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CAPÍTULO 9

TEJIDO NERVIOSO

El tejido nervioso forma parte de un sistema de comunicación corporal que recoge estímulos externos e internos al organismo, los transforma en señales eléctricas que luego son enviados a zonas del SNC donde los estímulos son interpretados y a partir de ellos se elabora una respuesta. Esta función la realiza el SN porque está formado por unas células llamadas neuronas que presentan las características de excitabilidad, capacidad de reacción a estímulos físicos y químicos y la conductividad. Es decir, la capacidad de conducir la excitación originada por los estímulos a otras neuronas, a células musculares y células glandulares para manifestar una respuesta.

El Sistema Nervioso Central funciona como un centro de integración y de comunicación que recibe estímulos del exterior (sistema exteroceptivo) y de las estructuras de los órganos internos (sistema interoceptivo o propioceptivo) que reconoce estímulos de los músculos y tendones. La sustancia gris ocupa la porción central de la médula espinal y la porción superficial de la corteza cerebral y cerebelosa. En estas áreas están los somas de las neuronas, dendritas, porciones iniciales de los axones, porciones terminales de los axones que proceden de neuronas adyacentes o alejadas, neuroglia con gran cantidad de astrocitos y de oligodendrocitos. Hay gran cantidad de capilares sanguíneos, una red de axones, dendritas y ramificaciones de células gliales. Toda el área situada entre las neuronas es llamada neuropilo. La sustancia blanca posee axones mielinizados o fibras nerviosas que forman haces paralelos o tractos; carece de contactos sinápticos y su función principal es la conducción de los estímulos nerviosos El Sistema Nervioso Periférico está representado por los ganglios raquídeos (sensi-tivos), los ganglios vegetativos (con función motora) y los nervios periféricos que emergen del encéfalo y la médula espinal. Corresponde al tejido nervioso ubicado fuera del encéfalo y la médula espinal y que está formado por las prolongaciones neuronales que se agrupan en nervios. Estos pueden ser craneales si salen del encéfalo por pequeños agujeros o bien espinales si salen de la médula espinal por los agujeros intervertebrales. La sustancia gris comprende agrupaciones de neuronas que constituyen los ganglios acompañados por células de sostén llamadas anficitos. La sustancia blanca está representada por fibras nerviosas sensitivas (aferentes), que penetran en las astas dorsales de la médula espinal, y fibras motoras que se originan en las astas ventrales de la médula espinal (eferentes).

ORIGEN DEL TEJIDO NERVIOSO

El origen de las neuronas y la neuroglia del sistema nervioso central es a partir del epitelio que ectodérmico que forma el tubo neural del embrión temprano. En cambio, los componentes del sistema nervioso periférico (neuronas y neuroglia) tienen su origen en células de las crestas neurales.

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El tejido nervioso también re-cibe un importante aporte de mesoderma, a partir del cual derivan la irrigación y las en-volturas conectivas que lo envuelven y protegen (menin-ges). La siguiente imagen resume el origen de las células del tejido nervioso que forman parte del sistema nervioso central.

CARACTERÍSTICAS CITOLÓGICAS DE LAS NEURONAS

Las neuronas son células altamente di-ferenciadas que después de la vida em-brionaria no pueden dividirse, aunque sí pueden experimentar cambios en su ta-maño, en la cantidad y complejidad de organelos y en el número de sinapsis. Conducen y transportan impulsos y almacenan información. El cuerpo celu-lar, soma o pericarion contiene el núcleo y la mayoría de los organelos; es el centro trófico de la célula y de él parten las diversas prolongaciones. Cada neu-rona posee una fina prolongación lla-mada axón, neurito o cilindroeje, que puede llegar a tener un metro de longitud y prolongaciones cortas y numerosas alrededor del soma llamadas dendritas.

Organelos. Muy cerca del núcleo está el complejo de Golgi muy desarrollado y un REr con gran cantidad de cisternas y ribo-somas libres agrupadas como cuerpos de Nissl. El REr se encuentra distribuido por todo el citoplasma a excepción de la zona de salida del axón conocido como el cono axónico. La abundancia de RNA y de ribo-somas libres en los cuerpos de Nissl es la causa de su intensa basofilia. Citoesqueleto. El cuerpo celular contiene numerosos filamentos intermedios llama-dos neurofilamentos (de unos 10 nm. de

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diámetro), dispuestos en haces que ocupan los espacios que están entre los cuerpos de Nissl y los complejos de Golgi que brindan sostén interno adicional a la neurona. También hay microfilamentos de actina y microtúbulos largos y rectos (diámetro de 25 nm) relacionados con la conducción de neurotransmisores.

Entre las cisternas de RE se encuentran lisosomas y mitocondrias, pero los or-ganelos más importantes de la neurona son las neurofibrillas, dispuestas por todo el cito-plasma. Bajo microscopía electrónica se observa que las neu-rofibrillas están formadas por neuro-túbulos, neurofilamentos y microfila-mentos. Las neurofibrillas permiten movilizar sustancias y organelos por las dendritas y axón y son los rieles por los que viajan las diferentes sustan-

cias. La neurona carece de centríolos, lo que les impide su división celular.

Inclusiones. La célula neurona tiene inclusiones que son de aparición más restringida, como los gránulos de melanina presente en las neuronas de la sustancia nigra del mesencéfalo y en el locus coeruleus cerca del cuarto ventrículo. La lipofucsina es un pigmento pardo dorado que aumenta a medida que el individuo envejece. Representa la forma como la neurona acumula radicales libres o productos del metabolismo celular incapaces de ser removidos y que pueden acabar con la vida de las neuronas.

CLASIFICACIÓN DE LAS NEURONAS

a.- Según la forma del soma: existen neuronas fusiformes, estrelladas, esféricas o globosas, piriformes y piramidales.

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b.- Según el tamaño: hay neuronas pequeñas (menos de 10 micrones), medianas (entre 10 y 30 micrones), grandes: más de 30 micrones) y gigantes (pueden medir hasta 800 micrones). c.- Según el tipo de mediadores químicos que elaboran: neuronas adrenérgicas (secre-tan adrenalina), neuronas colinérgicas (secretan adrenalina), neuronas dopaminérgi-cas (secretan dopamina), neuronas serotoninérgicas (liberan serotonina) y neuronas eléctricas (que intervienen en las sinapsis eléctricas). d.- Dependiendo de la función: existen neuronas motoras (inervan la musculatura), neuronas sensitivas (con abundantes dendritas destinadas a la captación de estímulos), interneuronas (reciben estímulos de una neurona y los envían a otra) y neuronas secretoras (liberan hormonas a la sangre como en el hipotálamo).

AXÓN El axón es la prolongación más larga de una neurona. Nace desde el cono axónico y su diámetro permanece constante en toda su longi-tud. La velocidad de la trans-misión de impulsos aumen-ta en proporción directa al diámetro del axón. El cono axónico está relativamente desprovisto de retículo endoplásmico rugoso y presenta numerosos microtúbulos y neurofilamentos.

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El segmento proximal del axón se sitúa en la sustan-cia gris. Tanto las fibras nerviosas aferentes como eferentes de la sustancia blanca de la médula espi-nal y encéfalo son mielínicas. El axolema corres-ponde a la membrana celular que recubre el axón y el axoplasma es su contenido citoplasmático. En general las neuronas tienen un axón, de modo que una de las dos prolongaciones de una neurona bipolar y una de las muchas de una neurona multi-polar es un axón. El axón con frecuencia emite ra-mas laterales en ángulo recto (axones laterales).

El telodendron es la parte final del axón que formada por una gran cantidad de ramificaciones que transmiten el estímulo a otras células. La imagen con microscopía electrónica de barrido muestra el telodendron haciendo sinapsis con células musculares esqueléticas.

DENDRITAS

Las dendritas son las prolongaciones numerosas de la neurona, se ramifican profu-samente, están especializadas en recibir estímulos y conducirlos al soma. Son prolon-gaciones ahusadas que pocas veces exceden un milímetro de longitud. A diferencia del axón, las dendritas se ramifican en forma de ángulo agudo y presen-tan protuberancias terminales denominadas espinas dendríticas, que representan

puntos de contacto sináptico. Las prolon-gaciones dendríticas principales difieren del axón porque contienen cuerpos de Nissl así como abundantes microtúbulos, neurofila-mentos y mitocondrias. Según la orga-nización dendrítica, las neuronas pueden ser como las neuronas motoras de la médula espinal que inervan el músculo esquelético donde las ramas hijas de las dendritas principales presentan mayor longitud o muy ramificadas en un solo plano como las células de Purkinje del cerebelo.

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Según el número de prolongaciones las neuronas pueden ser clasificadas como: - Neuronas unipolares: presentan una prolongación única de tipo axónico. Estas neuronas están presentes en embriones y fetos y en algunas neuronas de la reti-na adulta. - Neuronas seudounipolares: presentan solo un axón que se bifurca en forma de T y se encuentra en los ganglios raquí-deos. - Neuronas bipolares: presentan dos pro-longaciones, una de carácter axónico y otra de carácter dendrítico y son fre-cuentes en los epitelios sensoriales. - Neuronas multipolares: son las más co-munes, presentan un único axón y gran cantidad de dendritas, típicas de las neuronas motoras de la médula espinal y de la corteza cerebral y cerebelosa.

NEUROGLIA CENTRAL

El encéfalo y la médula espinal requieren del sostén interno que aportan las células de la neuroglia. La glía central existe bajo 4 for-mas diferentes: astrocitos, oligodendrocitos, microgliocitos y células ependimarias. Astrocitos: son células de aspecto estre-llado, con un cuerpo celular pequeño y pro-longaciones ramificadas. Sus prolongaciones poseen microtúbulos reforzados por haces de filamentos intermedios (gliofilamentos). Un gran número de sus prolongaciones se une a los capilares del SNC mientras que otras lo hacen a los somas neuronianos y a las fibras nerviosas. Las prolongaciones de los astroci-tos tienen sus extremos expandidos (pies vasculares), que forman una vaina que recubre por completo los capilares sirviendo como intermediarios metabólicos entre la sangre y las neuronas. De esta manera conforman la barrera hematoencefálica

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Astrocitos fibrilares Astrocitos protoplasmáticos Las prolongaciones entre astrocitos forman una red tridimensional con función de soporte. Algunas de estas prolongaciones revisten la zona de contacto sináptico impidiendo la difusión de neurotrans-misores. Los astrocitos presentes en la sustancia gris del SNC tienen prolongaciones cortas y muy rami-ficadas y se conocen como astrocitos protoplas-máticos. Los astrocitos presentes en la sustancia blanca tienen prolongaciones largas y poco ramifi-cadas y son llamados astrocitos fibrilares.

Oligodendrocitos centrales: tienen un soma pe-queño del que parten prolongaciones finas y poco numerosas. Sus funciones dependen de su ubicación en el sistema nervioso. En la

sustancia gris recubren los somas de las neuronas, estableciendo estrechas relaciones metabólicas entre ambas (satélites neuronales). En la sustancia blanca se encuentran rodeando los axones de las fibras amielínicas o enrollándose alrededor de los axones formando la vaina de mielina de las

fibras nerviosas mielínicas).

Microglia: está representada por células pequeñas dis-tribuidas en la sustancia blanca y gris. Con microscopía electrónica se aprecia algo de retículo endoplásmico rugoso y lisosomas abundantes. Son células móviles con función macrofágica, tienen un cuerpo celular pequeño, alargado y prolongaciones finas. Proceden de monocitos sanguíneos que penetran en el SNC y se diferencian en células de microglia, formando parte del sistema fagocítico-mononuclear.

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Células ependimarias: son células de origen ectodérmico que revisten los ventrículos del encéfalo y el canal medular, por lo que están en contacto directo con el líquido cerebroespinal. Presentan prolongaciones basales además de ci-lios y microvellosidades. Intervienen en el inter-cambio entre el líquido cerebroespinal y el siste-ma nervioso central. En algunas zonas, el epitelio ependimario está plegado y vascularizado, for-mando los plexos coroideos, generadores del líquido cefalorraquídeo o cerebroespinal que recorre las cavidades del encéfalo, médula espinal y meninges.

NOTA: El tejido cicatrizal que se forma en el cerebro ante alguna le-sión carece de colágeno. Son las células gliales quienes reaccionan a una lesión, presentan actividad fagocitaria, forman tejido cicatrizal mediante un proceso denominado gliosis y luego reabsorben el tejido necrótico.

NEUROGLIA DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

La neuroglia del SNP existe bajo 3 formas diferentes: células de Sch-

wann, anficitos y células telogliales. Células de Schwann. Las células de Schwann tienen la misma función mielinizadora que los oligodendrocitos centrales pero en el Sistema Nervioso Periférico. Son las células que recubren los axones para constituir las fibras nerviosas del SNP. Tienen forma plana, un núcleo oval y poco RER. Aquellas células de Schwann que sólo envuelven el axón forman parte de las fibras nerviosas amielínicas y externamente están limitadas por una membrana basal y una fina capa de tejido conectivo laxo (endoneuro). Aquellas células de Schwann que se enrollan fuertemente sobre el axón constituyen la envoltura de mielina de las fibras nerviosas mielínicas. Glía satélite. Son las células aplanadas que acompañan y rodean al soma de las neu-ronas de los ganglios raquídeos y vegetativos. También se llaman anficitos.

Teloglía. Corresponde a las células gliales que acompañan a las prolongaciones de las neuronas en el extremo terminal del axón, formando una envoltura a las estructu-turas sensoriales o corpúsculos sensitivos de Meissner, Pacini, etc.

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MIELINIZACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO

En el SNC, la mielina es formada por los oligodendrocitos centrales. Cada una de estas células participa en la formación de la vaina de mielina de varios axones, envolviendo en forma de espiral varios segmentos de una fibra nerviosa. El citoplasma del oligo-dendrocito envuelve apretadamente los axones de varias neuronas, de modo que ori-gina una envoltura consistente en capas dobles de membrana plasmática que aporta los lípidos, fosfolípidos y colesterol necesarios para la vaina de mielina. La mielinización en el SNC se inicia en la sustancia gris, cerca del cuerpo celular de las neuronas, y continúa a lo largo de los axones de la sustancia blanca. En el SNP la mielina es formada por los oligodendrocitos periféricos o células de Schwann. Cada una de estas células se enrolla apretadamente cubriendo un pequeño sector del axón de modo que se requiere de varias células de Schwann para mielinizar un neurito. En la medida que la célula se enrolla, el citoplasma es relegado a la periferia junto al núcleo. Externamente cada célula de Schwann está cubierta de membrana basal y de tejido conectivo. Tanto en el SNC como en el SNP los oligodendrocitos pueden acom-pañar a los axones, sólo proporcionándoles un recubrimiento de protección y sin enro-llarse como una vaina de mielina. Estos axones constituyen fibras nerviosas amie-línicas. FIBRA NERVIOSA Se denomina fibra nerviosa al conjunto conformado por axón de una neurona más las células de la neuroglia que los envuelven. Estas células gliales corresponden a los oligodendrocitos centrales en el caso que la neurona sea del SNC, o las células de Schwann en el caso de que el axón esté en el SNP. Un conjunto de fibras nerviosas en el SNC forma los tractos nerviosos; un conjunto de fibras nerviosas en el SNP constituye fascículos nerviosos y nervios. Fibras nerviosas del SNP. Los axones están acompañados de células de Schwann. Cada célula de Schwann posee un núcleo oval y un cito-plasma que contiene los organelos habituales de toda célula. El esquema muestra como una célula glial puede envolver a varios axones en la formación de una fibra nerviosa amielínica o bien,

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enrollarse varias veces alre-dedor del axón para constituir una fibra nerviosa mielínica.

Tanto la envoltura de mielina como la célula de Schwann es-tán interrumpidas a intervalos regulares por las llamadas cisu-ras de Ranvier. El mismo es-quema muestra la organización histológica de una fibra nerviosa amielínicas y a su derecha la de una fibra nerviosa mielínica.

La microfotografía electrónica mues-tra la organización histológica de una fibra nerviosa mielínica. El núcleo corresponde al de una célula de Schwann. Las bandas de mielina se ven de color negro. En aquellos sectores de la vaina de mielina donde persiste una pequeña cantidad de citoplasma se constituyen áreas oblicuas conocidas como incisuras de Schmidt-Lantermann

Durante la formación de la mielina (vida intrauterina), el axón se in-

vagina en una depresión de la membrana plasmática de la célula de Schwann y luego esta célula se alarga y enrolla alrededor del axón. Las diferentes vueltas de la célula de Schwann se hallan separadas en principio por citoplasma, pero gradualmente ocurre unión de la membrana plasmática y el citoplasma desaparece.

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La microfotografía electrónica muestra la organización histo-lógica de varias fibras nerviosas amielínicas. El núcleo corresponde al de una célula de Schwann que ha rodeado varios axones.

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Nervios

Las fibras nerviosas se asocian y unen formando fascículos y éstos se asocian y for-man nervios, los cuales están rodeados de tejido conectivo rico en colágeno dispuesto longitudinalmente a las fibras. Cada fibra nerviosa esta envuelta en una fina capa de tejido conectivo llamada endoneuro, con abundante vascularización. Los fascículos están rodeados de tejido conjuntivo denso llamado perineuro. El nervio en su conjunto está envuelto por abundante tejido conectivo laxo llamado epineuro, el cual llega a introducirse en el nervio a manera de tabiques conectivos. Los nervios craneanos y raquídeos son grandes y se llaman troncos nerviosos. Los nervios pequeños, distribuidos en el tejido conectivo sólo están constituidos por fascículos y se conocen como filetes nerviosos.

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SINAPSIS

Cuando dos neuronas se ponen en contacto, los impulsos eléctricos de la primera estimula o inhibe la transmisión de nuevos impulsos por parte de la segunda. El tipo más sencillo de vía nerviosa posee dos neuronas, donde existe una vía aferente o sensitiva y otra eferente o motora, porque transmite impulsos a fibras musculares o a glándulas. Estas dos neuronas constituyen el tipo más sencillo de arco reflejo.

Santiago Ramón y Cajal fue quien propuso la teoría neuronal, que afirma que el tejido nervioso está formado por unidades independientes que establecen relaciones de contigüedad pero no de continuidad entre las neuronas. Estas relaciones se establecen por medio de sinapsis, que son los sitios de contacto funcional donde una célula nerviosa termina en un elemento presináptico que transmite una señal a otra célula nerviosa contigua o elemento postsináptico.

Según la forma de comunicación entre neuronas, las sinapsis se clasifican en sinapsis de químicas y eléctricas.

Sinapsis química. Los impulsos nerviosos se transmiten en forma unidireccional por la acción de uno o más neurotransmisores químicos. Un mediador químico específico se sintetiza y acumula en la terminación axónica siendo posteriormente liberado por el impulso nervioso. El transmisor liberado altera la permeabilidad iónica para el sodio y el potasio, forman-do así un potencial sináptico. En toda sinapsis, están presentes tres elementos:

Membrana pre-sináptica Representa la membrana del telodendron que transmite los impulsos liberando por exocitosis un neurotransmisor. A este nivel las termina-ciones nerviosas presentan una dilatación terminal denominada botón sináptico con vesí-culas sinápticas. Estos botones contienen gran cantidad de mitocondrias ya que se necesita energía para mantener la bomba de sodio y potasio, para restaurar la membrana plasmática y para desarrollar diversas reacciones químicas.

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La llegada de un impulso nervioso a un axón hace que la vesícula sináptica se fusione con la membrana presináptica y el neurotransmisor sea liberado al espacio sináptico. Hendidura o espacio sináptico Entre la membrana pre y postsináptica hay un pequeño espacio llamado hendidura sináptica (de 20 a 30 nm). A este espacio se libera el neurotransmisor. Las sinapsis son de varios tipos de acuerdo al neurotransmisor que contienen las vesículas. Estas pueden contener acetilcolina, un neurotransmisor aminérgico o peptídico. Membrana postsináptica Es la parte de una neurona que recibe los impulsos en una sinapsis. Presenta los receptores para el neurotransmisor y enzimas que rompen la molécula del neuro-transmisor y lo liberan de nuevo. Los neurotransmisores liberados se unen a recep-tores de la membrana post-sináptica y esta unión hace abrir o cerrar canales para los iones. Si se incrementa la permeabilidad para los iones Sodio, la membrana se denomina excitadora y sufre despolarización. Si aumenta la permeabilidad para los iones Potasio, la sinapsis en inhibidora y la membrana sufre una hiperpolarización.

Sinapsis eléctrica. No poseen vesículas sináp-ticas ni espacios sinápticos. Entre el elemento pre y post-sináptico hay una hendidura de sólo 2 nm que está atravesada por conexones (unión gap). En el centro de cada conexón hay una fina red de túbulos que comunica una célula con otra.

La forma de transmisión es mediante el aco-plamiento eléctrico. Este tipo de sinapsis puede actuar en las dos direcciones (bidireccional).

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TIPOS MORFOLÓGICOS DE SINAPSIS Las sinapsis que se esta-blecen entre neuronas pue-den implicar al soma, a las dendritas y el axón. - Las sinapsis axosomáticas son comunicaciones entre las terminaciones axónicas y el soma de una neurona. - Las sinapsis axoaxónicas son comunicaciones entre terminales axónicos veci-nos. - También hay sinapsis axo-dendríticas y dendro-dendríticas.

REGENERACION NERVIOSA

La sección de los nervios al nivel del SNC determina la degeneración de los axones y al poco tiempo la muerte de las neuronas afectadas. Es decir, en el SNC no hay capacidad de regeneración

La sección de un nervio en el SNP ini-cialmente conduce a la degeneración de la porción distal del axón, fragmentación de la mielina, destrucción de los botones sinápticos del telodendron (=degeneración sináptica) y atrofia del músculo afectado. A nivel del soma neuroniano se produce desa-parición del REr (= cromatolisis). A las dos semanas después, las células de Schwann permiten la regeneración y el crecimiento del axón guiándolo.

Paralelamente en el soma de la neurona afectada se recupera el REr, alrededor del axón las células de Schwann mielinizan el axón en crecimiento, se recupera el telo-dendron y en consecuencia 3 meses después se recupera la funcionalidad del músculo afectado.

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TERMINACIONES NERVIOSAS

Las terminaciones nerviosas son diferenciaciones del extremo terminal del axón. En la porción distal del telodendron pueden existir terminaciones receptoras o efectoras. Las terminaciones receptoras son especializaciones de las neuronas seudo-unipolares de los ganglios sensitivos cuyos somas forman parte del SNP. Las terminaciones receptoras representan axones que funcionan como dendritas; captan los estímulos y los conducen al SNC para su procesamiento. Dichas terminaciones pueden libres (como las presentes en los epitelios) o encapsuladas, donde el telodendron está acompañado por células de la teloglía y una cápsula de tejido conectivo. Las terminaciones encapsuladas mas numerosas son los corpúsculos de Meissner (en dermis) y de Pacini (en hipodermis y vísceras).

Un corpúsculo de Meissner y un corpúsculo de Pacini, ambos teñidos con HE. Se visualizan las células de la teloglía y la cápsula conectiva externa.

Las terminaciones motoras ya han sido tratadas en el capítulo de tejido muscular y corresponden a las placas motoras.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de deterioro mental tanto en el período presenil (convencionalmente hasta los 65 años) como en el senil. En EE.UU entre el 1 y el 6% de las personas mayores de 65 años padecen la enfermedad y esta prevalencia tiende a incrementarse con la edad.

La etiología de la enfermedad es desconocida. Aunque limitados al hipocampo y el pa-ra-hipocampo, los hallazgos anatomopatológicos de esta enfermedad pueden obser-varse en el anciano sin demencia. En torno al 10% de los casos la enfermedad es hereditaria con una transmisión autosómica dominante.

Desde hace años se sabía que los pacientes con trisomía 21 (síndrome Down) desa-rrollan con gran frecuencia el cuadro de la enfermedad porque el gen de la proteína precursora de amiloide (PPA) cerebral se localiza también en el cromosoma 21.

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Una cuestión crucial en la investigación de la enfermedad es establecer si el depósito del amiloide es causa o consecuencia de la enfermedad y al parecer la respuesta correcta sería "ambas". Sea como fuere, la demostración de mutaciones puntuales en la PPA y de otros defectos genéticos en la regulación de esta proteína refuerzan la hipótesis patogénica según la cual la anomalía cerebral se debe al depósito de amiloide a partir de una PPA anormal o mal regulada Los depósitos amiloides insolubles ejercerían su neurotoxicidad por una doble vía: originando degeneración neuronal (toxicidad directa) o modificando la homeostasia del calcio neuronal a través del metabolismo del ácido glutámico (toxicidad indirecta). Pese a todos los avances, se desconocen todavía los mecanismos que conducen a que el péptido amiloide soluble normal (beta-A4) se transforme en un péptido insoluble y tóxico. También se asocia a enfermedades de deposito secundario de amiloide como diabetes mellitus.

Macroscópicamente hay una atrofia cerebral difusa que predomina en las circunvo-luciones de las áreas de asociación con relativa preservación de las áreas motora primaria, somatosensorial y visual. Las lesiones fundamentales son los haces neurofibrilares, la placa senil y la pérdida neuronal. Se observan también inclusiones eosinófilas en las dendritas denominadas cuerpos de Hirano, degeneración granulovacuolar de las neuronas y angiopatía amiloide. Los haces neurofibrilares son estructuras filamentosas argirófilas que se sitúan en el soma neuronal y las dendritas. No se conocen los mecanismos que gobiernan la aparición de estas anomalías estructurales, aunque todo indica que se trataría de deficiencias en la formación y degradación de los neurofilamentos y neurotúbulos –quizá debidas a modificaciones de su fosforilación– que implicarían la formación de polímeros anormales que se agregan como depósitos fibrilares insolubles. Las lesiones básicas en la enfermedad de Alzheimer se distribuyen por la neocorteza y la paleocorteza. Ocurre desaferenciación del hipocampo. También degeneran los núcleos de proyección cerebral colinérgicos (núcleo basal de Meynert, banda diagonal de Broca y núcleo septal medial), serotoninérgicos (núcleos de rafe) y noradrenérgicos (locus coeruleus).

La enfermedad es inexorablemente progresiva. En su evolución se distinguen tres estadios sucesivos. En el estadio I, el enfermo sufre olvidos, está sujeto a bruscos cambios de humor y puede tener problemas en la utilización del lenguaje, pero todavía es capaz de desarrollar su actividad cotidiana habitual. En el estadio II hay una notable alteración de la memoria reciente, el lenguaje se empobrece y la comunicación con los demás se ve progresivamente reducida; el comportamiento está sometido a reacciones desmesuradas, el paciente tiene dificultades en la manipulación de los objetos y ya no es capaz de enfrentarse solo a la vida diaria. En el estadio III el paciente puede conservar la memoria emocional, pero su humor es imprevisible y se limita a balbucear palabras sin comprender lo que se le dice; pierde el control de los esfínteres, le cuesta tragar y su actividad cotidiana habitual ha desaparecido completamente. La muerte sobreviene, por lo general, como consecuencia de las complicaciones (p. ej., neumonía por aspiración) a los 4-10 años del inicio.