capitulo_9._compuestos_1_3-difuncionalizados

Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

Capitulo 9. Compuestos 1,3 difuncionalizados

9.1. Formación de enoles y enolatos 9.2. Naturaleza de la base. 9.3. Compuestos 1,3-difuncionalizados. 9.4. Reacciones de autocondensación. 9.5. Control en las condensaciones carbonílicas. 9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas 9.5.2. Sílil enol éter en reacciones aldólicas 9.5.3. Reacción de Knoevenagel 9.5.4. Reacción de Refortmatsky 9.5.5. Enoles de aldehídos 9.5.6. Enoles de cetonas 9.5.7. Reacción de Cannizzaro 9.5.8. Reacción de Manich 9.5.9. Reacciones aldolícas intramoleculares 9.6. Problemas A lo largo del curso, se ha tratado el grupo carbonilo como un electrófilo frente a diferentes nucleófilos:

Sin embargo en este capítulo, aprovecharemos la relativamente alta acidez de los protones alfa (α) al carbonilo y los extraeremos con una base o un acido para generar lo que se conoce como enoles o iones enolatos. 9.1. Formación de enoles y enolatos.

Cuando se hace reaccionar un carbonilo con un acido, se obtiene lo que se conoce como un enol, que es un compuesto inestable (no aislable) en donde el carbono alfa al carbonilo, queda con una alta densidad electrónica, capaz de actuar como nucleófilo frente a diferentes electrófilos, incluyendo otros carbonilos.

196


Los iones enolatos actúan químicamente de manera similar a los enoles, la

diferencia estriba en que se emplean bases para generarlos. En algunas ocasiones presentan comportamiento básico, favoreciendo las reacciones de eliminación:

Los enoles e iones enolatos son la clave para la desconexiones 1,3 de

compuestos difuncionalizados. En principio cualquier compuesto orgánico con un grupo electrón atrayente,

con al menos un enlace π unido al carbono saturado (carbonilo, nitro, nitrilo) y un protón α a este, pueden enolizar en medio básico y acido:

Compuesto Medio básico (enolato)

Medio ácido (enol)

H

O

O

OMe

OH

197


NHO

O

N

O

O

N

Phaza-enolato

OH

OH

Los ácidos carboxílicos no forman enolatos en medio básico, ya que inicialmente se produce una reacción ácido-base para generar un ion carboxilato que disminuye ostensiblemente el carácter acido de su protón α, por lo que se requeriría de una base supremamente fuerte para poder abstraerlo y formar el enolato. En medio acido no se presenta este problema y se genera el enol (ene-diol)

Las amidas son los compuestos menos enolizables de todos los derivados de ácido, si bien tienen un protón α al carbonilo, este es normalmente menos ácido que el protón unido al nitrógeno, por lo que una base fuerte captura este proton y no el α al carbonilo. La enolización en medio acido genera productos de hidrólisis en lugar de enoles, por lo que casi nunca se les suele utilizar en reacciones aldólicas:

198


9.2. Naturaleza de la base. Bases como los alcóxidos (MeO-, EtO-) e hidróxidos, no son lo

suficientemente fuertes como para convertir los carbonilos en su ion enolato, de hecho la cantidad de enolato en solución es muy baja. Los valores de pKa para un protón α al un carbonilo está entre 20 y 25 dependiendo del grupo funcional, por ejemplo para los aldehídos el pKa tiene un valor promedio de 20, las cetonas de 22 y 25 para los esteres. Es decir, si se intenta abstraer un protón α a un aldehído con un alcóxido cuyo pKa es 16, la constante de equilibrio para esta reacción seria del orden de 10-4 (16 - 20), lo que significa que por cada 10000 moléculas solo una es del enol y el resto son del aldehído. Más dramática seria la proporción si se intenta abstraer el protón α de un ester con un alcoxido (Keq ~ 10-9). Por lo tanto, la clave es emplear bases con valores de pKa superiores a 25. En ese sentido, quizás la base mas utilizada es el LDA (Lithium Di-isopropyl Amide, siglas en ingles) con un pKa = 35, que para el caso de emplearse con un aldehído, la constante de equilibrio sería del orden de 1013, es decir todo el aldehído estará en forma de su ion enolato El LDA es fácilmente sintetizado a partir de diisopropil amina y nBuLi, sin embargo se consigue comercialmente. Además tiene la ventaja de que actúa solo como base y no como nucleófilo

Los enolatos de litio son estables a -78 oC, temperatura en la cual son lo suficientemente reactivos:

Después de los enolatos de litio, los sílil enol éteres son los que mas se emplean, ya que el silicio, por ser menos electropositivo que el litio, genera enolatos mas estables, aunque un poco menos reactivos.

199


Se obtienen de hacer reaccionar un carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) en medio básico, Et3N:

Igualmente pueden ser sintetizados a partir de los enoles de litio con cloruro de trimetilsilano (TMSCl):

El uso de enoles e iones enolatos es clave en síntesis orgánica, y los emplearemos frecuentemente en esté y en los capítulos siguientes, por lo que su función y entendimiento deben quedar perfectamente claros, por lo tanto dedicare varias páginas a la química de este tipo de compuestos, que iré retomando a su debido momento.

Veamos ahora lo que nos atañe en este capitulo, cual es las desconexiones 1,3 de compuestos difuncionalizados. 9.3. Compuestos 1,3-difuncionalizados

La síntesis de compuestos 1,3 difuncionalizados requiere de la siguiente desconexión:

El sintón catiónico puede ser un aldehído, cetona, ester o cloruro de acido dependiendo del compuesto 1,3 difuncionalizado y el sintón aniónico es un enol.

200


9.4. Reacciones de autocondensación.

Las reacciones de autocondensación se dan cuando una molécula reacciona consigo mismo, es decir cuando el enol o ion enolato reacciona con el carbonilo de otra molécula de su misma especie. Esto se logra teniendo en solución tanto el carbonilo como su enol, para lo cual se requiere una base relativamente débil, como los alcóxidos e hidroxilos, hecho previamente discutido (pg. 199): Supongamos que adicionamos una pequeña cantidad de hidróxido de sodio acuoso al acetaldehído, el cual forma su ion enolato:

Como sabemos, la constante de equilibrio para esta reacción sería del orden de 10-4, lo que implica que 1 de cada 10.000 moléculas estará en forma de ion enolato y en solución, este ion estará rodeado por moléculas de acetaldehído que no fueron enolizadas:

201


Por lo tanto, el enolato atacara a otra molécula de acetaldehído y generara su producto de autocondensación, el cual finalmente será protonado por el agua, para producir mas base:

Formalmente el producto de reacción entre un enol y un carbonilo se le conoce como aldol y la reacción que lo produce se le conoce como reacción aldólica. Note que la base se regenera completamente, por lo que solo se requiere de cantidades catalíticas. Este tipo de reacciones son importantes porque son capaces de generar un nuevo enlace C-C, hecho de suma importancia en síntesis orgánica. Las reacciones de autocondensación se presentan de igual manera con cetonas, y frecuentemente se utiliza hidróxido de bario (Ba(OH)2) (insoluble en solventes orgánicos) en lugar de hidróxido de sodio o potasio, ya que puede ser eliminado fácilmente después de terminada la reacción:

El manejo de la cantidad de base es clave, ya que un aumento de la concentración de está, produce reacciones de eliminación, generando el carbonilo α,β-insaturado:

202


El mecanismo que sigue esta reacción de eliminación se le conoce como E1cB (eliminación unimolecular de la base conjugada):

Por lo tanto el que se obtenga el aldol o su producto de eliminación dependerá fundamentalmente de las condiciones de reacción. Bases fuertes, altas temperaturas y tiempos prolongados de reacción favorecen el producto de eliminación. Estas eliminaciones son ampliamente favorecidas en medios ácidos y el mecanismo implica la protonación de uno de los carbonilos, aumentando la electrofilia del carbono:

203


Note que se genera un alcohol terciario el cual elimina fácilmente en medio ácido (capitulo 8). Los esteres también sufren reacciones de autocondensación:

La síntesis comienza con la preparación del etoxido de sodio (pKa ~ 16), el cual se obtiene fácilmente mezclando sodio metálico y etanol anhidro. Este compuesto, junto con el éster genera un ion enolato, capaz de reaccionar con otra molécula del mismo ester (autocondensación) para dar el compuesto 1,3-difuncionalizado. Esta reacción en particular se le conoce como condensación de Claisen, y formalmente produce un β-cetoester.

Es importante tener muy presente el tipo de base que se va a emplear, ya que los esteres tienden a saponificarse con hidroxilos, por lo que se deben de evitar. Igualmente los esteres sufren de reacciones de transesterificación, es decir, se intercambian los alcóxidos. Por ejemplo, si la anterior reacción se hace con metóxido de sodio (MeONa) en lugar de etóxido de sodio, el producto de autocondensación seria una mezcla entre el ester de etilo y de metilo:

Veamos otros ejemplos en donde solo hay un carbonilo enolizable:

204


O

Me

Me

Me

Henolización

O

Me

Me

Me

OOH OMe

MeMe

Me

Me

Me

Me

MeMe

solo enoliza aca

OO

Henolización

O O OH

Hasta el momento solo se han considerado reacciones de autocondensación, pero que ocurre si se mezclan dos carbonilos diferentes, en los cuales uno actúa como nucleófilo y el otro como electrófilo. Este tipo de reacciones se les conoce como condensaciones aldólicas cruzadas y desde el punto de vista sintético son más interesantes que las autocondensaciones, porque implican un mayor análisis químico. Veamos el primer ejemplo:

De los dos compuestos, solo la cetona presenta protón en α, por lo tanto es la única capaz de enolizar, asi que una vez forma el ion enolato este tendría dos posibilidades de reaccionar: consigo mismo (autocondensar) o con el aldehído. En este caso la cetona no compite con el aldehído (mejor electrófilo) por lo que el producto de reacción será una condensación aldólica cruzada.

Veamos otra posibilidad:

205


En este caso, el único carbonilo enolizable es el del aldehído, pero una vez se forma su ion enolato, presentara reacción de autondensación. La razón sigue siendo la misma, el aldehído es mejor electrófilo que la cetona, además de que esta presenta un alto impedimento estérico, por lo que en esta reacción no juega ningún papel.

El Pival (veneno para ratas) contiene tres grupos cetonicos relacionados 1,3 entre ellos. De las dos posibles desconexiones, la b rápidamente lleva a materiales de partida fácilmente asequibles.

Análisis retrosintético:

206


Síntesis:

La síntesis resultó más sencilla de lo esperada, ya que la ciclización de 10 se dio bajo las mismas condiciones en las que se formo el compuesto 1,3 dicetonico es decir no se necesito de otra base para impulsar el proceso de ciclización. En este momento hay dos cosas claras en sobre las reacciones aldólicas cruzadas:

1. Cuando hay la presencia de dos carbonilos diferentes, solo uno de ellos debe ser enolizable.

2. El carbonilo no enolizable debe ser mejor electrófilo que el enolizable.

Veamos una serie de compuestos no enolizables:

207


Hasta el momento se han seleccionado mezcla de reactivos donde el producto es predecible. Pero qué pasa cuando se mezclan dos aldehídos enolizables? Sin duda alguna es de esperar que se obtengan mezclas complejas de productos, lo que carece de utilidad sintética.

Veamos el siguiente ejemplo con el propanal (azul) y 2-metil-butanal (rojo):

El compuesto A y D son productos de autocondensación (A del propanal y D del 2-metil-butanal), mientras que B y C se obtienen por reacción aldólica crazada entre el enolato del propanal y el 2-metil-butanal (B) y el enolato del 2-metil-butanal y el propanal (D). Note que en C y D no generan los alquenos como podría esperarse, esto se debe a la ausencia del protón en α al carbonilo del aldol, lo que impide la deshidratación:

208


Es de esperarse experimentalmente la favorabilidad hacia la obtención de los compuestos A y B dado que las enonas (carbonilos α,β-insaturados) son desde el punto de vista termodinámico, más favorecidos que las β-Hidroxicetonas, esto simplemente por la posibilidad de resonar. 9.5. Control en las condensaciones carbonílicas.

Previamente (pg. 199-200) se discutió la síntesis de enolatos de litio y silicio, los cuales retomaremos en este momento, ya que juegan un papel protagónico en las reacciones aldólicas cruzadas, evitando la formación de productos no deseados. El éxito de la reacción aldólica cruzada depende de la cuidadosa selección del enol. Los sílil enol éteres se comportan como verdaderos enoles, es decir no son básicos aunque son menos reactivos, mientras que los enolatos de litio son iones básicos muy reactivos. Cada uno de ellos es apropiado según las circunstancias. 9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas. Estos iones enolatos usualmente se obtienen con LDA a -78 oC, temperaturas en la cual es relativamente estable por 1 ó 2 horas, gracias al enlace fuerte O-Li.

El mecanismo es el siguiente:

Esta reacción es tan rápida y eficiente (constante de equilibrio del orden de 109) que no hay oportunidad de que el enolato una vez formado, reaccione con su propio carbonilo, así que experimentalmente se adiciona el LDA y se espera entre

209


15 minutos y 1 hora para adicionarse el otro carbonilo que efectuará la reacción aldólica cruzada:

El estado de transición cíclico de 6 miembros claramente favorece las reacciones aldolícas. Finalmente se produce un alcóxido de litio, el cual es facilmente hidratado en el proceso de work-up. Esta reacción funciona bastante bien, incluso con aldehídos enolizables:

Como vemos la reacción aldólica es útil para obtener carbonilos 1,3-difuncionalizados. 9.5.2. Sílil enol éteres en reacciones aldólicas. Estos compuestos se preparan mezclando el carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) y una base débil que puede ser una amina terciaria (Et3N):

Los enoles de silicio son estables, incluso algunos de ellos se dejan aislar, lo que implica una baja reactividad, por lo tanto se requieren catalizadores como el TiCl4 (más empleado) para poder acoplar el silil enol éter con un aldehído o cetona.

210


El TiCl4 actúa como acido lewis y mejora aun más el carácter electrofílico del carbono carbonílico del aldehído o cetona para que sea atacado por el enolato de silicio:

Mecanismo de reacción es el siguiente:

Esta estrategia se empleo en la síntesis del manicone, compuesto liberado por las hormigas para señalar el camino hacia la comida:

9.5.3. Reacción de Knoevenagel Esta antigua reacción (siglo XIX) sigue utilizándose hoy en día de manera habitual ya que no requiere de condiciones especiales, y emplea como reactivos el malonato de dietilo (o metilo) o el acetoacetato de etilo. Este par de compuestos forman fácilmente su enolato (proton α “muy” acido), con la ventaja de que no autocondensa, dado que sus carbonilos son malos electrófilos, especialmente en el caso del malonato de dietilo (el más comercial de todos):

211


Si se desea hacer la reacción aldólica cruzada simplemente se mezclan el malonato de dietilo (o acetoacetato de etilo) el carbonilo (aldehído ó cetona) y una base u ácido débil:

En este caso la amina es lo suficientemente básica (pKa = 10) como para abstraer el proton α al malonato de dietilo (pKa = 13) o del acetoacetato de etilo (pKa = 11) pero no como para enolizar al aldehído. El ácido carboxílico tiene una acción dual, ya que puede actuar como buffer neutralizando el producto una vez formado y también ayuda a evitar la enolización del aldehído. Cuando se emplea el malonato de dietilo o el acetoacetato de etilo siempre el producto de reacción contiene una función éster, la cual puede ser eliminada simplemente saponificándola (KOH, LiOH), hidrólizandola en medio acido para generar un β-ceto-ácido que descarboxila espontáneamente:

CO2Et

CO2Et

CO2Et

O

i. KOHii. H+

i. KOHii. H+

CO2H

O

CO2H

CO2H

CO2

CO2

O

CO2H

-ceto-ácido

-ceto-ácido

En muchos casos, se prefiere como reactivo el 1,3-diácido en lugar del

malonato, ya que es posible que el sustrato no soporte las reacciones de

212


saponificación e hidrólisis. Se emplean bases un poco más fuertes como la piridina (pKa = 5.5) o piperidina (pKa = 11) y el producto que se obtiene es el ácido α,β-insaturado:

El mecanismo de reacción es el siguiente:

Note que si se emplea el acetoacetato de etilo el producto de reacción es una cetona α,β-insaturada, en cambio y se parte del malonato de dietilo (o el acido malónico) el producto de reacción es el ácido α,β-insaturado. 9.5.4. Reacción de Refortmatsky. Cuando se trata de hacer reaccionar un enolato de un éster con un aldehído (o cetona), el producto que se obtiene es una autocondensación del aldehído (o cetona). Para solucionar esto, se recurre a los enolatos de litio y en algunos casos, a los de silicio, con la ventaja de que no generan productos de deshidratación:

213


Otra alternativa que se suele emplear son los enolatos de zinc, conocida como reacción de Refortmatsky. Estos enolatos se obtienen de la reacción entre Zn metálico y el bromuro del éster:

Los enolatos de zinc son lo suficientemente estables como para no reaccionar consigo mismo (no auto-condensan) y una vez formados reaccionan bastante bien con aldehídos y cetonas. Por esta misma razón no tiene sentido generar enolatos de zinc de aldehídos o cetonas, salvo que se requieran productos de autocondensación. 9.5.5. Enoles de aldehídos. Como vimos en la pagina 208 cuando se mezclan dos aldehídos que puedan enolizar, lo que se obtiene es una mezcla de productos de autocondensación y de reacciones aldólicas cruzadas, obviamente sin interés sintético. Ahora bien, si lo que se desea es una reacción aldólica cruzada entre dos aldehídos diferentes para obtener un solo producto, la estrategia es primero sintetizar el enol de uno de ellos y luego adicionar el otro aldehído para obtener el producto aldólico:

214


Inicialmente se podría pensar en los enolatos de litio, sin embargo estos son tan reactivos que generan productos de autocondensación incluso a -78 oC, por lo que en este caso se debe trabajar con los sílil enol éter, lo cuales no presentan reacciones de autondensación:

Por lo tanto los sílil enol éter son, quizás, la mejor manera de hacer una reacción aldólica cruzada entre aldehídos analizables. Veamos el siguiente ejemplo:

Para este ejemplo, se obtiene primero el sílil enol éter del isopropanal (azul), al cual se le adiciona el 3-fenil-propanal (rojo) en presencia de TiCl4 como catalizador. Los sílil enol éter de aldehídos no son la única posibilidad de hacer reacciones aldólicas cruzadas, existe también los aza-enolatos con este mismo propósito (pg. 198). Estos compuestos se obtienen de hacer reaccionar un aldehído con una amina primaria para formar una imina (capitulo 3), la cual reacciona con LDA para generar el aza-enolato:

215


Los aza-enolatos reaccionan limpiamente con otros aldehídos y cetonas para dar productos aldolicos:

Como conclusión, para reacciones aldólicas cruzadas en donde es necesario que el enol de un aldehído reaccione con otro aldehído o cetona, sin que se formen productos de autocondensación, es necesario emplear los sílil enol éter o los aza-enolatos de litio. 9.5.6. Enoles de cetonas. Las cetonas, a menos que sean simétricas, presentan una doble posibilidad de enolización, ya que en ambos lados del carbonilo hay protones α ácidos:

216


Como se trato previamente, cuando se mezclan dos aldehídos enolizables se pueden generar al menos 4 compuestos aldolícos (autocondensaciones y reacciones aldólicas cruzadas) eso sin contar con los posibles isómeros geométricos y estereoisómeros, ahora bien, trate de imaginar cuantos posibles compuestos se podrían obtener cuando se hacen reaccionar dos cetonas no simétricas…….es claro que se obtendría una “orgía” de compuestos sin interés sintético. El tratamiento de metil cetonas con LDA produce usualmente el enolato por el lado del metilo. Este enolato se forma mas rápido que el otro posible enolato, por lo tanto se le conoce como enolato cinético y su formación se justifica por tres razones:

1. Los protones del metilo (H1) son más ácidos que los protones alquilicos (H2).

2. Hay mas protones en el metilo (CH3) que en el metileno (CH2) (3 vs. 2) 3. El grupo alquilo unido al metileno puede presentar algún impedimento

estérico para el ataque del LDA (voluminoso)

Veamos el siguiente ejemplo:

Como ya lo habíamos comentado, los enolato de litio son solo estables a -78 oC y por poco tiempo, pero pueden ser transformados a los respectivos sílil enol éter, los cuales son usualmente estables a temperatura ambiente:

Las reacciones aldólicas con cetonas pueden ser hechas tanto con el enolato de litio como el sílil enol éter. Veamos la síntesis del gingerol, principal componente del ginger, usado ampliamente como saborizante de refrescos:

217


OH O

OCH3

OHgingerol

13


Síntesis:

218


Como previamente se determino, una base fuerte como el LDA genera el enolato cinético a -78 oC, sin embargo con Me3SiCl y temperaturas más altas (desde 0 °C) es posible obtener el enolato termodinámico (alqueno más sustituido, H2), aunque es justo reconocer que estos enolatos son poco empleados en reacciones aldolícas, ya que se caracterizan por tener una muy baja reactividad como nucleófilos, debido fundamentalmente al alto impedimento estérico.

El siguiente ejemplo emplea el sílil enol éter termodinámico y el éxito de la síntesis se debió a la enorme electrofilia que presenta el aldehído, compensando la baja nucleofilia del sílil enol éter, de todos modos es necesario el catalizador de titanio:

9.5.7. Reacción de Cannizzaro El formaldehído o metanal, parece el socio ideal en las reacciones aldólicas cruzadas, fundamentalmente por dos motivos: no es enolizable y es un súper aldehído (el más reactivo de todos). Pero precisamente su alta reactividad lo lleva a reaccionar más de una vez, generando productos no deseados. Veamos la siguiente reacción aldólica entre el acetaldehído (rojo) y el formaldehído (azul):

La reacción comienza con la enolización del acetaldehído (entre los dos aldehídos es el único enolizable) el cual reacciona con el formaldehído (mejor electrófilo que el acetaldehído) generando un β-hidroxi-aldehído, compuesto que está en capacidad de enolizar dos veces mas y reaccionar con otras dos moléculas de formaldehido, para producir un aldehído trihidroxilado. Este aldehído puede reaccionar con una cuarta molécula de formaldehído mediante la reacción de Cannizzaro y formar un compuesto conocido como pentaeritritol (usado como resinas alquidílicas y de ésteres de aceite de bogol, ésteres de ácidos grasos, en la manufactura de retardantes de flama, recubrimientos de uretano, pinturas estabilizadores de cloruro de polivinilo, olefinas antioxidantes, etc.):

219


La reacción de cannizzaro es formalmente una autoxidacion-redlucción, ya que el aldehído del formaldehído termina oxidado al ion carboxilato (azu), mientras que el aldehído del acetaldehído termina reducido al respectivo alcohol. Esta reacción se presenta siempre que se trabaja con formaldehído. 9.5.8. La reacción de Munich Para evitar la reacción de Cannizzaro cuando se trabaja con formaldehído se recurre a la reacción de Munich, la cual emplea un aldehído o cetona enolizable, una base secundaria, usualmente dimetilamina (Me2NH) y formaldehído en medio acido (HCl). La reacción comienza con la mezcla de formaldehído, dimetilamina y acido clorhídrico diluido:

El carbono de la imina es un excelente electrófilo y reacciona con el aldehído o cetona enolizado (nucleófilo) para formar una amina, usualmente conocida como base de Manich:

220


Finalmente solo resta eliminar la amina para generar la enona (cetona α,β-insaturada). Para esto se convierte en una sal de amonio cuaternario (buen grupo saliente) con CH3I y en medio básico se da la eliminación mediante un mecanismo E1cB, similar a la deshidratación de aldoles, con la ventaja de tener un mejor grupo saliente:

Este tipo de enonas, con un metileno exo cíclicos, son por norma inestables y por ende no se recomienda su almacenamiento. Por lo tanto la estrategia acá es producirlas y utilizarlas inmediatamente (comúnmente mediante una reacción de adición tipo Michael 1,4, capitulo 13), pero si este no es el caso, lo que se suele hacer es formar la base de Manich con pirrolidina o piperidina en lugar de dimetilamina (menos olorosas) que son lo suficientemente estables como para ser guardadas en nevera por tiempos prolongados y una vez que se requiera la enona, simplemente se cuaterniza y elimina. 9.5.9. Reacciones aldólicas intramoleculares. Las reacciones aldólicas intramoleculares generan anillos de 5 o 6 miembros fundamentalmente. Por lo tanto en moléculas con al menos dos carbonilos que puedan generar varios enolatos (cinéticos y termodinámicos), solo reaccionaran aquellos que impliquen la formación de este tipo de anillos (5 o 6 miembros). Solo se necesita ácidos o bases débiles ya que las reacciones intramoleculares son más rápidas que las intermoleculares:

221


La dicetona puede formar dos enoles, sin embargo solo uno de ellos producirá un anillo de 6 miembros, en este caso solo el enol termodinámico es quien reacciona. Veamos otro ejemplo con una dicetona asimétrica, en donde son posibles 4 enolatos:

Los enolatos en azul se descartan inmediatamente ya que producen anillos de 4 miembros, mientras que el enolato en rojo forma un anillo de 6 miembros con un 90% de rendimiento:

El enolato en verde también tendría la posibilidad de generar un anillo de 6 miembros:

Sin embargo este compuesto no se forma, ya que la molécula no puede deshidratarse debido a que se generaría una enona no planar (carbonos en negro) demasiada tensionada.

222


Por lo tanto, y para este caso, solo es posible la formación de un solo

compuesto.

Veamos otro ejemplo de reacciones aldólicas intramoleculares con cetonas asimétricas:

Teóricamente son posibles 5 enolatos, sin embargo el enolato del ion carboxilato no se formaría dada la baja acidez del protón α a este, comparada con los protones α a las 2 cetonas. De los 4 enolatos restantes, los señalados en azul generan anillos de tres miembros, mientras que el enolato en rojo y verde producen anillos de 5 miembros: El enolato cinético (verde) formaría el siguiente compuesto:

Mientras que el enolato termodinámico (azul) produce el siguiente compuesto:

223


Si bien, ambas rutas formarían anillos de 5 miembros, existen dos razones que justifican el porque solo se formo el segundo compuesto: la primera tiene que ver con las condiciones de reacción, las cuales favorecen el enolato termodinámico y no el cinético como podría pensarse inicialmente y la segunda es la formación de un alqueno mas sustituido (tetrasustituido vs. trisustituido). Para resumir acerca de las reacciones aldólicas intramoleculares: se favorecen la formación de anillos de 5 y 6 miembros que puedan deshidratar generando el alqueno mas sustituido. Resumen de la reacciones aldólicas: TIPO DE REACCION CONDICIONES EJEMPLO Autocondensación de aldehídos

NaOH 2%, etanol acuoso

Autocondensación de cetonas

HCl, Al(OR)3, NaOH o KOH

Condensación cruzada entre una cetona enolizable y un aldehído no enolizable

KOH, NaOH, Na2CO3, HCl o H2SO4

Condensación cruzada entre una aril-metil-cetona y un aldehído no enolizable

HCl o NaOH diluido

Reacciones de ciclización

NaOH 2% etanol acuoso o HCl o H2SO4

CHO CHO

X

CHO

X = C, N, O, SX

Condiciones similares son las que se dan para 1,3-dicarbonilos, quizás la única diferencia es que se necesitan bases o ácidos débiles, capaces de formar completamente el enol o enolato

1,3-dicarbonilos CONDICIONES EJEMPLO Ácido malónico Piperidina, DMSO

Ester malónico AcO-NH4+

224


acetoacetatos Piperidina, EtOH, rt

nitrocompuestos NaOH, H2O

Reacciones aldólicas directas

Enol especifico CONDICIONES EJEMPLO Enolato de litio 1. LDA, THF, -78 oC.

2. aldehido 3. NH4Cl, H2O

Sílil enol éter TiCl4, CH2Cl2, -78 oC

enamina

NH , calor

Aza-enolato 1. RNH2 2. LDA 3. Cetona 4. H2SO4 diluido

Enolato de Zinc 1. Zn 2. aldehído o cetona

La extensión de este capitulo indica la importancia de las reacciones aldólicas que junto con los organometálicos son quizás unas de las reacciones mas importantes en síntesis orgánica y el completo entendimiento de las mismas será clave en los capítulos siguientes.

225


Problema 1: Síntesis del compuesto 13, intermedio empleado en la síntesis de alcaloides indólicos tipo aspidospermina.


COOEt

O

O13

COOEt

O

COOEt

O

O

H H

O

O

16

+

COOEt

acetal

1,3-diCO 1,5-diCOCOOEt

+

H

O

OEt

1,3-diCO

IGF

COOEt

O

OH

El compuesto 13 se puede obtener por cetalización de la enona 14. La desconexión del sistema carbonílico α,β–insaturado del compuesto 14 conduce al cetoaldehido 15. La desconexión del sistema 1,5-dicarbonilico genera la metil vinil cetona y el compuesto 16, que finalmente se desconecta al butirato de etilo.

226


Síntesis: La condensación de Claisen entre el butirato de etilo y el formiato de

etilo proporciono el compuesto 16, que se adiciono conjugadamente a la metil vinil cetona para generar el cetoaldehido 15. La condensación aldólica intramolecular del compuesto 15 origino la ciclohexenona 14 que finalmente se cetalizó por reacción con etilenglicol y p-toluensulfonato de piridinio para dar el compuesto 13.

Reactivos y condiciones: a) NaH, formiato de etilo, éter; b) metil vinil cetona, t-BuO-K+, t-BuOH; c) acetato de piperidinio, AcOH, benceno, reflujo; d) etilenglicol, PPTS, benceno, reflujo. Problema 2: síntesis del compuesto 18, intermedio en la preparación del olivetol 17.

La elucidación estructural completa de algunos componentes de la marihuana, con una potente actividad analgésica, ha incrementado el interés en la síntesis de este tipo de compuestos. La obtención depende en gran medida de la posibilidad de conseguir el intermedio sintético olivetol (5-n-pentil-l,3-dihidroxibenceno). El compuesto 18 se puede convertir en el olivetol 17, mediante una secuencia de deshidrogenación-desprotección.


227


El compuesto 18 se puede obtener mediante la O-alquilación de la

forma enólica de la dicetona 19. La relación 1,3-dicarbonilica de este compuesto permite la desconexión al cetoéster 20, que a su vez se desconecta a la cetona α,β-insaturada 21, aprovechando su relación 1,5-dicarbonílica. El compuesto 21 es el producto formal de condensación aldólica entre la acetona y el aldehído 22. Síntesis:

Reactivos y condiciones: a) (EtO)2P(O)CH2COCH3, n-Bu4N+OH-, benceno, H2O; b) malonato de dimetilo, NaOMe, MeOH reflujo, luego temp. amb.; c) i. NaOH 20%, reflujo, ii. HClO4 acuoso, calentamiento; d) HBr, MeOH, temp. amb.; e) CuBr2, MeOH, temp. amb.; f) piridina. HClO4.

La síntesis de la cetona α,β-insaturada 21 se efectuó mediante la

reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (capitulo 8) entre el anión del fosfonato (EtO)2P(O)CH2COCH3 y el aldehído 22. La adición conjugada del malonato de dimetilo a la cetona insaturada 21 generó la dicetona 24 a través del intermedio aciclico 23. La saponificación del compuesto 24 seguida de

228


descarboxilación del β-cetoácido generado llevó a la dicetona 19. La O-alquilación de la forma enólica de 19 se efectuó por reacción con MeOH en presencia de HBr. La aromatización del compuesto 18 por reacción con CuBr2 en MeOH provocó también la eterificación del hidroxilo proporcionando el compuesto 25, que finalmente se desmetiló por reacción con HClO4 en piridina proporcionando el olívelol 17. Problema 3: Síntesis de la ar-turmerona 26 un sesquiterpeno de origen natural cuya estructura se muestra a continuación.

ar-turmerona 26


La adición de un grupo hidroxilo en la posición bencílica del compuesto

26 lleva al cetol 27, que se desconecta, mediante una condensación aldólica, a las cetonas 28 y 29. Síntesis:

La condensación aldólica se efectuó mediante la enolización cinética del óxido de mesitilo 28 con LDA y transmetalación del enolato lítico 30 con CeCl3. El enolato de cerio 31 se adicionó a la p-metilacetofenona 29 generando el cetol 27. La eliminación reductiva del hidroxilo bencílico se efectuó con TMSCl y Nal en CH3CN, aunque en estas condiciones se produjo la adición conjugada

229


de yoduro al sistema enónico, proporcionando el yodocompuesto 32. Finalmente, la deshidroyodación de la yodocetona 32 con K2CO3 en THF generó la ar-turmerona 26.

Reactivos y condiciones: a) LDA, CeCl3, THF; b) p-metilacetofenona; c) Me3SiCl, NaI, CH3CN, hexano, temp. amb. ; d) K2CO3, THF, temp. amb. Problema 4: síntesis del compuesto 33 y del compuesto bicíclico 34, intermedios sintéticos empleados en la preparación del alcaloide gelsemina, compuestos que poseen una actividad similar a la estricnina y que ha sido aislado de Gelsemium sempervirens.


230


La desconexión del enlace C-O del sistema acetálico conduce al

hidroxiéster 103. Mediante una IGF el éster 103 se puede convertir en el diéster 104. Este compuesto presenta una relación 1.5-dicarbonilica pero la presencia del doble enlace y la situación de los grupos éster en el anillo ciclopentánico no permite su desconexión en este punto. Sin embargo, una interconversión del grupo funcional transforma el diéster 104 en la ciclopentanona 105, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión según se indica en el esquema retrosintético. El compuesto resultante de la desconexión es el triéster 106 que finalmente, se podría obtener mediante una síntesis malónica entre el malonato 1O7 y el compuesto 108 o un equivalente sintético. Síntesis:

231


Reactivos y condiciones: a) NaOEt; b) i. NaBH4. ii. MsCl. iií. DBU; c) LiAlH4; d) MnO2; e) i. NaCN. AcOH, MnO2, MeOH. ii. Etil vinil éter, NBS; f) Bu3SnH, AIBN, benceno.

La síntesis publicada hace uso del ciclopropil carboxilato de etilo 110

como equivalente sintético del fragmento 108 que surge en el análisis retrosintético. El anión del malonato de dietilo provoca la apertura del anillo ciclopropánico del compuesto 110 y el enolato resultante desencadena la ciclación tipo Dieckman, dando lugar a la ciclopentanona 111:

La reducción quimioselectiva del carbonilo cetónico con NaBH4 seguida de

mesilación del hidroxilo resultante y eliminación del mesilato con DBU generó el diéster insaturado 112. La reducción selectiva del grupo ester no conjugado se efectuó de un modo indirecto: la reducción del compuesto 112 con LiAlH4 llevó al

232


diol 113 y a continuación la oxidación quimioselectiva del hidroxilo alílico con MnO2 condujo al hidroxialdehido 114.

La oxidación quimioselectiva de la función aldehído se llevó a cabo empleando un método desarrollado por E.J. Corey (químico norteamericano, cuyo trabajo en teoría y metodología de la síntesis orgánica le mereció el premio novel en 1990), que permite convertir directamente aldehídos α,β-insaturados en esteres metílicos mediante la reacción con NaCN y MnO2 en ácido acético y MeOH. El hidroxiéster resultante, mediante la reacción con etil vinil éter en presencia de NBS proporcionó el bromoacetal 101.

Finalmente, la conversión del compuesto 101 en el compuesto bicíclico 102 se consiguió mediante una reacción de ciclación radicalaria empleando Bu3SnH en benceno en presencia de AIBN como iniciador del proceso radicalario.

Las reacciones radicalarias son un ejemplo de reacciones en cadena

con tres etapas claramente diferenciadas. En la primera etapa se generan los radicales a partir de átomos o especies neutras. La segunda etapa, denominada etapa de propagación, implica la reacción en cadena de los radicales y en ella se crean los enlaces C-C. Finalmente, en la tercera etapa, denominada de terminación, los radicales se destruyen mediante reacciones de acoplamiento radical-radical, desproporcionación. etc.

El mecanismo de la reacción de ciclación radicalaria intramolecular es el siguiente:

Iniciación:

Propagación:

233


En la reacción radicalaria iniciada por AIBN se genera la especie

radicalaria 115 por termólisis o fotólisis del azonitrilo y, a continuación, la reacción de este radical con el hidruro de estaño genera el radical tributilestaño y el isobutironitrilo neutro. En la etapa de propagación el radical tributilestaño reacciona con el bromoacetal generando la especie radicalaria 116 que, a continuación, se adiciona intramolecularmente al doble enlace dando lugar a la especie radicalaria bicíclica 117. Este radical se reduce por reacción con Bu3SnH, lo que conduce al compuesto neutro 102 y al radical tributilestaño que inicia de nuevo el ciclo radicalario.

Problema 5: Síntesis de! compuesto bicíclico 129, que se ha preparado en una aproximación sintética al sistema cíclico de taxanos 128 que aparece representado a continuación.

234


Análisis retrosintético: La desconexión del enlace C-O del ester genera el hidroxiácido 130 que

mediante una IGF se convierte en el diol 131 derivable a su vez del alqueno 132. La cadena de ácido butanoico se podría desconectar mediante adición conjugada a un sistema enónico, lo que conduce al compuesto 133 y al sintón nucleofílico 134. El compuesto 133 se podría obtener por deshidrogenación de la cetona 135. De esta forma, el compuesto 135 se desconecta a la dienona, al sintón electrofílico CH3X y al sintón nucleofílico 137.

OO O

O129

COOH

OHO O

130

COOH

OHO HO

131

COOH

O

132

COOH

O

133

OO

MetCH3X

C-O

éster

IGF

oxidación

IGF adición

conjugada

+ +

+

134

135 136

137

La dienona 136 se puede obtener mediante deshidrogenación

catalizada por ácido de la ciclohexenona 138 con DDQ (ver el mecanismo de esta reacción al final del problema). La adición conjugada del bromuro de 3-butenilmagnesio, en presencia de sales cuprosas, a la dienona 136, seguida de captura in situ del enolato metálico con Mel proporcionó el compuesto 135 que se deshidrogenó de nuevo por reacción con DDQ para generar el compuesto 133.

La introducción de la cadena de ácido butanoico se efectuó indirectamente por adición conjugada del reactivo de Grignard derivado del 2-(3-bromopropil)-l,3-dioxano, a la dienona 133. La funcionalización del doble enlace en el compuesto 139, se consiguió mediante epoxidación con MCPBA seguida de apertura del anillo oxiránico con LiCl y AcOH para generar la clorhidrina 140.

235


La elección de una clorhidrina como funcionalización del doble enlace, en vez del glicol, tiene su explicación en la subsiguiente etapa oxidativa. La clorhidrina 140 no presenta problemas de quimioselectividad en la oxidación del hidroxilo secundario. Sin embargo la oxidación del hidroxilo secundario en presencia del primario requiere etapas de protección y desprotección que disminuyen la eficiencia de la síntesis. Además, la oxidación del hidroxilo secundario con CrO3 y H2SO4 provocó la desprotección del acetal y la oxidación del aldehído generado, proporcionando el ácido carboxílico 141. Finalmente, la lactonización se consiguió calentando el cloroácido 141 en DMSO en presencia de NaOH acuosa a 100°C. Síntesis:

Reactivos y condiciones: a) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; b) i. CH2=CHCH2CH2MgBr, (CuI-Bu3P)4, éter, - 40oC, ii. CH3I, HMPA; c) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; d) bromuro de 4-(2,6-dioxan-2-il)butilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78°C; e) i. MCPBA, acetona, ii. LiCl, AcOH. THF; t) CrO3, H2SO4, acetona; g) NaOH (ac), DMSO, 100oC.

El mecanismo de la reacción de deshidrogenación de enonas con DDQ implica la transferencia de hidruro desde la forma enólica de la correspondiente enona (en este caso desde la forma enólica del compuesto 138) a la forma protonada de la DDQ. Finalmente, la dienona protonada cede un protón al medio generando la dienona neutra.

236


1. Protonación de la DDQ:

2. Transferencia de hidruro a la forma protónica de la DDQ:

3. Generación de la dienona neutra:

Problema 6. Síntesis del compuesto 152, intermedio sintético empleado en la preparación de la ptaquilosina.

La ptaquilosina es un aglicón de la ptaquilisida, un compuesto carcinogénico aislado del helecho Pteridium aquillinum. En condiciones básicas o neutras la ptaquilosina se transforma en su forma activa, una dienona que actúa como agente alquilante de aminoácidos, nucleósidos y nucleótidos y que causa la escisión de las cadenas de ADN.

237



El compuesto bicíclico 152 puede obtenerse mediante alquilación

intramolecular del compuesto 153 (X = grupo saliente) que puede proceder del alcohol protegido 154. La desconexión del sistema de cetona α,β-insaturada conduce a la 1,5-dicetona 155. Las metil cetonas pueden obtenerse a partir de olefinas terminales por diversos métodos sintéticos: hidratación-oxidación, reacción de Wacker, etc. Por tanto, el compuesto dicarbonílico 155 se podría preparar a partir del dieno 156. La reconexión de las cadenas oxigenadas del intermedio 156 conduce a la α,α-dialquil lactona 157 que se puede desconectar a la δ-valerolactona. Síntesis:

La dialquilación de la δ-valerolactona con CH3=CHCH2Br, empleando LDA

como base, proporcionó la dialil lactona 157. La reducción del anillo lactónico con LiAlH4 generó un diol que se protegió como t-butildimetilsililéter para proporcionar el compuesto 156. Las metil cetonas pueden obtenerse directamente a partir de olefinas terminales utilizando el método de Wacker.

238


Reactivos y condiciones: a) i. LDA, THF, -75°C. ii. CH2=CHCH2Br, 5°C; b) i. LiAlH4, THF, temp. amb., ii. TBDMSCl, imidazol, DMF temp. amb.; c) O2, PdCl2, CuCl, DMF, H2O, 50°C; d) i. K2CO3 MeOH, 50°C; ii. TsCl, piridina. 0°C, iii. LiBr, acetona, reflujo; e) LDA, HMPA. THF.

El mecanismo de la reacción de Wacker muestra la formación de un

complejo Pd-olefina I que sufre un ataque nucleofílico del ion hidróxido para dar el intermedio II que se isomeriza dando el complejo III, el cual finalmente se descompone dando la metilcetona y Pd° que se reoxida a PdCl2 por acción del CuCl y del O2 e inicia de nuevo el ciclo catalítico.

239


240

La aplicación del método de Wacker a la diolefina 156 proporcionó la dicetona 155, produciéndose también la desprotección de uno de los grupos sililéter debido al HCl que se genera en el seno de la reacción. La condensación aldólica intramolecular del compuesto 155, seguida de conversión del hidroxilo primario libre en bromuro, lo que generó el compuesto 154. Finalmente, el enolato cinético de este compuesto provocó el desplazamiento intramolecular del bromuro para proporcionar el compuesto bicíclico 152.

capitulo_9._compuestos_1_3-difuncionalizados

Documents