breve manual de oncologia informadores salud

8/18/2019 Breve Manual de Oncologia Informadores Salud

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© de la 2a edición: Centro de Investigacióndel Cáncer (IBMCC)-Fundación para laInvestigación del Cáncer, 2006

© del texto: sus autores

Coordinación editorial: Divulga, S.L.Diseño portada: Juan VidaurreImpresión: Elecé Artes Gráficas, S.L.Depósito legal: M-22.438-2006

Nuestro agradecimiento al equipo de trabajo que solicitó el proyecto:

Responsable del proyecto:

Eugenio Santos, director del Centro de Investigación del Cáncer (USAL-CSIC).

Equipo:

Avelino Bueno, investigador principal del CIC.Xosé Bustelo, investigador principal del CIC.Sergio Moreno, investigador principal del CIC.Jesús San Miguel Izquierdo, investigador principal del CIC,

Jefe Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario de Salamanca.

Almudena Timón, Responsable de Comunicación y Marketing del CIC.


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Índice Artículos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Directorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Asociaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Fundaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

Institutos y centros deinvestigación . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Clínicas, hospitales yuniversidades . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Páginas web . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

Estadísticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

Incidencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

Supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . . 95

Mortalidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

Otros datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127Lista de oncogenes . . . . . . . . . . . . 129

Tipos de cáncer . . . . . . . . . . . . . . . 131

Glosario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162


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ArtículosUna visión molecular del cáncerDe la supervivencia a la curación

Genética y ambiente

Factores de riesgo y prevención

Cáncer y consumo de tabaco

Detección precoz del cáncer y su

diagnósticoTratamientos: nuevas vías abiertas

por la biología molecular

Apoptosis, la muerte programada

Investigando hacia el futuro

Avances en diagnóstico molecularLa cirugía oncológica

Las claves del ciclo celularMetástasis, el cáncer según DarwinInmunoterapia del cáncer

Telómeros y telomerasaAngiogénesis: la intendencia de

un tumor

Rutas de señalización: el carterosiempre llama dos veces

De la genómica a la proteómica


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El cáncer es la segunda causa demuerte en los países desarrollados,entre los que se encuentra España.Como es bien sabido, clínicamentese diferencian más de dos centena-res de tipos de cáncer, según elórgano afectado y otras conside-raciones, cada uno de ellos con dife-rentes formas de evolución, pronós-tico, posibilidades de prevención,diagnóstico y tratamiento. Por esolos especialistas del campo de lamedicina y la cirugía hablan de en-fermedades diferentes.

Sin embargo, desde el punto devista del biólogo molecular que es-tudia los mecanismos más elemen-tales implicados en la aparición ydesarrollo del tumor, tal diferencia-ción es prácticamente inexistente. Elcáncer, desde el punto de vista con-

ceptual, es una célula que se inde-pendiza del resto delorganismo, una célulainsolidaria, que se apro-vecha del medio en elque se encuentra peroque no colabora con elresto del organismo niresponde a los estímulosy órdenes que recibe,

proliferando de maneradesordenada.Todo este proceso lleva

muchos años, de manera que des-de que se genera esa primera célu-la rebelde hasta que el cáncer sedesarrolla lo bastante como paraser detectable o producir los prime-ros síntomas pueden pasar entre 10y 20 años. Además, para que el

proceso siga adelante, esa célula ysus primeros descendientes tienenque superar numerosas barrerasque tratan de impedir su acción. Elorigen de todo es una mutacióngenética en esa célula, pero este fe-nómeno se produce de maneracontinua en el organismo sin que seproduzcan tumores. Para queexista riesgo, la mutación debe

producirse en alguno de los aproxi-madamente 500 genes implicadosen los procesos tumorales. Dadoque tenemos unos 30.000 genes yque sólo ocupan el 1 por 100 del to-tal de bases que forman el ADN dela célula, cabe concluir que la ma-

yor parte de las mutaciones, 4.999de cada 5.000, no pueden iniciar elproceso cancerígeno. Además, lacélula dispone de mecanismos decorrección que revierten la muta-ción, y si este sistema falla existeotro de autodiagnóstico que com-prueba la disfunción y desencade-na un proceso de suicidio celulardenominado apoptosis. El 99,999por 100 de las células afectadas poruna mutación corrigen el error o seautodestruyen.

Del restante 0,001 por 100, la mu-tación provoca que la célula em-piece a producir alguna proteínaanormal, que es detectada por elsistema inmune como tal, desenca-denándose el proceso de destruc-ción de la célula. Si este mecanismotambién falla se produce una hi-

perplasia, un crecimiento anormalde un foco celular, peroaún, normalmente, decarácter benigno. Peropara que este germentumoral salga adelantees necesario que se pro-duzca una vasculariza-ción de la zona, ya quenecesita suficiente ali-

mento para seguir cre-ciendo. Si no lo consigue,el foco no crece y tiende

a desaparecer espontáneamente.Pero en algunas ocasiones, se su-

peran estos obstáculos y las célulasrebeldes empiezan a crecer de for-ma mucho más rápida. No obstan-te, este tumor original no suele serde difícil tratamiento y, si se detec-

ta a tiempo, basta una cirugía pre-cisa para extirparlo. El problemaprincipal proviene de que el tumorva soltando, hoy se cree que desdesu origen, células que se diseminanpor el organismo. Ese es el origende las metástasis, reproduccionesdel tumor original en otras partesdel cuerpo, que suelen ser las queprovocan más fallecimientos. Pero

hacen falta también muchos pasos,mutaciones o fallos para que la me-tástasis se produzca. Primero, lascélulas que se desprenden del focooriginal deben adquirir la capaci-dad para romper la membranabasal y poder pasar a los vasos san-

Artículos un a v i s i ó nm o l e c u

l a r d e l c á n c e r

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Una visión molecular del cáncer

El cáncer es una en-fermedad genética,pero salvo un 4 o 5por 100 de los casosno hereditaria, ya queno se debe a un de-fecto genético origi-

nal sino adquirido


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guíneos y linfáticos. Allí encuentranunas condiciones de presión, roza-miento e impacto que suelen aca-bar con la mayor parte de ellas.Además, están más expuestas aúnal sistema inmune, que las ataca encuanto las reconoce como anorma-les. Tan solo 1 de cada 10.000 es ca-paz de sobrevivir al proceso, y aúndebe adquirir más cualidades paracumplir su letal misión, como alcan-zar capacidad para asentarse enotro tejido y desarrollarse a su costa,provocando la vascularización deltumor y retrayendo recursos delhospedante.

Toda esta cadena de dificultadesse sortea con suficiente frecuenciacomo para que cada año se pro-duzcan unos 160.000 nuevos casosde cáncer en España. Las células tu-morales acaban ganando la bata-lla por cantidad más que por

calidad. Y es que a pesar del escasoporcentaje de supervivencia en ca-da uno de los pasos, la capacidadde proliferación salva este obstácu-lo a la larga.

El número de genes implicados enel proceso se estima que debe ser deunos 500, de los cuales actualmen-te se conocen entre 300 y 400, ypueden dividirse en dos grupos: uno

está formado por los llamados on-cogenes, de los que se conocen entre200 y 250, que actúan medianteregulación positiva, es decir, que es-timulan la proliferación celular. Elotro grupo es el de los genes supre-sores de tumores, y tienen un papelde regulación negativa, de controlde la reproducción celular. Los pri-meros actúan como el acelerador y

los segundos como el freno, y en elbalance entre ambos se produceuna proliferación celular normal. Simutan los primeros es como si elacelerador se rompiera y no hubie-ra forma de pararlo. Si lo hacen lossegundos es como quedarse sin fre-nos. El resultado puede parecer elmismo, pero en realidad esto da lu-gar a algunas diferencias.

Hay que tener en cuenta los con-ceptos de gen dominante y gen re-cesivo. El primero es aquél en el quebasta que mute una sola de las doscopias de cada gen que poseemospara que se active. El recesivo esaquel que sólo se manifiesta si las

dos copias tienen la mutación. Losoncogenes (los de aceleración) sondominantes, porque la mutaciónproduce una ganancia de función,mientras que los supresores (los defreno) son recesivos, porque lo quehacen es perder una función, dejarde suprimir, pero el gen restantepuede asumirla sin problema.

Tal como descubrió Alfred Knud-son en 1971, muchos tumores infan-tiles, especialmente el retinoblasto-ma que él estudió, se deben amutaciones de genes supresores enlos que una de las copias se heredaya mutada de un progenitor, y lasegunda muta durante el desarro-llo embrionario. La enorme prolife-ración celular que se produce enesta etapa y la presencia del genmutado heredado influyen paraque se produzca el cambio en laotra copia, por la inmadurez del

organismo y la escasa implantacióndel mecanismo de corrección deerrores. Ello explica que no cum-plan con el periodo de desarrollo si-lente señalado (entre 10 y 20 años)a partir de la mutación en la célu-la tumoral inicial.

Los tumores infantiles son tam-bién un ejemplo de transmisiónhereditaria del cáncer, que es algo

excepcional. El cáncer es una en-fermedad genética pero salvo un 4o 5 por 100 de los casos (incluidoslos infantiles) no hereditaria, yaque no se debe a un defecto gené-tico original sino adquirido. Noobstante, existen genes heredadosque muestran predisposición aldesarrollo de algún tipo determi-nado de tumor, pero esa predispo-

sición debe verse confirmada porla exposición a circunstancias o sus-tancias ambientales que lo desen-cadenen. Suelen ser genes quetienen que ver con los mecanismosde corrección de errores, ya que sifuncionan mal se priva al organis-mo de la primera y más importan-te barrera para la proliferación decélulas tumorales.

(Elaborado con información y bajo supervisión de EugenioSantos, director del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, centro mixto CSIC- Universidad de Salamanca).

Breve manual de oncología

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A pesar de los avances en el tra-tamiento del cáncer, normalmenteno se habla de su curación sino desupervivencia, un eufemismo desti-nado a no levantar falsas expecta-tivas. La idea esencial es que ladiseminación de células tumoraleshace siempre posible su reapariciónaunque el foco inicial haya sido ex-tirpado. Así, la medida típica delgrado de superación de la enfer-medad ha sido la supervivencia a 5y 10 años. En realidad, en la mayorparte de los casos, estas tasas de su-pervivencia se aproximan a las deno reaparición del problema, por loque podríamos hablar perfecta-mente de curación. De hecho, alcontrario que en otras enfermeda-des crónicas, que mantienen sínto-ma visibles de forma regular o

precisan de un tratamiento conti-nuado, el cáncer, unavez superado y alcanza-da determinada super-vivencia no presentasintomatología algunani precisa nuevas medi-das terapéuticas, tan so-lo controles periódicospreventivos.

En la actualidad seconsidera que están li-bres de la enfermedad,por haber superado los 5 años desupervivencia, el 55 por cien de lasmujeres y el 45 por cien de los varo-nes que la han padecido. Pero elvalor indicativo de estas cifras de-pende del tipo de tumor. En la ma-yor parte de los casos, si se alcanza

la supervivencia en buen estado alos 5 años es muy difícil que se pro-duzca una recaída, mientras quehay otros, como el de mama, quees uno de los más frecuentes, en losque sigue habiendo un cierto riesgode metástasis más allá de esos 5años, e incluso se conocen casos enlos que se produjo más de 20 añosdespués de la extirpación del tumor

original. No obstante, la supervi-vencia a los 10 años equivale prác-ticamente (y salvo esos casosaislados) a la curación, y las tasasen este periodo se encuentran lige-ramente por debajo del 50 por 100en mujeres y del 40 por cien en

hombres. La diferencia no es muygrande, pero esos 5 puntos suponenmuchos miles de vidas cada año.

La situación española está en lí-nea con la de los países europeosmás avanzados. Esto se deduce almenos de los resultados del estudioEurocare (European Cancer Regis-try Study of Survival and Care of Cancer Patients), realizado con1.800.000 adultos y 25.000 niñosenfermos de cáncer, de 22 paíseseuropeos. Hasta la fecha se hanrealizado tres fases, Eurocare-1, en1995, Eurocare-2, en 1999, yEurocare-3, en 2003 (accesible enwww.eurocare.it ). España ocupa,en este último informe, el cuartolugar continental, tras Suecia,Austria y Francia. En este estudio sereflejan muy bien las diferencias

existentes entre los diversos tipos detumor. Así, en próstatala supervivencia a los 5años es del 56 por 100 yen testículo del 93 por100, cifras que contras-tan con las del de pul-món, que es de apenasel 12 por 100. Sin em-bargo, ese porcentaje es

prácticamente igual alde curación, ya que esmuy difícil que reapa-

rezca pasados esos 5 años.Dadas las diferencias existentes

según el tipo de tumor, resulta ne-cesario referirse a los más frecuen-tes, que son, en menores de 65años, los de mama en mujeres, pul-món en varones y colon y recto en

ambos grupos, que suponen en tor-no al 75-80 por 100 del total. Deacuerdo con las estadísticas dispo-nibles, la supervivencia a los 5 añosdel de mama es del 73 por 100,aunque probablemente se ha su-perado ya esa cifra y se esté próxi-mo al 85 por 100. En pulmón, comose indicaba más arriba, está en el 12por 100 y de ahí parece difícil pa-

sar, mientras que en colon y rectosupera el 80 por 100.En el caso del cáncer de mama, la

consecución de estas cifras se ha de-bido tanto a la mejora de los me-canismos de detección precoz comoa la mayor utilización de trata-

Artículos d e l a s u p e r v i v e n c i

a a l a c ur a c i ó n

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De la supervivencia a la curación

A veces, los trata-mientos permitenprolongar la vida du-rante periodos tanextensos que se po-dría pensar que lasupervivencia impli-

ca la curación


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mientos quimioterapéuticos combi-nados. De acuerdo con el conceptode cáncer sistémico (es decir, quedesde el primer momento sueltacélulas malignas al resto del orga-nismo) que Fischer atribuyó al demama a principios de los años 60,se empezaron a aplicar tratamien-tos tras la extirpación y así se logróreducir las micrometástasis en losganglios. Se inició con ello un proce-so que ha permitido pasar de unasupervivencia a los 5 años del 25por 100 a la cifra actual, de en tor-no al 80 por 100. Se ha dado unsalto cualitativo, pero no ha sidopor la aparición de una panacea si-no que se ha producido pasito apasito: los primeros fármacos baja-ron un 25 por 100 el número de re-caídas, los taxanos otro tanto delresto, la hormonoterapia un 40 o50 por 100 de los que quedaban, y

ahora se anuncia un nuevo fárma-co que reducirá en un 50 por 100los casos de pacientes con el gen R2positivo. Pequeños pasos que hancontribuido con porcentajes peque-ños pero que van a permitir curarla enfermedad en más del 90 por100 de los casos.

El enfoque de estos tratamientosha sido luchar contra las células cir-

culantes, que son las que provocanla metástasis. Ya Hipócrates decíaque el cáncer era una enfermedadsistémica y un papiro egipcio diceque cuando el cirujano ve que eltumor llega a la axila no debe ex-tirparlo porque no hay curación.Ya sabían pues que el cáncer demama se iba a la axila y que en-tonces no tenía remedio.

Los tumores pues tienen una pro-liferación clonal de las células y seproducen en ellas una serie de mu-taciones genéticas. Cuando el tu-mor tiene un milímetro cúbicotiene un millón de células y cuan-do mide un centímetro cúbico tie-ne 1.000 millones de células.Normalmente, algunas de ellas ad-quieren capacidad para despren-

derse del tejido y romper lamembrana basal para pasar a losvasos linfáticos y sanguíneos y lle-gar a cualquier parte del organis-mo. Muchas de ellas moriránporque serán atacadas por el siste-ma inmune o, sobre todo, porque

no soportarán las condiciones delentorno, la presión, el roce, etc. Secalcula que sólo 1 de cada 10.000logra sobrevivir, pero algunas loconsiguen, pero aún les queda con-seguir algunas mutaciones más pa-ra poder adquirir capacidad parainvadir otro territorio y anclarse enalgún punto.

Pese a todas las dificultades, bas-ta una sola célula para que se pro-duzca la metástasis. El tiempo en elque se puede producir es variable.Y en el caso del de mama, las re-caídas conocen tres picos, uno entorno a los 3-4 años desde la apari-ción o diagnóstico del tumor origi-nal, otro hacia los 5 y un tercerohacia los 6-7 años.

Otra característica de las metás-tasis es que cada tipo de tumor tie-ne preferencia o tropismo por ir aun territorio determinado, los que

le resultan más sencillos de conse-guir el anclaje necesario. Por ejem-plo, el de ovario solo invade lacavidad peritoneal, pero el de ma-ma, en cambio, tiene apetenciapor todo, ya que utiliza tanto lavía sanguínea como la linfática, yun tumor de un centímetro cúbicosuelta células por millones. Aunqueno podamos verlo, su capacidad

para producir metástasis está yaen marcha. Y es lo que se denomi-na micrometástasis, porque no seven pero se sabe que están ahí. Ypor eso el iniciar el tratamientoquimioterapéutico nada más extir-par el tumor ha conseguido esecambio tan espectacular en la dis-minución de las metástasis de cán-cer de mama.

A veces, los tratamientos permi-ten prolongar la vida durante pe-riodos tan extensos que se podríapensar que la supervivencia impli-ca la curación, pero en realidad nose ha conseguido sino ralentizar elproceso. Los especialistas saben dis-tinguir bien estos casos, y aunque eldiagnóstico sea fatal al menos seconsigue alargar la existencia y ha-

cerlo con una aceptable calidad devida.

(Elaborado con información de Juan Jesús Cruz, investigador del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca) .


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El cáncer es una moneda con doscaras: la genética y el ambiente,ambas necesarias para su desarrollo.En su origen se encuentra siempreuna mutación de determinados ge-nes, pero en este proceso también seprecisa casi siempre una circunstan-cia ambiental. Puede decirse que enla mayoría de los cánceres hay unacausa genética y en el 100 por 100también una causa ambiental.

El ambiente influye en el ADN in-duciendo cambios en su secuenciaquímica; es decir, determinadosagentes ambientales modifican laestructura química del ADN.Cuando esos cambios en el ADN tie-nen lugar en secuencias donde haygenes, el ambiente está producien-do mutaciones en los genes. Entreestos agentes ambientales, capaces

de modificar la estructura químicadel ADN, se encuentrandiferentes tipos de ra-diación ionizante, comolos rayos ultravioleta, ysustancias químicas, co-mo muchas de las quecontiene el tabaco. Lasmutaciones no tienentransición, se producen

de golpe, son un procesoquímico claro.Los cánceres están ori-

ginados por la confluencia de am-bos factores, y los distintos tipos decáncer dependen de la ubicación yfunción de las células afectadas porla mutación. Por ello, el estudio delcáncer requiere un esfuerzo multi-disciplinar, dada la complejidad de

este conjunto de enfermedades.Una de estas disciplinas es la genéti-ca, cuyo objeto es el estudio de losgenes desde diferentes perspectivas,que van desde los modelos más ele-mentales a los más complejos. Losestudios genéticos están favorecien-do nuevos mecanismos de diagnós-tico y tratamiento de todos los tiposde cáncer.

Los genes son secuencias de ADN,ácido desoxirribonucleico, que con-tienen información para producirproteínas mediante el proceso de-nominado traducción. Pero los ge-nes no son sinónimo de ADN, yaque éste está formado por 3.000

millones de pares de bases o nu-cleótidos, de los cuales solo un 10por 100 contiene información degenes. Utilizando la metáfora de untraductor literario de inglés a espa-ñol, si tuviera que traducir un librocon pasajes en japonés, se saltaríaéstos párrafos. En genética, el equi-valente a los textos en inglés, tradu-cibles, se denominan exones, y laspartes en japonés, intrones. Cuandohablamos de genes hablamos portanto de intrones, exones y unas pe-queñas secuencias que inician y cie-rran cada gen.

El resto del ADN, ese mayoritario90 por 100, ha sido denominadodurante mucho tiempo ADN-basu-ra, pero en la actualidad este tér-mino ha entrado en desuso, porquehoy se sabe que estas regiones que

no tienen genes tienen dos funcionescon gran trascendenciapara el organismo. Poruna parte interviene enla configuración tridi-mensional del ADN, demanera que permite odificulta el acceso a lainformación contenidaen los genes. Para com-

prender esta función su-pongamos nuevamenteque tenemos una estan-

tería y que por aprovechar bien elespacio hemos colocado los librosdentro de cada balda en dos filas.Los libros colocados en la fila exte-rior estarán más a mano que los si-tuados en la fila posterior, y son losprimeros que se leen. Esta parte del

ADN es la encargada de colocar loslibros en una fila u otra, es decir, re-gula la accesibilidad.

Por otra, parece tener un papelesencial en evitar ciertas enferme-dades, como el cáncer. Desde quenacemos hasta que morimos nues-tro ADN sufre mutaciones, cambios.Sólo cuando las mutaciones se pro-ducen en determinados genes se

desarrolla el cáncer. Que el 90 por100 de nuestro ADN no tenga infor-mación, sirve para que la mayorparte de las mutaciones no tenganrepercusiones, son como blancos fic-ticios para las mutaciones. Por tan-to, esta porción de ADN nos

Artículos g e n é t i c a y a m b i e n

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Genética y ambiente

Los oncogenes secaracterizan porqueal mutar cambian sufunción, este trastornoaltera la proliferacióny diferenciación de lascélulas y así el cáncer

inicia su proceso


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protege de las enfermedades conorigen genético. Además, represen-ta una ventaja evolutiva, ya quecuando las mutaciones no se acu-mulan en zonas codificantes, laevolución va más lenta. Es de supo-ner, que las especies más evolucio-nadas son aquellas que acumulanun porcentaje mayor de este tipode ADN.

Algunos genes tienen funciones es-pecíficas y otros comparten funcio-nes. Casi todas las vías funcionalesde un organismo suelen ser redun-dantes, porque hay más de unaproteína implicada en la mismafunción. Habitualmente, exceptoalgunos genes que son específicos, lamayor parte de ellos tienen otrosgenes que producen otras proteínasque protegen la estabilidad de lavía en la que actúan. Gracias a es-tos sistemas redundantes, podemos

alterar unos sistemas sin tener nin-guna enfermedad. A pesar de estaprotección, a veces las alteracionessí acaban produciendo enfermeda-des como el cáncer.

Un protooncogén es un gen nor-mal que cuando se altera (muta)da lugar a un oncogén. Los oncoge-nes se caracterizan porque cuandomutan cambian su función, este

trastorno altera la proliferación ydiferenciación de las células y así elcáncer inicia su proceso. No existenlos oncogenes sin los protooncoge-nes, excepto el que se produce co-mo efecto de las traslocacionescromosómicas. Con las translocacio-nes se produce un intercambio dematerial entre los genes y se crea ungen nuevo. Este gen nuevo no exis-

te en la naturaleza, sino únicamen-te en la célula tumoral en que se haproducido la translocación. En estecaso estaríamos ante un oncogénque no tendría protooncogén.

Además de los oncogenes haygenes supresores de tumores. Adiferencia de los oncogenes (que ex-perimentan un aumento de fun-ción), los genes supresores de

tumores tienen que dejar de funcio-nar (pérdida de función) para queproduzcan cáncer. Así, como cadagen tiene dos copias, una heredada de nuestro padre y otra here-dada de nuestra madre, basta quese altere una de las dos copias de un

oncogén para que se produzca untumor (por lo que se denominangenes dominantes), mientras que setienen que alterar las dos copias delos genes supresores de tumores pa-ra que se pueda generar un tumor(son genes recesivos). Cuando unacélula sufre este tipo de daños lamejor alternativa actual es proce-der a su eliminación.

Para determinar qué agentesambientales son cancerígenos serealizan estudios epidemiológi-cos entre la población general quedemuestren que los candidatosmantienen cierta relación estadísti-camente significativa con la apari-ción de mutaciones capaces deproducir cáncer. Además, es precisodeterminar cómo se produce eseefecto. Para ello, mediante los es-tudios de laboratorio, in vitro , sedemuestra que si se pone el ADN

en presencia de ese determinadoagente ambiental, éste provocauna reacción química que producecambios en el ADN. Con este méto-do la sospecha que asocia un agen-te ambiental con el desarrollo delcáncer se transforma en certeza. Deesta forma, se ha podido demostrarque, por ejemplo, ciertas sustanciasquímicas (como las del tabaco), las

radiaciones (como los rayos ultra-violeta y los rayos X), determinadasbacterias (como la Helicobacter pylori ) y virus (como el del Papilo-ma) producen cáncer.

Hasta el momento, el abordaje delcáncer ha sido diagnóstico y tera-péutico. Hoy en día, hay que empe-zar a hacer abordajes preventivos.Por consiguiente, se deben evitar

los factores ambientales canceríge-nos. En definitiva, será esencial edu-car a la población para que nofume y tenga una dieta equilibra-da, evitar que las empresas emitansustancias contaminantes y poten-ciar el desarrollo de mecanismos deprevención de riesgos laborales paraevitar el contacto con carcinógenos.Si modificamos el medioambiente,

evitaremos el desarrollo del cáncer.

(Elaborado con información y bajo supervisión de Rogelio GonzálezSarmiento, investigador del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca) .


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Aun reconociendo el papel quedesempeña la predisposición gené-tica, nadie duda de la relevancia delos factores de riesgo en la aparicióndel cáncer. Conocer estos factores yestablecer mecanismos para evitar-los, limitar la exposición o reducir suincidencia, es por ello un elementoclave de prevención primaria de laenfermedad. El Código EuropeoContra el Cáncer (CECC) recoge laevidencia sobre los factores de ries-go más prevalentes o de mayor in-terés para la prevención de tumoresmalignos. Aprobado en 1988, elCECC fue revisado en 1994 y en ju-nio del 2003 se realizó la terceraversión, vigente en la actualidad.En él se contemplan las principalesmedidas de prevención primaria,que se sintetizan en el mensaje si-

guiente: muchos aspectos de la salud pueden ser mejora- dos y muchas muertes provocadas por el cáncer prevenidas si se adoptan estilos de vida saluda- bles . Las recomendacio-nes más importantes dedicho código se refieren alos siguientes aspectos:

TabacoFactor causal de mayortrascendencia operativaen la epidemiología y potencial pre-vención del cáncer. Entre las cercade 5.000 sustancias aisladas en losproductos del tabaco, figuran alre-dedor de 40 agentes carcinógenos(como benzopirenos, monóxido decarbono, amoniaco y formaldehí-

dos). Alrededor del 30 por 100 detodos los casos de cáncer que sediagnostican en los países desarro-llados están relacionados con la ex-posición al tabaco. En España, almenos 20.000 muertes anuales porcáncer ocurridas se atribuyen a estefactor. Además, el tabaco provocatambién otras enfermedades degran trascendencia, como la enfer-

medad pulmonar obstructiva cróni-ca y el infarto de miocardio.De los numerosos estudios llevados

a cabo, se sabe que entre el 87 y el91 por 100 de los cánceres de pulmónen los hombres y entre el 57 y el 86por 100 en las mujeres, son atribui-

bles al tabaquismo. Otras neoplasiasmalignas como las de esófago, larin-ge, cavidad oral, riñón, vejiga, estó-mago y cuello uterino, tambiénestán relacionadas con este hábito.

Pero el humo del tabaco no perju-dica sólo a los fumadores. La revisiónsistemática realizada por los exper-tos de la OMS concluyó que los fu-madores pasivos presentan un 30por 100 de incremento de riesgo decáncer de pulmón respecto a los noexpuestos al humo del tabaco.

El tabaco es un factor sensible a laintervención preventiva con los ins-trumentos y actividades conocidas.Es decir, el abandono de este hábitoreduce rápidamente el riesgo decontraer cáncer, por lo que merecela pena promover la idea del bene-ficio para la salud de dejar de fu-

mar. Pese a la paulatina reducciónde la prevalencia de ta-baquismo en nuestroentorno, en España aunfuma el 35 por 100 delas personas mayores de16 años, siendo, junto aGrecia, uno de los paísesde la Unión Europea conmayor consumo, y éste

aumenta aun entre lasmujeres.Dieta

Uno de los más importantes facto-res relacionados con la aparición delcáncer es la dieta. La modificaciónde ciertos hábitos dietéticos podríallegar a disminuir en alrededor deun 35 por 100 en la aparición de ne-oplasias malignas. Así, la ingesta ele-

vada de grasas puede conducir a unaumento del riesgo de cáncer colo-rrectal y de próstata. Más contro-vertida es la relación con el cáncerde mama. De forma paralela se hasugerido un efecto diferente de lossubtipos de ingesta lipídica; así lagrasa saturada (generalmente deorigen animal) está involucrada enlas hipótesis de mayor riesgo y exis-

ten estudios que orientan hacia unefecto más beneficioso de las grasasmonoinsaturadas (aceite de oliva).Existen otros factores dietéticosconocidos por su efecto protector,como son el consumo de alimentosricos en fibra y agentes antioxidan-

Artículos f a c t o r e s d e r i e s g o

y pr e v e n c i ó n

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Factores de riesgo y prevención primaria

La exposición exce-siva a las radiacionesultravioleta ha sidoestablecida como unfactor de riesgo delcáncer de piel, tantomelanoma como otros

tumores cutáneos


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tes (vitaminas y oligoelementos),contenidos fundamentalmente enlas frutas y verduras. El CECC sugie-re: «Coma una variedad de ver-duras y frutas todos los días: serecomienda comer al menos cincoporciones diariamente. Limite la in-gesta de comidas que contienengrasas de origen animal».Alcohol

Se ha podido corroborar en distin-tos estudios que el consumo excesivode alcohol incrementa la incidenciade neoplasias en la cavidad oral, fa-ringe, hígado, colon y mama. Laprevención del consumo excesivo dealcohol puede contribuir a reducir lamortalidad por cáncer aproxima-damente entre un 3 y 4 por 100. ElCECC dice: «Si usted bebe alcohol,ya sea cerveza, vino o bebidas espi-rituosas, modere su consumo: máxi-mo de dos bebidas o copas por día si

usted es varón o una bebida por díasi es mujer».Obesidad y actividad física

La obesidad, definida por el Índicede Masa Corporal (peso dividido en-tre altura en metros al cuadrado)como igual o superior a 30, es unade las mayores causas de morbilidady mortalidad prevenible. Es un fac-tor de riesgo de gran trascendencia

para numerosas enfermedades cró-nicas, entre ellas el cáncer, ademásde aumentar el riesgo de diabetes yenfermedades cardiovasculares. Enlos países de la Europa Occidental, elsobrepeso y la obesidad explicanaproximadamente el 11 por 100 deltotal de casos de cáncer de colon, el9 por 100 de los de mama, el 39 por100 de los de endometrio uterino, el

37 por 100 de los de esófago, el 25por 100 de los de riñón y el 24 por100 de los de vesícula biliar.

Por otra parte, hay evidencias queindican que el ejercicio físico llevadoa cabo de forma regular contribuyea reducir el riesgo de cáncer de co-lon, mama, endometrio y próstata.Exposición ocupacional y ambiental

Algunos agentes y circunstancias

carcinógenas están presentes en elmedio laboral y son responsables deuna proporción significativa de inci-dencia de algunos tipos de cáncer enambientes profesionales concretos.Estos casos podrían evitarse incorpo-rando al desarrollo normativo todos

los conocimientos que se van produ-ciendo en este campo (la AgenciaInternacional contra el Cáncer,IARC, actualiza periódicamente sulistado de sustancias potencialmentecarcinogénicas), y cumpliendo a ra-

jatabla las normas de prevención deriesgos laborales por parte de em-presarios, trabajadores y servicios deprevención.

Desde el punto de vista ambiental,también deben considerarse priori-tarias las medidas legislativas decontrol de emisión de gases, residuosindustriales, niveles de contamina-ción atmosférica, radón, dioxinas,radiaciones ionizantes, etc. Hay quedestacar los avances prácticos logra-dos en los últimos años por la trans-posición de las directivas de ámbitoeuropeo.Radiación solar

La exposición excesiva a las radia-

ciones ultravioleta ha sido estableci-da como un factor de riesgo delcáncer de piel, tanto melanoma co-mo otros tumores cutáneos. El CECCsugiere evitar la exposición excesivaal sol, especialmente por parte deniños y adolescentes. Para indivi-duos que tienen una tendencia a laquemaduras solares, deben tomarseadecuadas medidas de protección a

lo largo de toda la vida.InfeccionesSe calcula que el 18 por 100 (10

por 100 en la UE) de los cánceres es-tán relacionados con infeccionesprevias, entre ellos el sarcoma deKaposi, algunas leucemias, los linfo-mas de Hodking y de Burkitt, loscánceres de cuello de útero, de na-sofaringe, algunos de vejiga y el de

hígado. Respecto a éste, existe unavacuna de eficacia demostradafrente a uno de sus principales agen-tes causales, el Virus de la HepatitisB, por lo que el CECC recomiendade forma explícita vacunarse contraél. Recientemente se ha desarrolla-do otra frente al virus del papilomahumano (cáncer de cuello de útero),y se sigue investigando en el de-

sarrollo de otras nuevas.

(Elaborado con información y bajo supervisión de José María MartínMoreno, catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad de Valencia) .


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El tabaco es una planta solaná-cea, originaria de América que cre-ce en ambientes cálidos y húmedosa temperaturas que oscilan entrelos 15°C y los 28°C. La principal ca-racterística de esta planta es sugran adaptabilidad al medio, porello, su cultivo se ha extendido a to-do el globo terráqueo. Actualmen-te, los países que mayor cantidadde tabaco producen en el mundoson China y EEUU, siendo las princi-pales compañías tabaqueras ingle-sas y norteamericanas.

Una vez que el tabaco ha sido co-sechado se almacena en grandes se-caderos donde es sometido a unproceso de desecación. Dicho procesocasi siempre se realiza mediante ca-lentamiento por hornos, y sólo, en al-guna ocasión, mediante secado al

sol. A este proceso sigue el de fer-mentación, mediante elcual los diferentes tipos detabaco adquieren sus sin-gulares características or-ganolépticas. Después, eltabaco es pasado por lasmáquinas de cernir y esconvertido en cigarrillos.

En el humo de los ciga-

rrillos se detectan hasta4.500 sustancias, la ma-yor parte de ellas tóxicaspara la salud. Es llamativo no sólola enorme cantidad sino tambiénque entre ellas se encuentren sus-tancias radiactivas, como el Polonio210, que han suscitado alarma pú-blica reciente, como los benzopire-nos, metales pesados, como el

plomo, y sustancias con alto poderoxidante, como radicales libres yóxidos de nitrógeno y azufre. Lasque más importancia tienen desdeun punto de vista sanitario son: ni-cotina, monóxido de carbono, sus-tancias oxidantes y alquitrán.Además, se han identificado 40 deestas sustancias con capacidad deproducir cáncer o facilitar su desa-

rrollo en fumadores, como son losiniciadores tumorales : benzopireno,dibenzo-acridina, uretanos. Carci- nógenos : pireno, CAMECOL , metil-carbazoles, alkilcatecoles... Otros carcinógenos específicos : nitrosami-nas, Polonio 210, nitrosoanatabina...

El alquitrán es un grupo de hidro-carburos aromáticos policíclicos quese producen en gran cantidad en lacombustión del tabaco. El alqui-trán, junto con las nitrosaminas, sonlas principales sustancias responsa-bles de toda la patología tumoralque afecta a los fumadores, provo-cando cambios estructurales en elgenoma de las células bronquialesque facilitan su malignización. Nohay que olvidar que cánceres comoel de pulmón, laringe, mucosa oro-faríngea, esófago estomago, híga-do, páncreas, vejiga e incluso riñónestán directamente relacionadoscon el tabaco, hasta límites insospe-chados. Es curioso que durante losprimeros años del pasado siglo elcáncer de pulmón era una autenti-ca rareza, sin embargo con la incor-

poración masiva al consumo detabaco que ocurrió en elmundo durante la pri-mera mitad del siglo XX,esta enfermedad seconvirtió en el tipo decáncer más frecuente, yque lejos de poder sercontrolado, aun hoy endía sus cifras de morbi-

mortalidad se siguendisparando, tanto entrevarones como entre

mujeres, entre las que se convertiráen una futura epidemia. Si en elmundo no se fumase, el cáncer depulmón sería una auténtica rareza.

La íntima relación existente entreel consumo del tabaco y el cáncerde pulmón está avalado por múlti-

ples estudios. El cáncer de pulmónes hasta 30 veces más frecuente en-tre los fumadores que entre aque-llos que nunca han consumidotabaco y se calcula que entre el 85y el 90 por 100 de todos los cánce-res de pulmón en humanos son de-bidos al consumo de cigarrillos.Hasta hace poco, los casos de cán-cer de pulmón que se diagnostica-

ban en España se daban, sobretodo, entre la población masculina,y menos del 2 por 100 de ellos afec-taban a mujeres. Pero un recienteestudio de la Sociedad Madrileñade Neumología y Cirugía Torácica,que monitorizaba los casos de cán-

Artículos c á n c e r y c o n s um o

d e t a b a c o

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Cáncer y consumo de tabaco

Es recomendable quese establezcan tantomedidas preventivascomo terapéuticas pa-ra evitar que el incre-mento del consumo detabaco en las mujeres

siga produciéndose


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cer de pulmón vistos en un año enlos hospitales madrileños, descubrióque el porcentaje de casos entre lasmujeres era ya del 5 por 100 EnEstados Unidos, los casos de cáncerde pulmón entre mujeres han au-mentado un 600 por 100.

La última encuesta nacional desalud señala que el porcentaje defumadores en población general es-pañola sigue disminuyendo progre-sivamente. La cifra se ha reducidodesde el 34 por 100 en 1999 hasta el31 por 100 en 2004. Sin embargo,en los últimos quince años estamosasistiendo a un incremento progre-sivo del número de fumadoras en lapoblación general. Mientras que enel año 1999 fumaba el 21 por 100 delas mujeres mayores de 16 años, en2004 lo hacía el 27 por 100. Se hanseñalado múltiples causas que pue-dan explicar este incremento. Entre

ellas cabe destacar: los cambiossocioculturales en relación con lasmujeres ocurridos en las últimas dé-cadas en nuestro país, la decisivaactuación de la publicidad de lasempresas tabaqueras que han se-ñalado a la mujer como uno de susobjetivos principales, e, incluso, lamayor dificultad que la mujer fu-madora pueda tener para el aban-

dono del consumo de tabaco.Aunque algunos estudios indicanlo contrario (como uno realizadopor la American Cancer Society), lamayor parte de los realizados indi-can una mayor susceptibilidad(hasta 1,5 veces) de la mujer fuma-dora que del varón fumador al de-sarrollo de cáncer de pulmón, paraun mismo número de paquetes/año

o tiempo de exposición al humo delos cigarrillos.Recientes datos muestran que:1. Las alteraciones en el ADN de

las células pulmonares son más al-tas en los casos de fumadoras queen los fumadores.

2. Mutaciones en el gen p53 sedan con mayor frecuencia en fu-madoras.

3. En pulmones de fumadoras seha encontrado una mayor expre-sión del gen que regula la actividadde la enzima CYP1A1, encargada delmetabolismo de los hidrocarburosaromáticos policíclicos presentes enel humo del tabaco, en compara-

ción con los de fumadores. Se creeque los estrógenos facilitan este in-cremento de la expresión de estaenzima, que facilita la aparición desustancias tóxicas con alta capaci-dad de trastornar el ADN.

4. La precocidad en la menopau-sia se asocia a una disminución delriesgo de desarrollar adenocarcino-ma en las mujeres. Existe una corre-lación entre terapia estrogénica,consumo de tabaco y desarrollo deadenocarcinoma en los pulmones.

5. La capacidad de reparación delADN parece ser más deficiente enmujeres que en hombres.

Por todo ello, pronto asistiremos auna autentica epidemia de cáncerde pulmón entre las mujeres espa-ñolas. Es muy recomendable que seestablezcan tanto medidas preven-tivas como terapéuticas para evitarque el incremento del consumo de

tabaco en las mujeres siga produ-ciéndose. La realización de progra-mas de prevención especialmentediseñados para las jóvenes, el esta-blecimiento de campañas informa-tivas que combatan las falsascreencias sobre la relación entre elconsumo del tabaco y el peso y laregulación de las feroces campañaspublicitarias dirigidas «contra» las

mujeres por la industria del tabacodeben ser las líneas maestras para laprevención del tabaquismo en lasmujeres, junto con acciones tera-péuticas específicas. Sabemos que laeficacia de los programas de trata-miento del tabaquismo es menorentre las mujeres que entre los hom-bres. La mayor tendencia a la de-presión, los problemas con el peso y

el más frecuente padecimiento desíntomas del síndrome de abstinen-cia por las mujeres que por los hom-bres cuando están intentando dejarde fumar son razones que puedenexplicar la menor eficacia de los tra-tamientos habituales. Por ello, esmuy recomendable que se establez-can programas terapéuticos especí-ficos de ayuda a las mujeres fu-

madoras que deseen dejar de serlo.

(Elaborado por Carlos A. JiménezRuiz, director de la Unidad Espe- cializada en Tabaquismo. Dirección General de Salud Pública de la Comunidad de Madrid) .


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Nadie cuestiona hoy en día que laclave para la curación en la ampliamayoría de los cánceres asienta enla detección precoz de la enferme-dad. Por ello, la pregunta lógica quese plantea la población es: ¿por quéno se realizan pruebas periódicas atodas las personas sanas para poderdetectar a tiempo esta enferme-dad? Para contestarla intentaremosexplicar algunos conceptos básicossobre la detección precoz del cáncer.

Dentro del campo de la preven-ción existen tres tipos diferentes:

Prevención primaria (actuaciónque hacemos para evitar que apa-rezca un cáncer; por ejemplo, si qui-tamos una lesión benigna quesabemos que de no extirparlo iba aproducir un tumor).

Prevención secundaria (diagnósti-

co precoz del cáncer; como cuandose detecta un cáncer demama en una mamo-grafía de screening).

Prevención terciaria (actuación sobre pacien-tes oncológicos para evi-tar que tengan segundostumores o evitar las se-cuelas, a medio y largo

plazo, secundarias a lostratamientos recibidos).Hay que ser conscientes

de que realizar revisiones periódicasno asegura que se detecten las en-fermedades en estadios curables.Para saber qué pruebas debemosrealizar, con qué frecuencia y a quépoblación, debemos conocer el de-sarrollo de la enfermedad desde

que es una célula normal que em-pieza a cambiar hasta que se con-vierte en un tumor maligno.

Por otro lado, debemos contem-plar la eficiencia que las pruebasdiagnósticas tienen a la hora de de-tectar lesiones lo más precoces posi-bles; es decir, ¿con qué antelaciónme puede decir una prueba médi-ca que existe una lesión orgánica

que puede convertirse en un cáncersi no actuamos sobre ella?Estos dos aspectos son fundamen-

tales para entender que actualmen-te no se pueden realizar estudiosglobales a la población que nos per-mitan detectar a tiempo esta enfer-

medad y actuar sobre ella. Por unlado no conocemos la biología mole-cular del cáncer lo suficientementebien como para saber qué pasos vadando esa célula normal hasta con-vertirse en una célula cancerosa. Porotro, las pruebas diagnósticas no es-tán exentas de falsos positivos y ne-gativos y en algunos tumores no esposible detectar lesiones premalig-nas antes de que den síntomas.

Sin embargo, los avances que seestán produciendo en los últimostiempos en el campo de la biologíamolecular y el diagnóstico precoznos permitirán, en no mucho tiem-po, poder detectar lesiones incipien-tes antes de que den problemasrealmente graves.

Estos problemas puramente científi-cos no son el único muro contra el que

chocan la prevención y el diagnósticoprecoz del cáncer. Si sequiere instaurar una de-terminada prueba dedetección precoz o un de-terminado elemento pre-ventivo en la población,debemos haber demos-trado que: esa maniobraes reproducible, que im-

pacta positivamente enla supervivencia, que noconfiere trastornos mayo-

res que el desarrollo de la propia en-fermedad y que es sostenible porparte de la sociedad.

Los tumores en los que, en la ac-tualidad, está aceptada la realiza-ción de pruebas de diagnósticoprecoz en población asintomática

son cáncer de mama y cáncer decérvix (cuello uterino); en el resto delos tumores no está clara cual es laindicación de su realización en po-blación general.

Cáncer de mama : independiente-mente de las controversias suscita-das en los últimos años sobre si lamamografía periódica en mujeressanas impacta en la supervivencia

de aquellas a las que se les diagnos-tica un cáncer de mama o una le-sión premaligna, está aceptado porla comunidad científica que la rea-lización de esta prueba de maneraperiódica (anual) a partir de los 45-50 años aumenta el número de ca-

Artículos d e t e c c i ó n pr e c o z d e l c á n c e r y s u d i a g n ó s t i c o

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Detección precoz del cáncer y su diagnóstico

Los avances que seestán obteniendo en elconocimiento del cán-cer y de las técnicas dediagnóstico están pro-duciendo una auténticarevolución en el campo

de la oncología


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sos diagnosticados en estadios pre-coces y disminuye la mortalidad.Existen dudas sobre si debemos ini-ciar las campañas a edades másprecoces o si debemos aumentarlaspor encima de los 70 años.

Cáncer de cérvix : este tipo de tu-mor, cuya etiopatogenia y evolu-ción se conoce bien, es un ejemploclaro de éxito de una maniobra rá-pida, barata y reproducible, el testde Papanicolau. Se trata de obte-ner unas cuantas células medianteun pequeño cepillo del cuello delútero (citología vaginal), teñirlascon un colorante y visualizarlas enel microscopio. Requiere poco tiem-po y permite detectar lesiones inci-pientes en el cuello del útero que,manejadas correctamente, evita-rán en un altísimo porcentaje, queesa mujer padezca un cáncer decérvix. Esta prueba se realiza cada

1-3 años en mujeres jóvenes (se sue-le iniciar cuando la mujer empiezaa mantener relaciones sexuales) yhasta pasada la menopausia.

En otros cánceres (próstata, colon)existen técnicas que permiten de-tectar, de manera precoz, la apari-ción de lesiones que pueden acabarproduciendo cáncer. Sin embargo,aún es muy controvertida la exten-

sión de este tipo de pruebas en po-blación general asintomática, dadoque no sabemos si nuestra interven-ción va a cambiar la historia de laenfermedad (tacto rectal y PSApara detección del cáncer de prós-tata) o si la rentabilidad para elpaciente al que detectamos la le-sión supera las molestias a la pobla-ción sometida a la prueba sin que

se le detectara nada (colonoscopiapara detección precoz de pólipos ocáncer colorrectal).

En otros casos, como el cáncer depulmón o el de vejiga, en los quehasta ahora no existían mecanismosde detección precoz, se están de-sarrollando ya, gracias a la mejoraen los conocimientos sobre biologíatumoral, que están permitiendo de-

tectar lesiones incipientes antes deque den problemas serios. Sin em-bargo, aún habrá que esperar al-gún tiempo hasta que podamosincorporarlos a la lista de tumoresen los que disponemos de pruebaseficientes para el diagnóstico precoz.

De cara al futuro, existen varias lí-neas de trabajo complementariasque se están desarrollando de ma-nera paralela:

1. Detección de poblaciones de riesgo : es fundamental conocer porqué determinadas personas tienenmayor riesgo de padecer cáncerque otras y establecer así medidasmás precoces y eficaces en ellas. Esel caso del cáncer hereditario y elconsejo genético, que permite cono-cer qué personas y con qué porcen-taje de riesgo van a desarrollar uncáncer por ser portadores de muta-ciones germinales en genes de sus-ceptibilidad al cáncer.

2. Mejora en el conocimiento de la biología molecular del cáncer: cuando sepamos cuáles son los pa-sos por los que deambula una célu-la normal hasta convertirse en uncáncer y cuál es el gatillo que se dis-

para para dar la orden de que seinicie ese proceso podremos plan-tear diagnósticos moleculares antesde que se desarrolle el cáncer o enestadios muy precoces.

3. Mejora de las técnicas diagnósti- cas : para detectar un tumor no po-demos esperar a que mida 1 cm. Y siesas técnicas son caras, costosas entiempo de realización y molestas

para los pacientes, no se conseguiráque la gente se someta a ellas masi-vamente. Lo deseable serían técni-cas de imagen que correlacionan loanatómico con lo funcional (comola Tomografía por Emisión dePositrones o PET) asociadas a diag-nósticos moleculares en fluidos defácil obtención (sangre, orina, heces)que permitan visualizar cambios

moleculares iniciales y detectar demanera más rápida y selectiva a laspersonas que están en alto riesgo.

En conclusión, los avances que seestán obteniendo en el conocimien-to del cáncer y de las técnicas dediagnóstico están produciendo unaauténtica revolución en el campode la oncología de la cual espera-mos recoger pronto los frutos y evi-

tar que una parte de la poblaciónllegue a padecer esta enfermedad.

(Elaborado por Pedro PérezSegura, oncólogo médico del Hospital Clínico San Carlos de Madrid).


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Gracias a las mejoras terapéuticas,en los últimos 15 o 20 años ha cam-biado la historia natural del cáncer,en la mayoría de los tumores, aun-que existen grandes diferencias en-tre los más de 250 tipos y se hacedifícil hacer generalizaciones. Enuna amplia mayoría de los casos hahabido avances muy notables, enotros se han producido avances dis-cretos y hay también algunos don-de la situación continúa estancada.

En torno al 50 por 100 de los pa-cientes con cáncer pueden hoy sercurados, entendiendo la curacióncomo supervivencia por encima delos 5 o 10 años y libre de enferme-dad, sin recaída. Esto se consiguecon distintos abordajes terapéuti-cos, ya sean en solitario o median-te una integración de varios de

ellos. Tradicionalmente se conside-ra que la cirugía debeser la primera opción enla mayoría de los tumo-res (sobre todo sólidos,localizados y abordablescon la tecnología apro-piada), y luego la radio-terapia.

Cuando esos tumores

no pueden ser aborda-dos desde el punto devista quirúrgico, porquehan producido ya metástasis y haycélulas a distancia, la capacidad dela cirugía y la radioterapia es solopaliativa, ya que no consigue des-truir las células tumorales disemi-nadas. Así que la llegada de lo quese conoce como tratamiento médi-

co, o quimioterapia, ha abierto laposibilidad de añadir una nuevavía terapéutica para los pacientesque tienen metástasis o se esperaque vayan a desarrollarla, ya quepuede destruir o educar a las célu-las aunque estén dispersas. Y conello ha nacido un nuevo actor enel tratamiento del cáncer, quees el oncólogo médico, que actúa

utilizando quimioterapia, hormo-noterapia, inmunoterapia o losmecanismos desarrollados paraatacar las llamadas nuevas dianasterapéuticas, basadas en los cono-cimientos aportados por la biologíamolecular.

Lo más importante de todo ello espoder integrar, porque se estáavanzando notablemente en estecampo, y la secuencia ya no tienepor qué ser la clásica: cirugía, radio-terapia y, cuando las cosas van mal,quimioterapia. En algunos tumoresse pone ya delante la quimiotera-pia, porque si no, tras la actuaciónquirúrgica habría que esperar unmes o mes y medio para iniciarla,perdiéndose un tiempo importantedesde el punto de vista biológico.Lo importante es que todo ello sehaga de acuerdo con protocolos yguías terapéuticas en cuyo diseñointervengan expertos de todos loscampos implicados, siendo impres-cindible una buena comunicaciónentre ellos.

Aunque hay excepciones, todo tu-

mor maligno, por definición, tiendea desarrollar metástasis.Hoy en día se consigue,con los tratamientosmédicos disponibles, lacuración de muchos deestos casos. Hay hasta 14tumores diferentes enlos que aunque hayametástasis en el hígado

o en los pulmones, sepuede conseguir la cu-ración. Ejemplo de ello

son tumores pediátricos, tumoresgerminales de la gente joven, tu-mores de la sangre, linfomas y leu-cemias, en donde un porcentajeelevado de pacientes se puede cu-rar, dependiendo del subtipo de en-fermedad. Luego hay otro grupo

de tumores, desgraciadamente losmás frecuentes, en los que cuandola enfermedad está avanzada, lasposibilidades de curación o supervi-vencia a largo plazo está más limi-tada y donde lo que se puedelograr es una mayor calidad de vi-da y un mayor plazo de supervi-vencia, pero no una curación.Luego hay un tercer grupo de pa-

cientes, con tumores resistentes atodos los tratamientos existentes,donde lo que único que se puedeconseguir es dar un buen trata-miento de soporte, pero nada más,ni siquiera el aumento de supervi-vencia. Las posibilidades son bien

Artículos t r a t a mi e n t o s : n u e v a s v í a s

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Tratamientos: nuevas vías abiertas por la biología molecular

Empiezan a apare-cer nuevas molécu-las, diferentes a losquimioterapéuticostradicionales, que soncitotóxicos, es decir,que destruyen la cé-

lula tumoral


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distintas dependiendo del tipo decáncer.

El futuro inmediato de la mejorade los tratamientos se logrará pordos vías, que en muchos casos ya es-tán bastante avanzadas:

Por un lado, integrar todos los mecanismos disponibles : cirugía, ra-dioterapia, quimioterapia, inmuno-terapia..., estableciendo un planterapéutico para cada paciente enel que intervengan los distintos es-pecialistas y que no dependa portanto de que quien lo vea primerosea un cirujano, un oncólogo mé-dico o un radioterapeuta. Debencrearse, donde aun no los haya,«comités de tumores» para estable-cer un plan terapéutico global de lainstitución, con guías y protocolos. Yaplicar esas normas en un plan te-rapéutico personalizado para cadapaciente. Esta simple medida debe-

ría dar en los próximos años los mejores resultados.La segunda vía es el desarrollo de

nuevas moléculas derivadas del co-nocimiento actual de lo que ocurreen la célula tumoral desde el pun-to de vista de la biología molecu-lar. Se trata de fármacos dirigidosespecíficamente a estas nuevasdianas (oncogenes, genes supreso-

res, angiogénesis, apoptosis...) peroconstituyen todavía la primerageneración y aun son pocos. Perosu importancia irá aumentando yse irán haciendo más potentes en elfuturo. Además, estas nuevas mo-léculas no vienen a sustituir a las yaexistentes sino a complementar y aintegrarse, y de hecho esas nuevasdianas terapéuticas son sinérgicas

con los tratamientos disponibles.El tratamiento del cáncer se vahaciendo cada vez más complejo,lo que significa que los hospitalesdeberán tener dotaciones específi-cas de expertos en cada materia ypersonal muy cualificado para ad-ministrarlos. Es muy diferente a loque ocurrió con las enfermedadesinfecciosas, que empezaron a curar-

se inmediatamente cuando apare-cieron los antibióticos. El abordajedel cáncer es muy complejo, y lostratamientos generan efectos se-cundarios importantes, porque noatacan sólo a la célula tumoral sinoque arrasan con todo. La discrimi-


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nación es por tanto uno de los retosdel futuro.

Y otro es llegar al tratamientoindividualizado. Actualmente, acada paciente se le hace un trata-miento específico, pero las herra-mientas disponibles son aún muygroseras. Se dispone de datos clíni-cos (síntomas y estado general), losque aportan el anatomopatólogo yel cirujano, y de vez en cuando el desobreexpresión de un oncogén de-terminado, pero no del perfil gené-tico del paciente. Con eso se fabricauna especie de traje a la medidapero con muchas carencias. En elfuturo, la oncofarmacogenómicapermitirá diseñar la mejor combi-nación del tratamiento para cadapaciente, con mayor efectividad ymenos efectos secundarios.

De momento, empiezan a apare-cer nuevas moléculas, diferentes a los

quimioterapéuticos tradicionales,que son citotóxicos, es decir, que des-truyen la célula tumoral y tambiénla normal, y son fármacos que se des-cubrieron de forma empírica, pro-bando sustancias del mundo vegetalo marino para ver si tienen eficacia yque luego se definen químicamente.Y que además generan resistencia,favoreciendo que se produzca un fe-

notipo cada vez más agresivo, por loque dejan de ser activos al cabo deun tiempo en el paciente.

Previsiblemente, con los datos dis-ponibles ahora, se podrá llegar aesta fase, de tratamiento indivi-dualizado y de predominio de fár-macos específicos contra las nuevasdianas terapéuticas, en unos 15años, pero el grado de incertidum-

bre es aun muy alto y quizás se re-trase hasta varios decenios, porqueaun cuando se llegue a determinarcuál es la diana más adecuada pa-ra un determinado tumor, se tarda-rá al menos 10 años en desarrollar elfármaco adecuado, y cuando seconsiga, quizás no permita hacer untratamiento individualizado. Perolo más interesante es que el camino

a realizar está ya diseñado.

Elaborado con información y bajo supervisión de Eduardo Díaz-RubioGarcía, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico de Madrid).


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Nuestro organismo está formadopor unos diez billones de células demás de 200 tipos diferentes. Todasellas proceden del óvulo fecundadoque inicia el proceso de formaciónde un individuo, mediante el proce-so de reproducción celular, por elque una célula se convierte en doscélulas idénticas a ella y entre sí.Este proceso es, obviamente, esen-cial para el desarrollo del organis-mo, pero también sigue siéndolodurante toda su existencia, ya quela mayor parte de las células siguendividiéndose durante toda la vida(salvo excepciones, como las neuro-nas) con una velocidad que varíaenormemente (desde unas horashasta varios años) según el tipo decélula.

Pero no todas las células se divi-

den. El proceso de reproducciónno se activa en deter-minadas células espe-cializadas que debenrealizar otros cometidos,según el tejido u órga-no al que pertenezcan.Por eso, con frecuencia,tras la división celular,una de las células hija

se vuelve a reproducirmientras que la otra saledel ciclo para trabajar.

Se denomina ciclo celular al pro-ceso de reproducción de las células,cuya implicación en el desarrollodel cáncer resulta evidente y esen-cial, ya que el conjunto de enfer-medades englobadas bajo estenombre tienen en común que se

producen por alteraciones de la di-visión celular. Como proceso natu-ral y necesario, la división celular seproduce habitualmente con extre-mada fidelidad, de manera queaunque en ocasiones se producenerrores, lo habitual es que las célu-las hija sean realmente idénticas asu progenitora. No obstante, comocada día se realizan millones de re-

producciones celulares, aunque elporcentaje de errores sea pequeñopuede llegar a ser significativo, pro-duciéndose mutaciones que en oca-siones provocan la proliferacióncelular descontrolada que caracte-riza al cáncer.

Estas mutaciones pueden ocurriren cualquiera de las fases del ciclocelular, y en cada una de ellas exis-ten mecanismos para que puedanser detectadas automáticamente.Para ello, la célula dispone de me-canismos moleculares (denomina-dos checkpoint por los especia-cialistas), que realizan un controlde calidad de los procesos del ciclo,superpuestos a los mecanismos pro-pios de la división. Cuando este sis-tema de vigilancia detecta que hahabido un daño, que el DNA se haroto, transmite una señal a travésde una serie de proteínas, que blo-quean la división celular e inician elproceso de reparación del ADN pa-ra impedir que ese daño se trans-fiera a la célula hija. Y si el daño esmuy fuerte o no se puede corregir,

se pone en marcha la segunda op-ción: disparar la señalpara que la célula seautoelimine medianteel mecanismo denomi-mado apoptosis.

El ciclo consta esen-cialmente de varias fa-ses. Todo empieza conla célula en fase G-0, de

reposo, en el que la cé-lula respira y realizaotras funciones. Cuando

estando en esta fase la célula reci-be un estímulo, normalmente unfactor de crecimiento que se adhie-re al receptor adecuado de lamembrana externa de la célula,inicia el ciclo reproductivo pasandoa la fase G-1, de crecimiento y sín-

tesis de ARN y de proteínas. Luegose inicia la primera fase crítica, de-nominada S, en la que se producela duplicación del ADN. Después seentra en la fase G-2, en la que lacélula sigue creciendo. Por último,se produce la mitosis, o separacióndel ADN en dos copias idénticas yacaba en la citocinesis que es pro-piamente la división celular en dos.

La duración de todo el procesovaría dependiendo del tipo de célu-la de que se trate. En general, es deunas 24 horas, pero la mayor partede ese tiempo corresponde a las in-terfases (G1 y G2). De las fases esen-ciales, la S dura entre una y dos

Artículos l a s c l a v e s d e l c i c l o c e l ul a r

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Las claves del ciclo celular

En cualquier mo-mento del ciclo celu-lar se pueden producirmutaciones, y en cadacaso el sistema de co-rrección se encargaráde anularlas o de in-

ducir la apoptosis


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horas, y la mitosis en torno a 30 mi-nutos. Durante el resto del tiempola célula se dedica a crecer y a ircomprobando, mediante el sistemade sensores de errores descrito, quetodo va bien.

Durante la fase S cada cromoso-ma genera una copia idéntica de sí mismo. Los dos filamentos, el origi-nal y la copia (llamados cromáti-das), aparecen unidos. La imagenque conocemos de los cromosomas,como estructuras muy apretadascon forma de X, apenas se produce,de forma natural, durante un cor-to momento al inicio de la mitosis.Esta imagen se suele obtener me-diante el tratamiento de la célulacon un agente inhibidor de la mito-sis, como la colchicina, lo que haceque el ADN se empieza a conden-sar progresivamente, hasta llegar auna hipercondensación. Es entonces

cuando los cromosomas adquierenla forma que habitualmente mues-tran en las imágenes microscópicasdel cariotipo. Esta condensación, amenor escala, es la que se producedurante la mitosis, permitiendoque los cromosomas reduzcan sutamaño y no se enreden unos conotros durante la división. En esemomento, cada cromátida se se-

para de su copia y se alejan hastaformar dos grupos de cromosomasdiferenciados, dos juegos idénticosde información genética que equi-parán a las dos células resultantesdel proceso.

La mitosis consta a su vez de seispasos: la profase, la prometafase, lametafase, la anafase, la telofase yla citoquinesis. En la primera de es-

tas etapas es cuando la cromatinaempieza a condensarse y los cro-mosomas adquieren su forma es-tructurada, iniciándose además laformación del huso mitótico quellevará a la separación de cada

juego de cromosomas. La última,como su nombre indica, es cuandose produce la división definitiva dela célula.

Luego, cada célula vuelve a la si-tuación de G-0, pudiendo entrarnuevamente en el ciclo si algúnfactor externo la estimula a ello, obien integrarse en el tejido pararealizar la labor que su especializa-ción determine (estimuladas habi-

tualmente también por señalesquímicas de su entorno). Las clavesque llevan a unas células a seguirdividiéndose o no son todavía pococonocidas. En principio, las muy es-pecializadas no vuelven a dividirse,pero hay excepciones, como los fi-broblastos o las del sistema inmune.Es de suponer que en las células es-pecializadas que salen del ciclo, lacromatina (el material del núcleo,formado por el ADN y las proteínasque lo rodean, que son las encar-gadas de activar o no los genes)sufre cambios que hacen quelos genes implicados en la divi-sión no se vuelvan a expresar.Probablemente ello se producetanto por señales internas de lapropia célula como por señalesexternas.

En cualquier momento del ciclocelular se pueden producir muta-

ciones, y en cada caso el sistema decorrección se encargará de anular-las o de inducir la apoptosis. Sinembargo, la acumulación de mu-taciones puede dar al traste con es-te mecanismo de seguridad y esentonces cuando se inicia el proce-so de formación de un tumor. Unode los genes (a través de su corres-pondiente proteína) más frecuen-

temente mutado en el desarrollode tumores tiene que ver con esteproceso. Se trata de p53 implicadoen la detección de errores y el blo-queo del ciclo celular para proce-der a la reparación y, en caso deque no se puedan corregir, inducirla apoptosis. Su papel es crucial, yuna mutación en este gen lleva aque el sistema de seguridad no fun-

cione: el sistema de corrección no secorrige a sí mismo. Basta una célu-la que se salte el reglamento y con-siga impedir que el sistema decontrol funcione correctamentepara iniciar el proceso tumoral. Lacélula alterada no muere y repiteuna y otra vez el ciclo, dividiéndo-se sin cesar. Y todas las células des-cendientes de ella llevarán las

mutaciones que han alterado elmecanismo de control.

(Elaborado con información y bajo supervisión de Sergio Moreno, investigador del Centro de Investi- gación del Cáncer de Salamanca).


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Si Charles Darwin levantara la ca-beza se sorprendería al ver las mu-chas interpretaciones y aplicacionesque la ciencia ha hecho de su teoríade la evolución. Su teoría marcó unpunto de inflexión sobre el que pos-teriormente se ha ido edificandonuevo conocimiento. Algo parecidopodría estar sucediendo ahora enrelación con el conocimiento de losmecanismos que desencadenan lasmetástasis, la extensión «a distan-cia» de un cáncer a partir de un tu-mor primario.

El conocimiento acumulado hastala fecha acerca de su aparición y desus consecuencias es importante, ytambién el de algunos de los meca-nismos que facilitan su propaga-ción, o de los indicadores queseñalan un valor pronóstico proba-

ble relativo a su agresividad. De loque aun hay poco escritoes sobre la raíz, la razónfundamental de queuna célula sea capaz deescapar de un tumor ysobrevivir en un ambien-te hostil hasta alcanzarun punto lejano inicial-mente poco propicio pa-

ra su supervivencia yformar ahí una nuevacolonia, capaz de repro-ducirse, competir con los lugareñosy cambiar radicalmente la fisono-mía del lugar.

Y aquí es donde entra el darwinis- mo . Joan Massagué pretende expli-car con su «teoría celular» de laevolución la metástasis, sus princi-

pales reglas del juego y de qué for-ma se imponen para conseguir eléxito de una especie representadapor las células metastáticas. Un éxi-to agridulce: la victoria ecológicadel cáncer comporta la destrucciónde su hábitat, el organismo que su-fre la enfermedad. Massagué, unode los científicos más citados delmundo por sus contribuciones al co-

nocimiento de los mecanismos mo-leculares del cáncer, lleva añosreflexionando sobre la posibilidadde que exista un principio generalque rija el comportamiento de lasmetástasis. Y ha decidido apostarpor Darwin para dar con una expli-

cación sólida y, desde ella, desme-nuzar poco a poco el papel que

juegan los genes en este proceso.Vendría a ser algo así como escribiruna teoría general para la que estádiseñando los experimentos oportu-nos para corroborarla.

En el más reciente de sus trabajos(Nature, 2005), Massagué proponeque la activación de un paquete degenes concretos da lugar a que deun cáncer de mama surjan tumoresen el pulmón. Previamente habíadescrito como otro paquete de geneses el que impulsa la aparición demetástasis óseas a partir también deun tumor mamario. ¿Qué tienenque ver estos trabajos, ambos degran trascendencia en la clínica, conla teoría de la evolución? La respues-ta es la selección natural. Adaptada,

claro está, al entorno celular.Para que una célulamaligna escape de untumor de mama, o decualquier otra forma decáncer conocida, anideen un órgano vital y for-me ahí un nuevo tumor,es imprescindible queadquiera un conjunto

de habilidades muyconcretas y que vanmás allá de las que de-

finen a una célula tumoral cual-quiera. Es decir, no basta con quesea inmortal, con capacidad paradividirse indefinidamente o inclusode inducir la formación de nuevosvasos sanguíneos que alimenten alincipiente tumor. También debe ser

capaz de atravesar con éxito los ca-pilares, sobrevivir a las turbulenciasdel torrente sanguíneo, adherirse aun tejido hasta entonces hostil yconvencer de algún modo a loscomponentes de su nuevo entornode que la permitan desarrollarse asu antojo.

La explicación no dista mucho dela que se da en ecología para con-

tar el comportamiento de las espe-cies invasoras o introducidas, quecon frecuencia se expanden por elterritorio invadido con notable éxi-to, subyugando a las especies nati-vas y provocando alteraciones, aveces radicales, del ecosistema

Artículos m e t á s t a s i s : e l c á n

c e r s e g ú nD a r wi n

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Metástasis: el cáncer según Darwin

El cáncer se definecomo un evento gené-tico en el que se dauna acumulación deerrores inducidos deforma natural o porfactores ambientales

externos


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donde se asientan. De algún mo-do, lo mismo ocurre con las célulasmetastáticas.

Pero para que este concepto, has-ta hace bien poco simplementeteórico, sea considerado válido, hasido necesario probar que las célulastumorales adquieren efectivamen-te estas capacidades, y que las nue-vas funciones añadidas, además defacilitar su llegada a otros tejidos,están regidas por genes determina-dos. No en vano el cáncer se definecomo un evento genético en el quese da una acumulación de erroresinducidos de forma natural o porfactores ambientales externos.

En su artículo de Nature, Massa-gué no sólo corrobora el principio de evolución darwinista encapsuladaen las células tumorales, sino que po-ne de manifiesto que existen paque-tes de genes específicos que dirigen

la formación de tumores a distanciaque en el caso del estudio publicadoproducen metástasis en el pulmón apartir de cáncer de mama; en otroanterior, metástasis en el hueso conun paquete de genes distinto. Muyprobablemente, también distinto alos que rigen la formación de tumo-res secundarios en cerebro o en híga-do. Dicho de otro modo, cada tipo

de metástasis requiere un grupo degenes determinado.Para probar su teoría, tenía que

verificar antes si en el tumor prima-rio existe también este paquete degenes que, una vez activados, pro-vocan la metástasis. La respuesta enratones fue afirmativa, y en huma-nos también, aunque la hiperactivi-dad de esos genes resultó ser muy

sutil. El hallazgo corrobora que lapresencia de este paquete de genesen el tumor primario de mama con-diciona la aparición de metástasisen el pulmón: si originalmente estepaquete está activado, la probabi-lidad de que aparezca una metás-tasis agresiva de pulmón incluso conquimioterapia se eleva hasta el 55por cien, mientras que si no está ac-

tivado se reduce al 10 por 100.Entre el paquete de genes identi-ficados como claves en la apariciónde metástasis pulmonar hay «viejosconocidos» de la investigación on-cológica. Por ejemplo, los genes quecodifican la activación de recepto-

res de factores de crecimiento esen-ciales en la célula tumoral, de des-trucción de la matriz extracelular(el andamio que sostiene a las célu-las en un tejido) o de mantenimien-to o reactivación del programa decélula madre tumoral. Aunque elpaquete entero está compuesto pormedio centenar de genes, aproxi-madamente, bloquear selectiva-mente alguno de ellos podríabastar para frenar la progresión delcáncer. Para alguno de estos genes,además, existen fármacos ya dispo-nibles o en fase de ensayo clínico.

El conocimiento de los genes esen-ciales del paquete identificado porMassagué (al que se unirán nuevospaquetes que completen con eltiempo la caja de herramientas ge-néticas de la metástasis), va a cons-tituir en primera instancia uninstrumento de ayuda para que el

médico decida cual es la combina-ción de fármacos más adecuadapara combatir un tipo específicode metástasis. También va a permi-tir orientar mejor la investigaciónde nuevos medicamentos y, sobretodo, a reducir enormemente sutiempo de desarrollo.

En definitiva, el objetivo es acla-rar si existe efectivamente un pa-

quete de genes específico paracada tipo de metástasis. Si esto esasí, el trabajo posterior es identifi-car qué genes son, qué funcionescodifican y qué ocurre cuando estepaquete se encuentra activado. Latrascendencia médica de todos es-tos interrogantes es enorme y, enparte, de aplicabilidad inmediataen la clínica. Tanto por el valor

predictivo acerca de la apariciónde metástasis y su probable agresi-vidad, como por las pistas queofrece al médico sobre la mejor te-rapia a seguir, y además por lapuerta que se abre para orientar eldesarrollo de un fármaco conjun-tamente entre la investigación clí-nica, la básica y la industrial: elnovedoso concepto de investiga-

ción translacional.

(Elaborado por Xavier PujolGebellí, periodista científico, autor del libro “Biografía del cáncer. La aventura de Joan Massagué” Ed.Península, 2004).


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La inmunoterapia antitumoral ac-tual incluye una serie de aproxima-ciones que intentan destruir el tejidomaligno por medio del armamentode destrucción celular con el queestá dotado el sistema inmunitario.Múltiples líneas de investigación, rea-lizadas con tumores humanos y deratón, concluyen que prácticamentetodas las enfermedades malignasexpresan antígenos reconocibles porel sistema inmunitario. Los antíge-nos tumorales se clasifican en:

a) mutaciones individuales en pro-teínas del tumor que incluyen las deoncogenes y proteínas supresoras detumor,

b) secuencias virales en tumorestransformados por virus,

c) proteínas embrionarias reexpre-sadas o proteínas con especificidad

de tejido o tipo celular.Inducir y aumentar larespuesta inmunitariacelular frente a las célu-las cancerosas o frente acomponentes críticos delestroma tumoral, comola vascularización, es unaempresa difícil. Sin em-bargo, avances recientes

han conseguido regresio-nes completas de tumo-res en roedores. Entreestas estrategias experimentales po-demos destacar:

1. Vacunaciones con células den- dríticas cargadas con antígenos tumorales u otras formulaciones de vacunas.

Se trata de que estas células pre-

senten los antígenos específicos delas células malignas. Esto se consiguediferenciando en cultivo dichas célu-las y proveyéndolas artificialmentecon fuentes de antígeno tumoral co-mo lisados de tejido maligno, pépti-dos antigénicos o transfectando losgenes que codifican para los mis-mos. También formulando los antí-genos que se administran como

vacuna de modo que sean captura-dos y procesados selectivamente porestas células. En la presentación deantígeno tumoral a los linfocitos T,las células dendríticas deben estarsiendo activadas por citoquinasproinflamatorias o sustancias que

denotan la presencia de gérmenes,ya que en condición de reposo indu-cen tolerancia.

2. El uso de anticuerpos monoclo- nales que inducen la destrucción de las células tumorales por mecanismos directos e indirectos .

Son anticuerpos selectivos frente aestructuras del tumor o de su estro-ma, que pueden destruir células tu-morales o interferir con mecanismoscríticos para su supervivencia y pro-liferación. En la actualidad hay graninterés en fármacos de este tipo queoperan sobre la vascularización deltumor o potenciando la respuestainmunitaria.

3. Transferencia adoptiva de linfocitos preactivados in vitro a sujetos portadores de tumor, en quienes se ha inducido linfopenia.

Consiste en cultivar linfocitos T ac-tivados con capacidadde destruir selectiva-mente células malignas.Los mejores resultados seobtienen administrandopreviamente un trata-miento quimioterápicoque disminuye los linfo-citos T endógenos, elimi-

nando así competidorespor factores de creci-miento, y se seleccionan

linfocitos T reguladores. Un factor li-mitante, pero con gran capacidadde mejora, radica en la baja eficien-cia con que anidan en el tejido ma-ligno los linfocitos transferidos. Losmecanismos de adhesión y quimio-taxis que regulan estos proceso pue-

den mejorar la eficacia terapéutica.4. Tratamiento local o sistémico con citoquinas, incluyendo estrategias de terapia génica, que aumen- tan la respuesta inmunitaria celular.

Desde hace tiempo se utilizan concierta eficacia el interferon alfa y lainterleuquina-2. Se investiga acti-vamente con la interleuquina-12 ycon miembros de la familia del fac-

tor de necrosis tumoral. El trata-miento con interleuquina-15 se sabeque potencia en gran medida latransferencia celular adoptiva decultivos de células T al favorecer susupervivencia y diferenciación enlinfocitos T memoria.

Artículos i nm un o t e r a pi a d e l

c á n c e r

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Inmunoterapia del cáncer

La translación haciala terapia humana detodas estas estrate-gias está progresan-do despacio auncuando todas se en-cuentran en ensayos

clínicos


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5. Transfección a las células tumorales con moléculas coestimulado- ras para células T .

La célula T específica de antígenopara proliferar y adquirir funcionesefectoras capaces de lisar células so-bre las que reconoce el antígeno ne-cesita detectar el antígeno en elcontexto de una serie de interaccio-nes moleculares que determinamosde coestímulo. La transferencia gé-nica de proteínas secretables o demembrana que median esta fun-ción ha tenido buenos resultados. Esposible suministrar estas señales decoestímulo mediante anticuerposmonoclonales que actúan comoagonistas artificiales de los recepto-res linfocitarios de coestímulo.

6. Interferencia molecular con los mecanismos fisiológicos que regulan negativamente la respuesta inmunitaria.

Este último es un campo especial-mente fértil de investigación eincluye: a) interferencia con molé-culas coinhibidoras de células T, co-mo CTLA-4, y b) la depleción oinactivación de células T regulado-ras/supresoras.

La translación hacia la terapia hu-mana de todas estas estrategias estáprogresando despacio aun cuando

todas se encuentran en ensayos clíni-cos. En general, los resultados obte-nidos en ratones tienden a sermucho más eficaces que las observa-ciones realizadas en los ensayos clíni-cos. Hay una gran esperanza en quela combinación de varias de estasaproximaciones terapéuticas, en unrégimen adecuado, puedan optimi-zar los resultados y llegar a formar

parte de la práctica clínica habitual.Las células tumorales se consideranantigénicas pero no inmunogénicas.Esto quiere decir que aunque en lainmensa mayoría de los casos tienensecuencias de proteínas que las dis-tinguen de las células normales, nodespiertan casi ninguna respuestafrente a esos antígenos. El factor crí-tico de la inmunogenicidad en las

vacunas contra el cáncer estriba enlos llamados adyuvantes, elementoscoadministrados con el antígeno queincrementan la inmunogenicidad.Entre los adyuvantes en fase experi-mental destacan citoquinas como elGM-CSF, proinflamatorios de gér-

menes (como DNA bacteriano),RNA de doble cadena o sistemasque permitan la presentación de losantígenos a los linfocitos sobre célu-las dendríticas activadas.

Los tumores por su parte desarro-llan estrategias de escape al sistemainmunitario siguiendo el paradigmaevolutivo del survival of the fittest enun contexto de células con inestabili-dad genética y propensión a las mu-taciones. Se observan dos tiposgenerales de mecanismos de inmu-norresistencia:

a) Pérdida del antígeno o de lossistema moleculares de presentaciónantigénica (hacerse invisible al siste-ma inmunitario, como los avionesespía a los radares).

b) Secrección o expresión de molé-culas con actividad inmunosupreso-ra frente a linfocitos (como lossistemas de interferencia electrónica

frente a radares).Si la inmunoterapia fuera uncoche, para conseguir eficacia haríafalta arrancar el motor (inmu-nizar), pisar el acelerador (potenciarlas señales de coestímulo) y liberarlos frenos (eliminar los mecanismosinhibidores de la respuesta). El riesgode combinar estos elementos simul-tánea o secuencialmente es la

autoinmunidad. Hay el convenci-miento que para que la inmunote-rapia sea eficaz es necesario correr elriesgo de dañar tejidos normales. Dehecho se constata que la inducciónde reacciones autoinmunes correla-ciona con el efecto terapéutico enalgunas de las aproximaciones tera-péuticas comentadas.

El campo de la inmunoterapia del

cáncer atraviesa en la actualidad unperiodo de gran actividad preclínicay multitud de ensayos clínicos enmarcha que intentan verificar la se-guridad y eficacia de las diferentesestrategias. Distintas fuentes vatici-nan que este campo será posible-mente el que más se desarrolle enoncología clínica durante la próximadécada.

(Elaborado por Ignacio Melero yJosé L. Pérez Gracia, investigadores del Centro de Investigación en Medicina Aplicada-CIMA-y la Clíni- ca Universitaria de la Universidad de Navarra).


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La apoptosis es un proceso naturalque lleva a la muerte programadao suicidio de una célula. Es un me-canismo que la naturaleza hadesarrollado con un objetivo bene-ficioso para los organismos multice-lulares, ya que permite que lascélulas desaparezcan una vez cum-plida su misión o en el caso de queun error o una mutación pongan enpeligro el cumplimiento de la mis-ma y evitar así que puedan dañara otras células o alterar el correctofuncionamiento de algún órgano.

En ocasiones, esta programaciónviene determinada desde el naci-miento mismo de la célula. En lamayor parte de los tejidos y órga-nos, se produce una continua reno-vación celular y se van creandocélulas nuevas mientras otras des-

aparecen en función de esta prede-terminación. En otrasocasiones, el proceso sedesencadena por algúnfenómeno imprevistoque altera el correctofuncionamiento de la cé-lula y se dispara por laexistencia de alguna se-ñal, ya sea procedente

del exterior de la célula ogenerada en el interiorde la misma.

Una vez que se pone en marcha elproceso, se inicia una cascada de su-cesos que termina con la degrada-ción internucleosomal del ADN delnúcleo, que queda roto en fragmen-tos múltiplos de 200 pares de bases,mientras el resto de la célula se tro-

cea también en los llamados cuerposapoptóticos. En este punto el procesoes ya irreversible, pero la membranacelular permanece intacta y generaseñales que inducen a los macrófa-gos a eliminar la célula apoptóticaen sus primeros estadios de muertecelular o los cuerpos apoptóticos. Espues una muerte limpia.

El mecanismo es muy diferente al

que se desarrolla en otra forma demuerte celular, denominada necro-sis, que no es programada sino acci-dental, producto de una acciónmecánica, térmica, química o bioló-gica, en la que se rompe la mem-brana plasmática y el contenido del

interior de la célula sale al exterior yprovoca una inflamación.

La apoptosis es un proceso que seproduce continuamente en el inte-rior del organismo. Miles de millonesde células mueren

breve manual de oncologia informadores salud

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