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BIOEQUIVALENCIA- Mtodos, requerimientos y exenciones
- Diseo y evaluacin
-Interpretacin de resultados
INES FUENTES N
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Bioequivalencia Medicos, mismos productos:
Falta de respuestateraputica
Buena respuesta
Toxicidad
Diferencias debidas arespuestasfarmacocinticas y/ofarmacodinmicas
diferentes entreindividuos.
Factores
farmacodinmicos: Diferencias en
sensibilidad del
receptor Edad, tolerancia,
interacciones y
Factorespatofisiolgicos
desconocidos.
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Bioequivalencia
Para realizar los estudios debioequivalencia y
demostrar, que un productode prueba (genrico) esigual que un innovador en labiodisponibilidad del
frmaco (velocidad yextensin), se necesitantcnicas estadsticas
sensibles (detectendiferencias no atribuibles a
la variabilidad individual.
Requerimientos para los
estudios: Estudios clnicos bien
controlados (BPC)
Los productos presentan un
indice teraputico angosto que
requieren dosificacin
cuidadosa y monitoreo del
paciente
Falta de bioequivalencia con
presencia de reaccionesadversas.
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Bioequivalencia Requerimientos para los
estudios: Evidencia fisicoqumica
El frmaco presentapoca solubilidad enagua (menor de 5
mg/mL) La velocidad de
disolucin de uno o masproductos es lenta(menos de 50% en 30
minutos probados conalgn mtodocompendial)
El tamao de partculay/o rea superficial es
crtico al determinar subiodisponibilidad
Frmaco presenta
formas polimrficas,complejos, solvatos quese disuelven muy pocoy afectan la absorcin
Relacin de excipientes
al frmaco activo esalta (5 a 1)
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Bioequivalencia Evidencia farmacocintica
El frmaco se absorbe en unsitio especfico del tracto GI.
El grado de absorcin delfrmaco es pobre
Existe rpido metabolismo del
frmaco en la pared intestinalo en el hgado durante laabsorcin.
El frmaco se metaboliza yexcreta rpoidamente de talmanera que se requiererpida disolucin y absorcinpara el efecto
El frmaco es inestable
en porcionesespecficas del tracto
GI. Y se requieren
formulaciones
especiales
El frmaco tiene
cintica dosis
dependiente en elintervalo teraputico.
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Exenciones en Bioequivalencia Si el producto tiene alguno
de los siguientes criteriosestar exento de estosestudios: El producto farmacutico est
en solucin (admon. Iv.)
Preparacin tpica (crema,aceite, gel, efecto teraputicolocal)
Formas de dosificacin oral
que se pretende no seabsorba (anticido, medioradiopaco)
Productos que se
inhalan (gas o vapor) Soluciones orales,
elixires, jarabes, etc
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Diseo y evaluacin Diseo, trabajo de equipo
Protocolo
Tcnicas estadsticas(transformacin logartmica de los
datos, efecto de secuencia yconsideraciones especiales)
Antes del estudio el Comit detica, clnico, revisar el protocolobajo las normas establecidas.
El estudio normalmente se realiza
en sujetos sanos, voluntarios,masculinos
El nmero de sujetos dependerde la variabilidad interindividual.Existen criterios de inclusin yexclusin para admitirlos.
Los sujetos generalmente estn enayunas 10 a 12 horas antes del
estudio (noche) y continan de 2 a4 h despus.
En los estudios los productos tantoel de pruebe como el dereferencia tienen: Mismo frmaco activo
Misma forma de dosificacin(libaracin inmediata o liberacincontrolada)
Misma va de admon.
Dosis simple o dosis mltiple
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Protocolo
I. TtuloA. Investigador principal (coordinador del estudio)
B. Nmero de protocolo y fecha
C. Criterios de inclusin /exclusinD. Restricciones/prohibiciones
II. Objetivo del estudio V. Procedimeintos clnicos
A. Administracin del frmaco y dosificacin
B. Esquema del muestreo biolgico y tcnicasC. Actividad de los sujetos
III. Diseo
A. Diseo
B. Productos farmacuticos (1. De prueba 2. De
referencia)
C. Regimen de dosificacin
D. Esquema de coleccin de muestras
E. Confinamiento
F. Esquema de ayuno y alimentos
G. Mtodos analticos
VI. Consideraciones ticas
A. Principios bsicos
B. Resumen institucional
C. Consentimiento informadoD. Indicaciones para salida de voluntarios
E. Reacciones adversas y procedimientos de
emergencia
VII. Facilidades
IV. Poblacin bajo estudio
A. Sujetos
B. Seleccin de sujetos
1. Historia mdica
2. Exmen fsico
3. Pruebas de laboratorio
VIII. Anlisis de los datos
A. Procedimientos de validacin analtica
B. Tratamiento estadstico de los datos
IX Contabilidad del frmaco
X. Apndices
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Bioequivalencia Diseo cruzado
Factores para el nmero desujetos: (mnimo 12-24)
De la diferencia mnima que
se pretende detectar en las
formulaciones
Del nivel de significancia
estadatica, ,
De la potencia del ensayo (1-
) , de la probabilidad de
detectar la diferenciua si esque existe
De la varianza residual
Consideraciones ticas
Voluntarios entre 18 55 aos, de
preferencia masculinos,
(ambos sexos en elcaso de no afectar la
reproduccin) no
fumadores.
Considerar el
polimorfismo gentico.
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Bioequivalencia Administracin de los
tratamientos: Para disminuir al mximo la
variabilidad inter eintraindividual seestandarizan las condiciones:Secuencia y periodo
adoptados, en condiciones deayuno a la misma hora eidntica ingesta de lquidos
Se evitarn las comidas ybebidas que puedan
interaccionar con la funcinrenal, heptica
Obtencin y manipulacinde las muestras biolgicas Tipo, sangre total, plasma,
suero u orina.
Procedimiento de obtencin,conservacin, y horario detomas.
Etiquetadas adecuadamente:Voluntario, tiempo de toma,periodo de administracin ytratamiento
Tiempos delimitan las fases
de las curvas de nivelesplasmticos (4, 3, 5)
Diseos cruzados, periodo delavado.
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Estudios de bioequivalencia Mtodos analticos
Validacin en las condionesexperimentales del estudio.
Recuperacin y precisin Especificidad
Linealidad
Sensibilidad
Preparacin curva estndar
Controles, concentraciones yfrecuencia de uso
LCM
LDM
Tolerancia
Estabilidad
Exactitud
Parmetros a comparar
ABC0-t, ABC0-, Cmax,tmax
(Qet. Qe y dQ/dt.)
(T1/2, TMR)
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Diseo cruzado Cada sujeto recibe el producto de prueba y el de
referencia una sola vez Cada sujeto es su propio control
La variacin sujeto a sujeto se reduce. (variaciones
debido a secuencia, periodo ytratamiento).(Tratamiento son formulaciones, periodo
es el intervalo de tiempo del estudio, secuencia es el
nmero de ordenes de tratamiento)
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Diseo cruzado, cuadrado latino de 3 productosfarmacuticos en 6 voluntarios
Producto farmacuticoSujeto Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3
1
2
3
45
6
A
B
C
AC
B
B
C
A
CB
A
C
A
B
BA
C
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Periodo 1 Periodo 2
Secuencia 1 T R
Secuencia 2 R T
R= referencia
T=tratamiento
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Bioequivalencia en valores promedio y en variabilidad. P=problema R= referencia
Bioequivalencia en valores promedio pero no en
variabilidad.
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Bioequivalencia en la variabilidad pero no en valores promedio. P=problema, R=referencia
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Diseos en paralelo, diseo aleatorio completo, cada
indiciduo recibe una nica formulacin. Para frmacos
potencialmente txicos o la vida media es muy
prolongada
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Anlisis de varianza
Procedimiento estadstico usado para probar lasdiferencias entre y dentro de los tratamientos engrupos control
Un producto bioequivalente no producir diferenciassignificativas en los parmetros farmacocinticosestudiados.
Puede evaluar la variabilidad en sujetos, grupos deltratamiento, periodo del estudio, formulaciones, etc.
Poder de la prueba (probabilidad de que el ANOVAsea vlido) es 0.80, alfa= 0.2 con nivel de
significancia de 0.05.
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Comparacin de bioequivalencia, diseo cruzado dos vas, dosis simple, estudio en ayuno en 24
voluntarios. Las diferencias P>0.05,
Parmetro Prueba Referencia Relacin
% (T/R)
Limite de
confianza
90%
ANOVA
T vs R
Poder
T vs R
ABC o-t
(ug h/mL)
1466 1494 98.1 93.0-102.5 P99.9%
ABC o-
(ug h/mL)
1592 1606 99.1 94.5-104.1 P99.7%
Cmax
(ug/mL)
11.6 12.5 92.8 88.5-98.6 P87.9%
Tmax (h) 1.87 2.1 89.1
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4 formulaciones diferentes en 24 voluntarios, sujetos adultos, diseo cruzado,
Forma de
dosificacin
Cmax
(ug/mL)
Tmax (h) ABC o-24
(ug h/mL)
Fb Intervalo de
confianza
para ABC
(90%)
Solucin 16.1 2.5 1.5 0.85 1835 235
Tableta A 10.5 3.2c 2.5 1.0c 1523 381 81 74-90%
Tableta B 13.7 4.1 2.1 0.98 1707 317 93 88-98%
Tableta C 14.8 3.6 1.8 0.95 1762 295 96 91-103%
b, biodisponibilidad relativa a la solucin
c, P 0.05
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Curva de niveles plasmticos
ABCA = ABCB
ABCC = 0.5 ABCA
A B
C
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Datos urinarios
A
B
C
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Parmetros de biodisponibilidad cuando hay cambios en velocidad y extensin.
Extensin del frmaco, disminucin de
biodisponibilidad
Velocidad del frmaco, disminucin de
biodisponibilidad
Parmetro Cambio Parmetro Cambio
Datos plasmticos
Tmax
Cmax
ABC
Mismo
Disminuye
disminuye
Tmax
Cmax
ABC
Aumenta
Disminuye
misma
Datos urinarios
T
(dDu/dt)max
Du
Mismo
Disminuye
disminuye
T
(dDu/dt)max
Du
Aumenta
Disminuye
misma