Bar Soc. Car Pediair., 1986, 46: 215-325

TREBALLS DE REVISIÓ

Trastorns respiratoris en les immunodeficiéncies del nenPROF. M. CRUZ *

* Departament de Pediatria de l'Hospital Clínic i Universitat de Barcelona.

Es lògic que la patologia pediàtrica de més gran interés actual depengui d'aquells factorspatogenics considerats dominants en aquest moment, com és ara les etiologies prevalentstot i que sempre canviants, la manera de reaccionar-hi l'organisme infantil, l'influx dels po-derosos factors ambientals o la repercussió llunyana de les malalties del nen sobre l'edatadulta, com a tasca cada cop més obligada en el quefer diari del Pediatre. Tots ells són pre-sents en les malalties infantils de l'aparell respiratori, que ocupen el primer lloc d'atencióen la practica i en la investigació i això ja des del període neonatal. Així, en aquest tipusd 'afeccions, el factor causal principal són els virus, amb llur gran nombre de mutacions ipolimorfisme, i se sumen els d'especial tropisme per l'aparell respiratori els que s'aprofitende les seves condicions immunitäries deficients, grup en el qual cal incloure com a més re-cent ara el HLVI-III de la síndrome d'immunodeficiencia adquirida, com a exemple denous agents infecciosos, que semblen omplir el buit ecològic deixat per altres.

L'organisme infantil sempre canviant modifica també les seves formes de reaccionarenfront de les diferents noxes patógenes i això consisteix sobretot en l'adaptació dels meca-nismes immunitaris, de manera que cada vegada són més freqüents totes les afeccions perhipersensibilitat immunológica, sigui per anafilaxia, citolisi, immunocomplexos, hipersen-sibilitat tardana o d'altre tipus, però al mateix temps coexisteixen, per raons conegudes enPart i que seria massa prolix enumerar ara, una alta incidencia de processos d'immunodefi-ciencia, des de la hipogammabulinérnia fisiológica fins als retards en la maduració, les im-munodeficiéncies primitives especifiques o inespecífiques i les adquirides, relacionades enbona mesura amb els efectes secundaris de moderns mètodes terapèutics, com ara l'enèrgi-ca quimioterapia immunopressora que permet l'era dels trasplantaments o l'antineoplasicaque ha convertit en malalties guaribles la leucemia limfoblästica aguda i diversos tumorsmalignes del nen.

En tercer lloc incideix l'ambient advers, pel que fa la qual i en relació amb l'aparellrespiratori cal admetre de forma universal l'acció nociva de la contaminació atmosféricasobre tots els trams de les vies aèries, amb el seu paper desencadenant o coadyuvant, tant enafeccions infeccioses com allérgiques i fins i tot les tumorals. Finalment, quan el pediatreefl l'adult que ha de ser demà el seu petit pacient, se sent cada cop més obligat a considerarla forma de prevenir la patologia dominant en l'edat adulta: accidents, neoplàsies, afee-d ons cardiovasculars, processos broncopulmonars, obesitat, diabetis, etc... En tots ells hiha actuacions cada cop mes interessants, de manera que la prevenció d'aquestes malaltiesPot tenir els seus primers capítols en els diferents períodes de la infancia. En el cas concretque ara interessa, la prevenció, diagnòstic precoç i terapéutica adequada d'una infeccióbronquial en el lactant o un quadre asmàtic en el pàrvul, poden ser exemples de com evitaruna .broncopneumopatia crónica invalidant en l'edat adulta; els exemples es podrien am-P11ar molt. Basti assenyalar ara la seva incidencia real i l'aceptació de la moderna pediatriad'aquesta nova responsabilitat de cara al futur: En tota actuació clínica el metge de nens nosolament esta lluitant contra vells problemes com les infeccions o la malnutrició, sinó con-tra noves afeccions pròpies dels pasos desenvolupats, com ara l'obesitat, l'al.lèrgia o elstrastorns psíquics, la qual cosa estableix una dinámica que va més enllà de les fronteres cro-

215

Bu!. Soc. Cat. Pecliarr., 1986, 46 IV. Cruz

nológiques convencionals de l'edat pediàtrica i planteja al seu torn la bondat o els inconv e-nients de les seves recomanacions preventives o de tractament pel que condicionen per a be

o per a mal la salut de l'adult. A aquest propòsit és bo d'advertir un cop més que els mo-derns recursos terapèutics solucionen processos aguts immediats, però afavoreixen la crei-

xent incidència de les malalties cròniques, i floja en l'edat avançada com sembla lògic, sine)en la infancia.

Aquest és un fenómen molt cridaner precisament en el capítol de patologia respirat ó-ria, com ho recorden la displäsia broncopulmonar del lactant conseqüència de la possible

curació d'una malaltia de la membrana hialina en el lactant gràcies a l'oxigenoterapiaventiloterapia o les bronquitis de repetició o asma bronquial del pàrvul, després d'acons e

-guir la curació de la bronquiolitis del lactant per VRS. Per damunt de tot l'indicat, la justi-ficació principal de l'increment de malalties respiratòries en el nen radica en les especialsconegudes condicions immunológiques, ja que la major part dels agents patógens arribarana aquest aparell, que comparteix aquest dubtós privilegi amb el tub digestiu i la pell. Lesvies aèries estan, en efecte, exposades de manera singular a l'ambient, donada la seva exte n

-sa superficie, que arriba fins a 500 metres quadrats al final de l'edat pediàtrica i l'enormevolum d'aire rebut cada dia, que en els seus 9.000 litres pot vehicular els més diversosagents pathgens o contaminants.

En definitiva, pocs capítols de l'actual Pediatria presenten un més gran interés pronós

-tic que la patologia respiratòria i per això qualsevol que sigui el nivell d'actuació: en l'assi s

-tencia primaria, en els serveis d'urgència, com a consultor o be a l'Hospital, o sigui qualse-vol l'orientació del treball mèdic: pediatria social, preventiva, assistencial, rehabilitadora,d'investigació o d'ensenyament, tot pediatre haurà d'acceptar aquesta realitat i enfrontar-seuna i altra vegada al problema del nen que tus, a la síndrome d'obstrucció o secreció nasal,al nen amb brots periòdics d'infecció i febre o be a les crisis repetides de broncoespasmeno rara vegada a greus síndromes d'insufiencia respiratòria, per només citar alguns quadresclínics ben coneguts, que recarreguen abans que res la morbiditat i que tenen transcend en

-cia quant a produir altes xifres de patologia crónica i fins i tot xifres encara altes de morta li

-tat infantil.

ESQUEMA IMMUNITAR1 DE L'APARELL RESPIRATORI

Pel que hem esbossat abans, no pot sorprendre que els sistemes defensius de l'arbre respi ra

-tori siguin múltiples i complexos. D'una banda, existeisen mecanismes delensius propis del'apare!l respiratori: la filtració la ventilació, les respostes reflexes i la funció mucociliar . La

primera indicada, la filtració, actua de manera destacada pel procés anomenat «xoc perinercia», gràcies al qual queden dipositades les grans partícules des d'algunes micres fi ns acent mil.limicres; se li suma la «sedimentació gravitatória», que actua sobre partículesmenys grandària, entre mitja i cinquanta mil.limicres i finalment la «difusió i movimentbrownià, per les partícules més petites. Exemples de patologia respiratòria per transtornsde la filtració són els freqüents quadres d'aspiració alimentaria, de suc gàstric, lipoideo., perfibres vegetals, d'hidrocarburs, d'aigua, de pólvores o bé gasos i els menys freqüents cossos

estranys que en algunes estadístiques representen fins a un 10% de les síndromes de tóraxxiulant.

La ventilació anormal, sigui per causes bronquials, pulmonars o toràciques, comPortano Solament alteracions de l'hematosi, sinó també de la integritat anatomofuncional de lesvies aèries: l'obstrucció completa donara lloc a l'atelectäsia, mentre que l'obstrucc ió in

-completa, per un mecanisme valvular, condueix a Pern fisema. Tots dos trastorns pertorben

216

Trastorns respiratoris i inintinodeficiencies Cat. Pediatr., 1986, 46

la filtració amb retenció de secrecions bronquials i, subsegüentment, inflamació, infecció ilesions secundàries del teixit broncopulmonar que pot deixar seqüeles cròniques.

La funció mucociliar es cada cop més ben coneguda: els cilis de la mucosa nasal atra-pen la major part de partícules majors de 20 mil.limicres i fins al 50 % d'aquelles el diarne-tre de les quals arriba t'iris a les 5 mil.limicres. Fins i tot en la respiració bucal, les partículesde 10 mil.limicres o més grosses es queden a la mucosa traqueal, atrapades pel mantel] democ i després mobilitzades per l'acció ciliar ascendent, fins a eliminar-se completament ales 24 hores. Les partícules entre una i dues mil.limicres tenen la mida óptima per diposi-tar-se en els alvéols, on intervenen els macráfags. Aquests, un cop carregats de partículesestranyes, emigren ajudats per la ventilació (moviments respiratoris) i les normals substan-cies tensioactives. En arribar als bronquiols terminals són aclarits pel moviment ciliar as-cendent.

Aquesta defensa mucociliar pot sofrir trastorns congènits, com per exemple, la síndro-me d'immobilitat ciliar, la forma màxima de la qual es la malaltia de Kartagener; la fibrosiquística de páncreas i les alteracions associades a malformacions, bronquiectásies i estridorl aringi congènit. Existeixen alteracions adquirides en el curs d'infeccions, especialment lesvirals, de l'asma bronquial, per alteracions ambiental, com el tabac, els fums, el fred o lahumitat i alguns tòxics: anhídric sulfurós, òxid nitrós, clor o amoníac.

Les respostes reflexes són fonamentalment la broncoconstricció i la tos, que actuentambé en unió amb els altres mecanismes esmentats, de manera que la tos accelera l'elimi-nació iniciada per la funció mucociliar. També aquí, juntament amb trastorns de ficitaris,Per exemple en encefalopaties i parálisis, n'existeixen d'altres d'activitats patològicamentincrementada, com la tendencia al broncoespasme en el asma, també al subclínic i la in-cansable facilitat per tossir d'alguns nens amb transtorns nerviosos o emocionals.

No cal explicar ara amb detall els anteriors mecanismes de depuració mecánica, nitampoc la serie de secrecions defensives bronquials inespecífiques, que sense dubte ajuden

Protegir la seva superficie com són la lisozima, la lactoferrina o transferrina, l'interferó il'al fa-l-antitripsina. També passarem ràpidament sobre la fcigocitosi, que en el seu aspecte5x Pulmonar presenta algunes peculiaritats: si la partícula no ha estat digerida per l'accióproteolítica dels enzims lisosómics que arriben al fagosoma, pot omplir el macrófag i dei-xar-lo debilitat, o be exercir una acció tóxica sobre seu (sílice, asbest). Aquests macrófagssemblen provenir inicialment de la medul.la òssia, penó més tard adquireixen capacitat pera la seva proliferació local. Per això la seva afecció és menor, per bé que no nul.la , en elsPacients sotmesos a radioterapia o quimioterapia oncológica. No obstant això, els trastornsgeneralitzats de la fagocitosi repercutiran també desfavorablement en l'aparell respiratori,corn pot passar en les neutroprenies congènites o adquirides, en les síndromes de quimiota-xi defectuosa (síndrome de leucòcit mandrós, malaltia de Chediak, etc.), els déficits de la fa-gocitosi pròpiament dita, en que destaca la patologia del complement i el de l'opsonització

finalment els trastorns de la digestió fagocitäria, l'exemple més típic dels quals és la ma-laltia granulomatosa crònica infantil. En aquesta afecció, caracteritzada per l'alteració dela funció bactericida dels polinuclears, són constants les manifestacions respiratòries: en elsPrimers mesos de vida predominen en les vies respiratòries altes en forma de rinitis puru-lenta crónica, otitis, rinofaringitis, artritis o mastoiditis, i més endavant sorgeixen bronqui-

i Pneumopaties bacterianes, l'agent més freqüent de les quals és l'estafilococ; en els pe-riodes finals apareixen els típics infiltrats pulmonars disseminats, corresponents als nòdulsgranulomatosos característics de la malaltia.

Convé prestar, en el que és possible, major atenció als trastorns immunológics pròp ia-ment dits. Hi intervenen per un costat les defenses humorals inespecífiques, com els anti-

217

'ruzBto. Soc. Cut. Peclicur., 1986, 46 M. (

cossos naturals, justificats actualment per antígens polisacàrids de la paret cel.lular de reac-ció entrecreuada i compartits per diferents bacteries i el complement, que ha de ser cc nsi-derat sovint. I, per un altre costat, l'aspecte fonamental de la qüestió, és a dir, el s factor im-munológics específics, tant humorals (Immunoglobulines A, G i M), com cel.lulars (Limfb-cits T i B).

La IgA secrethria es el principal element de la primera Unía de defensa enfront delsagents patològics que envaeixen les vies respiratòries. Serà ajudada a continuació per lesimmunoglobulines IgM i IgG, tant a nivell del teixit intersticial, com en els alvèols i a lasang circulant. És ben coneguda l'actuació de la IgA secretenia a través de les seves funcionsi propietats antibacteriana, antiviral, antitóxica, antiadherencia, resistencia als enzims pro-teolítics, opsonització debil i acció antimiceitica possiblement nul.la .

Ja ha estat establerta la importancia dels trastorns respiratoris en els immunodeficcies especifiques, siguin les que es consideren de tipus predominantment humoral o de ce-Hules B, com la hipogammaglobulinemia infantil transitoria, l'agammaglobulinemia i n

-faAtil de Bruton, la deficiencia selectiva d'IgA serica, o la immunodeficiéncia amb h: Per-IgM, com les classificades per transtorn cel.lular dominant o alteració de ce.lules T, on es

pot citar la síndrome de displäsia tímica amb absència de paratiroides (síndrome de DiGeorge) i el déficit de T-limfácits i factor inhibidor dels macredags. Finalment es consid e

-ren en l'actualitat com a més freqüents les immunodeficiencies combinades amb insufi-ciencia de cèl.lules T i B, la qual cosa es confirma cada cop mes, també, en els altres grups.Aquí hi ha la immunodeficiéncia amb limfopénia (Nezelof Lamy), la immunodeficii nciaamb ataxia-telangiectasia (Louis Bar), la immunodeficiéncia combinada greu (tipus uís),la immunodeficiéncia amb hipopläsia hematopoiética (Gitlin i De Vaal), la immur ode-fiencia amb disótosi (Mckusik), la immunodeficència amb limfopénia episódica (Kretsc h

-mer) i la molt freqüent síndrome variable comuna.Seria tasca superior a l'acordada per a aquesta revisió analitzar-hi amb detall els dife-

rents quadres clínics de les nombroses immunodeficiéncies i el destacat paper que hi te lapatologia respiratòria. I això, fins deixant de costat no solament la immunitat inespecíficarecordada abans, sinó també les nombroses i creixents situacions de déficit immunclägicespecí fic en el curs de nombroses afeccions o moderns tractaments, és a dir, les immuno de

-ficiéncies secundàries o adquirides. Per això potser tindrà major interés intentar resumirquins són els símptomes i els signes de sospita, o sigui, els que davant d'una determinadabronconeumopatia infantil orienten vers la seva resolució amb una immunodeficiencia, laqual cosa comporta deduccions pronóstiques i terapèutiques possibles.

SEMIOLOGIA DE LES PNEUMOPATIES PER IMMUNODEFICIÉNCIA

El pulmó es la localització preferent de la infecció en els pacients pediàtrics immunodePri-mits i per això de cada cinc nens sotmesos a quimioterapia de Ilarga durada, un d'ells pre-sentará una pneumopatia infecciosa amb característiques especial i generalment greu, jaque la mortalitat mitjana d'aquestes pneumònies és del 50 °/o. Igual s'esdevé en els immu"nodefieciencies congenites i en les adquirides d'un altre origen, per exemple les síndromespostesplenectomia i el SIDA.

Juntament amb la freqüència i gravetat, la simptomatologia clínica inicial d'aquestsprocessos és poc característica, raó per la qual es corre un greu risc quan no s'est à deguda-ment advertit del perill de fer un tarda diagnòstic i un tractament incorrecte, donat que, 3més, cal comptar amb grans dificultats per aconseguir l'aïllament de l'agent etiológi e.

218

Trasiorns respiratoris i inmunodclicincies Bta. Soc. Cal. Pediatr.. /986, 46

nombroses ocasions caldrà recórrer no ja a mètodes complementaris habituals d'explora-ció, com la radiologia i el laboratori, sinó fins i tot als més agressius, fins a la biòpsia pul-monar quirúrgica, passant pel raspallat bronquial i el rentatge bronco-alveolar, de millortolerancia. No obstant això, la finalitat d'aquesta revisió és subratllar a la Ilum de la pròpiaexperiencia i un cop més la conveniencia i utilitat en clínica pediàtrica d'escalonar els mè-todes diagnòstics i no oblidar el valor de la clínica.

ANAMNESI

Es valorará, per tant, en primer lloc, l'interrogatori, i d'acord amb les seves dades serà sos-pitosa d'immunodeficiència, a part el factor edat, ja que la primera infancia és el períoded 'aparició de la hipogammaglobulinemia transitoria i de moltes immunodeficiencies espe-cífiques primitives, tota pneumònia amb: antecedents d'infeccions de repetició, corticote-rapia, terapéutica immunosupressora, afeccions neoplasiques o d'altres tipus amb immu-nodeficiéncia secundaria, radioterapia, quimioterapia antitumoral, esplenectomia, intole-rancia a la gammaglobulina, reaccions patològiques a les vacunes de gèrmens vius (com laBCG i altres o repetició en germans. Les principals immunodeficiéncies primitives són ge-nètiques, tot i que en un cas determinat pot ser difícil establir el patró hereditari, donada ladiferent expressivitat, la mortalitat precoç, el petit nombre de germans en la familia i per-que una mateixa entitat clínica pot heredar-se de manera diferent. L'exemple més típic esconstituït per les cinc malalties que poden transmetre's lligades al cromosoma X de maneraocasional o habitual: l'agammaglobulinemia de Bruton, la síndrome de Wiskott-Aldrich, laimmunodeficiéncia amb hiper IgM, la immunodeficiéncia combinada greu i la granuloma-tosi crónica infantil. Actualment caldrà esbrinar en grups d'alt risc sobre la possibilitat deSida en nens hemofílics o talasémics, sotmesos a transfitsions, i també en els fills de maresherornámanes.

EXAMEN CLÍNIC

Pot oferir l'associació de pneumònia amb osteoartritis o meningitis, entre altres infeccionsgreus. Això és lògic, ja que en fallar el sistema immunitari la conseqüència més freqüent igreu será la infecció, però en certs casos pot haver-hi altres alteracions més precoces, méscridaneres, tot i que, en general, rares. A més, en ser la infecció tan freqüent en patologiaPediàtrica, perd en part la seva utilitat diagnóstica i obliga a la recerca d'altres dades, coms'esdeve amb l'artitris reumatoide, altres colagenosis i altres malalties autoimmunes, com-pl icació no excepcional d'immunodeficiències diverses, en especial el déficit d'IgA, per béque el tractament d'aquestes malalties provoca al seu torn trastorns immunológics; la teta-Ma hipocalcémica en la síndrome d'apläsia de tim i paratiroides; l'ataxia cerebel.losa, en lasíndrome descrita per Louis Bar; nombrosos símptomes cutanis, com les telangiectäsies, tí-P i ques, però tardanes, d'aquesta malaltia, las hemorràgies trombocitopéniques en la sín-drome de Wiskott-Aldrich, les furonculosis repetides, diverses formes de candidiasi muco-cutänia, el cabell fi i poc acolorit en la malaltia de Chediak i en la hipoplasia cartílago-cabell de Mckusik, on també es comprova el fenotip acondroplastic; en fi, facies especial,retard mental, o quadre polimalformatiu, com poden ser la síndrome de Down i la de DiGeorge. Aquestes dades han aconsellat d'investigar amb interés la immunitat en nens ambanomalies facials i infeccions de repetició.

Altres vegades, sobretot si es tracta d'immunodeficiéncies especifiques predominant-rnerl I secundàries o adquirides, l'examen clínic confirmara que la pneumònia objecte d'es-

219

Bu!. Soc. Car. 1"ediatr., 1986, 46 M. Cruz

tudi és associada a altres dades com la malnutrició greu, la diarrea «intractable», una sín-drome de malabsorció, una enteropatia perd-albúmina, una linfangiectásia intestinal, unalambliasi rebel, on és possible trobar absència d'IgA serica, una nefrosi infantil o els símp-tomes corresponents a leucemia, tumors malignes diversos, limfomes, histiocitosi, i tambéels seus tractaments. Els símptomes cutanis són de vegades els primers indicadors, tant enla immunodeficiencia adquirida com en la primaria. Recordeu, per exemple, els símpto-mes dermatolägics de les leucèmies o limfomes, que de vegades produeixen la primera con-sulta, en la qual ja pot existir una infecció associada o una malaltia previa infecciosa pro-longada.

Igualment és freqüent l'associació d'èczema i ictiosi en les immunodeficiéncies. L'èc-zema extens o dermatitis atäpica és de vegades causa de pèrdues importants de proteïnesconsegüent immunodeficiéncia secundaria, però ha de ser retingut també com a signe va-luós de sospita de la síndrome de Wiskott-Aldrich, on inicialment hi ha otitis rebels, però elmalalt acaba per sucumbir generalment d'hemorràgies, pneumònia o infecció generalitz a-da. També hi ha dermatitis atäpica en la síndrome de Job pròxima a la malaltia granulomatosa crònica, en aquesta mateixa i en els alteracions del quimiotactisme. En general, entot eczema atäpic s'admet existencia de disfunciä de T limfäcits, que es pot considerarconstant en casos greus irebels. L'èczema ha de ser diferenciat de la més precoç dermatitisseborreica generalitzada o malaltia de Leiner, que pot associar-se a patologia del comP le

-ment (disfunció de la fracció C5).Per la seva part, la ictiosi apareix principalment en pacients amb alteració de la V i-

miotaxi i hiper-IgE.L'erupció papulo-escamosa- hemorràgica, similar a la pròpia de la forma més greu

d'histiocitosis X o malaltia de Letterer Siwe, ha estat descrita excepcionalment en les im-munodeficiéncies combinades, i és dificil, fins i tot amb dades histològiques, saber si és de-guda a un trastorn immunolägic primari o bé secundaria a la citada malaltia i al seu tract a

-ment. El cas extrem és la histiocitosi X amb immunodeficiéncia (malaltia d'Omenn).

SEMIOLOGIA RESPIRATÒRIA

En l'apare!l respiratori es poden considerar com a símptomes de sospita: tota pneumòniarecidivant, rebel, greu, i també la que cursa associada amb sinusitis, otitis, o no mostrabitual reacció limfoide, a nivell faringi o cervical.

Igualment, en altres processos respiratoris han estat descrites alteracions d'immuno de-ficiéncia, com a bronquiectásies, sense altra causa manifesta, les bronquitis disneizants re-petitives, especialment si són d'aparició precoç, amb persistència passats els tres anys i sen-se evidència d'al.lèrgia o altra patologia, i el grup de «pneumopaties rares», com ara la pro-teinosi alveolar, la bronquiolitis obliterant, la síndrome de Mac Leod de pulmó hiperelar,la pneumònia intersticial clàssica, la pneumònia intersticial descamativa, hemosiderosiidiopätica pulmonar o la síndrome de Hamman 7 Rich com a troballes més concretes. En laproteinosi alveolar s'han confirmat alteracions de la immunitat cel.lular específica; igualpassa en casos de bronquiolitis obliterans, possiblement lligada etiopatogènicament ambl'anterior; en alguns casos de síndrome de Mac Leod, amb pulmó hiperclar i trastorn de lavascularització, confirmat per gammagrafia pulmonar o angiografia, existeix déficit clIgAsérica. En diversos nens amb pneumònia intersticial d'evolució subaguda, progressiva ex is-teix hipogammaglobulinemia amb déficit marcat i anormal d'IgG, l'administració de laqual pot aconseguir la millora. També són coneguts els casos d'hemosiderosi idiopäticapulmonar amb primari déficit d'IgA serica. Aquests fets relacionen, un cop més, les malal-

220

Trastorns respiratoris i inmunodeficiencies But. Soc. Cal. Pediatr., 1986, 46

ties per déficit d'IgA amb les degudes a hipersensibilitat, i és que un trastorn de la funció re-guladora i supressora de les cèl.lules T pot conduir, bé a una producció augmentada d'anti-cossos per les cèl.lules B, o bé a una producció disminuida d'alguns, en especial IgA. En al-tres malalties broncopulmonars (asma, alveolitis al.lèrgiques extrínseques, afeccions au-toimmunes) el paper destacat dels mecanismes d'hipersensibilitat i hiperproducció d'anti-cossos IgE o d'altres tipus va fer oblidar l'estudi de la funció del limfácit, actualment prota-gonista de tot procés immunológic.

RADIODIAGNÓSTIC

Com en tota la patologia broncopneumológica pediàtrica és fonamental i també aquí ofe-reix alguns signes radiològics de sospita. Entre els extrapulmonars l'absència de tim i d'a-denoides, la presència de sinusitis, artritis i mastoiditis o bé displäsia òssia, com la síndro-me de McKusick.

Com a signes radiològics broncopulmonars a considerar com a sospitosos d'immuno-deficiénciea predisponent han de citar-se: les broncopneumónies de focus múltiples en elnen gran, els granulomes difusos propis de la malaltia granulomatosa crònica, les pneumò-nies intersticials (ja citades com a pròpies de les infeccions per citomegalovirus, cèl.lules ge-gants i penumocistis i sempre sospitoses d'immunodeficiéncia), la fibrosi pulmonar idiopà-tica, la tuberculosi d'evolució greu amb Mantoux negatiu, les pneumònies cronificades, lesPneumònies bulloses greus no estafilocóciques j les bronquiectásies.

LABORATORI IMMUNOLÓGIC

Juntament a la clínica i la radiogra fia caldrà sol.licitar un estudi immunológic. Com en totsels diagnòstics possiblement complexos és aconsellable seguir un ordre —potser l'indicataquí—. i dins de les anàlisi establir també una gradació de menor a major complexitat. Peraixò recordem en primer lloc les considerades com a principals dades analítiques de sospi-ta que intervingui una immunodeficiéncia en la gènesi d'una pneumònia, possiblement in-fecciosa i greu. Així ocorre si trobem: leucopènia, neutropènia, limfopénia, eosinofilia, pla-quetopénia, eritrosedimentació normal, immunoglobulines A, M i G absents o baixesanèmia intensa. Aquesta pot ser hipopläsica o bé megaloblästica, que associada a leucopé-nia i trombocitopènia és característica de la deficiència de transcobolamina II.

Finalment, es buscaran les dades analítiques de confirmació per tal d'establir definiti-vament el déficit immunitari, el seu tipus i les possibilitats terapèutiques.

En el cas dels déficits predominants d'anticossos, com a proves inicials o més fàcilsd'obtenir s'inclouen dosificacions d'immunoglobulines A, M, G i E, si ja no existeixen, lesisoaglutinines (portades per immunoglobulina M) i l'estudi de cèl.lules plasmätiques mit-iançant punció de medul.la òssia; i com a tests més complexos o ulteriors, la quantificacióde B i T limfòcits, l'estudi de subclasses (sobretot T4 i T8) i metabolisme de les immunoglo-bulines, d'IgA-secretora, la biòpsia rectal o ganglionar, la resposta d'anticossos al 'administració d'antígens (diftèria, tètans, pólio, rubèola, etc.).

Davant la sospita de defectes predominants de la immunitat cel.lular específica s'inves-tigaran com a dades inicials el nombre i la morfologia dels limfficits i les proves cutàniesPer conèixer la sensibilització adquirida mitjançant tuberculina, candidina, tricofitina, dif-tèria, etc., o activa amb el test (discutible per molest) del dinitroclorobenzé. Com a provesnlés complexes o ulterior, la quantificació de T-limfficits en sang perifèrica mitjançant eltest de rosetes o immunofluorescència, subcasos d'immunoglubulines, test d'estimació o

221

Mil. Soc. Cul. Pedicur., 1986, 46 . Cruz

transformació limfoblästica amb fitohemaglutinina o concanavalina A, la biòpsia ganglio-nar il'estudi dels principals limfokines, com el factor de transferencia, el factor inhibidor demacrófags i factor inhibidor de limfficits. A través d'aquests diversos esglaons es podrá arri-bar en bastants casos a conèixer la relació d'un broncopneumopatia amb un estat d'im-mundeficiencia.

Evidentment que altres dades clíniques i complementaries ajudaran a eliminar proces-sos similars d'etiologia diferent, és a dir, l'obligat diagnòstic diferencial, en especial amb elproblema creixent de les broncopneumopaties recidivants.

PRINCIPALS FORMES ETIOLÓGIQUES

Les pneumopaties infeccioses en les immunodeficiéncies són molt variables i en cada cass'haurà de valorar el tipus d'immunodepressió, naturalesa de la malaltia o quimioterapiacausant, ecosistema microbiológic en el qual és el pacient i sempre que sigui possible, l' a -gent o els agents infecciosos productors de l'afectació broncopulmonar. Aquests darrers sónnombrosos i n'han estat descrits més d'un centenar. Com a orientació, el pediatre recordaráque aproximadament la meitat seran per bactèries, una quarta part per virus i la resta es di-videix entre micosis i paràsits, però no és rar que s'uneixin dues o més etiologies. Entre lesprimeres dominaran els gèrmens procedents del propi tub digestiu o del tracte respiratori,que s'aprofiten de l'estat immune deficitari i deis freqüents cateterismes, puncions i altresmanipulacions per augmentar la seva agressivitat patógena. Per tant, destacará el paperdels bacils gram negatius com ara a pseudomones aeruginosa, klebsielles, proteus, serratia,Escherichia Coli i més rara vegada hemophilus influenzae i altres. Dels bacteris gram posi

-tius sobresurten l'estafilococ daurat i el pneumococ, penó sempre s'ha d'esperar un cursmés greu, rapid i atiple en la seva evolució, amb recurrències. Un tercer grub de gérmensmolt més rars comprendria la tuberculosi (freqüent entre nosaltres en la síndrome d'imm u

-nodeficiéncia adquirida), els microbacteris atípics, les nocardiosis i la legionel.la pneumop-hila.

Descartada la infecció bacteriana es pensará en la possibilitat d'una virosi, especi al -

ment freqüent després del trasplantament medul.lar. Les infeccions virals, micÖtiques Pa-rasitalies, indicaran,una afectació dominant de la immunitat cel.lular, mentre les bacteria-

nes poden predominar en les agammaglobulinémies, en els transtorns de la fagocitosi, focao periférica, quantitativa o qualitativa i en les deficiéncies del complement. Recordeu queen els déficits de Cs, C7 i Cs s'han assenyalat tambe predisposició a infeccions gonocóci

-ques i, en els déficits de Ca, a les meningocáciques.Entre els virus, ocupen aquí el lloc de més gran incidencia els citomegalovirus, que

produeixen quadres febrils, síndromes mononucleósiques, corioretinitis o malaltia exante-matica.

La pneumónia citomegálica pot ara ser reconeguda clínicament en un nombre creixentde casos. Aquesta pneumónia intersticial és pot-ser la manifestació essencial en el nounatel lactant. Tambe la localització pulmonar sembla ser la manifestació més freqüeni i mésseriosa de la infecció per citomegalovirus adquirida en el nen gran, i s'observa generalmentdesprés d'una malaltia debilitant, amb immunodeficiencies, malaltia de Hodgkin, limfo-mes, leucemia, nefrosi, etc. La biesia o l'anatomia patológica comproven una pneumóniaintersticial freqüentment pura. Clínicament les formes respiratóries predominants comen-

cen per tos rebel, de vegades intermitent, a continuació disnea progressivament creixent,amb polipnea i tiratge. L'apirexia és constant. L'existencia eventual d'altres signes de la

malaltia, com ara hepatoesplenomegália i ictericia, poden orientar el diagnóstic. La radio-

222

Trasloras respiraioris i inmunodediciencies Bia. Soc. Cal. l'editar., 1986, 46

grafía pulmonar revela de vegades imatges reticulonodulars o reticulars difuses que ambfreqüència predominen en els vèrtexs. L'emfisema es important, sobretot a la regió retroes-terna!: Per confirmar el diagnòstic, es poden buscar el virus i les cèl.lules amb inclusions ci-tomegäliques en el líquid del rentatge gàstric, broncoalveolar, en l'expectoració, orina, i enla biòpsia pulmonar, i també els exàmens serológics per veure l'augment d'anticossos. Elmés específic és l'estudi dels anticossos IgG per ELISA en l'exudat broncoalveolar.

En segon lloc es prendrà en consideració el risc de pneumònia varice/losa, per be queaquí la noció de contagi i l'exantema facilitaran el diagnòstic. També cal tenir en compte laPossibilitat d'una pneumònia de cèl.lules gegants pel virus del xarampió.

La pneumònia per ceLlules gegants és una pneumònia interticial, caracteritzada histo-l ógicament per la formació de grans cèl.lules multinucleades a partir de cèl.lules epitelials iPer la presencia en les cèl.lules d'inclusions citoplasmatiques i nuclears. El seu agent etiolò-gic encara es presta a discussions: per a molts és una forma particular de xarampió en nensim munodeficients, però també hi ha arguments a favor d'un caràcter no específic (tos feri-na, tuberculosi, estafilocácies, altres virus, etc.).

La infecció pel virus de l'herpes simple sol anar associada a altres agents infecciosos,

igual que els virus d'Epstein-Barr i els parainfluenzae. Pròxims a virus i bacteris es podencol.locar els micoplasmes (ureaplasma) i les clamídies (trachomatis).

Entre les infeccions micótiques destaquen les candidiasis i més Iluny les aspergilosis.Les infeccions broncopulmonars per candida albicans són conegudes des de fa molt

temps, però Ilur freqüència s'ha incrementat a partir de la utilització dels antibiòtics i delscorticoides. La simptomatologia de la candidias'i broncopulmonar és polimorfa, sovint cm-mascarada per la malaltia responsable del desenvolupament de la micosi. Es freqücnt cons-tatar pneumònies unilaterals o bilaterals en el curs de l'evolució d'un muguet bucofaringi;són generalment secundäries o falses rutes alimentaries produïdes de forma ocasional peruna incoordinació faríngia. Solament poden considerar-se com d'origen micófil els pa-cients en els quals l'opacitat pulmonar (aguda o subaguda) desapareix sota la influenciad'una terapèutica antimicÖtica, i sobre tots eis casos en que s'han pogut identificar histolò-gicament les lesions broncopulmonars micÖtiques.

L'a.spergilo.si pot presentar formes al.lèrgiques de bronquitis espástica i recidivant, for-mes localizades (aspergiloma) i generalitzades amb profunda alteració respiratòria (hemop-tisi).

Finalment, dels agents parasitaris el principal és el pneumocistis carinii, que en lesim munodeficiéncies dels nens leuceitics és responsable del 40 % del les pneumònies, de ma-nera que s'ha suggerit un tractament preventiu sistemàtic, abans que aparegui la seva simp-tornatologia.

Es pot veure també associada a una agammaglobulinemia i ahres immunodelicien-cies, i també en prematurs, lactants debilitats per malnutrició, rubéola congénita, malaltiescròniques greus o malformacions congènites, i també en nens grans sotmesos a corticotera-1)41 o quimioterápia en el curs d'una nefrosi o cáncer. En la sevalbrma comuna, la malaltiaté un començament insidiós i un curs progressiu. Després d'alguns símptomes generals, aPoc a poc s'instauren els signes respiratoris: polipnea progressivament creixent, a la qual,en el període d'estat, s'associa disnea, tiratge, aleteig nasal i tos entretallada, que impulsafreqüentment una escuma abundosa als llavis. Finalment, la cianosi és considerable, tot ique els símptomes estetoacústics continuen essent discrets amb raneres crepitants i de bom-bones mitjans de predomini en les bases pulmonars. La temperatura és normal o poc eleva-da . Al contrari, la imatge radiològica del tórax és bastant típica amb imatges alveolo-intersticials: a la radiografia frontal existeixen opacitats difuses, homogènies, bilaterals,

223

Bu!. Soc. Cal. Pediatr., 1986, 46 M.

que ocupen els vèrtexs i desecendeixen cap avall amb hiperclaretat a les bases.

El diagnòstic s'estableix davant del quadre clínic, notable per la magnitud dels sigfuncionals respiratoris, la moderació dels signes lisies pulmonars i les característiques rticulars de la imatge radiológica. La biopsia pulmonar en el període d'estat ofereix altera

-cions evidents: focus d'exudació confluents, amb engreixement considerable dels envansinteralveolars, en els quals existeixen una infiltració limfoplasmocitäria important, i troba-lla dels quists de pneumocystis carinii, la silueta dels quals és molt clàssica: embolcall ar ro-

donit, clar, refrigent, no acolorit, però clarament delimitat, de 5 a 6 micres de diàmetre, al'interior del qual es veuen vuit elements intraquístics, també arrodonits o ovalats, ambcli violeta i citoplasma poc abundant, blau pàl.lid. En la técnica de Gram-Weigert és possi

-ble el diagnòstic per l'examen de l'expectoració. Recentment s'ha perfeccionat el diagnòst ic

serológic, per be que la identificació etiológica més exacta continua essent la basada en Cl

raspallat bronquial, rentatge broncoalveolar o biòpsia.El segon agent parasitari a considerar és el toxoplasma gondii, que produeix més t

cament afectació general o nerviosa, però també és possible l'afectació respiratòria. El

cer agent d'aquest grup és el strongiloides estercoralis, que pot estar aïllat o associat a al

agents bacterians o micófics, però amb freqüent manifestació pulmonar pel pas de les sclarves des del tub digestiu.

SÍNTESI DIAGNÖSTICO-TERAPÈUTICA

S'admet que les vies respiratòries són assentament preferent de les infeccions en els nens

afectats d'immunodefíciéncies congènites i adquirides i que la simptomatologia, no semPreés evident, per la qual cosa caldrà recórrer, davant l'alarma d'un quadre febril, a la radiol o

-gia i altres examens complementaris per fer el diagnòstic. En aquesta revisió s'ha intentatrecordar que existeixen nombrosos signes d'alerta per sospitar tant una pneumopatia que

complica una immunodeficiencia com suggerir la possibilitat d'un déficit immunitari da-

vant d'una pneumopatia, amb alguns trets peculiars, dins de la gran freqüència dels pra'es"so respiratoris de la Pediatria actual i també del polimorfisme clínic de les immunoceri"ciències primàries o secundàries, on les dades d'anamnesi ofereixen així mateix pistes va-

luoses. No obstant això, la rapidesa evolutiva i la necessitat d'un tractament específic moltprecoç obliguen 2conflrmar el diagnòstic etiológic i aixé, en un doble front: caracteristic uesde la immunodeficincia i etiologia de la infecció. Una agammaglobulinemia es benefic arä

de l'adminsitració, fins i tot endovenosa, d'immunoglobulines, una neutropenia de latransfusió de granulocits i la trombocitopenia (Wiskot-Aldrich) de la transfusió de plagu e-

tes. En aquests casos es plantejarà, sobretot en les immunodeficiències primàries, el tras-

plantament de medul.la òssia, l'administració de factor transferencia o d'extractes tín ics.Es recordaran sempre les grans precaucions en les transfusions i seran millor que no Passang entera les hematies rentades, i fins i tot radiades, per eliminar tota resta de limfb its.En relació amb el factor etiológic de la infecció respiratòria, és obligat practicar un diag äs-

tic bacteriològic amb cultius diversos (sang, 1.c.r., exudats, lesions cutànies, orina, e x cre"ments, etc.), una investigació virológica ràpida (aïllament, Elisa, immunofluorescencia) el

diagnòstic de possibles agents parasitaris (pneumocistis, toxoplasma, candides, etc.). La

biòpsia pulmonar troba la seva indicació en aquestes broncopneumopaties, però els sensriscs fan que abas s'hagin d'esgotar altres mitjans, inclosos la presa de secrecions per bron-

coscópia, el raspallat bronquial i el rentatge bioncoalveolar. L'evidencia d'infecció hi Cte-

riana, Mentre l'antiobiograma i l'estudi de la concentració mínima bactericida no acc n se-

llin altra cosa, obligara a associar dos antibiòtics bactericides: un de betalactämic o sir'

es

a l'-

er-resves

224

Trastorns respiratoris i inmunodeficiimeies Bu!. Soc. Cal. Pediatr., 1986, 46

(cefotaxima, ticarcilina) actuant sobre la membrana bacteriana i un aminoglicósid (amika-cina o tobramicina) amb acció sobre la síntesi proteica o sobre l'estructura bacteriana engeneral. La legionel.la pneumophila és sensible als macrólids (eritromicina).

En les infeccions per CMV es pot utilitzar interferó i adeninarabinósid. En la infeccióper virus varicel.la-zoster és preferible la prevenció amb gammaglobulina hiperimmune(com en altres virosis pròpies del nen: xarampió) i com a tractament actual l'aciclovir iara-A, igual que en les infeccions per virus herpes simplex.

En les candidiasis pulmonars es fa de preferencia, per evitar toxicitat i reforçar eficà-cia, tractament associat amb amfotericina B i imidazólics (Ketoconazol, Miconazol). Si calun tractament de superficies, es donarà nistatina; amb freqüència la infecció micÖtica s'as-socia a la bacteriana i cal tractar-les totes dues. Les infeccions per pneumocistis carinii res-Ponen gairebé sempre al cotrimoxazol, i queda com a segona opció la pentamidina, mentreque per al toxoplasma gondii es recomanarà pirimetamina, com a fàrmac més enèrgic delsque actuen sobre seu.

BIBLIOGRAFIA

Asherson, GL. i Webster ADB.: Diagnosis and treatment of immunodeficiency diseases. Ed. Black-well, Londres 1980.

Ballantine et al.: Interstitial pneumonitis in tbe immunological suppressed child: and urgent surgicalcondition. J. Pediat. Surg. 1977, 12:501-508.

Bellanti, JA.: Immunology. Ed. Saunders 1978. Filadelfia.Benacerrat, 13. i Unanue, E.R.: Textbook of immunology. Ed. Wilkins Baltimore, 1979.Chandra, R.K. (Ed.): Primary and secondary immunodeficiencias disorders. Ed. Churchill-

Livingstone. Edimburgo 1983.Cruz, M. et al.: Tratado de Pediatría. Ed. Espaxs. Barcelona, 1983.Cruz, M.: Déficits inmunitarios adquiridos en el niño. Archivos de Pediatría. 1985, 36: 507-509.Delcourt, J.N. et al.: Pneumoniae ä pneumocystis.carinii dans les maladies chroniques immunodépri-

mantes. Arch. Fr. Pédiatr. 1979, 36:873-874.Feigin, R.D. i Shearer, W.T.: Oportunistic infection in children in the compromised host. .1. Peclicur.

1985, 87: 507-677.Eeigin, R.D. i Cherry, J.D.: Textbook of Pediatric infectious diseases. Ed. Saunders, Filadelfia 1981.Fos , E. et al.: Síndrome de immunodeficiencia adquirida (Sida) en el niño, por transmisión placentaria.

Archivos de Pediatría, 1985, 36:537-544.Gerbaux, J. et al.: Pathologie respiratoire de l'enfant. Ed. Flammarion. París, 1975.Good, R.A. i Fisher, D.W.: Inmunobiologia. Ed. Espaxs. Barcelona, 1977.Griscelli, C. et al.: Déficits inmunitäries. Journeés Parisiennes de Pediatria, 1985. Ed. Flammarion,

París, 1985.Hauser, CH. et al.: Common variable hypogammaglobulinemia in children: clinical and immunologic

observations in 30 patients. Am. J. Dis. Child., 1983,137: 833-837.M atthay, R.A. i Green, W.H.: Pulmonary infections in the immunocompromiscd patient. Med. Clin.

North. Ame. 1980,64:529-551.M organ, E.R. i Smalley, L.A.: Varicella in immunocompromised children. Am. J. Dis. Chi/d., 1983,

137: 883-885.Muñoz-López, F.: Déficits humorals. Llibre de ponències «II Congrés de Pediatres de Llengua Catala-

na», Mallorca, 1981. Nathan, D.G. i Oski, FA.: Hematology of infancy and childhood. Ed. Saunders. Filadelfia, 1981.Parker, C.W.: Clinical Immunology. Ed. Saunders. Londres, 1980.Roitt, I.: Essential immunology. Ed. Blackwell. Oxford, 1980.Stieh m E.R. i Fulginiti, V.A.: Immunologie disorders in infants and children. Ed. Saunders. Fladelfia,

1980.Stites, D.P. et al.: Immunología básica y clínica. Ed. Manual Moderno, México, 1983.Wedwood, R.Y. et al.: Patología infecciosa pediàtrica. Ed. Doyma. Barcelona, 1984.

225