + MET

-4,38 kg vs GLIP + MET

IC 95%: -5,31 a -3,45)

Dapagliflozinano está indicado para el tratamiento de la obesidad, y la pérdida de peso fue un criterio de valoración secundario en los ensayos clínicos.

Control del peso en el tratamiento integral de la DM2

El descenso de peso en DM2 aporta beneficios en RCV

Mejoría clínicamente significativa de la mayoría de los factores de riesgo, incluso con una reducción del peso

corporal del 2-5%

Criterio clínico Pérdida de peso

≥2–<5% Pérdida de peso

≥5–<10%

Pérdida de peso ≥10–

<15%

Pérdida de peso

≥15%

de la tensión arterial sistólica (5 mm Hg)

1,24 1,56 2,29 2,65

de la tensión arterial diastólica (5 mm Hg)

1,05 1,48 1,60 2,39

de glucosa (20 mg/dL) 1,75 3,24 4,07 7,92

de HbA1c (0,5%) 1,80 3,52 5,44 10,02

de colesterol HDL (5 mg/dL)

1,13 1,69 2,30 4,34

de colesterol LDL (10 mg/dL)

1,05 1,34 1,26 1,34

de triglicéridos (40 mg/dL)

1,46 2,20 3,99 7,18 Los valores significativos de la razón de posibilidades (odds ratio) se muestran en negrita

Wing RR, et al. Diabetes Care 2011;34:1481–6

Odds ratio del cambio clínicamente significativo del factor de riesgo

Tratamiento antidiabético en el paciente con DM 2 y obesidad

HbA1c 6,5-9% e IMC ≥ 30

MEV + metformina HbA1c > objetivo individualizado*

en 3 meses

AR GLP-1

I SGLT-2

I DPP-4

HbA1c > objetivo individualizado o pérdida de peso < 3%

en 3 meses

añadir

HbA1c ≥ 9% e IMC ≥ 30

añadir

Metformina I SGLT-2 I DPP-4

Metformina AR GLP-1 I SGLT-2

Cirugía bariátrica si: IMC ≥ 35 y no contraindicaciones

Considerar insulina basal si HbA1c >1% de objetivo

Considerar: DMBC, orlistat

Paso

1

Paso

2

Paso

3

OTROS

Asintomático Hiperglucemia sintomática

Insulina basal+ metformina

Revaluación tras insulinización transitoria

Gómez Huelgas R, et al. Rev Clin Esp. 2015;215:505-14

DIABESIDAD INFANTIL

Muchos tratamientos para la diabetes

se asocian a un mayor riesgo de hipoglucemias

En el ensayo UKPDS, los síntomas hipoglucémicos se clasificaron utilizando

una escala de 4 elementos:

1. Síntomas transitorios que no afectan a la actividad normal

2. Incapacidad temporal pero el paciente es capaz de controlar los

síntomas sin ayuda

3. Incapacitado y necesitado de ayuda para controlar sus síntomas

4. Necesita atención médica o inyección de glucagón

Para todas las variables, la significación de las diferencias entre los distintos niveles es de p<0,0001 . *Recibiendo el tratamiento asignado con un seguimiento de 6 años. IC: Intervalo

de confianza

OBJETIVOS

Funcional Independiente

Funcional Dependiente

Frágil Demencia

HbA1c 7.0-7.5% / 53-59 mmol/mol

Hasta 8.5% / 70 mmol/mol

Hasta 8.5% / 70 mmol/mol

TA

< 140/85 mmHg.

Hasta 150/90 mmHg puede ser apropiado

< 140/85 mmHg

Lípidos

LDL < 80 mgdl TG < 200 mg/dl HDL > 40 mg/dl

Flexibilidad de objetivos y controles

Flexibilidad de objetivos y controles

© 2014 del autor. Todos los derechos reservados

Actividad a nivel delmiocardio y las células

del músculo liso vascular(SUR2-A; SUR2-B)

Hiperinsulinismoendógeno

Estadoproinflamatorio

Ganancia de peso

Hipoglucemias

SULFONILUREAS

COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES

Pérdida delPREACONDICIONAMIENTO

CARDIACO

SU

MET

SU + MET

MET + SU

Adaptado de JMM Evans, et al. Diabetologia. 2006; 49: 930-936

SU 1,43 (1,15-1,77); 1,70 (1,18-2,45)

SU + MET 2,16 (1,68-2,78); 2,43 (1,61-3,66)

Tayside, Escocia (400.000 personas). Pacientes nuevos prescritos con agentes hipoglucémicos orales entre 1994 y 2001: 5.730 pacientes

Tiempo (días)

Mo

rtal

idad

acu

mu

lad

a

Gómez Huelgas R, et al. Tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Med Clin (Barc).2013.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.10.011

1502033195

Indicación de fármacos antidiabéticos según

grado de IR

Gómez Huelgas R, et al. Tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Med Clin (Barc).2013

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.10.011

1. Suele ser necesario reducir la dosis de insulina conforme disminuye el FG. 2. Poca experiencia de uso en diálisis. 3. Requieren ajuste de dosis, salvo linaglitptina. Poca experiencia en

diálisis; saxagliptina no tiene indicación en estadio 5. 4. Reducir dosis de metformina al 50% con FG 30-45 ml/min. Monitorizar periódicamente la función renal. Suspender si enfermedad

intercurrente con riesgo de deshidratación o hipoxia, o con fármacos nefrotóxicos (contrastes radioyodados). 5. En estadío 3A usar preferentemente gliclazida, gliquidona o (ajustando

dosis) glipizida. Usar glimepirida, ajustando la dosis, só lo si FG > 60 ml/min. No usar glibenclamida. 6. En teoría puede usarse incluso en diálisis, pero la retención hidrosalina no hace

recomendable su uso con FG < 60 ml/min. 7. Exenatida (reduciendo la dosis a 10 mg/día) y lixisenatida pueden usarse con precaución en pacientes con FG entre 30 y 50 ml/min.

1502033195

Algoritmo terapéutico en pacientes con DM2 y ERC

Gómez Huelgas R, et al. Tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Med Clin (Barc).2013

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.10.011

(1) Evitar glibenclamida. Usar gliclazida, glipizida o gliquidona. Usar glimepirida sólo si el FG es > 60 ml/min. (2) Ajustar dosis, salvo linagliptina. (3) Vigilar retención hidrosalina. (4)

Exenatida y lixisenatida: ajustar dosis. (5) Metformina: no recomendable en general; usar só lo a mitad de dosis y monitorizando función renal. (6) No recomendados si FG < 60

ml/min.

1502033195

El arte de la medicina consiste en entretener al paciente mientras cura la naturaleza”. Voltaire (1694-1778, Pseudónimo de François Marie Arouet, filósofo yescritor francés).

Muchas gracias