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Aterosclerosis e Inflamación
Prof. Miquel VilardellServicio de Medicina InternaHospital Vall d’Hebron Universidad Autónoma Barcelona
Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populationsRandall C Thompson et al
Lancet. 2013 Apr 06;381:1211-1222
Aterosclerosis
¿PROCESO INFLAMATORIO?
NormalDepósitos
GrasaPlaca
Fibrosa
Placa Aterosclerótica
Oclusiva
RupturaPlaca/
Fisura yTrombosis
IAM
AVC
Isquemia Crítica Piernas
Clínicamente Silente
MuerteCoronaria
Incremento de la Edad
Angor de EsfuerzoClaudicación
AnginaInestable
Aterosclerosis: Proceso Progresivo
Courtesy of P Ganz.
Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.
Media
– Linfocitos T
– MacrófagosCélulas espumosas (factor tisular*)
– CMLde la íntima “Activadas”(HLA-DR +)
– CMLde la Média Normales
CabezaFibrosa
Íntima
NúcleoLípidos
Luz
Anatomía de la Placa Aterosclerótica
Rico enLípidos
FIBROSIS
Reparativo/Estabilizante
Desestabilizante
MCS y síntesis de la matriz
Lípidos e Inflamación
Immune components of the atherosclerotic plaque
Bonetti PO, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:168.
Tipos de Lipoproteínas e Inflamación
Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000;149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.
HDLLDLQuilomicrones,VLDL, y sus remanentescatabólicos
> 30 nm 20–22 nm
Potencialmente pro-inflamatorios
9–15 nm
Potencialmente anti-inflamatorios
LDL
LDL
LDL Modificadas inducen al Macrófago a liberar citokinas que estimulan la expresión de moléculas de adhesión en las Células Endoteliales
Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:319-326.
Endotelio
Luz VascularMonocito
LDL Modificada
Macrófago
MCP-1
MoléculasAdhesión
Citokinas
Íntima
LDL
LDL
Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.
Endotelio
Luz VascularMonocito
LDL Modificada
Macrófago
MCP-1MoléculasAdhesión
Citokinas
Inhibición de las Moléculas de Adhesión
Íntima
HDL InhibeOxidación
de LDL
HDL Inhibe Expresión Moléculas Adhesion
Célula Espumosa
HDL Promueve Flujo Colesterol
Se demuestra presencia de células inflamatorias en la placa de ateroma
Contribuye a formular la hipótesis que la arteriosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica
Proceso inflamatorio vascular
� Producción citocinas� Interleucina-1 (IL-1)� Interferón-γ (IFN-γ)� Factor Necrosis Tumoral-α (TNF-α)
� Inducen síntesis y liberación IL-6� Estimula la síntesis hepática de reactantes de
fase aguda como PCR, Proteína amiloide A, Fibrinógeno ...
The interleukin-6 receptor as a target for prevention of
coronary heart disease: a mendelian randomisation
analysis.
Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R
MR) Consortium, Hingorani AD, Casas JP.
Lancet 2012 Mar 31;379(9822):1214-24
Elevación en sangre de citocinas
� Se utiliza como marcador del riesgo de enfermedad cardiovascular
Slide Source:Lipids Onlinewww.lipidsonline.org
Valor Valor PredictivoPredictivo de PCR y de PCR y Otros MarcadoresOtros MarcadoresInflamatoriosInflamatorios: LDL <130 mg/: LDL <130 mg/dLdL
Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.
4
3
2
1
1Rie
sgo R
elat
ivo d
e Eve
nto
s Coro
nar
ios
Futu
ros
Cuartil de Marcador Inflamatorio
hs-PCR
2 3 4
SAA
IL-6
sICAM-1
Puntos clave
� Los nuevos marcadores de enfermedad cardiovascular añaden un valor predictivo independiente a los factores de riesgo tradicionales
� La PCR es un marcador de inflamación inespecífico que, en individuos sanos, se asocia a la incidencia futura de eventos cardiovasculares
� Este factor de riesgo parece ser más importante en los subgrupos de alto (>20%) y bajo (<10%) riesgo CV según la escala de riesgo de Framingham.
� Variación intraindividual de 1.2 mg.
� Cambios de un 120% a un 175% para ser valorado como “cambio real”.
� Para evitar estas variaciones se deberían analizar como mínimo 10 muestras en cada paciente.
PloS Medicine 2010; 7: 1-5
SEGURIDAD DE LA MEDIDA DE LA PCRhs
Valor Predictivo de PCR y Otros Marcadores
Inflamatorios: LDL <130 mg/dL
Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.
4
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Cuartil de Marcador Inflamatorio
hs-PCR
2 3 4
SAA
IL-6
sICAM-1
Concentración Plasmática de TNF-α y Riesgo de
Eventos Coronarios Recurrentes
Ridker PM et al. Circulation 2000;101:2149-2153.2000 Lippincott Williams & Wilkins.
2.5
2.0
1.5
1.0
0–2.47(1º–50º)
Rie
sgo R
elat
ivo
Concentración TNF-α, pg/mL (percentil de control de distribución)
2.48–3.05(51º–75º)
3.06–4.17(76º–95º)
4.18+(>95º)
Resumen
� La inflamación desempeña un papel importante en el inicio y en la evolución de la aterosclerosis
� La ruptura de la placa de ateroma induce la activación de las plaquetas iniciándose el proceso hemostático
� Existe estrecha relación entre la hemostasia y el proceso inflamatorio
Agentes causalesInfecciones (Virus, Bacterias)Componente AUTOINMUNETóxicos (Sílice, Solventes orgánicos)
BackgroundGenético
Integración en el ADN; Mutacionesen genes reguladores
Cambio fenotípico en células diana
Células Inmunes Fibroblastos Células endoteliales
Linf. B Linf. T
Autoanticuerpos
InmunidadCelular
FIBROSIS TISULARAlteraciones Vasculares
Linf. T α/β,γ/δδδδ; TGF-β (+)TNF-α (-); IFN-γ (-); IL-1 (+/-);
IL-4 (+); IL8 (+); CTGF (+)
Activación PromotorGen colágeno I y III
Aumento expresiónGen Colágeno
Activación Cél. Endotelial
Agreg. Plaquetar; PDGF (+); TGF-β (+);Hiperplasia miointimal: CTGF (+);
↑↑↑↑ Niveles NO; ↑↑↑↑ Nivels Endotelina 1
Hipoxia Tisular
Infección y Arteriosclerosis
� Detección del agente infeccioso en las lesiones
� Estudios serológicos� Agentes infecciosos implicados:
� Infección dental crónica (estreptococos y actimomicetales)
� Virus herpes simplex� CMV� Chlamydia peumoniae� Helicobacter pilori
Relación entre infección y aterosclerosis
CMV V. Herpes Chalmydia Pneum.
*Datos sero-epidemiológicos
+ - +
*Patógeno en la placa + - +
*Aterosclerosis en animales + + +/-
*Prueba de causalidad - - -
*Tratamientoanti-microbiano
+/- - +/-
Antigens of atherosclerosis
Exogenous antigensAutoantigens
LDLHeat-shock protein 60
BacteriaVirus
Posible autoimmune and infectous immune mechanisms participatingin the development of atherosclerosis
MECANISMOS AUTOINMUNES
Establecimiento de una reacción inmune-fibrótica crónica contra la pared vascular.
� Anticuerpos anti-Hsp65 (proteína de shock térmico).
� Anticuerpos anti-cardiolipina y otros fosfolípidos.
� Anticuerpos anti-gangliósidos (anti-GM3L).
� Anticuerpos anti-LPC
� Anticuerpos anti-OxLDL.
�Anticuerpos anti-proteínas del citoesqueleto
Autoantibody against oxidised LDL and progression
of carotid atherosclerosis.
Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoto R, Butler S,
Korpela H, Salonen R, Nyyssonen K, Palinski W,
Witztum JL.
Lancet. 1992 Apr 11;339(8798):883-7.
Antibodies to cytoskeletal proteins in sera of
patients with angiographically assessed coronary
artery disease.
Nikkari ST, Solakivi T, Sisto T, Jaakkola O.
Atherosclerosis. 1993 Jan 4;98(1):11-6.
Atherosclerosis
Association of serum antibodies to heat-shock protein
65 with carotid atherosclerosis.
Xu Q, Willeit J, Marosi M, Kleindienst R,
Oberhollenzer F, Kiechl S, Stulnig T, Luef G, Wick G.
Lancet. 1993 Jan 30;341(8840):255-9.
Papel de “heat shock proteins” en aterosclerosis
Xu Q. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1547
Interaction of antibodies against cytomegaloviruswith heat-shock protein 60 in pathogenesis ofatherosclerosis
Bason C, Corrocher R, Lunardi C, Puccetti P,Girelli D, Navone R, Beri R, Millo E, Margonato A, Martinelli N,Puccetti A.
Lancet. 2003 Dec 13;362(9400):1971-7.
Conclusión: Durante la infección por CMV, los Ac. contra el virus pueden cross-reaccionar con Hsp 60 y causarapoptosis de células endoteliales (no activadas). EventoPrimario en la patogénesis de la aterosclerosis.
Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosisin systemic Lupus erythematosus
Roman MJ, Shanker BA, Davis A, Lockshin MD,
Sammaritano L, Simantov R, Crow, MK, Schwartz JE,
Paget SA, Devereux RB, Salmon JE
N Engl J Med. 2003 Dec 18; 349:2399-2406.
Relación marcadores inflamatorios y placa
arteriosclerótica en LES
VariableLímite Sup. Normalidad
% excesoLímite Sup. Normalidad
Pac. Sin placa(N=124)
Pac.Con placa(N=73)
p
PCR (mg/dl) 3.0 41.5 4.9 ±±±±7.4 5.9 ±±±±9.0 0.31
IL-6 (pg/dl) 5.0 54.1 8.8 ±±±±15.9 6.2 ±±±±7.1 0.34
TNF (ng/ml)Receptor p55
1.7 35.5 1.6 ±±±±0.85 1.9 ±±±±1.6 0.66
Receptor p75 5.5 25.7 5.5 ±±±±11.8 4.3 ±±±±2.6 0.58
CD40-L (ng/ml) 15.0 17.9 11 ±±±±8.3 9.9 ±±±±7.5 0.44
ICAM-1 (ng/ml) 103 65.4 124 ±±±±47 151 ±±±±214 0.72
VCAM-1 (ng/ml) 714 22.3 693±±±±273 720 ±±±±267 0.41
El proceso de ATEROSCLEROSIS ocurre prematuramente en pacientes con LES y es independiente de los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular.
Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients withRheumatoid Arthritis
Mary J. Roman, MD; Elfi Moeller, AB; Adrienne Davis, AB; Stephen A. Paget, MD; Mary K. Crow, MD; Michael D. Lockshin, MD; Lisa Sammaritano, MD; Richard B. Devereux, MD; Joseph E. Schwartz, PhD; Daniel M. Levine, PhD; and Jane E. Salmon, MD
Ann Intern Med. 2006;144:249-256.
� La AR se asocia con un incremento de mortalidad y morbilidad de enfermedad CV independientemente de los factores de riesgos tradicionales
� La causa de la aterogenicidad en esta población puede ser la inflamación crónica y posiblemente la severidad de la enfermedad
¿Existe alguna asociación entre la
prevalencia de placas ateroscleróticas
carotideas en pacientes con AR y los
niveles circulantes de autoanticuerpos:
Factor Reumatoide
Anti-péptido cíclico citrulinado (CCP)
ANAs ?
Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients with Rheumatoid Arthritis
La placa carotidea se encontró en AR:49% de pacientes con FR+46% de pacientes con FR –42% anti-CCP +44% anti-CCP –
Pendientes de comprobar si las terapias modificadoras de enfermedad que han funcionado en signos y síntomas de artritis también son capaces de disminuir la prevalencia de arteriosclerosis
P=0.78
P=0.84
Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients with Rheumatoid Arthritis
MARCADORES DE RIESGO BIOLÓGICO DE ATEROSCLEROSIS
� Marcadores inflamatorios:� Citokinas: IL-6, TNF-α� Reactantes de fase aguda:
� Proteína C-reactiva� Amiloide A Sérico� Fibrinógeno, Factor VIII
� Móleculas de adhesión celular: ICAM-1, P-selectina, E-selectina
� Factores coagulación: � Dímero D� Inhibidor del Activador de Plasminógeno-1
� Inhibidores endógenos Sintasa Óxido Nítrico (NOS):� Dimetilarginin Asimétrica (ADMA)
� Proteínas de choque térmico: hsp 60 y hsp70� Metaloproteinasas: MMP 1 y 9
Estrategias anti-inflamatorias para eltratamiento cardiovascular
CONCLUSIONES
� El proceso inflamatorio ha demostrado presentar un papel clave como mediador de la aterosclerosis y como desencadenante de los eventos cardiovasculares
� Queda por demostrar si la terapia anti-inflamatoria presentará un papel en la prevención de eventos cardiovasculares