benzodiacepinas

Hipnótico-Sedantes

Elaboro: Dra. Martha Alicia López JaimeR6 Psiquiatría del niño y adolescente

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIALCentro Médico Nacional Siglo XXI

Hospital de Pediatría“Dr. Silvestre Frenk Freund”

Agentes hipnóticos-sedativos-ansiolíticos

Benzodiacepinas

•Alprazolam•Clordiacepoxido•Clonazepam•Diazepam•Estazolam•Flurazepam•Lorazepam•Midazolam•Oxazepam•Temazepam

Barbituricos

•Amobarbital•Pentobarbital•Fenobarbital•Tiopental Antihistaminic

os•Difenhidramina•Hidroxicina

Hipnoticos-No BZD•Zolpidem•Zoplicona•Zaleplona

Agentes ansioliticos-no sedativos.•Buspirona•Propanolol

Historia de las Benzodiacepinas

• Sternbach (1955)• Serendipia

• Descubrimiento de un nuevo grupo farmacológico con propiedades hipnóticas sedantes y amnésicas

“clordiazepoxido”

(metaminodiazepoxido)

Stephen M. Stahl: Psicofarmacología Esencial: Bases Neurocientíficas y Aplicaciones Clinicas;3ra Edición:2011


Descripción clínica de efectos de benzodiacepinas (1957)

Uso presentación oral (1960)

JAMA 174:893 (1960) Reacciones toxicas del clordiazepoxido



Diazepam (1963) Fármaco de mayor potencia ansiolítica y relajante.

Lorazepam (1971)

Midazolam (1976) Primera benzodiacepina hidrosoluble


Benzodiacepinas: acciones comunes

Benzodiacepinas

Fármacos con propiedades farmacológicas y efectos adversos similares.

Todas tienen un comienzo de acción rápida (duración de acción variable)

Alta potencia y corta duración de acción (alprazolam, midazolam, lorazepam).

Alta potencia y larga duración de acción (clonazepam).

Baja potencia y corta duración de acción (oxazepam).

Baja potencia y larga duración de acción (diazepam, clordiazepóxido

Antagonista de receptor: Flumazenil

Benzodiacepinas (distribución)

Unión a proteínas:

Alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas.

Las diferencias existentes en el porcentaje de unión a proteínas entre cada una de las BZD depende fundamentalmente de la liposolubilidad de cada compuesto.

Liposolubilidad:

Todas las benzodiazepinas son altamente liposolubles. Atraviesan la placenta y pasan a leche materna.


Farmacocinética BZDDroga Vida media Metabolito

activoVida media del

metabolito

TriazolamUltracorta (< 6

horas)

No

Midazolam No

Clorazepato Nordiazepam > 20 horas

Oxazepam Corta (6 a 12 horas)

No

Temazepam No

AlprazolamIntermedia (12 a

24 horas)

Sin importancia clínica

Lorazepam No

Bromazepam No

Diazepam Prolongada (> 24 horas)

Nordiazepam > 20 horas

Clonazepam No

Metabolismo(sistema microsomal hepatico)

Fase I: Procesos de desmetilación e hidroxilación reacciones para formar productos farmacológicamente activos.

Fase II: Posteriormente conjugados con ácido glucurónico para formarmetabolitos más hidrosolubles, que son inactivos desde el punto de vistafarmacodinámico y son excretados rápidamente por la orina.

Mecanismo de acción

Las BZD quizá los ansiolíticos mejor conocidos actúan aumentando las acciones del GABA a nivel de la amígdala y del cortex prefrontal en los circuitos CETC para aliviar la ansiedad

GABA

Es el principal neurotransmisor (de tipo aminoácido) inhibidor en el cerebro, el cual cumple un papel regulador reduciendo la actividad de neuronas localizadas en la amígdala y de los circuitos cortico-estriado-talámico-cortical.

Función: Inhibe los impulsos nerviosos tras la apertura de canales de

cloro. Inhibe la sinapsis serotoninérgicas y noradrenérgicas, a

través de los receptores GABA-A. Ante un estimulo de miedo, se reduce la liberación

gabaérgica aumentando la noradrenalina.Stephen M. Stahl: Psicofarmacología Esencial: Bases Neurocientíficas y Aplicaciones Clinicas;3ra Edición:2011

Pro

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tore

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AB

A-A

Indicaciones

Trastorno de angustia (primera línea)

Fobia social (primera línea)

Ansiedad situacional o debida a enfermedad médica

Trastorno de ansiedad generalizada (adyuvante)

Fobia simple (primera línea)

Trastorno por stress postraumático (segunda línea**)

Trastorno obsesivo compulsivo (adyuvante)

Cuadros de depresión con ansiedad

Insomnio (segunda línea)

Cuadros de abstinencia alcohólica (primera línea)

Cuadros de catatonía (primera línea)

Acatisia inducida por neurolépticos (segunda línea)


Ansiedad Patologica

Respuesta maladaptativa Interfiere con el

comportamiento Altera equilibrio

psicosomatico en ausencia de peligro

Comportamiento de aprehension, angustia, irritabilidad y temor.

Sintomas somaticos: sudoración, palpitaciones, cefalea, insomnio, trastornos digestivos.

Normal

-Impulso vital

-Motivación

Respuesta adaptativa: prepara para la reacción adecuada ante un evemto.Produce cambios del estado de animo, expectación aprensiva, miedo, pensamientos catastroficos, hipervigilanciaAmit Etkin, M.D., Ph.D, Tor D. Wager, Ph.D: Functional Neuroimaging of Anxiety: A Meta-

Analysis of Emotional Processing in PTSD, Social Anxiety Disorder, and Specific Phobia; Am J Psychiatry 2012; 164:1476–1488

Vias Gabaergicas en la ansiedad

1. Vías de Proyección:

a)Vía directa: estriato-nigral (del estriado a la sustancia negra reticulada).

b)Vía indirecta: estriato-palidal (del estriado al globo palido interno).

2. Vías Locales: amígdala, el hipotálamo, núcleos colinérgicos del prosencéfalo basal y del septum medial, núcleos monoaminérgicos del tallo cerebral, y en la médula espinal

Amit Etkin, M.D., Ph.D, Tor D. Wager, Ph.D: Functional Neuroimaging of Anxiety: A Meta-Analysis of Emotional Processing in PTSD, Social Anxiety Disorder, and Specific Phobia; Am J Psychiatry 2012; 164:1476–1488

Neurobiología ansiedad

-Circunvolución Occipital Inferior -Circunvolución Occipital Media-Corteza Orbitofrontal-Corteza Prefrontal Ventromedial ↓-Corteza Prefrontal Dorsomedial ↓-Corteza Cingular Rostral Anterior-Cíngulo Medio-Corteza Cingular Dorsal Anterior -Giro Parahipocampal-Giro Lingual-Insula ↑-Hipocampal-Amigdala Anterior y Dorsal ↑ -Talamo ↓-Putamen

▪ La Hipoactividad de la Corteza Prefrontal Medial, se socia con mayor intensidad de los síntomas. ↓↑

▪ La Hiperactivación de la Amigdala y la Corteza Insular se encuentra frecuentemente en la fobia social y especifica.

Amit Etkin, M.D., Ph.D, Tor D. Wager, Ph.D: Functional Neuroimaging of Anxiety: A Meta-Analysis of Emotional Processing in PTSD, Social Anxiety Disorder, and Specific Phobia; Am J Psychiatry 2012; 164:1476–1488

Circuitos neuroanatomicosde la ansiedad y el miedo

Órganos de los

Sentidos

Cortezas Sensoriales

Primarias 3,1 y 2 17, 34, 41 y 42,

43.

Cortezas Sensoriales de Asociación y

Visceral(5,7) (18,19) (28)

(22)

Proceso Cognitivo

Corteza Cingulada Anterior

Sistema Reticular Activador

Ascendente

SN Simpátic

o

Barry H. Cohen, Ph.D. The Neural Substrate of the Subjective Experience of Anxiety; New York University 2009.

Cortezas Sensoriales de Asociación y

Visceral(5,7) (18,19) (28)

(22)

Nucleos de la línea media e intralaminares

HipotálamoNúcleo

Lateral y Paraventricul

ar

Est

ría T

erm

inal

Corteza Prefrontal

Tálamo

Estim

ula

ción G

luta

maté

rgica

Amígdala Grupo de Núcleos

Basolaterales

Tálamo

Área Tegmental Ventral

Vía Dopaminérgica

Núcleos del RafeVía

Serotoninérgica

Locus CoeruleusVía

Noradrenérgica

Amígdala

Circuitos neuroanatomicos de la ansiedad y el miedo

AMIGDALA

Hipotálamo Núcleos Laterales

Núcleo Paraventricular Tálamo

Núcleos Intralaminares

Hipocampo

Tronco EncefálicoSGA, Núcleo de

Rafe, Locus Coeruleus, NPB

Córtex PrefrontalMedial-Dorsolateral

Córtex Cingulado Anterior

Miedo, Aprendizaje y Experiencias

Vía Cortico Amigdalin

a

Evitación, Lucha y Huida

Respiración

Respuesta Autonómica del Miedo

Vía

Am

ígdalo

-Tegm

enta

l

Estría

Term

inal

Activación del SN Simpático

Vía Amigdalofuga Ventral

Respuesta Simpática

Vía Ta

lámica

Direct

a

Respuesta Adaptativa (planeación)Resp

uest

a

de P

ará

lisis

Vía Septohipocampal

Vía

Am

igdalo

fuga

Dors

al

Liberación de ACTH

Reexperimentación del Miedo

Conexión entre el SARA-Cortex Cingulado Anterior-

Corteza Prefrontal


Clasificación insomnio

Transitorio o intermitente

1 noche

Algunas semanas, aparece y desaparece

Medidas no farmacológicas

No dar BZD.

En caso necesario BZD que no formen metabolitos.

Crónico: Constante ocurre la mayor parte de las

noches Corta duración: < 3 semanas.

Probl.orgánicos, emocionales. Medidas no farmacológicas. BZD de acción intermedia < dosis posible y no + de 2 semanas.

Larga duración: > 3 semanas. Patología psiquiátrica. Priorizar el tratamiento de la causa

subyacente BZD de corta duración. Si tratamiento >un mes debe ser

intermitente y la retirada gradual.

DSM-V. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales; (2013)

Arquitectura de sueño

Patrón normal de sueño≈ 5 ciclos – 90 minutos.Etapas 1-4 REMprogresan, se van acortando y ↓ ondaslentas (3-4) a lo largo de la noche

Patrón insomnio↓cantidad de sueño de ondas lentas (3-4) c/ uno o + despertaresT de latencia + largoT total de sueño ↓

Los ancianos tienen un patrón similar al del insomnio

Efectos de BZD en el sueño

Etapa REM EEG Bzd

Despierto

No Alta frecuencia. Baja amplitud Induce sueño

Etapa 1-2

No Baja frecuencia. Alta amplitud=despierto

Prolonga

Etapa 3 No Baja frecuencia. Alta amplitud Acorta

Etapa 4 No Baja frecuencia. Alta amplitud Anula

REM Si Alta frecuencia. Baja amplitud Acorta BZD hipnóticos: -Flurazepam-Quazepam-Triazolam-Estazolam-Temazepam.

Efectos adversos comunes

Depresión SNC Incoordinación motora Somnolencia Dificultad en la concentración Amnesia Confusión Delirios Efectos eufóricos Dependencia Abstinencia


Efectos adversos comunes

Abstinencia Ansiedad Rebote Insomnio Cefalea Irritabilidad Dolor muscular

Efectos cardiovasculares Hipotensión Bradicardia Taquicardia

Depresión respiratoria Dosis altas o interacción


Interacciones comunes

Alcohol y otros depresores del SNC

Fluoxetina, cimetidina, eritromicina, ketoconazol: pueden aumentar los niveles sericos y efectos depresores (inh. CYP3A4)

Rifampicina : Disminuye niveles séricos.

BZD en embarazo: teratogenicidad del comportamiento, síndrome de abstinencia neonatal cuando se utilizan al final del embarazo.

BZD lactancia: pasan la leche materna y depresion del lactante.


Elección de BZD

Acción corta: Insomnio-ansiedad rebote, abstinencia, amnesia anterógrada

Acción intermedia: acumulación efectos residuales

Efectos indeseables

Fenómenos residuales: ↓ Reflejos, ataxia, disartria, fracturas de fémur

Tolerancia, dependencia y abstinencia

Reacciones paradojicas: marcadas en anciano, niños, contraria a efectos esperados, aumento ansiedad, hostilidad, alteración conducta social


Sobreprescripción BZDs

1 BZD para cada problema de la vida

Sobrediagnosticar para sobreprescribir

Correspondencia entre molestias del paciente y beneficios de la promoción comercial de las últimas BZD

BZDs y la solución de los problemas del diario vivir

BZDs y la “solución” del insomnio

Popularidad Benzodiacepinas

Relativa seguridad: “Inocuidad” no producirían la muerte por

sobredosis, “solucionan” los problemas de la vida diaria

Gran demanda: Médicos y pacientes

Patrón desadaptativo de consumo de la sustancia que conlleva un malestar o deterioro clínicamente significativo. Expresado por tres de los siguientes items en un periodo continuado de 12 meses: Tolerancia Abstinencia La sustancia es tomada con frecuencia en cantidades mayores Deseo persistente de controlar o interrumpir el consumo de la

sustancia. Se emplea mucho tiempo en actividades relacionadas con la

obtención de la sustancia Reducción de actividades debido al consumo de la sustancia Se continua tomando la sustancia a pesar de tener la

conciencia de los problemas que conlleva Con dependencia fisiológica Sin dependencia fisiológica.

Dependencia por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (DSM-V)

DSM-V. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. Texto revisado. Barcelona: Masson; (2013)

Intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (DSM-V)

Consumo reciente de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos

Cambios psicológicos o del comportamiento desadaptativos clínicamente que aparecen durante o poco tiempo después del consumo. Lenguaje farfullante Incoordinación Marcha inestable Nistagmo Deterioro de la atención o memoria Estupor o coma.


Interrupción o disminución de un consumo abundante y prolongado de sedantes, hipnóticos y ansiolíticos.

Dos o mas de los siguientes signos que aparecen entre algunas horas o días después. Hiperactividad autonómica Aumento del temblor de las manos Insomnio Nauseas o vómitos Alucinaciones/ilusiones visuales, táctiles o auditivas Agitación motora Ansiedad Crisis convulsivas.

Los síntomas provocan un malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas importantes

Abstinencia por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (DSM-V)


Uso indebido de ansiolíticos

Reacciones adversas por sobreutilización

1.Excesiva sedación y depresión del SNC

2.Efectos cognitivos

3.Reacciones psicoafectivas y emocionales

4.Reacciones psicoafectivas paradójicas

5.Efectos endocrinos

6.Efectos neurotóxicos

7.Efectos adversos en el embarazo: -Utero inhibición, prolongación del parto - Dificultades en el ajuste funcional neonatal - Depresión respiratoria y síndrome de abstinencia del RN - Teratogenicidad del comportamiento.

Reacciones Paradójica a BZD (Pharmacotherapy 2004, 24:9, 1177-1185)

Locuacidad,

Liberación emocional,

Excitación

Excesivo movimiento.

Pueden ocurrir en menos del 1% de los pacientes.

Mecanismo: no se conoce bien.

Factores predisponentes: edad (niños- ancianos), variabilidad genetica en receptor GABA, abuso de alcohol, o trastornos psiquiátricos o de la personalidad.

Tratamiento: Flumazenil.

Hipnóticos no Benzodiacepinicos

ZOLPIDEM Agente hipnótico sedativo y corresponde

químicamente a una imidazopiridina. No se relaciona estructuralmente con las benzodiazepinas y tiene un mejor perfil de efectos adversos.

Carece prácticamente de efecto relajante muscular.

Se utiliza para el tratamiento del insomnio a corto plazo (primera línea).

Stephen M. Stahl: Guia del Prescriptor. ;3ra Edición:2010


Se une a receptores benzodiazepínicos BZ1.

Reduce la latencia del sueño

Disminuye el número de despertares y aumenta el tiempo total de sueño.

Acorta el comienzo del REM sin reducir prácticamente la duración del mismo y prolonga los estadíos 3 y 4.

Produce menor alteración en la arquitectura del sueño.


Farmacocinética

Se administra por vía oral.

Absorción disminuye en presencia de alimentos.

Alcanza el pico plasmático entre 1.5 y 2 horas de administrado.

Biodisponibilidad del 70 % y presenta alta unión a proteínas (92 %).

Aparece en leche materna en escasa proporción (0.02 %) del zolpidem que ingiere su madre).

Metabolismo: hepático por oxidación de grupos metílicos y por hidroxilación del grupo imidazopiridínico.

Vida media: 2.5 horas.


Efectos adversos (poco frecuentes)

Trastornos gastrointestinales (náuseas y diarrea)

Resaca matinal

Sequedad de boca

Leve trastorno mnésico

Mareos, fatiga, cefalea, ansiedad e irritabilidad

Ataxia, astenia, confusión, diplopía, temblores, vértigo e insomnio (raramente)


Posología

Dosis recomendada

10mg/día a la hora de acostarse durante 7-10 días (liberación inmediata).

12.5mg/día a la hora de acostarse (liberación prolongada)

Dosis inicial de 5 mg (ancianos y disfunción hepática).

Respuesta terapéutica dentro de los 30 minutos de la misma.

Presentaciones Comprimidos 5mg liberación inmediata Comprimidos 6.5mg liberación

prolongada

Interacciones

Aumenta los efectos depresores si se asocia con otros depresores del SNC

Sertralina aumenta niveles

Rifampicina disminuye niveles


Alprazolam (Trastorno de ansiedad generalizada /Trastorno de pánico)

Dosis recomendada

Ansiedad: alprazolam IR: 1-4mg/día

Pánico: alprazolam IR: 5-6mg/día o XR: 3-6mg/día.

Presentaciones Comprimidos IR: 0.25,

0.5, 1, 2mg. Comprimidos LP: 0.5, 1,

2, 3mg.

Como dosificar

Ansiedad: AIR 0.75-1.5mg/día dividida en tres dosis, incrementar la dosis cada 3-4 días hasta que se alcance la eficacia deseada. Dmax: 4mg/día.

Pánico: AIR 1.5mg/día dividida en tres dosis, incrementar 1mg o menos cada 3 a 4 días.

Pánico: ALP 0.5-1mg/día una vez por la mañana. Dmax 10mg/día


Clonazepam (T. de pánico con o sin agorafobia, Sx Lennox Gastault, c. Mioclonicas, ausencias).

Posología

Convulsiones: hasta 20mg/día

Pánico: 0.5-2mg en varias dosis o en unas sola dosis al acostarse. Presentaciones

Tabletas: 0.5, 1, 2mg Efervescentes 0.125,

0.25, 0.5, 1 y 2 mg.

Como dosificar

Convulsiones: 1.5mg en tres dosis cada tres días hasta alcanzar el efecto deseado. Dmax: 20mg/día.

Pánico: 1mg/día; empezar con 0.25mg dividido en 2 dosis, aumentar a 1mg en 3 días. Dar la dosis 2 veces al día

una vez al acostarse. Dmax: 4mg/día.


Diazepam

Prescrito (FDA): Trastorno por ansiedad

Síntomas de ansiedad

Agitación aguda, temblor, prevención delirio tremens y las alucinaciones en la retirada alcohólica.

Espasmo musculo esquelético

Espasticidad causada en los trastornos de la neurona motora superior.

Trastorno convulsivo (tratamiento adjunto)

Ansiedad durante los procesos endoscópicos

Reducción de la ansiedad antes de la cardioversión

Tratamiento inicial del status epiléptico.

Dosis recomendada

Oral: 4-40mg/día en dosis dividida.

Intravenosa (adultos): 5mg/minuto.

Intravenoso (niños): 0.25mg/kg/cada 3 minutos


Diazepam

Presentaciones

Comprimidos 2, 5, 10mg

Liquido 5mg/5ml

Gel rectal 5mg/ml

Como dosificar

Oral (ansiedad, espasmos musculares, crisis 2-10mg, de 2-4 veces al día)

Oral (abstinencia alcohólica): Inicialmente 10mg, 3-4 veces al primer día, reducir a 5mg, 3-4 veces al día.


Lorazepam(Ansiedad, ansiedad asociada a síntomas depresivos, tx inicial de status epiléptico, preanestesia)**catatonia/delirium

Dosis recomendada

Oral: 2-6mg/día dividido en dosis, la mas grande antes de acostarse.

Parenteral: 4mg administrada lentamente

Presentaciones Comprimidos 1 y 2mg Solución 0.5mg/5ml y

2mg/ml.

Como dosificar

Oral: comenzar con 2-3 mg/día; aumentar la dosis si es necesario, empezando por la dosis de la noche; Dmax 10mg/día.

Parenteral: iniciar con 4mg administrados lentamente; se puede administrar de nuevo


Buspirona

Ansiolítico no benzodiazepínico aprobado por la FDA.

No tiene efecto directo sobre los receptores GABA-A.

No produce dependencia ni tolerancia

No tiene la propiedad de atenuar los síntomas de abstinencia por discontinuación de benzodiazepinas.

Carece de efecto sedativo-hipnótico, relajante muscular y anticonvulsivante.



Agonista parcial de los receptores 5-HT1A presinápticos (rafe dorsal) y de los receptores 5-HT1A postsinápticos (corteza, hipocampo).

Inhibe el firing neuronal y disminuye la síntesis de serotonina y con los segundos, actua como antagonista en presencia de exceso funcional de serotonina.

Su metabolito activo, la 1-pirimidinil-piperazina (1-PP) interactúa con neuronas del locus coeruleus bloqueando los receptores a2-adrenérgicos.


Farmacocinética

Administración: vía oral.

Absorción: Gastrointestinal (retraso con alimentos)

Biodisponibilidad del 90 %.

El pico plasmático se obtiene entre los 40 y 90 minutos.

Posee un importante efecto de primer paso hepático y mediada principalmente por citocromos P450 3A4. Posee una alta unión a proteínas plasmáticas (86 %)

Vida media de 1 a 10 horas.

Excreción renal y por heces (18-38%).


Posología

Dosis recomendada

20-30mg/día

Iniciar con 15mg dos veces al dia ; incrementar 5mg/día cada 2-3 días.

Dosis máxima 60mg/día.)

Presentaciones Comprimidos 5, 10, 15,

30 mg.

Interacciones

IMAO

Fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona eleva niveles plasmaticos

Carbamazepina inhibe niveles plasmaticos.


HidroxicinaPrescrito (FDA)

Ansiedad y tensión asociadas a psiconeurosis

Tratamiento adjunto en estado orgánicos que cursen con ansiedad manifiesta

Prurito debido a alergias

Prurito mediado por liberación de histamina

Pre medicación sedante

Crisis aguda/histeria (inyectable)

Síntomas abstinencia a alcohol o en pacientes con delirium tremens

Medicación asociado en pre/posoperatorio y en pre/posparto para aliviar ansiedad, control de emesis y reducor la dosis de narcotico.

Nauseas y vómitos

Insomnio****

¿Como actúa?

Bloquea los receptores de Histamina 1

¿Cuánto tiempo tarda en actuar ?

• 15 a 20 minutos (administración oral)

• Frecuentemente, alivio inmediato de síntomas desde la primera dosis.


Hidroxicina

Efectos secundarios El bloqueo de los

receptores de histamina 1 pueden provocar sedación.

Boca seca

Sedación

Temblor

Dosis recomendada

Ansiedad 50-100mg 4 veces al día

Sedación 50-100mg oral; 25-100mg en inyección intramuscular.

Prurito: 75mg/día dividido en 3 a 4 tomas.

Presentaciones Comprimidos de 15 y 30mg Ámpulas administración IM 25mg/ml,

50mg/ml y 100mg/2ml.

Vida media: 20 horas

Evitar: pacientes ancianos (acción sedante y anticolinérgica)


benzodiacepinas

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