capitulo 35

I. CONCEPTOS FUNDAMENTALESSOBRE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

1. Definición

Se entiende por insuficiencia cardíaca la situación enla que el corazón es incapaz de mantener un volumen mi-nuto adecuado en relación con el retorno venoso y las ne-cesidades tisulares de cada momento. En una definiciónmás práctica, pero también imprecisa, puede conside-rarse la insuficiencia cardíaca un síndrome caracterizadopor síntomas y signos físicos secundarios a una alteraciónde la función ventricular, de las válvulas cardíacas o delas condiciones de carga de los ventrículos. La disminu-ción del volumen minuto cardíaco es responsable de lossignos y síntomas de hipoperfusión tisular (fatiga y dis-minución de la tolerancia al ejercicio); a su vez, la sangreque no puede ser expulsada durante la sístole cardíaca seacumula retrógradamente originando los signos y sínto-mas de congestión pulmonar (disnea y edema pulmonar).La incapacidad para enviar sangre a los tejidos puede serproducida por un déficit de la contractilidad, insuficien-cia cardíaca sistólica, que se caracteriza por síntomassecundarios a la disminución del volumen minuto y a lahipoperfusión tisular. Sin embargo, hasta en el 40 % delos pacientes con insuficiencia cardíaca la función sistó-lica y la eyección ventriculares son normales y presentanuna alteración de la distensibilidad ventricular, es decir,una insuficiencia cardíaca diastólica en la que predomi-nan los signos de congestión pulmonar si hay una cavidadventricular normal. La insuficiencia cardíaca es un graveproblema sociosanitario, ya que su prevalencia aumentade forma progresiva con la edad (menos del 1 % en la po-blación menor de 60 años y el 10 % en la de más de80 años). En la actualidad representa la causa más fre-cuente de ingreso hospitalario en personas de más de65 años y la principal causa de muerte en la mayoríade las cardiopatías. Se calcula que la mortalidad a 5 añoses del 50-60 %, aunque la mortalidad anual de los pa-cientes con insuficiencia cardíaca grave (en clase funcio-nal III-IV), que necesitan tratamiento médico múltiplepara controlar sus síntomas, está próxima al 50 %.

35Farmacología de la insuficienGlucósidos digitálicos y otros

J. Tamargo y E. Delpón

2. Regulación de la función ventricular

La función ventricular global depende de la interacción de 4 facto-res que regulan el volumen de sangre expulsado por el corazón (volu-men minuto). Tres de ellos, la precarga, la poscarga y la contractilidad,determinan el volumen de sangre que expulsa el corazón con cada la-tido o volumen de eyección, mientras que la frecuencia cardíaca actúadirectamente sobre el volumen minuto (fig. 35-1). Todos estos factoresestán influenciados por el tono simpático.

La precarga o fuerza que distiende el miocardio antes de contraerseestá representada por la presión de la pared ventricular al final de la diás-tole. Por ello se ha equiparado la precarga a la presión telediastólica delventrículo izquierdo, aunque según la ley de Laplace también intervie-nen el tamaño del ventrículo y el espesor de su pared (tensión = presión3 radio/2 3 espesor de la pared), así como la volemia, el tono venoso,la distensibilidad ventricular y la contribución de la aurícula al llenadoventricular. La relación entre los valores de precarga y los del volumenlatido da origen a una curva de función ventricular (fig. 35-2 A), en laque la fase ascendente representa la ley de Frank-Starling y valores porencima de 20-25 mm Hg indican la aparición de congestión y edema pul-monar.

La poscarga es la fuerza contra la cual se contrae el músculo cardía-co, es decir, la fuerza que debe desarrollar el ventrículo para abrir lasválvulas sigmoideas y enviar la sangre a las arterias aorta y pulmonar.Según la ley de Laplace, es directamente proporcional a la presión in-traventricular y al tamaño del ventrículo durante la sístole, e inversa-mente proporcional al espesor de la pared. En la práctica clínica, la pos-carga se equipara a las resistencias vasculares periféricas, que son elprincipal componente de resistencia contra el que ha de operar el ven-trículo como bomba. Éstas son directamente proporcionales a la pre-sión arterial e inversamente proporcionales al volumen minuto (resis-tencias = presión arterial/volumen minuto), por lo que un aumento de

609

cia cardíaca I. inotrópicos

Precarga Contractilidad Poscarga

Volumen deeyección

Frecuenciacardíaca

Volumenminuto

Fig. 35-1. Factores que regulan la función ventricular.

610 Farmacología humana

las resistencias periféricas disminuirá el volumen minuto (fig. 35-2 B).Esto es importante, ya que el aumento de las resistencias periféricas esla vía final común de actuación de varios mecanismos compensadoresen la insuficiencia cardíaca; este aumento tiene por objeto mantener ci-fras de presión arterial adecuadas para mantener la perfusión tisular,pero disminuye el volumen minuto.

En el miocardio normal, las variaciones en la precarga son las prin-cipales responsables de los cambios en el volumen minuto, de formaque pequeñas modificaciones de ésta producen importantes variacio-nes del volumen minuto (fig. 35-2 A). Por el contrario, en la insufi-

4

2

15 30

A

Volu

men

min

uto

(l/m

in/m

2 )

Precarga (mm Hg)

Normal

Insuficienciacardíaca leve

Insuficienciacardíaca grave

15 30

B

Poscarga (mm Hg)

Insuficienciacardíaca grave

Normal

Insuficienciacardíaca leve

Fig. 35-2. Relación entre la precarga (A), la poscarga (B) y elvolumen minuto. Para el mismo aumento de la precarga, el vo-lumen minuto es mayor cuanto mejor es el estado contráctil delmúsculo. Lo contrario sucede con la poscarga, que guarda unarelación inversa con el volumen minuto. La influencia de la pre-carga es máxima en el corazón normal, mientras que el efectode las variaciones de la poscarga es más evidente en pacientes

con insuficiencia cardíaca.

Na+ Na+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

IntercambiadorNa+-Ca+ Canales de Ca2+

SÍSTOLE[Ca2+]¡= 10 M m

DIÁSTOLE[Ca2+]i= 0,1 M m

Proteínascontráctiles

Na+ 3Na+

ATPasa-Na+/K+

ATPasa-Na+/K+

ATPasa-Ca2+

K+

IntercambiadorNa+-Ca2+

2H+ Canales de Ca2+

Ca2+RS

SERCA

rRYN

Extracelular

Intracelular

K+

Fig. 35-3. Mecanismos implicados en la regulación del aco-plamiento excitación-contracción cardíaca. rRYN: receptoresde rianodina; SERCA: ATPasa-Ca2+-dependiente del retículosarcoplásmico; ATPasa-Na+/K+: ATPasa-Na+/K+-dependiente;

ATPasa-Ca2+: ATPasa-Ca2+-dependiente del sarcolema.

ciencia cardíaca, la curva de función ventricular que correlaciona am-bos parámetros es plana, por lo que cambios importantes de la pre-carga apenas modifican el volumen minuto. Por lo tanto, en estascondiciones las variaciones del volumen minuto dependen fundamen-talmente de la poscarga (fig. 35-2 B). Ello es la base de la utilizaciónde los fármacos vasodilatadores en el tratamiento de la insuficienciacardíaca (v. cap. 36).

La contractilidad es la fuerza que desarrolla el corazón al contraer-se. Este parámetro está determinado por la concentración de calcio in-tracelular libre, [Ca2+]i, y el tono simpático. La contractilidad cardíacaestá deprimida en los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica quecursa con bajo volumen minuto (p. ej., postinfarto de miocardio), puedeser normal en pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica o inclu-so estar aumentada en algunas situaciones de sobrecarga ventricular(p. ej., insuficiencia mitral). La frecuencia cardíaca está controlada porel tono vegetativo. En el miocardio sano, el aumento de la frecuenciacardíaca incrementa tanto el volumen minuto (volumen minuto = vo-lumen sistólico 3 frecuencia cardíaca) como la contractilidad cardíaca.En el miocardio insuficiente aumenta el tono simpático, producién-dose una taquicardia compensadora que intenta mantener el volumenminuto.

3. Control de la contractilidad cardíacaEl acoplamiento excitación-contracción de la célula cardíaca está

determinado por la [Ca2+]i, a la altura del complejo proteico actina-tro-ponina–tropomiosina. Como muestra la figura 35-3, el aumento de la[Ca2+]i es el resultado de la activación, durante la fase 2 del potencialde acción cardíaco, de una corriente lenta de entrada de Ca2+ a travésde los canales de tipo L (ICa: corriente de calcio) y, en menor medida,a través del intercambiador Na+-Ca2+. Una pequeña cantidad del Ca2+

que penetra a través de los canales de tipo L interactúa directamentecon las proteínas contráctiles, pero es insuficiente para generar una res-puesta contráctil. La mayoría del Ca2+ que penetra se acumula en loscanales de rianodina (v. pág. 37) que se localizan en la membrana de lascisternas del retículo sarcoplásmico, que están dispuestas cerca de loscanales L. Este aumento localizado de la [Ca2+]i activa y abre los cana-les sensibles a rianodina y aumenta la liberación de grandes cantidadesde Ca2+ almacenado en el retículo sarcoplásmico; el resultado es un au-mento de la [Ca2+]i en las proteínas contráctiles que es el responsablede la contracción del músculo cardíaco. A este proceso se le denominaliberación de Ca2+ provocado por el Ca2+.

La relajación tiene lugar cuando disminuye la [Ca2+]i a la altura delas proteínas contráctiles. Este proceso se produce por: a) la reincor-poración del Ca2+ en sus depósitos intracelulares tras la activación deuna ATPasa-Ca2+-dependiente del retículo sarcoplásmico (SERCA),cuya actividad se regula por la fosforilación de la proteína fosfolamb-dano provocada por la proteín-cinasa A activada por el AMPc intrace-lular —cuando la concentración de AMPc aumenta (p. ej., por agonis-tas b-adrenérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa III), se fosforilael fosfolambdano y aumenta la velocidad a la que el Ca2+ se reincorporaen el retículo sarcoplásmico— y b) su salida al medio extracelular, bienpor la activación de una ATPasa de la membrana celular (bomba deCa2+) activada por la calmodulina, o por el intercambiador Na+-Ca2+.Por lo tanto, a diferencia de la contracción, la relajación cardíaca es unproceso activo que consume ATP.

En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que se altera noes la sístole, sino los mecanismos que reducen la [Ca2+]i durante la diás-tole, lo que se traduce en una disminución de la velocidad de relajaciónventricular (de la distensibilidad ventricular), un aumento de la tensiónbasal y una reducción de la fuerza contráctil máxima desarrollada. En-tonces se habla de disfunción ventricular diastólica.

4. Mecanismos compensadores en la insuficien-cia cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardíaca, el organismo pone en mar-cha diversos mecanismos que intentan compensar la reducción del vo-

35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 611

lumen minuto. Unos son cardíacos, como la dilatación o la hipertrofiaventricular y otros modifican la circulación periférica. Estos mecanis-mos, aunque a corto plazo son beneficiosos, a largo plazo suelen ser per-judiciales, ya que aceleran la progresión natural de la insuficiencia car-díaca y disminuyen la supervivencia del paciente.

La incapacidad para mantener un volumen minuto adecuado au-menta la presión y el volumen telediastólicos ventriculares, dilatando elventrículo. Esta dilatación aumenta la fuerza contráctil y el volumen deeyección para un mismo grado de acortamiento de la fibra cardíaca (leyde Frank Starling). Sin embargo, este mecanismo de compensación tieneun límite, ya que a partir de cierto grado de dilatación no aumenta lafuerza contráctil, y asimismo, si la capacidad contráctil del miocardioestá muy reducida, la curva de función ventricular es plana y el aumentode la precarga no aumenta el volumen de eyección (fig. 35-2 A). Elaumento de la precarga, además, tiene dos inconvenientes: a) incre-menta la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la presión ca-pilar pulmonar, pudiendo aparecer signos de congestión pulmonar (dis-nea) y b) incrementa la tensión de la pared ventricular y las demandasmiocárdicas de O2, lo que puede producir una cardiopatía isquémica oagravar la existente.

La hipertrofia ventricular implica un aumento en el volumen delos miocitos cardíacos y un marcado aumento de la matriz extrace-lular. Es un mecanismo compensador relativamente rápido en lassobrecargas de presión, que intenta reducir el estrés de la paredventricular y aumentar la función sistólica. Sin embargo, la hiper-trofia tiene importantes inconvenientes, ya que disminuye la disten-sibilidad ventricular y dado que no se acompaña de un aumentoparalelo de la perfusión miocárdica puede producir un cuadro de is-quemia miocárdica incluso en ausencia de enfermedad coronaria.Además, la hipertrofia per se aumenta la mortalidad incluso en pa-cientes que todavía no presentan signos clínicos de insuficienciacardíaca.

En la insuficiencia cardíaca, incluso asintomática, tiene lugar la ac-tivación de diversos sistemas neurohumorales (fig. 35-4) y predominanlos que producen vasoconstricción arteriovenosa, retención hidrosa-lina y efectos proliferativos (sistema nervioso simpático, sistema re-nina-angiotensina–aldosterona, vasopresina y endotelinas) sobre losque producen vasodilatación, eliminación de Na+ y agua, y con pro-piedades antiproliferativas (péptidos natriuréticos auriculares, pros-taglandinas, dopamina y óxido nítrico). A corto plazo, la activaciónneurohumoral produce vasoconstricción arteriovenosa, que ayuda amantener una presión arterial adecuada y redistribuye el flujo san-guíneo (aumenta a nivel cerebral y coronario, y disminuye a nivel re-nal y esplácnico), y aumenta la contractilidad y la frecuencia cardía-cas. Sin embargo, a largo plazo, la vasoconstricción arteriovenosaaumenta la pre y poscarga; la retención hidrosalina facilita la apari-ción de edemas y signos de congestión pulmonar, y el aumento de lafrecuencia cardíaca genera la aparición de taquiarritmias e incrementalas demandas miocárdicas de O2 y la isquemia cardíaca, que es la prin-cipal causa de insuficiencia cardíaca. Todos estos efectos deprimenaún más la función ventricular y la perfusión cardíaca, cerrándose elcírculo vicioso. En la actualidad disponemos de numerosos datos quecorrelacionan la activación neurohormonal con el empeoramientode la función ventricular y de la capacidad funcional, la progresión dela insuficiencia cardíaca y un aumento de la morbi/mortalidad delpaciente.

5. Posibilidades terapéuticas en la insuficienciacardíaca

El tratamiento médico de la insuficiencia cardíacatiene como objetivo: a) disminuir los síntomas y aumen-tar la capacidad funcional del paciente; b) corregir las al-teraciones hemodinámicas; c) moderar los mecanismoscompensadores neurohumorales (aumento del tono sim-pático y activación del sistema renina-angiotensina-al-dosterona); d) reducir la morbilidad (visitas al servicio de

urgencias y hospitalizaciones) y mejorar la calidad devida, y e) prevenir o retrasar el deterioro de la funcióncardíaca y prolongar la vida del paciente. Este último ob-jetivo al parecer está ligado directamente a la capacidadde los fármacos para inhibir la activación neurohumoraldel paciente con insuficiencia cardíaca, de tal forma queaquellos fármacos que no la inhiben o la acentúan, ace-leran la evolución de la enfermedad y acortan la super-vivencia.

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede rea-lizarse utilizando fármacos que: a) aumentan la contrac-tilidad (inotrópicos positivos) o b) mejoran el rendi-miento hemodinámico cardíaco por reducir la precarga(diuréticos y vasodilatadores venosos) y/o la poscarga(vasodilatadores arteriales).

Los fármacos inotrópicos pretenden aumentar lacontractilidad y el volumen minuto cardíaco a fin deadaptarlo a las necesidades metabólicas del organismo,actuando directamente sobre los miocitos cardíacos.Teóricamente, su utilidad será máxima en la insufi-ciencia cardíaca asociada a reducción de la función sis-tólica, que cursa con marcada cardiomegalia, disminu-ción de la fracción de eyección y aumento de la presiónde llenado del ventrículo izquierdo. Por el contrario, enlos pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca,pero sin reducción de la fracción de eyección y sin car-diomegalia, en los que la contractilidad se mantiene enlímites normales, el empleo de inotrópicos positivos ca-rece de sentido.

De los numerosos fármacos inotrópicos positivos tansólo analizaremos 2 grupos farmacológicos:

INSUFICIENCIACARDÍACA

REDUCCIÓNDEL VOLUMEN

MINUTO

Hipoperfusiónperiférica

Ley de Frank-Starling

Activaciónneurohumoral(SRAA y SNS)

Vasoconstricciónarteriovenosa

Aumento dela poscarga

Taquicardia Aumento dela precarga

Dilataciónventricular

Retenciónhidrosalina(edemas)

Disminuciónde la

supervivencia

Disminución del flujo

renal

Congestiónpulmonar

Fig. 35-4. Mecanismos de compensación que produce la dis-minución del volumen minuto cardíaco. SRAA: sistema renina-

angiotensina-aldosterona; SNS: sistema nervioso simpático.


a) Los glucósidos cardiotónicos, que aumentan lacontractilidad y el volumen minuto, a la vez que dismi-nuyen los mecanismos de activación neurohumoral.

b) Los fármacos inodilatadores, que incrementan lacontractilidad y producen vasodilatación periférica.

Los fármacos vasodilatadores arteriales o venosos y losfármacos diuréticos mejoran la función ventricular y elrendimiento hemodinámico mediante el control y la mo-deración que ejercen sobre diversos componentes de losmecanismos compensadores neurohumorales. El controlde la precarga y de la poscarga, así como de la retenciónhidrosalina, repercuten decisivamente sobre la funciónventricular y los signos de congestión cardíaca. Los fár-macos que actúan por estos mecanismos serán estudia-dos en el siguiente capítulo.

II. GLUCÓSIDOS DIGITÁLICOS

1. Origen y características químicas

Son glucósidos heterósidos de estructura química si-milar que se encuentran en diversas plantas, especial-mente en las hojas de la Digitalis lanata y de la D. pur-purea, por lo que, de forma genérica, se los denominatambién glucósidos digitálicos o simplemente digitálicos.El único glucósido utilizado actualmente en el trata-miento de la insuficiencia cardíaca es la digoxina, que seobtiene de las hojas de la D. lanata. Su estructura químicapresenta (fig. 35-5) una aglicona o genina, constituida porun núcleo pentanoperhidrofenantreno al que se une enel C17 un anillo lactónico no saturado de 5 miembros yen el C3 una fracción glucídica, compuesta por tres mo-léculas de digitoxosa unidas por enlaces glucosídicos 1-4.También se encuentran glucósidos digitálicos en diversasplantas (estrofanto, escila y adelfa) y en la piel de algu-nos sapos (bufadienólidos), que los liberan como meca-nismo de defensa contra los depredadores. De la D. la-nata se obtiene la digitoxina y del Strophantus gratus lauabaína y la estrofantina; estos glucósidos han caído en

CH3

CH3

OH

OH(3-Digitoxosas) O

O

=O

3

10

12

14

17

Azúcares Núcleo pentanoper-hidrofenantreno Lactona

Aglicona o genina (digoxigenina)

Glucósido

Fig. 35-5. Fórmula química de un digitálico típico, la digoxina.

desuso debido a la mejor manejabilidad de la digoxina.Para que ejerzan su acción inotrópica positiva, es nece-saria una lactona insaturada en el C17 y de un –OH enposición b en el C14. La genina es la responsable de la ac-tividad farmacológica de la digoxina, mientras que la frac-ción glucídica contribuye a modificar la liposolubilidad,la potencia y las características farmacocinéticas del glu-cósido, alterando así el efecto farmacológico. Las carac-terísticas favorables de la digoxina han determinado quese convierta en el glucósido de máxima utilización en laactualidad.

2. Mecanismo de acción

La digoxina se fija de manera específica, saturabley con alta afinidad a la superficie externa de la subuni-dad a de la enzima ATPasa-Na+/K+-dependiente (bom-ba de Na+) (fig. 35-6). La unión se produce tras la fos-forilación en un residuo de ácido aspártico situadoen la superficie citoplásmica de la enzima. El aumentode K+ promueve la desfosforilación de la enzima y dis-minuye su afinidad por la digoxina, mientras que la re-ducción de K+ la aumenta. Ésta es la base de la utiliza-ción de sales de K+ en el tratamiento de la intoxicacióndigitálica.

El bloqueo de la enzima conduce a un incremento pro-gresivo de la concentración intracelular de Na+, [Na+]i, ya una reducción de la concentración intracelular de K+.Este aumento de la [Na+]i activa el intercambiadorNa+-Ca2+ (3:1), aumentando la entrada de Ca2+ que seintercambia por Na+, a la vez que disminuye la salida de

Inhibición de la ATPasaNa+/K+-dependiente

Aumento de la [Na+]¡

Activación delintercambiador Na+-Ca2+

Aumento de la [Ca2+]¡

Aumenta la fuerzade la contracción

Acumulación de la [Ca2+]¡

EFECTOTERAPÉUTICO

POSPOTENCIALESTARDÍOS

EFECTOTÓXICO

Fig. 35-6. Mecanismo por el que la digoxina produce sus efec-tos terapéuticos (aumento de la contractilidad cardíaca) y tóxi-

cos (pospotenciales tardíos).


Ca2+. El resultado es un aumento de la [Ca2+] a la alturade las proteínas contráctiles durante la sístole, lo que ex-plicaría el incremento del número de interacciones ac-tina–miosina y de la contractilidad cardíaca. Otros me-canismos que podrían contribuir, aunque en menorgrado, al aumento de la [Ca2+]i serían la liberación de Ca2+

desde el retículo sarcoplásmico provocado por el Ca2+ yel aumento de la corriente de entrada de Ca2+ a través delos canales de tipo L. Sin embargo, esta segunda posibi-lidad al parecer no es muy importante en el corazón, yaque el aumento de [Ca2+]i acelera el proceso de inactiva-ción de la corriente de entrada de Ca2+.

El aumento de la [Ca2+]i no sólo es responsable del au-mento de la contractilidad, sino también de algunos sig-nos cardíacos de la intoxicación digitálica, como los pos-potenciales tardíos o el acortamiento de la duración delpotencial de acción cardíaco, ya que el aumento de la[Ca2+]i activa una corriente de salida de K+.

3. Efectos cardiovasculares

Los digitálicos actúan directamente sobre las célulasmusculares cardíacas, incrementando su actividad con-tráctil (efecto inotrópico positivo) y modificando su ac-tividad eléctrica (tabla 35-1). Este aumento de la con-tractilidad y del volumen minuto cardíacos produce im-portantes cambios en los mecanismos compensadoresneuroendocrinos, que activan la disminución del volumenminuto.

3.1. Efectos sobre la contractilidad cardíaca

En preparaciones cardíacas aisladas, la digoxina au-menta la velocidad de acortamiento y la fuerza contrác-til máxima, a la vez que acelera la relajación muscular,por lo que disminuye la duración de la sístole, es decir,produce una contracción más rápida, más corta y máspotente.

En voluntarios sanos, la digoxina produce una vaso-constricción arteriovenosa moderada que aumenta li-geramente las resistencias sistémicas y la presión arte-rial, a la vez que disminuye el retorno venoso, facilitandola acumulación de sangre a nivel portal. Estas accionescontrarrestan, en parte, su efecto inotrópico positivo yexplican por qué en estos individuos la digoxina no au-menta, o incluso disminuye, el volumen minuto. La va-soconstricción se debe al hecho de que el bloqueo de laATPasa-Na+/K+-dependiente activa el intercambiadorNa+/Ca2+ y aumenta la [Ca2+]i en la fibra muscular lisavascular.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, la digoxina au-menta la fuerza contráctil y el volumen minuto, y dismi-nuye la frecuencia cardíaca, la presión y el volumen tele-diastólicos ventriculares, la presión capilar pulmonar, latensión parietal y el índice cardiotorácico. Como conse-cuencia, mejora los signos de congestión pulmonar y dehipoperfusión tisular y aumenta la capacidad funcional

evaluada como tolerancia al ejercicio. El aumento de lacontractilidad y del volumen minuto aparece tanto en elcorazón normal como en el insuficiente, aunque es mu-cho más marcado en este último y persiste a lo largo deltiempo, lo que indica que no aparece tolerancia a sus efec-tos. Como consecuencia, desplaza la curva presión-volu-men hacia arriba y hacia la izquierda, es decir, aumentael volumen minuto para cualquier presión de llenado ven-tricular (fig. 35-7).

La digoxina produce vasoconstricción coronaria en preparacionesvasculares aisladas. Sin embargo, este efecto no se observa en el cora-zón insuficiente ya que, al reducir la presión telediastólica ventriculary prolongar la diástole (produce bradicardia), podría aumentar inclusoel aporte sanguíneo coronario. Además, aunque el aumento de la con-tractilidad miocárdica tiende a aumentar las demandas miocárdicas deO2, este efecto es contrarrestado por la reducción del tamaño cardíaco

Tabla 35-1. Efectos cardíacos de la digoxina

Aumenta la contractilidad cardíaca

Acciones electrofisiológicasDisminuye la frecuencia sinusalAumenta el automatismo ectópico cardíacoProlonga el período refractario del nodo AVAcorta la duración del potencial de acción y de los períodos

refractarios auricular y ventricularDeprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intra-

cardíaca

Acciones neurohumoralesAumenta el tono vagalInhibe el tono simpáticoReduce la actividad de la renina plasmática

6

2

12 20

Volu

men

min

uto

(l/m

in)

Sín

tom

as d

eb

ajo

vo

lum

enm

inut

o

Síntomas decongestión pulmonar

Presión telediastólica ventricular izquierda (mm Hg)

Normal

Insuficienciacardíaca + digoxina

Insuficienciacardíaca

Fig. 35-7. Efecto de la digoxina sobre la curva presión-volu-men en pacientes con insuficiencia cardíaca. La digoxina au-menta la contractilidad y el volumen minuto, y desplaza la curvapresión-volumen hacia arriba y hacia la izquierda, aumentandoel volumen minuto para cualquier presión de llenado ventri-

cular.


y de la tensión parietal ventricular, y de la frecuencia cardíaca que pro-duce. Ello explicaría por qué la digoxina incluso puede disminuir losepisodios de angina en pacientes con cardiopatía isquémica.

3.2. Control neurohumoral

El aumento de la contractilidad y del volumen minutoproducido por la digoxina inhibe los mecanismos com-pensadores neurohumorales (tono simpático y sistemarenina-angiotensina-aldosterona) en el paciente con in-suficiencia cardíaca. De hecho, a concentraciones plas-máticas inferiores a aquéllas con las que se obtiene el má-ximo aumento de la contractilidad cardíaca (~ 1,5 ng/ml),la digoxina restaura el efecto inhibitorio de los barorre-ceptores arteriales sobre la actividad simpática y reducela actividad nerviosa simpática periférica y los nivelesplasmáticos de noradrenalina y renina, pudiendo esta-blecerse cierta correlación entre la inhibición de la acti-vación neurohumoral y el incremento del volumen mi-nuto. Esta inhibición neurohumoral contribuye a reducirla frecuencia cardíaca, las resistencias vasculares perifé-ricas y los signos de congestión e hipoperfusión periféricaen pacientes con insuficiencia cardíaca.

El aumento del volumen minuto también disminuye lavasoconstricción renal y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que conduce a un aumentodel flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración glo-merular. Como consecuencia, la digoxina disminuye lareabsorción de Na+ y agua, y produce un efecto natri-urético que contribuye también a reducir la presión dellenado ventricular y la presión capilar pulmonar.

Puesto que otros fármacos inotrópicos positivos (ago-nistas b-adrenérgicos e inhibidores de la fosfodiesterasaIII) aumentan la activación neurohumoral y disminuyenla supervivencia del paciente con insuficiencia cardíaca,nos planteamos en la actualidad el interrogante de hastaqué punto los efectos beneficiosos de la digoxina en es-tos pacientes son atribuibles a su efecto inotrópico posi-

Tabla 35-2. Efectos de los digitálicos sob

Fibrasauriculares

Efectos directosAutomatismo Automatismo Au

anormalPeríodo refractario Se acortaVelocidad de conducción Disminuye

Por aumento del tono vagalAutomatismo BrPeríodo refractario Se acortaVelocidad de conducción Di

Por reducción del tono simpáticoAutomatismo

anormal

tivo o a su capacidad para inhibir la activación neurohu-moral que presentan.

3.3. Efectos sobre las propiedades eléctricasdel corazón

La digoxina modifica las propiedades eléctricas car-díacas de forma directa e indirecta (tabla 35-2). En re-lación con las acciones indirectas, a dosis terapéuticasproduce un marcado aumento del tono vagal, efecto quepredomina en la aurícula y nodo auriculoventricular(AV), y disminuye el tono simpático periférico. El au-mento del tono vagal cardíaco sería el resultado de la sen-sibilización de los barorreceptores (aórticos, carotídeos ycardiopulmonares), la estimulación del centro cardioin-hibidor vagal y el aumento de la liberación de acetilco-lina a la altura de los terminales nerviosos cardíacos y dela sensibilidad de las células del nodo sinoauricular (SA)a la acetilcolina. La disminución del tono simpático sedebe a la mejoría de la insuficiencia cardíaca. En cambio,a dosis tóxicas, produce un aumento del tono simpático,tanto por estimular ciertos núcleos del tronco cerebralcomo por inhibir la reincorporación de noradrenalina enlos terminales nerviosos simpáticos de los que se ha libe-rado. Este aumento facilita la aparición de arritmias car-díacas y explica la eficacia de los bloqueantes b-adrenér-gicos en el tratamiento de algunas taquiarritmias queaparecen en la intoxicación digitálica.

a) Potencial de acción cardíaco

A dosis terapéuticas, la digoxina aumenta la pendientede la fase 4 de lenta despolarización diastólica caracte-rística de las células automáticas cardíacas (fig. 35-8), in-crementando la frecuencia de los marcapasos ectópicoscardíacos (algunas zonas del nodo AV y sistema de His-

re las propiedades eléctricas del corazón

Nodo Nodo Fibrassinusal AV ventriculares

menta Aumenta Anormal y pospotencia-les tardíos

Se prolonga Se acortaDisminuye Disminuye

adicardiaSe prolonga

sminuye

Alarga el PR ArritmiasBloqueo AV


Purkinje). A nivel auricular, la digoxina aumenta el tonovagal y acorta la duración del potencial de acción y delperíodo refractario; ello explica por qué convierte el flú-ter auricular en fibrilación. También acorta el potencialde acción y el período refractario ventricular (acorta elintervalo QT del electrocardiograma, ECG), lo que po-dría deberse a un aumento de la conductancia al K+ se-cundario al aumento de la [Ca2+]i. El acortamiento del po-tencial de acción ventricular es muy variable, lo queexplicaría las alteraciones inespecíficas del segmento STy de la onda T del ECG.

A dosis tóxicas, el bloqueo de la bomba de Na+ pro-duce una progresiva despolarización del potencial demembrana, que inactiva la corriente de entrada de Na+ ydeprime la excitabilidad y la velocidad de conducción in-tracardíaca (el complejo QRS del ECG se ensancha).Esta despolarización acorta aún más el potencial de ac-ción cardíaco y aumenta la frecuencia de los marcapasosectópicos cardíacos. A nivel ventricular, las marcadas di-ferencias existentes en el acortamiento de la duración delpotencial de acción unidas al aumento del automatismo(normal, anormal o por aparición de pospotenciales tar-díos) y a la depresión de la conducción a través del sis-tema de His-Purkinje, facilitaría la aparición de arritmiasventriculares por reentrada, que en el paciente intoxicadopueden degenerar en fibrilación ventricular.

b) Automatismo

En la insuficiencia cardíaca se activa el tono simpáti-co y el sistema renina-angiotensina-aldosterona apare-ciendo una taquicardia refleja que intenta compensar ladisminución del volumen minuto. La digoxina aumentael volumen minuto y restaura la capacidad de los baro-

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(+)mV(–)

Fig. 35-8. Esquema que representa la acción de los glucósidoscardíacos sobre el potencial de acción celular en las fibras dePurkinje. Línea continua: potencial de control; línea disconti-nua: durante la fase terapéutica de la acción del glucósido (lasfases 4 y 0 se han dibujado en desfase para evitar superposi-ción); línea discontinua con puntos: durante un período de in-

toxicación.

rreceptores para inhibir el aumento del tono simpático,suprimiendo la taquicardia refleja en el paciente con in-suficiencia cardíaca. Además de este mecanismo, la di-goxina reduce la frecuencia sinusal por una acción directasobre las células del nodo sinoauricular, por aumentar eltono vagal y por reducir el tono simpático. Estos efectostambién explican por qué a dosis tóxicas la digoxinapuede producir bradicardia o bloqueo sinoauricular com-pleto. Sin embargo, a dosis tóxicas, el aumento de la[Ca2+]i y del tono simpático incrementa la inclinación dela fase 4 de lenta despolarización diastólica y la frecuen-cia de disparo de los marcapasos ectópicos cardíacos. Esteaumento del automatismo es más marcado en las célulasdel sistema de His-Purkinje, lo que unido a la bradicar-dia y al bloqueo de la conducción AV que la digoxina pro-duce facilitaría la aparición de extrasístoles, taquicardiay fibrilación ventricular durante la intoxicación digitálica.

A dosis tóxicas, la digoxina puede provocar otras dos formas de arrit-mogénesis: automatismo anormal y pospotenciales tardíos. El bloqueode la ATPasa-Na+/K+-dependiente despolariza el potencial de mem-brana por encima de –50 mV e inactiva completamente la corriente rá-pida de entrada de Na+. En estas condiciones, la digoxina puede acti-var la corriente de entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L yprovocar la aparición de automatismo anormal en cualquier célula car-díaca. Los pospotenciales tardíos son despolarizaciones que aparecenuna vez que la célula se ha repolarizado (fig. 35-9) y que si alcanzan elpotencial umbral podrían ser responsables de los ritmos bigéminos y dealgunas taquiarritmias ventriculares que aparecen durante la intoxica-ción digitálica. Los pospotenciales tardíos aparecen en situaciones enque aumenta la [Ca2+]i (catecolaminas y digoxina) y podrían explicarseporque: a) si hay un aumento de la [Ca2+]i, la recaptación de Ca2+ en elretículo sarcoplásmico durante la relajación del músculo cardíaco vaseguida de su posterior liberación durante la repolarización. Esta libe-ración activaría la conductancia de la membrana al Na+ y al Ca2+, ge-nerándose una corriente transitoria de entrada (ITI) que despolariza elpotencial de membrana y produce el pospotencial tardío y b) el aumentode la [Ca2+]i estimula el intercambio Na+-Ca2+, produciendo un aumentoen la conductancia de la membrana cardíaca al Na+ que sería la res-ponsable de la génesis del pospotencial tardío.

A B

Fig. 35-9. Inducción de actividad desencadenada por pospo-tenciales tardíos en fibras de Purkinje. En A, las fibras se esti-mulan a 60/min y se observa cómo al suspender la estimulación(•), aparece un pospotencial que no alcanza el umbral. En B,la frecuencia aumenta a 120/min y puede verse cómo al sus-pender la estimulación, aparecen dos pospotenciales que al-canzan el umbral, generando dos extrasístoles (actividad de-sencadenada) que están seguidos de otros dos pospotenciales

que no alcanzan el potencial umbral.


c) Período refractario

La digoxina acorta la duración del potencial de accióny del período refractario auricular y ventricular (acortael intervalo QT del ECG). En cambio, tanto por aumen-tar el tono vagal como por inhibir el tono simpático, la di-goxina prolonga el período refractario del nodo AV. Sinembargo, la digoxina está contraindicada en pacientescon síndrome de Wolff-Parkinson-White y fibrilación au-ricular ya que al acortar el período refractario de la víaaccesoria podría aumentar bruscamente la frecuenciaventricular.

d) Excitabilidad y velocidad de conducción

A dosis terapéuticas, la digoxina aumenta la excitabili-dad y la velocidad de conducción intraauricular e intra-ventricular. Sin embargo, a dosis tóxicas el bloqueo de laATPasa-Na+/K+-dependiente despolariza el potencial demembrana, inactiva parcialmente la INa y deprime la ex-citabilidad y la velocidad de conducción, por lo cual pue-den aparecer bloqueos intracardíacos. Esta depresión esmás marcada en la aurícula que en el ventrículo y en elsistema de His-Purkinje que en el músculo ventricular.Esta depresión de la excitabilidad y la velocidad de con-ducción intracardíaca favorece el bloqueo de la propa-gación del impulso cardíaco y la aparición de taquicar-dias ventriculares por reentrada, que pueden degeneraren fibrilación ventricular.

La digoxina deprime la velocidad de conducción a tra-vés del nodo AV y prolonga el intervalo PR del ECG,tanto por aumentar el tono vagal (este efecto predominaen el corazón trasplantado), como por inhibir el tono sim-pático. Ello explica su utilización para controlar la fre-cuencia ventricular en pacientes con taquicardias supra-ventriculares (paroxísticas, flúter y fibrilación auricular),así como la aparición a dosis tóxicas de diversos gradosde bloqueo AV e incluso de disociación AV completa.

4. Propiedades farmacocinéticas

La digoxina se absorbe bien por vía oral, con una bio-disponibilidad del 70-80 %; sus efectos aparecen por estavía al cabo de 30-90 min (más tarde cuando se toma conlos alimentos) y alcanzan su máximo al cabo de 1,5-5 ho-ras. Por vía IV, su acción inotrópica aparece al cabo de5-10 min y se alcanza su máximo a los 60 min. Se une poco(25 %) a proteínas plasmáticas y se distribuye amplia-mente por el organismo (VD = 4-7 l/kg), atravesando labarrera hematoencefálica y la placenta. Se acumula encorazón, riñón e hígado, donde alcanza concentraciones10-50 veces superiores a las plasmáticas; sin embargo, nose acumula en el tejido adiposo, por lo que la dosis debecalcularse de acuerdo con el peso magro corporal y nocon el peso total corporal. Las concentraciones terapéu-ticas plasmáticas de digoxina oscilan entre 0,5 y 2 ng/ml.

La digoxina apenas se biotransforma en el hígado (10-20 %), eliminándose mayoritariamente por vía renal, el75-80 % de forma inalterada. Esta eliminación diaria,que representa el 33 % de sus depósitos corporales, esproporcional a la velocidad de filtración glomerular, porlo que la dosis de mantenimiento estará en consonanciacon el aclaramiento de creatinina. La excreción renal va-ría con la edad, siendo 1,5-3 veces más rápida en niñosque en adultos, mientras que en ancianos es 2-3 vecesmás lenta que en adultos jóvenes. La semivida es de 35-45 horas, por lo que sus acciones persisten 4-6 días des-pués de suspender el tratamiento. Por vía biliar se ex-creta el 30 % de la digoxina de forma inalterada, pero enel intestino sufre un proceso de recirculación enterohe-pática, de tal forma que la eliminación diaria por meca-nismos extrarrenales alcanza el 14 %. Esta recirculacióncontribuye también a la prolongada semivida de la di-goxina.

El 10 % de los pacientes contiene en su intestino Eubacterium len-tum, bacteria que convierte la digoxina en metabolitos inactivos en eltubo digestivo; en estos pacientes, el ajuste de la dosis de digoxina esmás difícil que en la población general. El 50 % de la digoxina corpo-ral se fija a la ATPasa-Na+/K+-dependiente del músculo esquelético,disminuyendo este porcentaje en el anciano. El embarazo y el hiperti-roidismo aumentan el número de puntos de unión, mientras que el hi-potiroidismo lo reduce. Estas características explican la ineficacia de lahemodiálisis en pacientes intoxicados con digoxina.

En pacientes con azotemia prerrenal, el aclaramiento de digoxinase correlaciona mejor con el aclaramiento renal de la urea, lo que su-giere que el fármaco sufre también un proceso de reabsorción tubular.En pacientes con insuficiencia renal, su semivida se prolonga 2-4 veces,debiendo reducirse la dosis a la mitad y en nefropatías graves espaciar,además, el intervalo interdosis.

La b-metildigoxina es un compuesto semisintético que se absorbede forma rápida y completa por vía oral (biodisponibilidad = 90 %). Poresta vía, sus acciones aparecen al cabo de 0,5-2 horas (al cabo de 5-20 min por vía IV). Se biotransforma en el hígado a digoxina, que pos-teriormente se elimina por vía renal. Su semivida de eliminación es de48-72 horas. La digitoxina se absorbe al 100 %, se une fuertemente a laalbúmina (95 %) y se elimina principalmente por metabolización, nopor excreción renal. Tiene una semivida de eliminación de 4-7 días, quees independiente de la función renal, por lo que el nivel estable sólo seconsigue a las 3 o 4 semanas de iniciar un tratamiento de mantenimiento.

5. Intoxicación digitálica

La digoxina presenta un estrecho margen terapéutico(fig. 35-10), por lo que la intoxicación digitálica continúasiendo relativamente frecuente, si bien tiende a disminuircomo consecuencia de que se conocen mejor sus accio-nes, su utilización es cada vez menos frecuente al dispo-ner de otras alternativas terapéuticas, se utilizan dosisbajas, se reconocen las numerosas interacciones farma-cológicas que presenta y se monitorizan sus niveles plas-máticos en los pacientes hospitalizados más graves. Ennuestro medio es frecuente prescribir dosis bajas de di-goxina e indicar al paciente que la tome sólo 5 días a lasemana. Esta práctica carece de base científica y permiteasegurar que algunos pacientes no están recibiendo la do-sis de digoxina necesaria para controlar la insuficiencia


cardíaca. Durante la intoxicación digitálica aparecenreacciones adversas cardíacas y extracardíacas.

5.1. Manifestaciones cardíacas

La digoxina ocasiona la aparición de cualquier tipo dearritmia cardíaca, que a menudo precede incluso a las ma-nifestaciones extracardíacas. Sin embargo, otras veces elECG puede ser totalmente inespecífico. A nivel del nodoSA puede producir bradicardia e incluso paro cardíacopor bloqueo SA completo. A nivel supraventricular, pro-voca extrasístoles y taquicardias paroxísticas que puedenconvertirse en flúter o fibrilación auricular; a nivel ven-tricular aparecen extrasístoles mono o plurifocales, bige-minismo, taquicardia e incluso fibrilación ventricular. Ala altura del nodo AV pueden aparecen distintos gradosde bloqueo de la conducción, que incluso preceden a laaparición de taquicardias por reentrada intranodal y rit-mos idionodales. El masaje del seno carotídeo permitedescubrir a veces la existencia de un bloqueo AV o un au-mento del automatismo ventricular, incluso antes queestas alteraciones aparezcan en el ECG. Durante la in-toxicación digitálica se puede apreciar en el ECG pro-longación del intervalo PR y acortamiento del QT, apla-namiento o inversión de la onda T y depresión delsegmento ST.

5.2. Reacciones adversas extracardíacas

a) Gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos,diarrea y dolor abdominal que ha sido atribuido a vaso-constricción arterial mesentérica. Las náuseas y los vó-mitos son debidos a irritación directa de la mucosa di-gestiva y, en particular, a una acción estimulante de lazona quimiorreceptora del área postrema; ello explicapor qué la administración IV de digoxina produce tam-bién náuseas y vómitos.

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Niveles plasmáticos de digoxina (ng/ml)

Efectostóxicos

Fig. 35-10. Relación existente entre niveles de digoxinemia y la incidencia de intoxicación digitálica.

b) Neurológicas (cefaleas, fatiga, neuralgias y pares-tesias) y psiquiátricas (delirio, desorientación, confusión,psicosis y alucinaciones). La desorientación y la confu-sión mental son más frecuentes en ancianos y pueden pre-ceder a la aparición de arritmias cardíacas.

c) Visuales: visión borrosa, halos, escotomas y alte-raciones de la percepción de los colores (discromatopsiapara el amarillo y el verde), que al parecer son debidas ala acumulación de fármaco en el nervio óptico.

d) Endocrinas. La digoxina inhibe el metabolismodel b-estradiol y puede producir signos de hiperestroge-nismo, como ginecomastia, galactorrea o cornificacionesvaginales que en mujeres posmenopáusicas pueden con-ducir a un falso diagnóstico de carcinoma.

5.3. Tratamiento de la intoxicación digitálicaLo primero que debe realizarse es suprimir la digoxina, determinar

la digoxinemia y administrar K+ para desplazar el fármaco de sus re-ceptores cardíacos. Se valorará si la dosis de digoxina administrada esla correcta para la edad, peso y función renal del enfermo, y se corre-girán aquellos factores que puedan incrementar la intoxicación digitá-lica (p. ej., suprimir la administración de diuréticos que producen hi-popotasemia). El K+ inhibe la unión de la digoxina al miocardio e inhibeel bloqueo de la ATPasa-Na+/K+-dependiente, siendo efectivo en el tra-tamiento de arritmias ventriculares y para suprimir el automatismo dela unión AV o idioventricular y los pospotenciales tardíos. Se adminis-tra por vía oral (40 mEq 3-4 veces al día) o IV (40-160 mEq en 1 l desuero fisiológico en 4 horas, ya que una administración de K+ dema-siado rápida puede producir fibrilación ventricular), vigilando el ECG,la función renal y la potasemia, ya que un incremento de ésta por en-cima de 5 mEq/l aumenta el grado de bloqueo AV producido por la di-goxina y suprime los marcapasos idioventriculares, facilitando el parocardíaco en pacientes con bloqueo AV avanzado. Los efectos benefi-ciosos de la administración de K+ aparecen incluso cuando la potase-mia se encuentra dentro del rango terapéutico.

Las taquiarritmias ventriculares se pueden tratar con lidocaína (boloIV de 1-1,5 mg/kg seguido de una infusión continua de 2-4 mg/min) queno deprime los nodos SA y AV, y produce mínimos efectos sobre lacontractilidad miocárdica. La administración de fármacos antiarrítmi-cos de los grupos IA y IC o de propranolol (en la intoxicación digi-tálica existe un aumento del tono simpático) se realizará siempre bajoestricto control del ECG ante el riesgo de aparición de bradicardia,bloqueo AV y depresión de la contractilidad. Si aparece bradicardiamarcada o bloqueo SA o AV avanzado, se administrará atropina (0,4-2 mg IV), que bloquea el aumento del tono vagal producido por la di-goxina y, si fuera preciso, se realizará la implantación temporal de unmarcapaso. La cardioversión se realizará utilizando cantidades de ener-gía reducidas (5-20 J) y recordando que puede facilitar la degeneraciónde la arritmia digitálica en fibrilación ventricular.

El tratamiento específico de la intoxicación grave son los fragmen-tos Fab de anticuerpos específicos antidigoxina, que pueden obtenersede la oveja en el Centro Nacional de Toxicología. Estos fragmentos, quese administran durante 30-60 min por vía IV disueltos en suero salino,forman un complejo con la digoxina unida a la célula cardíaca que seelimina rápidamente por orina, suprimiendo las arritmias ventricularesgraves en pocos minutos. Este tratamiento es particularmente efectivoen enfermos con hiperpotasemia (> 5,5 mEq/l), hipertiroidismo, car-diopatía avanzada o en ancianos, pero puede interferir con los in-munoanálisis de digoxina. A pesar de estos buenos resultados, deberecordarse que en pacientes con nefropatías graves, la semivida de eli-minación de los fragmentos aumenta desde 15 hasta 300 horas; en es-tas condiciones, se corre el riesgo de que la digoxina se disocie del com-plejo y reaparezcan los signos de intoxicación. Cuando no existenanticuerpos antidigoxina, puede utilizarse carbón activado por vía oral,que aumenta la excreción de digoxina.


6. Factores que alteran la respuestaa los digitálicos. Interacciones farmacológicas

6.1. Situaciones en que disminuyela digoxinemia

a) Cuando existe incumplimiento terapéutico y/o una disminu-ción de la absorción oral de la digoxina. La absorción intestinal puededisminuir como consecuencia del edema de la mucosa digestiva pro-ducido por la propia insuficiencia cardíaca o por causa yatrógena. An-tiácidos, espasmolíticos, neomicina, colestiramina, colestipol, sulfasa-lazina, fenobarbital o fenitoína reducen la absorción de digoxina enmás del 25 %. La administración de digoxina 2 horas antes que estosfármacos minimiza la disminución de la absorción de digoxina. Losalimentos ricos en fibra disminuyen la velocidad de absorción, perono modifican la cantidad total absorbida. También disminuye la ab-sorción en pacientes que reciben fármacos que aceleran el tránsito in-testinal (metoclopramida), con diarrea o con procesos inflamatoriosintestinales.

b) Al aumentar la velocidad de aclaramiento renal de la digoxina,algo que sucede en niños o cuando se administran fármacos vasodila-tadores, como el nitroprusiato o la hidralazina, que aumentan el flujosanguíneo renal.

c) Cuando aumenta el volumen de distribución (en niños o emba-razadas), proceso que puede asociarse a mayor aclaramiento renal dedigoxina (tiroxina o hipertiroidismo).

6.2. Situaciones en que disminuyela sensibilidad a los digitálicos

Son aquellas circunstancias en que la digoxinemia está dentro delrango terapéutico, pero la concentración mínima terapéutica está ele-vada, por lo que la respuesta clínica es insuficiente (p. ej., miocardio-patías difusas), o la concentración mínima tóxica está elevada y permiteaumentar la dosis con menor riesgo de toxicidad (p. ej., en niños y ta-quicardias supraventriculares).

6.3. Situaciones en que aumenta la digoxinemiaa) Al aumentar la biodisponibilidad oral de la digoxina, algo que

sucede con fármacos que retrasan el tránsito digestivo (anticolinérgi-cos) o que inhiben su destrucción por el jugo gástrico ácido o que inhi-ben la degradación de la digoxina por el jugo gástrico ácido (omepra-zol), tras la administración de dosis altas de mantenimiento de digoxinao de antibióticos (tetraciclinas y eritromicina), que destruyen el Eu-bacterium lentum, que degrada la digoxina en el intestino.

b) Cuando disminuye la eliminación renal de digoxina, algo quesucede en ancianos, tras dosis excesivas de diuréticos y en pacientes hi-potiroideos o con insuficiencia renal. En todas estas circunstancias, aun-que aumenta la eliminación biliar de digoxina, es necesario reducir ladosis de digoxina. Captoprilo, quinidina, propafenona, amiodarona yalgunos bloqueantes de los canales de Ca2+ (verapamilo, diltiazem, ni-fedipino o nitrendipino) disminuyen el volumen de distribución y la ex-creción renal de digoxina, incrementando la digoxinemia y el riesgo deintoxicación digitálica (bloqueo AV). Con estos fármacos se debe re-ducir a la mitad la dosis de digoxina, monitorizar la digoxinemia y vigi-lar el ECG. Los diuréticos ahorradores de K+ (espironolactona, amilo-rida y triamtereno) disminuyen la fijación cardíaca y la secreción tubularrenal de digoxina, aumentando la digoxinemia, aun cuando su efectivi-dad disminuya. Ciclosporina e indometazina también disminuyen la eli-minación renal de digoxina; ello explica las marcadas variaciones de ladigoxinemia observadas en pacientes con trasplante renal tratados conciclosporina.

c) Cuando disminuye su volumen de distribución, algo que sucedeen obesos; por ello, en estos pacientes la dosis se debe calcular en fun-ción del peso magro y no del peso total del enfermo. En hipotiroideosy en pacientes con insuficiencia renal disminuyen tanto el volumen de

distribución como el aclaramiento renal de digoxina, lo que incrementasus niveles plasmáticos y su semivida, y obliga a reducir las dosis de so-brecarga y/o mantenimiento.

d) Tras administrar fármacos que desplazan a la digoxina de suunión a proteínas plasmáticas (fenitoína, antidiabéticos orales, anticoa-gulantes orales y clofibrato).

6.4. Hipersensibilidad real

Corresponde a diversas situaciones en que aparecen signos de into-xicación, aun cuando los valores de la digoxinemia están dentro delrango terapéutico.

a) La incidencia de arritmias cardíacas (extrasístoles ventriculareso bloqueo AV) aumenta cuando la digoxina se administra en pacientescon cardiomegalia, miocardiopatías difusas, amiloidosis, cardiopatía is-quémica o infarto de miocardio reciente. Lo mismo sucede durante lacirugía cardíaca, por lo que se recomienda reducir la dosis de digoxina24-48 horas antes de la intervención.

b) Alteraciones electrolíticas. La causa más frecuente de intoxi-cación digitálica es la asociación de digoxina con diuréticos tiazídicos odel asa que aumentan la excreción renal de K+. La hipopotasemia au-menta la excitabilidad cardíaca y potencia los efectos tóxicos cardíacosde la digoxina, mientras que la hiperpotasemia antagoniza sus efectos.Por lo tanto, aquellas situaciones (diálisis) o fármacos que producen hi-popotasemia (diuréticos tiazídicos o del asa, anfotericina B, glucocor-ticoides, laxantes, salicilatos e insulina) aumentan el riesgo de intoxi-cación digitálica. En todas estas circunstancias parecería justificada laadministración de suplementos de K+ para prevenir la aparición de in-toxicación digitálica; en el caso de los diuréticos tiazídicos o del asa, lahipopotasemia puede evitarse asociándolos a diuréticos ahorradores deK+. La hipomagnesemia que aparece en pacientes con insuficiencia car-díaca tratados crónicamente con diuréticos tiazídicos o del asa, o en dia-béticos, y la hipercalcemia que presentan los pacientes con mieloma oque reciben sales de Ca2+ aumentan la incorporación de digoxina al mio-cardio y facilitan la aparición de arritmias ventriculares graves. Por elcontrario, la hiperpotasemia y las sales de Mg2+ la previenen. El riesgode intoxicación aumenta en situaciones de hipoxemia o de acidosis me-tabólica o respiratoria (asociada a procesos pulmonares crónicos), quetambién inhiben la ATPasa-Na+/K+-dependiente. De todo lo anteriorse deduce la importancia de controlar las alteraciones electrolíticas ydel equilibrio ácido-base en el paciente tratado con digoxina.

c) El aumento del tono simpático, fisiológico (ejercicio) o yatró-geno (agonistas b-adrenérgicos utilizados en pacientes con broncopa-tía obstructiva crónica) facilita la aparición de arritmias digitálicas.

d) Bloqueantes de los canales del Ca2+, anestésicos generales, blo-queantes b-adrenérgicos y fármacos antiarrítmicos de los grupos Ia (qui-nidina y disopiramida) y Ic (flecainida y propafenona) disminuyen lacontractilidad cardíaca, antagonizan el efecto terapéutico de la digo-xina y aumentan la incidencia de bloqueos intracardíacos (SA y AV).

7. Aplicaciones terapéuticas

7.1. Insuficiencia cardíaca

La digoxina continúa siendo el fármaco de eleccióncuando ésta se asocia a fibrilación/flúter auricular con res-puesta ventricular rápida. Asociada a diuréticos e inhi-bidores de la enzima de conversión de la angiotensina(IECA), la digoxina continúa siendo un fármaco útil enpacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardíaca sis-tólica. En estos pacientes en ritmo sinusal con insufi-ciencia cardíaca sistólica sintomática (clase funcional III-IV y fracción de eyección < 35 %), la digoxina reduce lasintomatología, mejora la situación hemodinámica (dis-


minuye la presión de llenado ventricular y aumenta el vo-lumen minuto) e incrementa la tolerancia al ejercicio. Losmejores resultados se obtienen cuando existe una dis-función sistólica importante (tercer ruido, fracción deeyección < 40 %, síntomas en reposo y cardiomegalia)asociada a miocardiopatías, cardiopatía isquémica, hi-pertensión arterial o lesiones valvulares reumáticas confallo del ventrículo izquierdo. También es útil la digoxinaen pacientes que no se controlan con diuréticos y vaso-dilatadores (p. ej., IECA) y en insuficiencias cardíacasgraves con baja fracción de eyección, que cursan con hi-potensión y en las que los vasodilatadores están con-traindicados.

Sin embargo, puesto que aumenta la [Ca2+]i, la digo-xina no está indicada en pacientes con disfunción diastó-lica (miocardiopatía hipertrófica), ni en la insuficienciacardíaca asociada a hipertiroidismo, anemia, fístulas ar-teriovenosas, glomerulonefritis, enfermedad de Paget,pericarditis constrictiva o estenosis mitral (a menos quehaya insuficiencia ventricular derecha o fibrilación auri-cular). Tampoco se ha demostrado que aumenta el volu-men minuto en pacientes con fallo ventricular derecho(cor pulmonale y estenosis pulmonar).

Uno de los aspectos más controvertidos dentro de las indicacionesde la digoxina lo constituyen los pacientes con insuficiencia cardíaca enritmo sinusal. En los estudios PROVED y RADIANCE se analizaronlos efectos de la supresión de la digoxina en pacientes en ritmo sinusalcon insuficiencia cardíaca sistólica, en grado funcional II-III, con frac-ción de eyección ² 35 %, que se encontraban estabilizados tras 3 mesesde tratamiento con digoxina oral (0,125-0,5 mg/día; digoxinemia, 0,7-2 ng/ml) y diuréticos y, en el caso del RADIANCE, un IECA. En am-bos estudios, los pacientes a los que se les había suprimido la digoxinapresentaron un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca evaluadapor una reducción de la tolerancia al ejercicio físico y de la fracción deeyección y mayor número de ingresos por descompensación cardíaca.

Recientemente, se han publicado los datos del estudio DIG en elque se analizaron los efectos de la digoxina en 7.788 pacientes en ritmosinusal con insuficiencia cardíaca en clase funcional II-III y fracción deeyección ² 45 % y que recibían diuréticos e IECA. Tras un seguimientode 37 meses, la digoxina no reducía la mortalidad total o cardiovascu-lar, pero sí los ingresos hospitalarios por agravamiento de la insufi-ciencia cardíaca o por causa cardiovascular, lo que sugiere que retrasael empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la digoxinaaumentaba la mortalidad arritmogénica o por infarto de miocardio, loque se asocia a una mayor incidencia de intoxicación digitálica. A lavista de estos resultados y dado que los IECA reducen la mortalidad enestos pacientes, es posible que en el futuro la digoxina pueda ser des-plazada por IECA, diuréticos y los nuevos antagonistas neurohormo-nales (bloqueantes b-adrenérgicos, bloqueantes de los receptores de laangiotensina II o de la aldosterona) hacia una posición menos relevanteen el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica, excepción hechade aquellos pacientes en los que ésta se asocia a fibrilación auricular.

Se ha propuesto la administración profiláctica de digoxina en pa-cientes que van a sufrir cirugía coronaria con el fin de controlar las po-sibles arritmias supraventriculares. Sin embargo, si no existe cardiome-galia ni insuficiencia cardíaca sintomática, no parece que esta prácticaesté justificada.

7.2. Arritmias supraventriculares

a) Flúter y fibrilación auricular. La digoxina es el fár-maco de elección en pacientes con insuficiencia cardíaca

asociada a fibrilación o flúter auricular con respuesta ven-tricular rápida. El objetivo del tratamiento es doble: res-tablecer el ritmo sinusal, algo que raramente sucede, ycontrolar la frecuencia ventricular entre 60 y 90 latidospor minuto a fin de conseguir un llenado diastólico delventrículo izquierdo hemodinámicamente satisfactorio.Este segundo objetivo lo consigue la digoxina al deprimirla velocidad de conducción a través del nodo AV y pro-longar el período refractario a este nivel, tanto por au-mentar el tono vagal como por una acción directa. La di-goxina controla bien la frecuencia ventricular en reposo,pero no durante el ejercicio, por lo que en muchos pa-cientes debe asociarse a otros fármacos que también de-primen la conducción AV (b-bloqueantes, verapamilo odiltiazem). En algunos pacientes, la digoxina transformael flúter en fibrilación auricular, ya que por su acción va-gal acorta el período refractario auricular, facilitando lafragmentación del frente de onda del flúter en múltiplesondas de curso irregular e independiente, característicasde la fibrilación auricular.

b) Taquicardia supraventricular paroxística. La di-goxina no suprime la arritmia y, a lo sumo, reduce la fre-cuencia ventricular al deprimir la velocidad de conduc-ción a través del nodo AV, por lo que en la actualidad hasido desplazada por flecainida, sotalol y amiodarona. Estaarritmia aparece durante la intoxicación digitálica, por loque antes de utilizar digoxina es preciso descartar estaposibilidad.

c) Taquicardias por reentrada intranodal. En la ac-tualidad, la digoxina ha sido reemplazada parcialmentepor adenosina, verapamilo, diltiazem y b-bloqueantes,fármacos a los que puede asociarse para controlar ade-cuadamente la frecuencia ventricular. La digoxina no seadministrará en pacientes con síndrome de Wolff-Par-kinson-White y fibrilación auricular, ya que al acelerar laconducción anterógrada a través de la vía accesoria puedeaumentar marcadamente la frecuencia ventricular.

8. Pautas de digitalización

8.1. Normas de carácter general

No deben ser rígidas sino que deben individualizarsesegún la edad, peso corporal, función renal (aclaramientode creatinina), gravedad del cuadro y la existencia de fac-tores que modifican la sensibilidad a los digitálicos y con-trolarse según la respuesta clínica (tabla 35-3).

La digitalización puede conseguirse: a) de forma rá-pida, administrando 1-2 mg de digoxina en varias dosis alo largo de 24 horas o 0,5 mg seguidos de 0,25 mg cada4 horas por vía IV. En la actualidad, este procedimientono es aconsejable, ya que no permite individualizar el tra-tamiento y aumenta el riesgo de toxicidad cardíaca, porlo que siempre se realizará bajo estricto control médico.Tampoco está justificado en casos de emergencia, ya quedisponemos de fármacos muy efectivos por vía IV tantopara controlar los síntomas de la insuficiencia cardíaca


como las taquicardias supraventriculares y b) de formalenta, por vía oral, el tiempo necesario para alcanzar ni-veles plasmáticos estables de digoxina es de 5 semividas(unos 7 días); a continuación se pasa a la dosis de mante-nimiento, que debe reponer la digoxina que se eliminadiariamente (30 % de la dosis inicial). Esta dosis es deunos 0,25 mg/día en adultos y aumenta a 0,375-0,5 mg/díaen enfermos con fibrilación auricular, mientras que en an-cianos y en enfermos renales (aclaramiento de creatinina² 20 ml/min) se reducirá a 0,125 mg/día y en anúricos a0,125 mg cada 48 horas. Existen nomogramas que indi-can las dosis de digoxina en función del peso magro y elaclaramiento de creatinina del paciente. Las vías de ad-ministración y las dosis de digitalización y de manteni-miento aparecen en la tabla 35-3.

La determinación de la digoxinemia (niveles terapéuticos = 0,5-2 ng/ml) permite ajustar la dosis en pacientes o situaciones que modifi-can la farmacocinética del fármaco (ancianos, nefropatías, obesos e hi-pertiroideos), comprobar si el enfermo está tratado adecuadamente, sisigue el tratamiento o si la pobre respuesta a éste se asocia o no a ni-veles subterapéuticos del fármaco. Las muestras de sangre se tomaránal menos 12 horas después de la última dosis, cuando los niveles san-guíneos y tisulares estén en equilibrio; en pacientes anúricos, la deter-minación se realizará al cabo de 48 horas. La determinación de la di-goxinemia por radioinmunoanálisis tiene baja especificidad y presentareacciones cruzadas con sustancias del tipo digoxina que aparecen enpacientes embarazadas o con insuficiencia renal, hepática o cardíaca.

La mayoría de los estudios indican que no hay una relación linealentre valores de digoxinemia y la magnitud del efecto inotrópico posi-tivo. En muchos pacientes, el aumento máximo de la contractilidad

Tabla 35-3. Dosific

1. Dosificación general

Dosis de impregna

Intravenosa

< 12 horas 12-24 hora

Digoxina 0,5 + 0,25/4 horas 0,75 +0,25/6 hDIT = 0,75-1 DIT = 1,25-

2. Dosificación en casos particulares

Dosis de impregnación(µg/kg)

Recién nacidoPrematuro 15-30A término 8-10

NiñosDe 2 meses a 2 años 35De 3 a 5 años 35

Adulto 10-20Anciano 10-20Enfermo renal

Moderado 10-20Anúrico 5-10

Fibrilación auricular 20

DIT: dosis inicial media total requerida para la impregnación digitálica.

puede alcanzarse ya con 1 ng/ml, por lo que el incremento de la digo-xinemia por encima de esta cifra no reportará beneficio clínico algunoy sí mayor riesgo de intoxicación digitálica. Sin embargo, es preciso re-calcar que no existe un nivel plasmático a partir del cual aparezcan sig-nos de toxicidad, observándose que en un grupo de pacientes con di-goxinemias similares unos presentan signos de intoxicación y otros no.Existe cierta relación entre valores de digoxinemia y los efectos tera-péuticos y tóxicos de la digoxina, de tal forma que valores de digoxine-mia comprendidos entre 1 y 1,5 ng/ml permiten alcanzar el aumentomáximo de la contractilidad con el menor riesgo de intoxicación digi-tálica. Por lo tanto, la digoxinemia alcanza su verdadero significado sólocuando se interpreta conjuntamente con la clínica (disminución de lacardiomegalia, de la disnea, del tercer ruido o de la frecuencia ventri-cular y aparición de diuresis) y la potasemia. En pacientes con fibrila-ción auricular, lo idóneo es correlacionar la digoxinemia con el controlde la frecuencia ventricular, siendo ésta la que en ausencia de signos deintoxicación digitálica nos permitirá modificar la dosis de digoxina.

8.2. Pacientes pediátricos

Los prematuros y los lactantes requieren dosis más ba-jas de digoxina ya que tienen disminuida la función renal,aumentando la dosis necesaria a medida que el niño crece(tabla 35-3). Por ello, en esta población la dosis de digo-xina siempre debe individualizarse, evitando administrarla digoxina inmediatamente antes o después de las comi-das para evitar que los vómitos puedan originar una pér-dida indeterminada de la dosis administrada. Los niñospresentan signos de intoxicación similares a los del adulto,si bien pueden presentar cuadros neurológicos y convul-siones cuando el ECG no muestra alteraciones impor-

ación de la digoxina

ción (mg)Dosis de

Oral mantenimiento (mg)

s 2-5 días Oral

oras 0,25/6-12 horas1,5 DIT = 1,5-1,75 0,125-0,5/día

Dosis de mantenimiento Nivel diana(µg/kg/día) (ng/ml)

1-9 1-210 1-2

15-25 1,5-3,56-12 1-2

3-6 (' 0,25 mg/día) 0,5-1,51,5-3 (' 0,125 mg/día) 0,5-1,5

1,5-3 (' 0,125 mg/día) 1-21,5 (' 0,125 mg/48 horas) 1-26-12 (0,375-0,75 mg/día) 1-2,5


tantes. A nivel cardíaco, la principal diferencia con eladulto es que en el niño son menos frecuentes las ta-quiarritmias ventriculares.

8.3. Pacientes ancianos

Es preciso recordar que en el anciano existe mayorriesgo de aparición de intoxicación digitálica, ya que conla edad aumenta la incidencia de cardiopatías que pue-den producir insuficiencia cardíaca, disminuye la masamuscular y la velocidad de filtración glomerular, y la fun-ción neurológica está más deteriorada; además, el an-ciano tolera peor la digoxina, presenta múltiples enfer-medades y recibe numerosos fármacos de venta conreceta o no (antiácidos y laxantes) con los que la digoxinapodría interactuar. Por todo lo anterior, en el anciano sealcanzan digoxinemias superiores a las del adulto joven,por lo que debe recibir dosis menores de digoxina, vigi-lándose los niveles plasmáticos alcanzados a fin de evitarla aparición de reacciones adversas neurológicas que que-dan falsamente incluidos dentro de un cuadro de de-mencia progresiva (tabla 35-3).

9. Contraindicaciones

La principal contraindicación para la administraciónde digoxina es la intoxicación digitálica. Tampoco está in-dicada en pacientes con contractilidad cardíaca normalaun cuando los síntomas de insuficiencia cardíaca seanimportantes (p. ej., edema de pulmón en pacientes conhipertensión arterial) o con insuficiencia cardíaca diastó-lica aislada y ante la sospecha de una posible intoxicacióndigitálica (p. ej., cuando existen trastornos de conducciónAV y arritmias ventriculares). Como otros inotrópicospositivos, también está contraindicada en pacientes conestenosis subaórtica hipertrófica o aórtica grave.

Se consideran contraindicaciones relativas: a) los blo-queos AV avanzados en pacientes sin marcapaso, ya queal deprimir la conducción a través del nodo AV facilitala aparición de bloqueo AV completo; b) los extrasísto-les y las taquicardias ventriculares, ya que puede agra-varlos; no obstante, puede administrarse si el pacientepresenta extrasístoles ventriculares secundarios a la in-suficiencia cardíaca; c) la bradicardia marcada o la en-fermedad del nodo del seno en pacientes sin marcapaso;d) en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-Whitey fibrilación auricular, y e) en hipopotasemias crónicas nocontroladas.

III. OTROS FÁRMACOS INOTRÓPICOSPOSITIVOS

Durante años, los digitálicos y los diuréticos han cons-tituido la base del tratamiento de la insuficiencia car-díaca. Sin embargo, como se ha explicado, la utilidadclínica de la digoxina está dificultada por: a) sus caracte-

rísticas farmacocinéticas, que impiden ajustar de formarápida la dosis de acuerdo con las alteraciones hemodi-námicas; b) su estrecho margen terapéutico, que facilitala aparición de cuadros de intoxicación, capaces de po-ner en peligro la vida del paciente, y c) su pobre efectoinotrópico positivo, que limita su utilidad en algunos pa-cientes.

Todo ello ha estimulado la búsqueda de nuevos fár-macos inotrópicos positivos que pudieran constituir unaalternativa a los digitálicos (tabla 35-4). En la actualidadse emplean dos grupos de fármacos que actúan aumen-tando los niveles intracelulares de AMPc, aunque por dis-tintos mecanismos: a) los simpaticomiméticos que activanla adenililciclasa y b) los inhibidores de la fosfodiesterasaIII, que impiden la degradación del AMPc en 5'-AMP.La estructura química de los más importantes aparece enla figura 35-11. Se encuentran en fase de estudio otros fár-macos inotrópicos positivos que actúan aumentando lasensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca2+ o laentrada de Na+ en la célula, lo que, como ya se ha expli-cado, incrementa la concentración intracelular de Ca2+ alactivar el intercambiador Na+-Ca2+.

Tabla 35-4. Fármacos que aumentan la contractilidad cardía-ca (inotrópicos positivos)

Fármacos que bloquean la ATPasa-Na+/K+-dependiente: digo-xina

Fármacos que aumentan los niveles celulares de AMPcSimpaticomiméticos: dopamina y dobutaminaInhibidores de fosfodiesterasa III: amrinona, milrinona y

enoximona

HO

HO CH2 CH2 NH2

Dopamina

HO

HO CH2 CH2 N

Dobutamina

H

CHCH2 CH2 OHI

CH3

N

NH

O

NH2

Amrinona

N

NH

O

CN

Milrinona

H3C

Fig. 35-11. Estructura química de los fármacos inotrópicos po-sitivos.


A. FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS

1. Mecanismo general de acción

Como ya se ha indicado anteriormente (v. I, 1), el pro-ceso rítmico de contracción y relajación cardíacas estáasociado a los respectivos aumento y disminución de la[Ca2+]i. Los agonistas b-adrenérgicos, al actuar sobre losb1 y/o b2-adrenoceptores específicos de la membrana yactivar la adenililciclasa y la proteín-cinasa A incremen-tarán la [Ca2+]i por los mecanismos moleculares descritosen el capítulo 15 (v. II, 3). A nivel cardíaco, ello repre-senta un incremento de la contractilidad cardíaca (efectoinotrópico positivo) y de la frecuencia cardíaca (efectocronotrópico positivo). Además, la estimulación b-adre-nérgica facilita la reincorporación de Ca2+ intracelular enel retículo sarcoplásmico, lo que acelera la velocidad derelajación cardíaca (efecto lusitrópico positivo). A nivelvascular, la activación de la proteín-cinasa A aumenta lacaptación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico y la salidade Ca2+ a través de la membrana, con lo que se inactivala cinasa de la cadena ligera de miosina y se produce larelajación de la fibra muscular lisa vascular (fig. 35-12).Como consecuencia, disminuyen la [Ca2+]i, las resisten-

DopaminaDobutamina

r b

r b

Gas

Gas

AC

AC

Ca2

Ca2PKAa

PKA

PKAa

PKA

AMPc

AMPc

ATP

ATP

PDE IIIAmrinonaMilrinonaEnoximona

Fig. 35-12. Representación esquemática del mecanismo de accióbidores de la fosfodiesterasa III a la altura de la musculatura cardlilciclasa; AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; ATP: adenosintrifocilglicerol; IP2: 1,4-inositoldifosfato; IP3: 1,4,5-inositoltrifosfato

proteín-cinasa C; PLC: fosfolipasa C; ra1 y rb: recepto

cias vasculares periféricas y la presión arterial, es decir,los fármacos que aumentan el nivel intracelular de AMPcse comportan como inodilatadores.

Los agonistas de los a1-adrenoceptores, por los me-canismos moleculares explicados en el capítulo 15 (v.II, 4.1), incrementan también la [Ca2+]i y la contractili-dad cardíaca (fig. 35-12), pero, a diferencia de la esti-mulación b-adrenérgica, el aumento de la contractili-dad no se acompaña de un aumento importante de lafrecuencia cardíaca.

2. Agonistas b-adrenérgicos

La estimulación de los b1-adrenoceptores aumenta lacontractilidad, el volumen minuto y la frecuencia cardía-ca, y la de los b2 produce vasodilatación arteriovenosa,por lo que los agonistas b-adrenérgicos podrían estar in-dicados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Sinembargo, en la insuficiencia cardíaca el aumento del tonosimpático también libera renina desde las células yuxta-glomerulares, activa el sistema renina-angiotensina-al-dosterona y ejerce una acción cardiotóxica directa por au-mentar las demandas miocárdicas de O2 y la [Ca2+]i. Másaún, en la insuficiencia cardíaca existe una disminución

+

+

Ca2+

Canal L

Canal L

ra1

GaqPLC

IP3DG

PKCa

PKC

[Ca2+] i

[Ca2+] i

RS

Ca2+

RS

A.En elcorazón

Contractilidad

Vasodilatación

B.En la fibramuscular lisa vascular

IP2

n de los fármacos agonistas de los a1 y b-adrenoceptores e inhi-íaca (panel superior) y lisa vascular (panel inferior). AC: adeni-sfato; [Ca2+]i: concentración de calcio intracelular libre; DG: dia-

; PDE III: fosfodiesterasa III; PKA: proteín-cinasa A; PKC: res a1 y b-adrenérgicos; RS: retículo sarcoplásmico.


de la respuesta cardíaca a los agonistas b1-adrenérgicos,porque en el miocardio insuficiente: a) los depósitos car-díacos de noradrenalina están reducidos, ya que dismi-nuyen tanto su síntesis (la tirosina-hidroxilasa está inhi-bida) como su reincorporación tras liberarse desde losterminales simpáticos cardíacos y b) disminuye la densi-dad de los b1-adrenoceptores, hecho que se acentúa trasla administración de agonistas b1-adrenérgicos. Todosestos efectos explican por qué, aunque a corto plazo losagonistas b-adrenérgicos producen una mejoría de los sín-tomas clínicos, su administración prolongada podría agra-var la cardiopatía isquémica, aumentar el área de infartoy disminuir la supervivencia del paciente.

Los agonistas b-adrenérgicos también producen mo-lestias digestivas, ansiedad, temblor, taquiarritmias, hi-potensión arterial y pérdida de sus efectos hemodinámi-cos. Más aún, puesto que aparece tolerancia a sus efectostras administración repetida, se deben administrar deforma intermitente. La vasodilatación es beneficiosa,pues reduce la poscarga, pero en un paciente hipotensoreduce aún más la presión de perfusión coronaria, agra-vando la isquemia miocárdica; además, producen por víarefleja un incremento de la frecuencia cardíaca que au-menta las demandas miocárdicas de O2 y acentúa la car-diopatía isquémica. Por lo tanto, en el momento actual suuso debería quedar reservado al tratamiento de la insu-ficiencia cardíaca aguda o de pacientes refractarios a otrasterapéuticas.

3. Dopamina

La dopamina es precursora de la noradrenalina. En elcapítulo 15, IV se han explicado su síntesis y metaboliza-ción, los receptores específicos sobre los que actúa y lasconsecuencias de la activación de dichos receptores. Susacciones hemodinámicas son consecuencia de la acti-vación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2, b ya1-adrenoceptores, y de la liberación de noradrenalina enlas terminaciones nerviosas simpáticas.

3.1. Efectos hemodinámicos

La semivida de la dopamina es de 1-3 min debido a surápida metabolización (v. cap. 15, IV), por lo que se ad-ministra en infusión IV continua, dependiendo sus efec-

Tabla 35-5. Efectos hemodinám

Dopa

<2

Receptores D1/D2

Contractilidad –Frecuencia cardíaca –Presión arterial –Flujo sanguíneo renal ++Arritmogénesis 0

tos de la dosis administrada (tabla 35-5). A dosis bajas(0,2–2 µg/kg/min), la dopamina estimula principalmentelos receptores D1 vasculares y renales, produciendo va-sodilatación arterial y aumento de la velocidad de filtra-ción glomerular, del flujo urinario y de la excreción renalde Na+; a esta mayor excreción de Na+ contribuyen tam-bién una acción tubular directa de la dopamina y la esti-mulación de receptores D2, que inhibe la liberación dealdosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición deltono simpático producida por la estimulación de los re-ceptores D2 situados en los terminales simpáticos explicapor qué a estas dosis la presión arterial disminuye ligera-mente y la frecuencia cardíaca o no se modifica o inclusodisminuye. Estas dosis se utilizan para provocar diuresisen pacientes con insuficiencia cardíaca, que no respon-den a los diuréticos del asa.

A dosis intermedias (2-5 µg/kg/min), la dopamina esti-mula también los b1 y b2-adrenoceptores cardíacos y au-menta la liberación de noradrenalina desde los termi-nales simpáticos cardíacos, si bien este efecto es pocoimportante en la insuficiencia cardíaca grave, en la quelos depósitos de noradrenalina en los terminales simpá-ticos cardíacos están muy reducidos. La estimulación delos b1-adrenoceptores aumenta la contractilidad y el vo-lumen minuto, mientras que la de los receptores D1 y D2

reduce las resistencias periféricas, por lo que la presiónarterial apenas se modifica. A estas dosis, el aumento dela frecuencia cardíaca es muy variable, dependiendo delgrado de estimulación b1-adrenérgica y de la vasodilata-ción producidas, que causa por vía refleja una respuestataquicardizante. Estas dosis son las utilizadas en el trata-miento de la insuficiencia cardíaca.

A dosis superiores a 5 µg/kg/min, la dopamina esti-mula también los a-adrenoceptores, aumentando las re-sistencias vasculares periféricas y la presión arterial. Aestas dosis, la estimulación de los b1-adrenoceptores car-díacos incrementa marcadamente la fuerza y frecuenciacardíacas (acción proarritmogénica) y las demandasmiocárdicas de O2. La vasoconstricción es útil para au-mentar la presión arterial y la perfusión de los órganosvitales en situaciones de shock, pero es indeseable en pa-cientes con insuficiencia cardíaca o hipertensión arterial,ya que disminuye el volumen minuto y la infusión tisu-lar periférica. En estas circunstancias, la administraciónde dopamina siempre estará precedida de una reposi-

icos de dopamina y dobutamina

mina (µg/kg/min)

2-5 > 5 Dobutamina

b1 b1 + a b1

++ ++ +++ ++ ++ ++ +++ – –– ++ –


ción adecuada de la volemia y se asociará a un vasodi-latador arteriovenoso.

3.2. Reacciones adversas e interacciones

Durante la infusión IV de dopamina aparecen náuseas,vómitos, cefaleas y taquiarritmias, pero dado que su se-mivida es muy corta, todos estos efectos desaparecenrápidamente si la velocidad de infusión disminuye o seinterrumpe. A dosis altas, produce hipertensión y taqui-cardia ventricular y, por sus potentes acciones inotrópicay cronotrópica positivas, aumenta las demandas miocár-dicas de O2, pudiendo aumentar la isquemia miocárdicay el área de infarto en pacientes con infarto de miocardioprevio. En pacientes en shock cardiogénico y con vascu-lopatías periféricas previas, la administración de dosis al-tas de dopamina durante varios días puede acentuar la is-quemia vascular periférica e incluso producir necrosiscutáneas. La extravasación de dopamina puede producirnecrosis tisular, por lo que se administrará en una venacentral mediante un catéter.

Los antagonistas dopaminérgicos (metoclopramida,clorpromazina y haloperidol) facilitan la aparición detaquicardia e hipertensión durante la infusión de dopa-mina, mientras que los b-bloqueantes desenmascaransus efectos a-adrenérgicos vasoconstrictores. Los blo-queantes a-adrenérgicos suprimen la hipertensión pro-ducida por altas dosis de dopamina, pudiendo apareceren estas condiciones una marcada hipotensión arterialque obliga a vigilar estrictamente al paciente. La dopa-mina está contraindicada en pacientes con arritmiasventriculares, feocromocitoma o durante el uso de anes-tésicos halogenados, que incrementan sus efectos arrit-mogénicos. También se evitará su administración en pa-cientes con estenosis subaórtica hipertrófica o estenosisaórtica grave.

3.3. Aplicaciones terapéuticas

La dopamina es muy útil en el tratamiento de la insu-ficiencia cardíaca grave asociada a congestión pulmonare hipoperfusión tisular, a cirugía cardíaca o en la que cursacon hipotensión arterial y en la que los vasodilatadoresestán contraindicados. La dopamina es un pobre vasodi-latador venoso, por lo que no modifica, o incluso au-menta, la presión capilar pulmonar; ello obliga, en cier-tos pacientes, a asociarla a vasodilatadores venosos(nitroglicerina) o arteriovenosos (nitroprusiato). La aso-ciación de dopamina y nitroprusiato permite aumentar elflujo renal y la contractilidad cardíaca, a la vez que re-duce marcadamente las resistencias periféricas aumen-tando la función sistólica ventricular. La asociación dedopamina con dobutamina o inhibidores de la fosfodies-terasa permite obtener un incremento mayor del volu-men minuto que el producido por cada fármaco por se-parado.

4. Dobutamina

4.1. Efectos hemodinámicos

Estimula preferentemente los b1-adrenoceptores y, enmenor grado, los b2 y a1-adrenoceptores cardíacos. Aligual que la dopamina, la dobutamina se administra eninfusión IV, siendo su semivida por esta vía de unos 2 min.

A las dosis habituales (2,5-7,5 µg/kg/min), la dobuta-mina aumenta la contractilidad y el volumen minuto, y dis-minuye la presión de llenado ventricular, pero apenas mo-difica la frecuencia cardíaca, la presión arterial, el flujorenal o las demandas miocárdicas de O2 (tabla 35-5). Estemenor efecto taquicardizante podría atribuirse a que la es-timulación a1-adrenérgica aumenta la contractilidad, perono la frecuencia cardíaca. A dosis altas (15-20 µg/kg/min),la dobutamina estimula también los b2-adrenoceptores,produciendo vasodilatación coronaria y de la musculaturaesquelética y los a1-adrenoceptores produciendo vaso-constricción esplácnica y renal; estas acciones contrapues-tas explican por qué la presión arterial no se altera.

4.2. Reacciones adversas

Son similares a las de la dopamina, aunque la inciden-cia de taquiarritmias es menor. La dobutamina aumentala velocidad de conducción por el nodo AV, debiendoasociarse a digoxina en enfermos con insuficiencia car-díaca que presentan taquicardias supraventricularesrápidas (p. ej., fibrilación auricular) para controlar lafrecuencia ventricular. Como sucede con cualquier ino-trópico positivo, se administrará con precaución en pa-cientes con estenosis subaórtica hipertrófica o estenosisaórtica grave.

4.3. Aplicaciones terapéuticas

Es útil en la insuficiencia cardíaca grave asociada acardiopatía isquémica, infarto de miocardio, shock car-diogénico, embolia pulmonar o cirugía cardíaca quecursa con presión de llenado elevada y marcada reduc-ción del volumen minuto. Asociada a dopamina puedeser útil para obtener un aumento del flujo renal (dosisbajas de dopamina) o un efecto vasoconstrictor (dosis al-tas de dopamina) y una respuesta inotrópica máxima; enpacientes en shock cardiogénico, esta asociación pareceque da mejores resultados que cada uno de los fármacospor separado. Asociada a dopamina o inhibidores de lafosfodiesterasa se obtiene un incremento del volumenminuto superior al producido por cada fármaco porseparado.

4.4. Inconvenientes de la dopaminay de la dobutamina

Dos son los problemas que plantea su utilización en eltratamiento de la insuficiencia cardíaca: a) su pobre bio-


disponibilidad oral, que exige administrarlos por vía IV,en medio hospitalario y monitorizando al menos la pre-sión arterial y el ECG del paciente y b) su administracióncontinuada durante 24-72 horas que conduce a la pérdidaprogresiva de su efectividad. Este fenómeno de taquifi-laxia tiene su origen en que la estimulación b-adrenérgicareduce (down-regulation) el número de b1-adrenocepto-res en el miocardio insuficiente (la densidad de los b2 nose modifica) y se alteran los mecanismos que acoplan elb1-adrenoceptor al incremento de AMPc (aumentan lasproteínas Gi y/o disminuyen las Gs) (v. cap. 3, VII). Am-bos inconvenientes restringen el uso de dopamina y do-butamina a la fase aguda hospitalaria de la insuficienciacardíaca e impiden su utilización en el tratamiento cró-nico de la enfermedad.

B. INHIBIDORESDE LA FOSFODIESTERASA III

Las metilxantinas, en particular la aminofilina, inhibenla fosfodiesterasa, aumentan el AMPc e incrementan lacontractilidad cardíaca, por lo que durante años hansido utilizadas en el tratamiento del edema pulmonaragudo. En la actualidad se dispone de un grupo de fár-macos que inhiben de forma selectiva la fosfodiesterasacardíaca de tipo III, que degrada el AMPc en 5'-AMP, eincrementan la [AMPc], comportándose como fármacosinodilatadores. Los fármacos mejor estudiados son dosbipiridinas, amrinona y milrinona, pero existen diversosderivados imidazólicos (enoximona) con propiedades si-milares (fig. 35-11).

1. Acciones farmacológicas

Por sus acciones inodilatadoras, aumentan la con-tractilidad y el volumen minuto cardíacos, y disminu-yen la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, lapresión capilar pulmonar y las resistencias vascularesperiféricas; como consecuencia, mejoran los signos decongestión pulmonar, disminuyen los signos de hipo-perfusión periférica e incrementan la tolerancia al ejer-cicio. Todos estos cambios aparecen a concentracio-nes a las que apenas modifican la presión arterial (re-ducen las resistencias periféricas, pero aumentan elvolumen minuto), la frecuencia cardíaca, las deman-das miocárdicas de O2 o los intervalos PQ, QRS y QTdel ECG.

Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíacaen clase funcional II-IV, tratados con digoxina y diuréti-cos, la administración crónica de milrinona o enoximonano aumenta la tolerancia al ejercicio, pero sí el númerode abandonos, la incidencia de taquiarritmias ventricula-res (efectos proarrítmicos) y la mortalidad, por lo que suuso ha quedado relegado a la fase aguda de la insuficien-cia cardíaca.

2. Propiedades farmacocinéticasLa amrinona se absorbe bien por vía oral, alcanzando su efecto má-

ximo al cabo de 0,5-3 horas; por vía IV sus acciones son inmediatas y suefecto máximo se alcanza al cabo de 10 min. Se une en el 10-40 % a pro-teínas plasmáticas y aunque se acetila en el hígado, el 10-40 % del fár-maco aparece en orina sin biotransformar. El fenotipo acetilador de-termina la semivida del fármaco, que es de 2 horas en los acetiladoresrápidos y de 4,5 horas en los lentos. En pacientes con insuficiencia car-díaca, su semivida aumenta a 6-10 horas, mientras que el VD disminuye(de 1,4 a 0,6-1,2 l/kg). La amrinona pierde efectividad al exponerse a laluz o en soluciones que contengan glucosa.

La milrinona se absorbe muy bien por vía oral (100 % de biodispo-nibilidad). Por esta vía, sus efectos aparecen al cabo de 30 min, alcan-zan su máximo al cabo de 1-1,5 horas y desaparecen a las 6 horas. Porvía IV, sus efectos aparecen al cabo de 2 min y se prolongan durante2 horas. El 85 % del fármaco se elimina sin biotransformar por vía re-nal, sufriendo procesos de filtración glomerular y excreción tubular ac-tiva.

3. Reacciones adversasLa amrinona produce hipotensión, intolerancia digestiva (anorexia,

náuseas, dolor abdominal y elevación de transaminasas), retención hi-drosalina, cefaleas, cansancio muscular, erupciones cutáneas, fiebre,prurito y dolor en el punto de inyección. El 15-20 % de los pa-cientes presenta, a las 2 semanas de tratamiento, trombocitopenia(70.000-90.000 plaquetas por mm3); este fenómeno es dosis-dependientey desaparece al suspender el fármaco, por lo que se recomienda llevara cabo controles plaquetarios periódicos durante el tratamiento. Lamilrinona presenta una menor incidencia de efectos indeseables diges-tivos y no produce trombocitopenia. Sin embargo, en tratamientos cró-nicos produce hipotensión, retención hidrosalina (aumento de peso),cefaleas y cansancio muscular. Como otros inotrópicos positivos, amri-nona y milrinona están contraindicadas en estenosis subaórtica hiper-trófica, ya que pueden agravar la obstrucción del tracto de salida.

El estudio Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation(PROMISE) demostró que en pacientes con insuficiencia cardíaca enclase funcional III-IV que recibían tratamiento con digoxina, diuréti-cos e IECA, la milrinona aumentaba la mortalidad total y cardiovas-cular en el 28 y el 34 %, respectivamente, con respecto al grupo pla-cebo; la mortalidad aumentaba con la gravedad de la insuficienciacardíaca y parecía relacionarse con efectos arritmogénicos y con un de-terioro progresivo de la función ventricular.

4. Aplicaciones terapéuticasPor todo lo anterior, amrinona y milrinona han quedado relegadas

al tratamiento de urgencia, por vía IV, de la insuficiencia cardíaca queno responda al tratamiento convencional con digoxina, diuréticos y va-sodilatadores o a dopamina y/o dobutamina. Puesto que amrinona ymilrinona incrementan la conducción AV, se recomienda asociarlas adigoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca y flúter auricular.

Por vía IV, la amrinona se administra en un bolo de 0,5 µg/kg en 2-3 min, seguido de perfusión a una velocidad de 5-20 µg/kg/min. La mil-rinona se administra a la dosis de 50-75 µg/kg durante 10 min seguidade una infusión de 0,25-1 µg/kg/min.

5. Utilidad clínica de los inotrópicos positivosque aumentan los niveles celulares de AMPc

Aunque inicialmente conllevan una mejoría sintomá-tica del paciente, la administración crónica de estos fár-macos aumenta los niveles citoplasmáticos de AMPc y de[Ca2+]i y produce activación neurohumoral, aumentandolos niveles plasmáticos de renina y noradrenalina. Los au-


mentos de AMPc y de [Ca2+]i serían responsables de losefectos arritmógenos, del empeoramiento de la relajaciónventricular que contraindica su uso en pacientes con dis-función ventricular diastólica y de una más rápida pro-gresión de la insuficiencia cardíaca que conlleva mayormortalidad de los pacientes. La activación neurohumoralcontribuye también de forma importante a reducir la su-pervivencia del paciente. Todo ello, unido a la pérdidaprogresiva de su efectividad clínica, plantea muy seriasdudas acerca de la utilidad de estos fármacos en el trata-miento crónico de la insuficiencia cardíaca.

Por ello, en la actualidad el empleo de estos fármacosqueda restringido a pacientes tratados con diuréticos, di-goxina e IECA que se encuentren en una de las siguien-tes situaciones: a) insuficiencia cardíaca aguda grave quecursa con hipotensión arterial y síntomas de bajo volu-men minuto; b) insuficiencia cardíaca grave que persistesintomática a pesar del tratamiento; en ambas circuns-tancias se utilizarán a la concentración mínima eficaz ydurante el menor tiempo posible con el objetivo de con-trolar los síntomas y las graves alteraciones hemodi-námicas, y c) pacientes en lista de espera de trasplantecardíaco, para controlar los síntomas refractarios al tra-tamiento habitual.

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