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Bases genéticas de las demencias
neurodegenerativas
Dr. Ezequiel Surace
Investigador Adjunto- CONICET
Laboratorio de Enfermedades Neurodegenerativas (Fleni)
Jefe de Trabajos Prácticos- FCEN (UBA)
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Demencia
Si bien los síntomas de la demencia pueden variar, al menos dos de las siguiente funciones deben verse afectadas:
1) Memoria2) Comunicación y Lenguaje
3) Capacidad de concentración y prestar atención4) Razonamiento y juicio
5) Percepción visual
Síndrome que implica el deterioro de la memoria, el intelecto, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades de la
vida diaria
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Cuadros que pueden cursar con deterioro cognitivo:
1) Depresión
2) Efectos secundarios de medicamentos
3) Consumo excesivo de alcohol
4) Problemas de tiroides, riñón o hígado
5) Infecciones del sistema nervioso central
6) ACV
7) Tumores cerebrales
8) Trauma de la cabeza
9) Deficiencias de vitaminas
10) Apnea obstructiva del sueño
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Demencia neurodegenerativa
Existe una muerte o disfunción neuronal progresiva
Enfermedad de Alzheimer Demencia frontotemporal
Primera causa de demencia Segunda causa de demencia
Alteración de la memoria episódica
Apatía / Depresión
Alteraciones de la conducta o el lenguaje
Desorientación
Presentaciones atípicas
Proteinopatías
Formas esporádicas y hereditarias
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Enfermedad de Alzheimer
Tau hiperfosforilada
Péptido Aβ
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BACE
Gamma-secretasa
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Selkoe DJ, Nature Cell Biology, 2004
Proteína tau hiperfosforilada
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Enfermedad de Alzheimer
Esporádica95%
Hereditaria<5%
Comienzo tardío >65 años
Factores ambientalesEdad / riesgo cardiovascular
Loci de susceptibilidad
Comienzo temprano <65 años
Edad de comienzo ±2 años edad del progenitor
Herencia autosómica dominante
Genes: PSEN1, APP, PSEN2
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Enfermedad de Alzheimer
Poblaciones en riesgo de EA de comienzo temprano
EA autosómica dominante APP: 21q21.3PSEN1: 14q24PSEN2: 1q42
Personas con Síndrome de Down(Trisomía 21)
Mutaciones puntualesPequeñas indelsDuplicación de APP
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”Loci” de riesgo
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Enfermedad de Alzheimer
Herramientas de diagnóstico
Casos esporádicosde comienzo tardío
Casos esporádicosde comienzo temprano
Casos familiaresde comienzo temprano
o tardío (herencia mendeliana)
Biomarcadores
En LCR: Aβ, tau, tau-p
Imágenes: PET-PiB, PET-FDG
Búsqueda de variantes genómicas
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Células madre pluripotentes inducidasiPS cells
Neurona
Reprogramación
DiferenciaciónCélulas mononucleadas de sangre periférica(PBMC)
Fibroblastos
Individuo III.6
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Demencia Frontotemporal
Disfunción, atrofia, y/o
hipometabolismo en
los lóbulos frontal y temporal
Segunda causa más común de
demencia
Variantes
-Conductual (DFTvc)
- Afasia progresiva primaria (APP)
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Estructura del gen C9orf72 y sus variantes de pre-ARNm
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Posibles mecanismos patogénicos de la expansión G4C2 en C9orf72
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ARGENTINA18% DFT4% ELA
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Caso índice
NGS Análisis de trío
Variantes candidatasen genes nuevos
Validación genética /Frecuencia en controles
Validación funcional (Modelos celulares)
Historia familiar de EA
NGS panel EA/DFT y dupl de APP
Expansión en C9orf72
NOHistoria familiar de DFT
NO
Variante no reportada
NGS panel DFT/EA
NO
Variante no reportada NO
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AGRADECIMIENTOS
Laboratorio de Biología Molecular
Tatiana ItzcovichMatías NiikadoMicaela Barbieri-Kennedy
Horacio MartinettoEugenia Arias CebolladaAgata Fernández Gamba
Laboratorio de NeuropatologíaGustavo SevleverNaomi ArakakiMiguel Riudavets
Estefanía RojasMarcelo SchultzDaniela SilvaJulieta Placánica
Centro de Memoria y Envejecimiento
Ricardo AllegriJorge CamposPablo BagnatiPatricio Chrem-MéndezLucía PertierraIsmael CalandriMaría Julieta RussoNahuel Magrath GuimetNoelia Egido
Centro de Imágenes Moleculares
Silvia Vázquez
Peter St. George-HyslopEkaterina Rogaeva
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¡Muchas gracias!