avances en el tratamiento del melanoma metastásico....2011/12/19 · 2 melanoma metastásico -...
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José Antonio López Martín
HU 12 de Octubre- Madrid
Avances en el tratamiento
del melanoma metastásico.
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2
Melanoma metastásico - 2010
• Incidencia global en ascenso
• Edad de inicio menor que otros tumores
• Mal pronóstico, opciones limitadas de tratamiento:
– Supervivencia 1 año ~25% / 2 años ~10%1
• No tratamientos aprobados para pacientes previamente
tratados
• Ningún estudio aleatorizado ha mostrado incremento en
la supervivencia
1Korn EL et al. J Clin Oncol. 2008;26:527-534
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Survival curves of 7,635 patients with metastatic melanomas at distant sites (stage IV) subgrouped by (A) the site of metastatic disease and (B) serum lactose dehydrogenase (LDH)
levels.
Balch C M et al. JCO 2009;27:6199-6206©2009 by American Society of Clinical Oncology
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Tratamiento del melanoma metastásico
• Tratamientos locorregionales:
– Cirugía
– Radioterapia
– Otros
• Tratamiento sistémicos:
– Quimioterapia
– Inmunoterapia
– Tratamientos anti-diana
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*Datos recolectados mediante búsqueda PubMed “melanoma clinical trial.”
US National Library of Medicine and National Institutes of Health.
N total de Ensayos Clínicos
publicados *: 3337
1970 – 2010: Más de 3000 EECC sin impacto clínico real
0
50
100
150
200
250
1970 1995 2005 2010
N P
ub
licaio
nes d
e E
nsayo
s
Clín
ico
s *
Año Publicación
20001975 1980 1985 1990
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Fármacos activos en melanoma en estudiosde fase 2-3 (deVita PPO 9e. 2011)Fármaco Pacientes
evaluablesTasa Respuestas
Objetivas (%)95%CI
(%)
Alquilantes
Dacarbazina 2,470 18 16–19
Temozolomida 350 15 11–19
Nitrosoureas
Lomustina 270 13 9–17
Fotemustina 153 24 17–31
Análogos Platino
Cisplatino 188 23 17–29
Carboplatino 43 16 5–27
Agentes interaccionan microtúbulos
Paclitaxel 85 13 7–22
Docetaxel 105 11 6–19
Vincristina 52 12 3–20
Vinblastina 62 13 5–21
Vindesina 273 14 10–18
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J Clin Oncol 17:2105-2116. 1999
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RC (IL2+gp100) : 9% RC (IL2): 1%
N Engl J Med 2011;364:2119-27.
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SupervivenciaSupervivencia global
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Supervivencia global de pacientes con melanoma avanzado según el tratamiento
Garbe C et al. The Oncologist 2011;16:5-24
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Supervivencia global de pacientes con melanoma avanzado según el tratamiento
Garbe C et al. The Oncologist 2011;16:5-24
DTICFotemustina
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Subtipos clínico-moleculares de
melanoma
Modificado de Curtin JA y cols. NEJM 2005
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Yrs
Immunotherapy Targeted Therapy
Pe
rce
nt A
live
Pe
rce
nt A
live
1 2 30 1 2 30Yrs
1. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. 2. Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.
OS
(%
)
Mos
0
0
100
48
80
60
40
20
403224168 56
OS
(%
)
Mos
0
0
100
10
80
60
40
20
86531 122 4 1197
HR: 0.37 (95% CI:
0.26-0.55; P < .001)
Dacarbazine(n = 336)
Vemurafenib (n = 336)
2010-11: Improved OS in Melanoma With
Ipilimumab and Vemurafenib
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14
Ipilimumab:Inmunoterapia de nueva generación:
• CTLA-4:
– Frena activación del linfocito T
• Ipilimumab:
– Anticuerpo monoclonal humano
– Bloquea el receptor CTLA-4
– Potencia activación linfocito T
Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:297-339
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15
Ipilimumab:Inmunoterapia de nueva generación:
• CTLA-4:
– Frena activación del linfocito T
• Ipilimumab:
– Anticuerpo monoclonal humano
– Bloquea el receptor CTLA-4
– Potencia activación linfocito T
Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:297-339
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16
MDX010-20: Diseño
Melanoma
Metastásico
Pretratado
(N=676)
(N=137)
(N=136)
(N=403)
gp100 + placebo
Ipilimumab + placebo
Ipilimumab + gp100A
LE
AT
OR
IZA
CIO
N 3
:1:1
Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723
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Ipi + gp100 (A)
Ipi (B)
gp100 (C)
1 2 3 4Años
Comparación HR p-valor
Brazo A vs. C 0.68 0.0004
Brazo B vs. C 0.66 0.0026
MDX010-20: Supervivencia global
Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723
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18
Ipi + gp100 (A)Ipi (B) gp100 (C)
1 2 3 4Años
MDX010-20: Supervivencia global
Tasasupervivencia
Ipi + gp100
N=403Ipi + pbo
N=137gp100 + pbo
N=136
1 año 44% 46% 25%
2 años 22% 24% 14%
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Patients at Risk
Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Ipilimumab
CENSORED
Median OS, months (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)
3-year OS rate, % (95% CI): 21 (20–22)
Pro
po
rtio
n A
live
Months
Schadendorf D ECCO 2013
Análisis conjunto de supervivencia
con Ipilimumab, incluyendo EAP-US:
4846 Pacientes
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Screening
Semana 12Incremento inicial de la carga total
de tumor (mWHO PD)
Respuesta a la semana 16
Semana 96Respuesta duradera. No irAEs
Cortesía de f K. Harmankaya, Viena
Harmankaya K, et al. Presented at EADO 2009, Vienna, Austria
Cinética especial de la respuestaantitumoral a ipilimumab.
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Ipilimumab: Respuesta SNC (CA184-042: Cohorte A)
Basal Semana 16
PR cerebral + global, de 11+ meses duraciónHeller KN, et al. ASCO 2011. J Clin Oncol 2011;29 (suppl; abstr 8581)
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22
MDX010-20: Resumen
• Primer estudio aleatorizado en mostrar incremento en supervivencia en melanoma metastásico (HR=0.66, 0.68)
• Tasas de supervivencia en los brazos con ipilimumab
– 1 año: 44-46% frente a 25%
– 2 años: 22-24% frente a 14%
• Superioridad de ipilimumab en las variables secundarias de eficacia (PFS, RO)
Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723
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4-1BBL = 4-1BB ligand; BTLA = B- and T-lymphocyte attenuator; ICOS = inducible T-cell costimulator.
Topalian et al, 2011.
La sinapsis inmunológica
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APC T cell
Activación(citokinas, lisis, prolif., migración)
B7.1 CD28
TCR Señal 1MHC-Ag
TumorTumor
PD-L1
PD-1
Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012
(-)(-)
(-)
Inhibición(anergia, exhaución, muerte)
Anti-
PD-1
Papel de PD-1 en la supresión de la Inmunidad antitumoral
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APC T cell
Activación(citokinas, lisis, prolif., migración)
B7.1 CD28
TCR Señal 1MHC-Ag
TumorTumor
PD-L1
PD-1
Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012
(-)(-)
(-)
Inhibición(anergia, exhaución, muerte)
Anti-
PD-1
Papel de PD-1 en la supresión de la Inmunidad antitumoral
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Sznol M, et al. Presented at ASCO 2010 J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 2506).
Eficacia antitumoral de
Nivolumab (BMS-936558) en melanoma
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Pembrolizumab
(MK-3475)
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(…)
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30
Eventos adversos relacionados
con activación linfocitaria (irAEs)
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30
Eventos adversos relacionados
con activación linfocitaria (irAEs)
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30
Eventos adversos relacionados
con activación linfocitaria (irAEs)
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30
Eventos adversos relacionados
con activación linfocitaria (irAEs)
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Seguridad de Ipilimumab y de
Nivolumab en monoterapia
Wolchock J Leuk Biol 2013Melero Clin Cancer Res 2013
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Two Paradigms for Advancing the Therapy of
Metastatic Melanoma
Target host
Target
tumor
Immunotherapy Targeted
Therapy
Courtesy Dr. Ribas
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Melanoma with abnormal MAPK pathway
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Georgina Long 2011
BRAF inhibitors
Vemurafenib
Dabrafenib/GSK2118436
LGX818
MEK inhibitors
Trametinib
GDC-0973
Pimasertib
MEK162
AZD6244
TAK, BAY, ERK inhibitor
MERCK
mTOR
PI3K
Akt
PI3K inhibitors
mTOR inhibitors
PTEN
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Ras
GTP
Basal
pERK
cyclin D
Ki67
Cyclin D
BRAFV600
MEK
ERK
P
P
Cell cycle
(Ki67)
RTK
Y-PY-P
GF
Inhibición de la señal de MAPK en biopsias de pacientes con
melanoma con mutación en BRAFV600 tratados con Vemurafenib
MAPK = mitogen-activated protein kinase;
pERK = phosphorylated extracellurar signal-regulated kinase.
Adapted from Smalley et al, 2010; Flaherty et al, 2010b.
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Ras
GTP
Basal
pERK
cyclin D
Ki67
Cyclin D
BRAFV600
MEK
ERK
P
P
Cell cycle
(Ki67)
PLX4032
RTK
Y-PY-P
GF
Inhibición de la señal de MAPK en biopsias de pacientes con
melanoma con mutación en BRAFV600 tratados con Vemurafenib
MAPK = mitogen-activated protein kinase;
pERK = phosphorylated extracellurar signal-regulated kinase.
Adapted from Smalley et al, 2010; Flaherty et al, 2010b.
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Ras
GTP
Basal
pERK
cyclin D
Ki67
Día 15
Cyclin D
BRAFV600
MEK
ERK
P
P
Cell cycle
(Ki67)
PLX4032
RTK
Y-PY-P
GF
Inhibición de la señal de MAPK en biopsias de pacientes con
melanoma con mutación en BRAFV600 tratados con Vemurafenib
MAPK = mitogen-activated protein kinase;
pERK = phosphorylated extracellurar signal-regulated kinase.
Adapted from Smalley et al, 2010; Flaherty et al, 2010b.
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McDermott U et al. N Engl J Med 2011;364:340-350.
Metabolic Response to PLX 4032
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Vemurafenib: Phase I – Extension Phase18
Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809–19.
Computer tomography revealed regression of lung, liver and bone metastases following 8 weeks Vemurafenib treatment (with each pair of
images shown for a different patient)
23
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Baseline, 3/15/2011 Cycle 4 Day 1, 6/8/2011
PLX4032 = RG7204 = vemurafenib
Tumor Response to Vemurafenib
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Sosman 2012 [2]
Chapman 2011[3]
Flaherty 2010[1]
1. Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2010;363:809-819. 2. Sosman JA, et al. N Engl J Med. 2012;366:
707-714. 3. Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.
Vemurafenib:
Tumor Response in clinical trials
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100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pro
gre
ss
ion
-fre
e s
urv
ival
(%)
0 6 12 18 24
338
337
63
186
22
77
3
16
0
0
100
269
37
113
14
49
0
3
No. at risk
1.6 6.9
Hazard ratio 0.38 (95% CI: 0.32–0.46)
Log-rank p<0.001 (post-hoc)
Dacarbazine
(n=338)
Vemurafenib (n=337)
Progression-free survival (February 01,
2012 cut-off) censored at crossover
Time (months)
Dacarbazine
Vemurafenib
Chapman. ASCO 2012
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100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Overa
ll s
urv
iva
l (%
)
0 6 12 18 24
Vemurafenib (n=337)
Median f/u 12.5 months
Dacarbazine (n=338)
Median f/u 9.5 months
338
337
173
280
79
178
24
44
0
1
244
326
111
231
50
109
4
7
9.7 13.6
Overall survival (February 01, 2012 cut-off)
censored at crossover
Hazard ratio 0.70 (95% CI: 0.57–0.87)
p<0.001 (post-hoc)
Time (months)
Dacarbazine
Vemurafenib
No. at risk
Chapman. ASCO 2012
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Flaherty et al, 2010; Chapman et al, 2011; Sosman et al, 2012.
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Flaherty et al, 2010; Chapman et al, 2011; Sosman et al, 2012.
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Flaherty et al, 2010; Chapman et al, 2011; Sosman et al, 2012.
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Primary endpoint: PFS Investigator-assessed (cut-off: 19 December 2011)
On randomized study treatment at cut-off: dabrafenib 57%, DTIC 27%
Median follow-up time: 4.9 months (dabrafenib 5.1 mos, DTIC 4.8 mos.)
Hauschild ASCO 2012
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No prior brain treatment: BRAFV600E
maximal intracranial target lesion reduction
Cohort B
Cohort A
Kirkwood. ASCO 2012
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Máximas respuestas con Vemurafenib y
con Dabrafenib en dos estudios
diferentes> 100
50
0
-50
-100
Vemurafenib
Dabrafenib
BRIM3
Chapman et al, 2011
BREAK3
Hauschild et al, 2012
Chapman et al, 2011; Hauschild et al, 2012.
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Selected adverse events (% of patients)
Vemurafenib, n= 336 Dacarbazine, n= 282
Adverse events All Grade 3 Grade≥ 4 All Grade 3 Grade ≥4
Arthralgia 49 3 - 3 <1 -
Rash 36 8 - 1 - -
Fatigue 33 2 - 31 2 -
Photosensitivity 30 3 - 4 - -
LFTs 18 7 <1 5 1 -
Cutaneous SCC 12 12 - <1 <1 -
Keratoacanthoma 8 6 - - - -
Skin papilloma 18 <1 - - - -
Nausea 30 1 - 41 2 -
Neutropenia <1 - <1 11 5 3
Discontinuations due to AE: 6% Vemurafenib; 4% Dacarbazine
Chapman. ASCO 2012
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Fotosensibilidad
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Toxicidad cutánea por inhibidores BRAF
Anforth. Lancet Oncol 2013; 14: e11–18
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Trametinib (GSK1120212) Highly selective, allosteric inhibitor of MEK1/MEK2
IC50 of 0.7-0.9 nM
Unique exposure profile provides constant target inhibition and
minimizes potential Cmax driven toxicities
Trametinib
MEK1 Binding-Model
Day
15 C
oncentr
atio
n
(ng
/mL
)
Preclinical Target
Time (hours)
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METRIC Overall Survival – ITT
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Key Treatment-Related Skin Toxicities
All Part B Patients (N = 135)
Grade ≥ 3,n (%)
Any grade event, n (%)
Rash/Skin toxicities1 3 (2%) 61(45%)
Skin papilloma 0 (0%) 3 (2%)
Squamous cell carcinoma 4 (3%) 4 (3%)
Actinic keratosis 0 (0%) 7 (5%)
Hyperkeratosis 0 (0%) 5 (4%)
1Skin toxicities include multiple terms
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Treatment-Related AEs ≥ 20% of Patients 4 dose levels
dabrafenib/trametinib (mg BID/mg QD) – 75/1, 150/1, 150/1.5, 150/2
Preferred Term
Full dose (n = 79) (150 mg BID dabrafenib/2 mg QD trametinib)
All Part B Patients (N = 135)
n (%) Grade ≥ 3n (%)
All grade
n (%)
Any event, n (%) 28 (35)1 71 (90) 126 (93)
Pyrexia 6 (8) 46 (58) 70 (52)
Rash/Skin toxicities2
0 33 (42) 61 (45)
Chills 1 (1) 29 (37) 51 (38)
Fatigue 1 (1) 30 (38) 50 (37)
Nausea 1 (1) 27 (34) 46 (34)
Dose reduction due to AEs in 39% of all Part B patients; most common are pyrexia (23%); chills (10%)
1Includes 1 Grade 5 event of ventricular arrhythmia 2Skin toxicities include multiple terms
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BRIM7 (Vemurafenib + GDC-0973) Results
in BRAFi-naïve patients
SLD, sum of longest diameters
-30
% C
hange fro
m B
aselin
e in S
LD
of T
arg
et
Lesio
ns
-100
-50
0
50
100
Individual Patients Treated with Vemurafenib and GDC-0973
Best Tumor Response for Each Patient (BRAFi-naïve)
Cohort 1A
Cohort 1B
Cohort 1C
Cohort 2A
Cohort 4
Exp. Cohort 1A
Exp. Cohort 1B
n=25 evaluable patients
R Gonzalez ESMO 2012
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Avances en el tratamiento del
melanoma metastásico.
• El melanoma es un conjunto de enfermedades molecularmente diversas
• La mitad de los melanomas presentan activación del sistema de MAPK, generalmente por mutación activadora en BRAF V600
• La inhibición de BRAF mutado o de MEK genera un beneficio clínico con impacto en la supervivencia
• La actuación en proteínas de modulación de la respuesta inmune puede generar un beneficio clínico duradero. En el caso de Ipilimumab este se traduce en forma incremento duradero de la supervivencia global.