avances en el diagnostico y tratamiento de la · pdf filetemporal media y parietal gb y...
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AVANCES EN EL
DIAGNOSTICO Y
TRATAMIENTO DE LA EA Y
OTRAS DEMENCIAS.
DR. TOMAS OJEA.
UNIDAD DE MEMORIA. INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS HRU CARLOS
HAYA. MALAGA
ESQUEMA
• 1-INTRODUCCION Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEMENCIAS.
• 2-100 AÑOS DE EVOLUCION EN EL CONOCIMIENTO DE LA EA.
• 3-DIAGNOSTICO PRODROMICO PRECLINICO.
• 4-TRATAMIENTOS FUTUROS.
• 5-CAPTACION DE LA EA A TRAVES DE LA FAMILIA
DEFINICION DE DEMENCIA
Unidad de Memoria
2001 2002 2003 2004 2005 2006
Nuevos Revisiones Total
DEMENCIA Y ENVEJECIMIENTO
• El envejecimiento cerebral no tiene que ir
ligado a deterioro cognitivo manifiesto
necesariamente, tal y como se describe
en un artículo, publicado en la revista
Psicogeriatría,
ALZHEIMER DC LIGERO VASCULAR LEWY DFT DCB PSP AMS HCA PARKIN -D DEPRESION SIN DETERIORO
580 128 213 84 125 6 7 2 28 36 225 83
ALZHEIMER
DC LIGERO
VASCULAR
LEWY
DFT
DCB
PSP
AMS
HCA
FRECUENCIAS DE LAS DEMENCIAS
METABOLISMO PROTEICO ANORMAL
MUERTE DE CELULAS VULNERABLES
DEFICITS DE NEUROTRASMISORES
DISFUNCION DE SISTEMAS VULNERABLES
FENOTIPO CLINICO
CORTEX PARIETALCPDL
CAUDADO
GP/SN
TALAMO
AMILOIDE;EA. DCL
TAU-TDP-43; FUS DFT, DCB, PSP
ALFASINUCLEINA;DCL, EP, AMS
SUSCEPTIBILIDAD ANATOMICA
EN LA EA, DFT Y ELA
DEMENCIAS
EA DCL DFT BINSWANGER
AMILOIDE
MEMORIA
ALFA SINUCLEINA
PARKINSON
PROTEINA TAU
CONDUCTA
VASCULAR
SUBCORTICAL
Temporal media y parietal GB Y CORTEZA FRONTOTEMPORAL PERIVENTRICULAR
DEMENCIAS
EA 50% DCL 15% DFT 15% BINSWANGER 15%
AMILOIDE-TAU
MEMORIA
ALFA SINUCLEINA
PARKINSON
PROTEINA TAU
TDP 43-fus
CONDUCTA
LENGUAJE
VASCULAR
SUBCORTICAL
Temporal media y parietal GB Y CORTEZA FRONTOTEMPORAL PERIVENTRICULAR
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
1906DESCRIPCION DE SINTOMAS Y LESIONES
(ALZHEIMER)
1965REDESCUBRIMIENTO (ROTH)
1976DENERVACION COLINERGICA PROSENCEFALO-
CORTICAL (WHITEHOUSE)
1982SECUENCIACION DEL B-AMILOIDE (GLENNER)
1986TACRINA (SUMMERS)
1991MUTACION APP. (GOATE)
HIPOTESIS AMILOIDE (HARDY Y SELKOE)
1993APOE4 GEN DE RIESGO (STRITTMATER, ROSES)
1995MUTACIONES PS1-2 (SHERRINGTON)
RATONES TRANSGENICOS (TANZI)
1999NEUROINFLAMACION-VACUNA (SCHENK)
2005FARMACOS ANTIAMILOIDE. ALZAMED-FLURIZAN
ETC.
HISTORIA NATURAL EA
cognitivo
conductualfuncional
DIAGNÓSTICO
CLÍNICO
cuidador
COGNICION
MEMORIA
LENGUAJE
F. VISUOESPACIALES
F. EJECUTIVAS
CONDUCTA
• DEPRESION
• ANSIEDAD
• APATIA
• DELIRIOS
• ALUCINACIONES
• IRRITABILIDAD AGRESIVIDAD
• DESINHIBICION-EUFORIA
• CMA
• ALTERACION DEL SUEÑO-ALIMENTACION.
SINTOMAS PSIQUIATRICOS EN
DISTINTAS DEMENCIAS
FUNCIONALIDAD
• ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA
AVANZADAS (ESPECIALIZADAS)
• ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA
INSTRUMENTALES (TELEFONO, COMIDA,
COMPRA, DINERO ETC.)
• ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA BASICAS
(VESTIRSE, ASEARSE, COMER,
ESFINTERES)
CIRCUITO LIMBICO POSTERIOR
• CIRCUITO DE PAPEZ. PASAR UN ESTIMULO A ALMACEN DE LARGO TIRMPO EN CORTEZA.
• INTERCONEXION ENTRE CA-1, SUBICULUM, HIPOCAMPO, CURPO MAMILAR, NUCLEO SEPTAL.
• LAS NEURONAS DE LOS CUERPOS MAMILARES SE PROYECTA A LOS NUCLEOS ANTERIORES DEL TALAMO, ESTE AL CORTEX CINGULADO POSTERIOR, AL PARAHIPOCAMPO Y VUELTA AL HIPOCAMPO.
VBM EN DCL Y EA.
Whitwell y Jack,
2005
ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER
ALZHEIMER
• DIAGNOSTICO DEFINITIVO: PRESENCIA DE PLACAS SENILES Y OVILLOS NEUROFRIBILARES
• EA PROBABLE O POSIBLE EN BASE A LA CLINICA.
• FALLOS DE MEMORIA Y OTRO DEFICIT QUE INTERFIERE CON SU FUNCIONALIDAD, CURSO LENTAMENTE PROGRESIVO QUE NO PUEDE SER EXPLICADO POR OTRA CAUSA.
ALZHEIMER
• ENTREVISTA CON EL ENFERMO Y EL CUIDADOR.
• SE DEBE COMPLETAR CON INSTRUMENTOS ESTANDARIZADOS COMO MMSE, SHORT TEST. NINGUNO IDEAL.
• EXAMEN NEUROLOGICO. NORMAL.
• LABORATORIO: VITAMINA B-12, TIROIDES.
• TAC Y RMN PUEDEN AYUDAR A DESCUBRIR LA POTENCIAL CAUSA. ATROFIA MESIAL SUGIERE PERO NO ES ESPECIFICA.
• PIB. VISUALIZA AMILOIDE Y ES UN POTENCIAL
ARMA PARA PACIENTES ASINTOMATICOS.
ALZHEIMER
• PET Y SPECT PUEDEN SER ARMAS UTILES DE APOYO AL DIAGNOSTICO DD EA-DFT SE REQUIEREN MAS DATOS PARA SU UTILIZACION RUTINARIA.
• BATERIAS NEUROPSICOLOGIASCONTRIBIYEN AL DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO CON RESPECTO A UN ESTADO BASAL.
• ESTUDIOS GENETICOS DE PRESENILINA 1, 2 Y APP RESERVADOS A PACIENTES JOVENES CON ANTECEDENTES FAMILIARES.
•
Enfermedad de Alzheimer
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
1906DESCRIPCION DE SINTOMAS Y LESIONES
(ALZHEIMER)
1965REDESCUBRIMIENTO (ROTH)
1976DENERVACION COLINERGICA PROSENCEFALO-
CORTICAL (WHITEHOUSE)
1982SECUENCIACION DEL B-AMILOIDE (GLENNER)
1986TACRINA (SUMMERS)
1991MUTACION APP. (GOATE)
HIPOTESIS AMILOIDE (HARDY Y SELKOE)
1993APOE4 GEN DE RIESGO (STRITTMATER, ROSES)
1995MUTACIONES PS1-2 (SHERRINGTON)
RATONES TRANSGENICOS (TANZI)
1999NEUROINFLAMACION-VACUNA (SCHENK)
2005FARMACOS ANTIAMILOIDE. ALZAMED-FLURIZAN
ETC.
VIAS COLINERGICAS
•
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
1906DESCRIPCION DE SINTOMAS Y LESIONES
(ALZHEIMER)
1965REDESCUBRIMIENTO (ROTH)
1976DENERVACION COLINERGICA PROSENCEFALO-
CORTICAL (WHITEHOUSE)
1982SECUENCIACION DEL B-AMILOIDE (GLENNER)
1986TACRINA (SUMMERS)
1991MUTACION APP. (GOATE)
HIPOTESIS AMILOIDE (HARDY Y SELKOE)
1993APOE4 GEN DE RIESGO (STRITTMATER, ROSES)
1995MUTACIONES PS1-2 (SHERRINGTON)
RATONES TRANSGENICOS (TANZI)
1999NEUROINFLAMACION-VACUNA (SCHENK)
2005FARMACOS ANTIAMILOIDE. ALZAMED-FLURIZAN
ETC.
Secuenciación del B-amiloide
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(ALZHEIMER)
1965REDESCUBRIMIENTO (ROTH)
1976DENERVACION COLINERGICA PROSENCEFALO-
CORTICAL (WHITEHOUSE)
1982SECUENCIACION DEL B-AMILOIDE (GLENNER)
1986TACRINA (SUMMERS)
1991MUTACION APP. (GOATE)
HIPOTESIS AMILOIDE (HARDY Y SELKOE)
1993APOE4 GEN DE RIESGO (STRITTMATER, ROSES)
1995MUTACIONES PS1-2 (SHERRINGTON)
RATONES TRANSGENICOS (TANZI)
1999NEUROINFLAMACION-VACUNA (SCHENK)
2005FARMACOS ANTIAMILOIDE. ALZAMED-FLURIZAN
ETC.
Acetil CoA
+
Colina
ACh
CAT
Acetilcolinesterasa Colina +
acetato
Acetilcolina (ACh)IAChE
(donepezilo,
rivastigmina)
Galantamina
IAChE = inhibidores
de la
acetilcolinesterasa
Terminación
nerviosa
presináptica
Terminación
nerviosa
postsináptica
Receptor M Receptor N
Receptor M Receptor N
Inhibición de la AChE
EA. LEVE
EA
MODERADA
EA GRAVE
DV
ECL-DP DFT DCL
DONEPEZILO + +
RIVASTIGMINA
+ + +
GALANTAMINA + +
MEMANTINA
+ +
CONTROL FRV. + + + + + + +
ESTIMULACION
GOGNITIVA
+ + + +
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
1906DESCRIPCION DE SINTOMAS Y LESIONES
(ALZHEIMER)
1965REDESCUBRIMIENTO (ROTH)
1976DENERVACION COLINERGICA PROSENCEFALO-
CORTICAL (WHITEHOUSE)
1982SECUENCIACION DEL B-AMILOIDE (GLENNER)
1986TACRINA (SUMMERS)
1991MUTACION APP. (GOATE)
HIPOTESIS AMILOIDE (HARDY Y SELKOE)
1993APOE4 GEN DE RIESGO (STRITTMATER, ROSES)
1995MUTACIONES PS1-2 (SHERRINGTON)
RATONES TRANSGENICOS (TANZI)
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ETC.
LA CASCADA AMILOIDE. NUEVOS TRATAMIENTOS
AMBIENTE
GENES
ANTIFIBRILACCION
INHIB DE SECRETASAS
AUMENTO ACLARAMIENTO
INHIBIDOR GSK3
CONTROL SANITARIO
FRV. DIETAS
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1965REDESCUBRIMIENTO (ROTH)
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HIPOTESIS AMILOIDE (HARDY Y SELKOE)
1993APOE4 GEN DE RIESGO (STRITTMATER, ROSES)
1995MUTACIONES PS1-2 (SHERRINGTON)
RATONES TRANSGENICOS (TANZI)
1999NEUROINFLAMACION-VACUNA (SCHENK)
2005FARMACOS ANTIAMILOIDE. ALZAMED-FLURIZAN
ETC.
APOE4
• Las pruebas para el gen de susceptibilidad de la apolipoproteína E4, que está presente entre el 50% a 70% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, ha sido desestimada en la práctica clínica debido a su baja especificidad y sensibilidad, así como a la falta de utilidad de prevención, pero la existencia de un antecendente familiar puede hacer que esta prueba sea adecuada.
• El riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer está fuertemente asociado con factores genéticos y edad, aunque el sexo, el nivel de educación y el historial de traumatismos craneales también pueden contribuir.
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1982SECUENCIACION DEL B-AMILOIDE (GLENNER)
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1991MUTACION APP. (GOATE)
HIPOTESIS AMILOIDE (HARDY Y SELKOE)
1993APOE4 GEN DE RIESGO (STRITTMATER, ROSES)
1995MUTACIONES PS1-2 (SHERRINGTON)
RATONES TRANSGENICOS (TANZI)
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ETC.
GENES. APP.PS1.PS2
• Las nuevas directrices del American College of Medical Genetics y la National Society of Genetic Counselors, que se publican en la revista Genetics in Medicine, recomiendan que se realicen las pruebas genéticas cuando se sospeche la presencia de los genescausantes de la enfermedad en la historia familiar de un paciente.
• En ausencia de una historia familiar positiva, la población general tiene solo un riesgo de 10%-12%de desarrollar la enfermedad de Alzheimer a lo largo de su vida. Pero cuando existe algún antecedente familiar, los médicos deben sopesar si las pruebas genéticas en ese caso son apropiadas
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
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RATONES TRANSGENICOS (TANZI)
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2005-2011FARMACOS ANTIAMILOIDE. BIOMARCADORES.
NUEVOS CRITERIOS.
PRIMERAS PRUEBAS VACUNAS
• Schenk y sus colegas fueron los
primeros en demostrar beneficios
de la inmunoterapia activa Ab en
un estudio preclínico en ratones
transgénicos , reducía el amiloide
cerebral,producía altos títulos de
anticuerpos séricos y mejoraba la
cognición.
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1906DESCRIPCION DE SINTOMAS Y LESIONES
(ALZHEIMER)
1965REDESCUBRIMIENTO (ROTH)
1976DENERVACION COLINERGICA PROSENCEFALO-
CORTICAL (WHITEHOUSE)
1982SECUENCIACION DEL B-AMILOIDE (GLENNER)
1986TACRINA (SUMMERS)
1991MUTACION APP. (GOATE)
HIPOTESIS AMILOIDE (HARDY Y SELKOE)
1993APOE4 GEN DE RIESGO (STRITTMATER, ROSES)
1995MUTACIONES PS1-2 (SHERRINGTON)
RATONES TRANSGENICOS (TANZI)
1999NEUROINFLAMACION-VACUNA (SCHENK)
2005-2011FARMACOS ANTIAMILOIDE. BIOMARCADORES.
NUEVOS CRITERIOS. DIAGNOSTICO PRECLINICO
DIAGNOSTICO
PRODROMICO PRECLINICO
DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA
EA EN EL TIEMPO
GENESB-AMILOIDE DAÑO CELULAR
RESPUESTA INFLAMATORIA
PREVENTIVO
MODIFICADOR
SINTOMATICO
AÑOS
• TAU> 319 ng/l
• fosfoTAU> 51ng/l
• BA42 <483ng/l
LCR
sensibilidad del 95% y una especificidad del 83% para la detección temprana de la EA en pacientes con insuficiencia cognitiva
alto grado de variabilidad entre los estudios de LCR, y técnicas de análisis deben ser normalizados.
NUEVOS MODELOS DE
DIAGNOSTICO PARA LA EA• EA PRODROMICA MEMORIA EPISODICA
AFECTA+BIOMARCADOR=EA.
• EA TIPICAMEMORIA+PRAXIS+ORIENTACION
• EA ATIPICA. OTROS VISUOESPACIAL U CONDUCTA-EJECUTIVO.
• ASINTOMATICO CON RIESGO DE EA. BIOMARCADORES AMILOIDES SIN CLINICA
• ALZHEIMER ASINTOMATICO. PORTADOR AD DE ALGUNA MUTACION CONOCIDA
NUEVOS CRITERIOS
DIAGNOSTICOS PARA LA EA• CRITERIO MAYOR
• A. MEMORIA EPISODICA AFECTA
• +1 O MAS CRITERIOS
• B.Estructural: atrofia temporal medial (RMN)o
• C.Bioquimico: cambios en biomarcadores de LCR o
• D.Funcional: PET o SPECTo
• E.Genetico: MUTACIÓN AUTOMSOMICA DOMINANTE
• Dubois B, et al. Lancet Neurol2007;6:734–46
BIOMARCADORES
• En muchos casos los resultados de los biomarcadores serán claramente normales o anormales, pero en algunos casos los resultados pueden ser ambiguos o indeterminados. Esto es así porque los biomarcadores son mediciones continuas, y las etiquetas diagnósticas "positivas" y "negativas" requieren de la aplicación de puntos de corte aplicados a fenómenos biológicos continuos.
• Además, hay situaciones en las que unos biomarcadores son positivos y otros, en el mismo paciente, negativos. En el momento presente, no hay datos suficientes para recomendar un esquema que arbitre entre todas las combinaciones posibles de los diferentes biomarcadores.
• Se necesita de más estudios, que prioricen los distintos biomarcadores y determinen su valor y validez en la práctica y en la investigación.
CRITICAS A LOS NUEVOS
CRITERIOS• Los criterios representan un gran paso adelante, pero
mejoras, incluyendo umbrales para el diagnóstico de biomarcadores específicos, probablemente tendrá que ser incorporado como validación prospectivas.
• Los criterios pueden ser menos fiables en personas mayores de 80 años de edad,
• Además, el modelo debe ser validado y calibrado.
¿COMO VAMOS A DEFINIR LA
EA MAÑANA?• Perfil genético asociado a
un riesgo incrementado
de EA.
• Sutiles cambios en
subtest cognitivos.
• Disminución del volumen
del hipocampo en imagen
• Cambios en
biomarcadores conocidos
FÁRMACOS EN
INVESTIGACIÓN
PARA LA
ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER
Pipeline Alzheimer
Mangialasche et al. Lancet Neurol 2010
MODIFICAR EL CURSO DE LA ENFERMEDAD,
MANTENIENDO EL TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
El Alzheimer es una enfermedad
neurodegenerativa crónica y
progresiva
El tratamiento sintomático proporciona
beneficios en cualquier fase de la
enfermedad
Las terapias modificadoras de la enfermedad
proporcionarán un beneficio incremental en el
tiempo
El mayor beneficio vendrá dado por
la combinación de terapias
Tiempo
Pro
gre
so
de
la
en
ferm
ed
ad
Pro
gre
so
de
la
en
ferm
ed
ad
Pro
gre
so
de
la
en
ferm
ed
ad
Pro
gre
so
de
la
en
ferm
ed
ad
Tiempo
Tiempo Tiempo
Inicio de la terapia
Inicio de la terapiaInicio de la terapia
Tiempo que tarda el
medicamento en hacer
efecto
Tiempo que tarda el
medicamento en hacer
efecto
VISIÓN DE FUTURO - OBJETIVOS
• Retrasar el progreso de la enfermedad, más
allá del tratamiento sintomático
• Tratamiento farmacológico múltiple, con
diversas dianas
• Tratamiento temprano para obtener el máximo
beneficio de los fármacos modificadores de la
enfermedad
• Marcadores biológicos para el diagnóstico y
monitorización del tratamiento
INHIBIDORES SECRETASAS
• Varias terapias potenciales o inhibir o modular secretasa β γ secretasa, con el objetivo de aumentar la concentración de Aβ1-40 y la reducción de Aβ1-42.
• La naturaleza del sitio activo de esta enzima es un desafío para el desarrollo terapéutico porque las moléculas que se unen a este sitio no tienden a poseer características que les permiten cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica
• Se expresan en múltiples tejidos
B-AGREGACION
• Tramiprosate pequeña molécula que obliga a los monomeros a mantenerse en la forma no fibrilar. Larga fase 3 no demuestra eficacia. Su efecto sobre la agregación no esta clara. La reducción de la ab 42 en lcr se demostró en la fase 2
• Cyclohexanehexol sugiere que estabiliza ab en formas no tóxicos e inhibe la fibrilación in vivo. Se esta probando en ratones.
• La nicotina y los dos enantiómeros L y D f Ambos inhiben la agregación y también reducir los efectos tóxicos sobre las células.
METALES PESADOS
• Se cree que los metales pesados como el cobre y el zinc mejoran el procesamiento de APP en dos niveles, el ARN mensajero y en el punto donde se forman fibrillas
• La relación del cobre con APP y amiloide es muy compleja y hay investigadores que sugieren que el cobre es beneficioso y que debe ser utilizado como un suplemento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
• EL CLIOQUINOL, una droga que inhibe la formación de fibras, funciona a través de su interacción con el cobre.
• PBT2 PRANA avanza en fase 2
• ELND-005 en ratones Tg fue un éxito en la reducción de la acumulación de oligómeros de Ab y también invierte déficits de memoria . Los ensayos de fase II de desarrollo clínico del compuesto están en curso.
APOE
• Mayor transportador de apolipoproteína y colesterol en el cerebro. Tres isoformas e2 e3 e4
• Bloqueando un dominio intramolecular de apoe4 y convirtiéndola en apoe 3
• En ratones transgénicos se muestra que apoe3 causa menos deposición amiloide que apoe4 y que cuando se bloquea apoe4 se produce menos amiloide
• Se demuestra el beneficio en ratones cuando se muestra al menos un alelo de apoe3
• No hay estudios en marcha
VACUNAS
PRIMEROS ENSAYOS EN
HUMANOS• El primer ensayo clínico con la inmunización activa
AN1792 en los pacientes que se detuvo cuando un subconjunto de los pacientes desarrollaron meningoencefalitis aséptica.
• El primer ensayo de inmunoterapia pasiva con bapineuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el extremo final de Ap, también se encontró con algunos eventos adversos dependientes de la dosis durante la parte de la Fase II del estudio, el edema vasogénico en 12 casos, que fueron significativamente más representados en los portadores ApoE4 .
• el uso de anticuerpos monoclonales humanizados, que son caros y requieren dosis repetidas para mantener dosis
INMUNIZACION PASIVA
• los estudios de inmunización pasiva con anticuerpos Ab contra el dominio N-terminal, medio y C-terminal de Ab se han utilizado en ratones transgénicos con patología de la EA.
• Los anticuerpos Ab fueron capaces de limpiar amiloide pre-existente.
• Más tarde, los mismos autores demostraron que los anticuerpos contra la N-terminal de Ab fueron los más efectivos en la reducción de amiloide cerebral el aumento de Ab periférica, la mejora de la potenciación del hipocampo a largo plazo (LTP), y la mejora de rendimiento cognitivo .
Bednar MM. Current Opinion in Investigational Drugs. In Press 2009
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV
N-Terminus C-Terminus
Bapineuzumab
Targets AA 1–5; IgG1
Solanezumab
Targets AA 16–24; IgG1
Ponezumab
Targets AA 33–40; IgG2Da
Ejemplos de epítopos Anti-A
A
Beta-amiloide
INMUNIZACION PASIVA
• En el caso de una respuesta adversa de anticuerpos pasivos se puede detener, lo que puede dar una solución al problema.
• La inmunoterapia pasiva está reservada para aquellos que ya tienen síntomas clínicos
• Lamentablemente las personas han acumulado en ese momento neuropatología sustanciales en las regiones afectadas del cerebro.
• Por otra parte, la patología tau puede convertirse en la propagación propia, a continuación, la intervención temprana con anti-Aß inmunoterapia puede ser crítico para los resultados clínicos favorables
IMNMUNIZACION ACTIVA
• Tiene varias ventajas importantes, como la reducción de costes y el protocolo de vacunación típica es mucho menos intrusivopara el paciente en relación a la terapia pasiva.
• Sin embargo, deben tomar tratamiento inmunosupresor durante un período largo hasta que los niveles de anticuerpos anti-Aß caigan con el tiempo.
• Obviamente, las mejoras en el diseño de vacunas son necesarias para mejorar tanto la seguridad, así como la eficacia de la lucha contra la inmunoterapia Aß.
INMUNIZACION PASIVA
• 2008 ICAD SOLANEZUMAD SE PRESENTO COMO AC BIEN TOLERADO SIN COMPLICACIONES INFLAMATORIAS NI HEMORRAGICAS MOVILIZA PLACAS SEGÚN BIOMARCADORES Y ESTA EN FASE 3
• IG SUGIERE MEJORIA COGNITIVA EN 9 MESES Y TIENE UN FASE 3
• FASE 2 BAPINEUZUMAB NO MOSTRO SIGNIFICACION EN 240 PACIENTES. SI EN EL SUBGRUPO DE APOE4.
NUEVAS ESTRATEGIAS EN LA
INMUNOTERAPIA• (1) la generación de inmunógenos Ap epítopo
específico para evitar las respuestas T-Ap células específicas,
• (2) las pruebas de diferentes adyuvantes que favorecen una respuesta inmune Th2 para evitar los efectos secundarios adversos,
• (3) la producción de vacunas de ADN Aß.
• (4), utilizando diferentes vías de administración de la vacuna.
• (5) utilización de distintos modelos animales. Mandriles, sabuesos, lemures.
VACUNA ADN
• la vacuna de ADN puede tener potencial como un tratamiento para la EA,
• Es simple, fácil de modificar, y puede no requerir el uso de un adyuvante.
• Las respuestas inmunitarias del huésped puede ser fácilmente manipulado para obtener una respuesta de tipo Th2.
• En un principio, las vacunas de ADN Ab fueron producidas usando vectores de adenovirus.
• Recientemente, los investigadores se han centrado en el desarrollo de vectores no virales plásmido porque estas vacunas de ADN puede ser producido en masa a bajo costo y no tienen posibilidad de una infección viral .
• Okura en ratones APP23 tg inmunizados con vacunas de ADN no-viral Ab antes de la deposición de Aß (prevención) o después de la aparición de la deposición de Aß (terapia) en el cerebro. Se redujo la carga Ab ~ 50% a los 18 meses en el ensayo terapéutico. Neuroinflamación y las respuestas de células T con péptidos Aß estuvieron ausentes, incluso a largo plazo
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TEST EPISODICO DEL
CUIDADOR
• Los profesionales de atención primaria necesitan
herramientas útiles y sencillas que permitan
detectar, de manera precoz, el deterioro cognitivo en
sujetos bajo sospecha clínica de demencia.
El futuro de la evaluación cognitiva breve en atención
primaria requiere la adaptación y validación de
nuevos instrumentos con población española, la
mejora de la sensibilidad de los test en pacientes
con deterioro cognitivo leve y la búsqueda de
medidas que tengan una validez transcultural
adecuada.
DETECCION PRECOZ
• Para el diagnóstico temprano el primer
paso es la detección del déficit por parte
de la familia-cuidadores.
• El test episódico del cuidador pretende
detectar la enfermedad de Alzheimer en el
entorno de la familia.
¿QUE ES MEMORIA EPISODICA?
•La memoria episódica
es el sistema de
memoria que nos
permite recordar
experiencias del
pasado y episodios
de nuestra vida.
DCL
• Déficit de memoria.
• No interferencia en AVD.
• No demencia.
• Progresion a EA en un 12-15%anual.
CIRCUITO LIMBICO POSTERIOR
Y FRONTOESTRIATALES
• CIRCUITO HIPOCAMPAL. CODIFICACION
• CIRCUITO FRONTOESTRIATAL. RECUPERACION
CODIFICACION
RECUPERACION
TEST EPISóDICO PARTE
1(<24h)
• ¿Con quien acudió usted a la consulta
y donde estamos? 0..2..4
• ¿Qué medio de transporte utilizo para
llegar? 0..2..4
• ¿A que hora aproximada salio y de
donde salio? 0..2..4
MAXIMO 12 PUNTOS
TEST EPISÓDICO PARTE 2(24h)
¿Dónde comió ayer y a que hora?0..1..2
¿Con quien comió ayer? 0..1..2
¿ Que comió ayer?
a-primer y segundo plato 0..1..2
b-postre o café 0..1..2
MAXIMO 8 PUNTOS
TETS EPISÓDICO PARTE 3
(>24h)
• ¿Dónde comió usted el pasado fin de semana? 0..0,5..1
• ¿Con quien comió el paso fin de semana? 0..0,5..1
• ¿Qué comió el pasado fin de semana?
0..0,5..1
MAXIMO 3 PUNTOS
TEST EPISODIO.
• PUNTUACION TOTAL 0-23
• ALZHEIMER 17 O MENOS.
• DETERIORO LEVE AMNESICO 18-19.
• NORMALIDAD MAYOR O IGUAL A 20.
ANCIANO
NORMALDCL a EA.LEVE EA.
MODERADOEA.
GRAVE
FUNCIONALIDAD
CONSERVADA
DEFICIT
LEVE DE
MEMORIA
EPISODICA
TE 20-23
DEFICIT
MODERADO
DE
MEMORIA
EPISODICA
TE 18-19
DEFICIT INTENSO DE MEMORIA
EPISODICA Y OTROS DEFICITS
AÑADIDOS
TE 0-17
PRIMEROS
FALLOS EN
FUNCIONALIDAD
CON AVD
CONSERVADA FUNCIONALIDAD AFECTA CON INTERFERENCIA
EN AVD
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