B-BLOQUEADORES EN FALLA CARDIACA:

Dr. Manuel Dávila Rodríguez.Medicina Interna. 2010.

1- Guías Colombianas de manejo de falla cardiaca crónica del adulto (2007), Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica (2008), Task Force ICC AHA 2009.

Estadio B: Los betabloqueadores (BB) y los IECA, deberían utilizarse en todos los pacientes con HC de IAM reciente o antigua, independiente de la FE o de los signos de falla cardiaca (I-A).

Los BB se indican en todos los pacientes sin historia de IAM con FE reducida (menor de 40%), sin síntomas de falla (I-C).

Estadio C: Los BB cualquiera de los aprobados para su utilización en falla cardiaca que han demostrado reducción en la mortalidad (bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinato, nevibolol) están recomendados para todos los pacientes estables, con signos presentes o HC de falla cardiaca y FE reducida, a menos que exista una contraindicación par su uso o no sean tolerados (I-A).

De ser posible la terapia con BB debería iniciarse en la etapa intrahospitalaria. Iniciar dosis bajas y titular hacia arriba con intervalos de 1 a 2 semanas y alcanzar las

dosis que han demostrado ser efectivas en los estudios clínicos o la máxima tolerada, lo cual se alcanza en 8 a 12 semanas.

Se recomienda que el tto con BB se debe continuar en pacientes que experimenten exacerbación sintomática de falla cardiaca, o disminuir las dosis temporalmente. Pero en lo posible evitar la suspensión abrupta.

Contraindicaciones: asma, broncoespasmo activo, bloqueo cardiaco de segundo o tercer grado, síndrome del seno enfermo (en ausencia de un marcapasos permanente), bradicardia sinusal (< 50 lat/min).

Precaución: DM con hipoglucemia recurrente o isquemia de MII en reposo.

2- ¿Qué pacientes deber tratarse con BB?

– FEVI < / = 40%.

– Síntomas leves a graves (clase funcional II-IV de la NYHA); en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática tras el infarto de miocardio, también está indicado el tratamiento con bloqueadores beta.

– Dosis óptima de IECA o/y ARA (y antagonistas de la aldosterona, cuando esté indicado).

– Los pacientes deben estar clínicamente estables (sin cambios recientes en la dosis de diuréticos). En pacientes recientemente descompensados, se puede iniciar el tratamiento con precaución antes del alta, siempre que el paciente haya mejorado con otros tratamientos, no dependa de un agente inotrópico intravenoso y pueda ser observado en el hospital durante al menos 24 h tras el inicio del tratamiento.

3- Cómo usar los BB en la insuficiencia cardiaca:

Inicio del tratamiento con bloqueadores beta:

– Dosis inicial: bisoprolol 1,25 mg/día, carvedilol 3,125-6,25 mg cada 12 h, metoprolol CR/XL 12,5-25 mg/día o nebivolol 1,25 mg/día, con supervisión en consulta ambulatoria.

– En pacientes recientemente descompensados, se puede iniciar con precaución el tratamiento con bloqueadores beta antes del alta.

Ajuste de la dosis:

– Consultas cada 2-4 semanas para ajustar la dosis de BB (en algunos pacientes se aumentará más lentamente). No debe aumentarse la dosis en presencia de signos de empeoramiento de la IC, hipotensión sintomática (como mareos) o bradicardia excesiva (frecuencia de pulso < 50/min).

– En ausencia de estos problemas, se aumentará al doble la dosis de bloqueadores beta en cada consulta hasta alcanzar la dosis óptima —bisoprolol 10 mg/día, carvedilol 25-50 mg cada 12 h, metoprolol CR/XL 200 mg/día o nebivolol 10 mg/día— o la dosis máxima tolerada.

Efectos adversos potenciales:

– Hipotensión sintomática: por lo general mejora con el tiempo; hay que considerar la reducción de la dosis de otros agentes hipotensores (excepto IECA/ARA), como diuréticos o nitratos. La hipotensión asintomática no requiere ninguna intervención.

– Empeoramiento de la IC: se aumenta la dosis de diuréticos (sólo temporalmente) y se continúa tratamiento con bloqueadores beta (normalmente a una dosis menor), si fuera posible.

– Bradicardia excesiva: se realiza un ECG (o monitorización ambulatoria si fuera necesario) para descartar un bloqueo cardiaco. Considérese la interrupción de glucósidos digitálicos, si se estuviera administrándolos. Podría ser necesario reducir la dosis de bloqueadores beta o la interrupción del tratamiento.

Medicamento Dosis de inicio, mg Dosis a alcanzar, mgBisoprolol 1,25 una vez al día 10 una vez al díaCarvedilol 3,125 dos veces al día 25-50 dos veces al díaMetoprolol CR/XL 12,5-25 una vez al día 200 una vez al díaNevibolol 1,25 una vez al día 10 una vez al día

ESTUDIOS:

Bisoprolol:

CIBIS II (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol study II): Lancet 1999; 353:9-13.Bisoprolol en disfunción sistólica de VI. El estudio CIBIS fue un ensayo diseñado para observar el efecto del Bisoprolol sobre la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica. Se observó una tendencia, no significativa estadísticamente, hacia una menor mortalidad y una menor incidencia de reingreso por fallo cardíaco en el grupo tratado con Bisoprolol. El estudio CIBIS II pretende comprobar si esa tendencia observada es real, si el Bisoprolol disminuye la mortalidad total y la morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a disfunción sistólica.EL CIBIS II, estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego placebo control, incluyó 2647 pacientes con falla cardiaca sintomática clase funcional III (83%) y IV (17% del total de pacientes) de la NYHA, con fracción de eyección del VI menor ó igual a 0.35, que al igual que en otros estudios recibían tratamiento con inhibidores de la ECA y diuréticos. Se asignaron 1327 pacientes a tratamiento con bisoprolol y 1320 a placebo. La dosis inicial de bisoprolol fue de 1.25 mg con incremento progresivo hasta una dosis máxima de 10 mg/día. El seguimiento duró 1.3 años en promedio. Hubo una reducción contundentemente significativa en la mortalidad por todas las causas en el grupo bisoprolol, comparado con el placebo: 11.8 vs 17.3% con reducción significativa del riesgo relativo de muerte de 0.66 (IC 95% 0.54-0.81 y p < 0.0001). Igualmente hubo una reducción significativa del riesgo relativo de muerte súbita de 0.56 (IC 95% 0.39-0.80 y p= 0.011). La reducción de la frecuencia en más de 12 lpm por el tratamiento en comparación con la frecuencia al ingreso al estudio, se asoció con reducción significativa de la mortalidad (p< 0.0001). En CIBIS II, el sexo femenino se asoció a mejor pronóstico. Esto se atribuyó a un posible patrón de remodelación diferente al que se presenta en el sexo masculino, sin embargo hubo grandes diferencias desde el punto de vista de etiología de la falla cardiaca entre ambos sexos. En el sexo masculino hubo mayor proporción de etiología isquémica, mientras que en el sexo femenino, hubo una mayor proporción de etiología indefinida, comparado con el sexo masculino, lo cual pudiera ser la causa de las diferencias en el pronóstico, encontradas entre ambos sexos.

Carvedilol:

COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group): N Engl J Med 2001;344:1651-1658.Carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca severa por disfunción sistólica. Este trabajo, multicéntrico, prospectivo, doble ciego placebo control, estudió a 2289 pacientes, con síntomas de falla cardiaca en reposo o al mínimo esfuerzo, euvolémicos (ausencia de crepitantes), con una fracción de eyección menor de 0.25. Se asignaron 1133 pacientes al grupo placebo y 1156 a tratamiento con carvedilol, y fueron seguidos durante 10.4 meses. Hubo una reducción del riesgo relativo de muerte de 35% en el grupo carvedilol (IC 95% 19-48%, P< 0.0014).

Aun en los pacientes con fracción de eyección menor de 0.20 el uso de carvedilol se asoció con reducción de la mortalidad, tasa de eventos, y con mejoría en la calidad de vida, más o menos a partir de las 12 semanas de tratamiento. También se redujo de forma significativa la tasa de hospitalización en un 24%. Este estudio también se dio por terminado antes de tiempo tras observar una reducción significativa de la mortalidad: el riesgo acumulativo de muerte al año fue del 18,5% en el grupo placebo y del 11,4% en el grupo tratado con carvedilol (71 vidas salvadas/ 1.000 tratados; el NNT durante 10,4 meses para salvar 1 vida fue de 18). Sin embargo, este resultado no se puede extrapolar a aquellos pacientes no incluidos en este estudio (aquellos con necesidad de cuidados intensivos, retención marcada de fluidos, necesidad de tratamiento inotrópico o vasodilatador intravenosos, hipotensión sintomática o insuficiencia renal).

Metoprolol CR/XL:

MERIT-HF: (Metoprolol (succinato) CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure): Lancet 1999; 353: 2001–07.Se estudiaron 3991 pacientes en clase funcional NYHA II-IV. El estudio fue multicéntrico, aleatorio, doble ciego placebo-control. Se asignaron 1990 pacientes a recibir 12.5(CF NYHA IIII-V) o 25 mg/día(CF NYHA II) de metoprolol de liberación controlada/extendida, con aumento progresivo con el objetivo de lograr la dosis máxima de metoprolol (200 mg/día) en 8 semanas; 2001 pacientes recibieron placebo . El seguimiento duro 21 meses. A los 60 días de inicio del tratamiento comenzó a notarse el beneficio de la administración de metoprolol. Mortalidad por todas la causas por año de seguimiento: 7% en el grupo metoprolol comparado con 11% en el grupo placebo, RR 0.66 (IC 95% 0.53-0.81 p=0.00009). El principal factor limitante en el ajuste de la dosis durante las primeras 12 semanas fue la presencia de baja frecuencia cardiaca. Durante este periodo hubo mayor abandono del tratamiento en el grupo de metoprolol que en el de placebo pero sin significancia estadística.

Nevibolol:

SENIORS: (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalizationin Seniors with heart failure). Eur Heart J 2005; 26:215-25.Nevibolol en pacientes mayores de 70 años con insuficiencia cardíaca. Estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado en grupos paralelos y multinacional. Pacientes de 70 años o más, con historia de insuficiencia cardíaca crónica y al menos una de las siguientes características: ingreso hospitalario en los 12 meses previos con diagnóstico al alta de insuficiencia cardíaca congestiva ó FEVI menor o igual a 0.35 documentada en los 6 meses previos. 2128 pacientes, 1067 Nebivolol dosis inicial de 1,25 mg al día, aumentando cada 1-2 semanas hasta conseguir la dosis objetivo de 10 mg al día durante un máximo de 16 semanas, 1061 Placebo. En este estudio, realizado en pacientes de 70 años o superior, independientemente de su fracción de eyección y con historia de insuficiencia cardíaca, nebivolol demostró una reducción de la incidencia del combinado de mortalidad por cualquier causa o ingreso hospitalario de causa cardiovascular, en comparación con placebo. Este efecto aparece tras 6 meses de tratamiento y se mantiene posteriormente. Nebivolol fue bien tolerado y la mayoría de pacientes alcanzaron la dosis objetivo de 10 mg al día de mantenimiento. El efecto beneficioso de nebivolol se mantuvo en distintos subgrupo de edad, sexo, FEVI, diabetes o antecedentes de IAM. El estudio Seniors amplía la evidencia del beneficio de los betabloqueantes a pacientes de más edad con insuficiencia cardíaca. El tratamiento con nebivolol dio como resultado una RRR (reducción del riesgo relativo) del 14% en el objetivo combinado de muerte o ingreso hospitalario por causa cardiovascular.

En los tres estudios más importantes (CIBIS II, COPERNICUS y MERIT-HF), se asignó aleatoriamente a unos 9.000 pacientes a grupo placebo o tratamiento con un bloqueador beta (bisoprolol, carvedilol o succinato de metoprolol CR). Más del 90% de los pacientes recibían tratamiento con un IECA o un ARA. La mayoría también tomaba un diurético y más de la mitad tomaba digoxina. En cada uno de estos ensayos se observó que el tratamiento con bloqueadores beta reduce la mortalidad (RRR ~34% en cada ensayo) y los ingresos por empeoramiento de la IC (RRR del 28-36%) durante el primer año tras el inicio del tratamiento. También se observó una mejoría en el bienestar de los pacientes, comunicada por ellos mismos, en los estudios COPERNICUS y MERIT-HF. Estos beneficios fueron adicionales a los obtenidos con el tratamiento convencional, que incluía IECA.

En la revista Annals of Internal Medicine (Ann Intern Med. 2009; 150:784-794) se publica un metanalisis acerca del uso de BB en falla cardiaca donde se puede concluir:

Los betabloqueantes reducen el riesgo de muerte en aproximadamente25% en pacientes con insuficiencia cardíaca, y los estudios con evidencia fuerte que demuestran los beneficios del carvedilol, bisoprolol,y metoprolol son similares. Los datos sobre muerte siguen sin ser concluyentesde atenolol, bucindolol, o nebivolol en este momento.El análisis demuestra que los beneficios de los bloqueadoresson similares, independientemente de su sexo, edad, causa, el uso de digoxina, yLa FEVI (dentro de la gama restringida de LVEFs incluido enestos ensayos). Los datos son insuficientes para establecer conclusiones firmesacerca de las diferencias raciales en la eficacia bloqueante.

La magnitud en la reducción de la frecuencia cardíaca se asocio significativamente con el beneficio de supervivencia de los bloqueadores en el la insuficiencia cardíaca, mientras que la dosis usada de los BB no.

Los beneficios de BB en la insuficiencia cardíaca se acumulana través de varios mecanismos fisiopatológicos, todos los cualesson potencialmente sensibles en forma dosis-dependiente. Además de reducir la isquemia del miocardio, arritmias,y el estrés de la pared ventricular izquierda, bloquean elsistema nervioso simpático, lo que disminuiría las catecolaminas que causan apoptosis en las células miocárdicas.

Una mayor reducción en la frecuencia cardiaca se asocia con aumento en la FEVI. Si la reducción de la frecuencia cardíaca puede servir como un marcador útil de la magnitud en la mejora de la FEVI es una hipótesis que requiere de pruebas.

Hay 2 preguntas de relevante importancia que se concluyen:

Hay algún beneficio adicional al aumentar las dosis de BB, si el objetivo de disminuir la frecuencia cardiaca se consigue con dosis menores a las utilizadas en los estudios?.

Hay algún beneficio en el aumento de la dosis de BB utilizado en los estudios si la reducción de la frecuencia cardiaca es mínima?.

BIBLIOGRAFIA

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Documento de Consenso de Expertos sobre bloqueadoresde los receptores β-adrenérgicos. Grupo de Trabajo sobre Bloqueadores Beta de la Sociedad Europea de Cardiología. Rev Esp Cardiol. 2005;58(1):65-90.

McAlister F, Wiebe N, Ezekowitz J, Leung A, Armstrong P. Meta-analysis: B Blocker Dose, Heart Rate Reduction, and Death in Patients With Heart Failure. Ann Intern Med. 2009; 150:784-794.

Guías colombianas sobre la evaluación y el manejo de la falla cardíaca crónica del adulto. Revista Colombiana de Cardiología Octubre 2007. Vol. 14 Suplemento 2.

Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica (2008). Grupo de Trabajo de la ESC para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica (2008). Desarrollada en colaboración con la Heart Failure Association (HFA) de la ESC y aprobada por la European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Rev Esp Cardiol. 2008; 61(12):1329.e1-1329.e70.

2009 Focused update: ACCF/AHA dGuildenes for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. Circulation: 2009; 119:1977-2016.