ATENEO CENTRALHOSPITAL PEDRO DE ELIZALDE

“ VOLVER AL FUTURO ’’

Presenta: Reumatología

Celebrando 40 años de la Creación del Servicio

1974 - 2014

OBJETIVOS

� Presentar un paciente con enfermedad reumática de

inicio temprano

� Conocer las controversias actuales relativas a la

patogenia de esta enfermedad

� Actualizar el manejo terapéutico

CASO CLÍNICO

FL , sexo masculino

RNT 39 sem. PN 2600 gr (Plo 3-10)

Se interna a los 8 meses de vida ( Enero 2005) por Sindrome febril prolongado y rash generalizado de 15 días de evolución.

Se realizan exámenes complementarios y se medica con ATB EV

CASO CLÍNICO

Datos positivos:

� Peso 7.450 Kg (Plo 10) Talla 66 cm (Plo 3)

� Fiebre > 39 ° C persistente

� Exantema generalizado, eritematoso, no pruriginoso.

� Hepato-esplenomegalia homogénea

� Poliadenopatías generalizadas

� Irritabilidad

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

� Hto 33%, Hb 10.7 mg/dl. GB 11600 / 19300/mm3Plaquetas 230.000 /329.000 /mm3ESD 75 mm1h. PCR +++� Cultivos negativos (HC, LCR, Uroc). IgM+ ParvoV� TAC Torax: Derrame pericárdico leve. Derrame pleural

derecho. Cultivo y drenaje � Ecografia abdominal: Hepato-esplenomegalia� PAMO: Hipoplasia eritroide. Serie blanca desviada a

izquierda� Bx ganglio: Adenitis inespecífica� Centellograma óseo normal� Ecocardiograma: Troncos coronarios 4.3 mm. Se repite a las

48 hs donde disminuyen al 50% diámetros coronarios

� Cual es su opinión clínica ?

� Irritabilidad siempre es sinónimo de compromiso de SNC en un lactante febril ?

DX INICIAL: ENFERMEDAD DE KAWASAKI ( DÍA 25 DE FIEBRE)

� Tratamiento: Gamaglobulina 2 gr/kg/dosis EV

A las 48 hs persiste febril, recibe 2da dosis de gamaglobulina.

IC al Dr Cuttica:

� Poliartritis de grandes y pequeñas articulaciones

� Fiebre prolongada

� Rash evanescente

� Serositis

� Visceromegalias- Adenomegalias

� Hto 25 %. GB 13.200/mm3. Plaquetas 495.000/mm3

DX: ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL DE INICIO SISTÉMICO

Tratamiento

� Meprednisona 2 mg/kg/día (día 30 de fiebre)

� Pobre respuesta a esteroides. Requiere pulsos de metilprednisolona EV.

� Metotrexato subcutaneo 10 mg/m2/sem, calcio y vitamina D, AINEs

� Terapia Física

INTERVENCIÓN PRECOZ DE T.F.: 10 m.

Evaluación: Por la edad (antes de la deambulación) no hicimos CAPFUN. Solo evaluación

analítica (movilidad articular, fuerza muscular).

Las pautas de desarrollo psicomotriz acorde a la edad estaban prácticamente ausentes (no rolaba, no se sentaba sólo, sí equilibrio sentado, no cuadrupedia, no bipedestación).

Dolor generalizado.

Tratamiento� Plan de Ejercicios Terapéuticos (estimular el movimiento activo, procurando

la acción de los músculos extensores y antigravitatorios).

� Educar a los padres sobre posiciones adecuadas de descanso. (posición pronacon almohadas)

� Férulas de reposo para carpos.

EVOLUCIÓN CLÍNICA

� Enfermedad crónicamente activa con pobre respuesta a inmunosupresión

� Corticodependiente

� Daño articular predominante en columna cervical, carpos , rodillas y caderas

� Requiere artrocentesis bajo anestesia general

� Detiene el crecimiento.

� Presenta efectos adversos por corticoterapia prolongada

BIOLÓGICOS ADMINISTRADOS

Respuesta Etanercept SC

InfliximabEV

Tocilizumab EV

Duración Ag 05/ Jun 06 Jul 06/ Ag 07 Enero 08

Fiebre SI / SI SI / SI SI / NO

Rash SI / SI SI / SI SI / SI

Poliartritis SI / SI SI / SI SI / 2 (10)

CHAQ 2.25 2.75 1.75 / 0.25

CAPFUN 0.6 0.8 / 1.20

JADI Articular 11 / 9

JADI Extraart 5 / 7

Corticoides SI / SI SI / SI SI / Suspende Mayo 2010

COMPLICACIONES EN COLUMNA

Marzo 2006 (21 meses)

� Aplastamiento vertebral D 6 con angulación de columna dorsal

� Se medica con Pamidronato EV

Desarrolla en la evolución:

� Cifoescoliosis dorsal

� Anquílosis cervical por tramos

� Fractura costal patológica 03/2009

� Cervicalgia persistente con limitación y Torticolis refleja

RX COLUMNA (1 A, 10 M)

RX COLUMNA ( 2 A, 3 M)

COMPLICACIONES EN COLUMNA

Desarrolla en la evolución:

� Cifoescoliosis dorsal

� Anquílosis cervical por tramos

� Fractura costal patológica 03/2009

� Cervicalgia persistente con limitación y Torticolis refleja

INTERVENCIÓN DE T.F. ENFx. VERTEBRALES

Objetivos:

� Inmovilizar evitando la cifosis. En lo posible con Corset.

� Reeducar las AVD para realizarlas sin forzar la columna

(levantarse de la cama, sentarse, caminar).

� Reeducar la marcha, “inmovilizando” tronco.

Al mes (según radiografía y decisión del equipo):

� E.T. para fortalecer columna (extensores) y MMII

� Cuando cede el dolor, retomar ejercicios de MMSS

RX DE COLUMNA ACTUALES

COMPLICACIONES GENERALES

� Detención de crecimiento de peso y talla

� Daño y pérdida de piezas dentarias.

� Micrognatia

� Cataratas bilaterales

EC : 22 m

EO: 2a8m

CRECIMIENTO Y ENFERMEDAD

Curva de crecimiento de Peso Curva de crecimiento de talla

INTERVENCIÓN DE T.F. EN COMPROMISO DE CADERAS

Objetivos Generales:

� Mantener fuerza funcional de gluteo medio, G. Mayor, cuadriceps y tronco

� Mantener la capacidad de marcha funcional

� Mantener la posición prona por lo menos 2 veces por día.

� Complementar la T.F. con actividad física (E. Física, natación)

Si no se pueden cumplir los objetivos: Evaluar en equipo la posibilidad quirúrgica: C. de partes blandas

COMPROMISO DE CADERAS

� TENOTOMÍA DE ADUCTORES Febrero 2010

No cirugía completa y no T.F. Adecuada

� LIBERACIÓN DE PARTES BLANDAS (tenotomías y capsulotomía) Febrero 2013

� Reposo en cama 10 días, con TPB y dos series diarias de E.T. + cambios de decúbito frecuentes.

� T. F. a los dos días P.O.: E.T. activos para fortalecer los músc. antagonistas

� Luego, reeducación de bipedestación y marcha, para que vuelva a ser funcional.

� Al mes, retoma actividad física en forma progresiva.

Rx. DE CADERAS agosto 2013

ESTADO ACTUAL

� 9 años 11 meses

� Peso 17.600 kg , Talla 112.3 cm

� Cursa 5to grado

� Enfermedad con bajo grado de actividad (5 articulaciones activas ,10 limitadas). Rash intermitente leve

� CAPFUN: 1.2

� Laboratorio normal, ESD 2 mm

� Tto : Tocilizumab EV cada 15 días 12 mg/kg/dosis.

Metotrexato 15 mg/m2/sem VO

Tratamiento kinésico y Actividad física

Tratamiento psicológico y psicopedagógico

PREGUNTAS

� La AIJs es una enfermedad autoinmune ?

� Con los tratamientos actuales disponibles, cuál es la perspectiva de su indicación?

� Cuál es el impacto de la enfermedad articular de inicio en la primer infancia ?

Comienzo Sexo/Edad Clínica FAN FR Evolución Complicaciones

Sistémi-co V <6 a. Fiebre, rash Poliadenopatías Hepato-esplenomegalia Pericarditis

(-) (-) art.severa >50%

amiloidosis

Poliartic.

> 5 art.

a) Sero+

M >9a. Poliartritis simétrica, pequeñas articulaciones, columna cervical, nódulos y vasculitis

20% 100% Artritis severa

Erosiones Anquílosis

b) Sero- Poliartritis similar ant. (-) (-) Favorable Menores Oligoart.

< 4 art. M <5a. Monoartritis rodilla 60% (-) Trast.

Crecim. Uveítis crónica

FORMAS DE COMIENZO DE LA ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL (ILAR 95) I

FORMAS DE COMIENZO DE LA ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL (ILAR 95) II

Comienzo Sexo/Edad Clínica FAN FR Evolución Complicaciones

Oligoart.

Extendid.acumula >5 art. luego del 6º mes

M Oligoartritis asimétrica

+ variable

(-) Trast. Crecim.

Uveítis crónica

Artritis

relac.

con

entesitis

V> 9 a. Oligoartritis de miembros inferiores

(-) (-) HLA B27 Sacroileít.

Espondilitis Uveítis aguda

Artritis

psoriát.

Dactilitis, alt.ungueales, interfalángica distal asimétrica

(-) (-) HLA B27 Espondilitis Uveítis aguda

DIFERENCIAS ENTRE AMBAS

AUTOINMUNIDAD

Inmunidad adaptativa

Fracaso de los mecanismos de autotolerancia

Respuesta anómala de células T y B

Autoanticuerpos organoespecíficos o células T auto-reactivas

AUTOINFLAMACIÓN

Inmunidad innataMacrófagos, neutrófilos,

natural killers

Sensores innatos intracelulares (inflamasomas, otros)

Liberación de citokinas (IL-1, TNF)

McGonagle, McDermott. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med. 2006

INFLAMASOMA: ACTIVACIÓN DE LA IL-1Β

Dayer J-M Rheumatology 2003; Drenth JP et al. N Engl J Med. 2006

� Inflamasoma: gran complejo intracelular de proteínas, siendo la más importante NALP3 (criopirina).

� Se descubrió en el 2002.� La activación de NALP3 (infecciones,

daño celular, mutaciones) determina la producción de caspasa-1 activa

� La caspasa-1 rompe la pro-IL-1β en IL-1β madura

� IL-1β: potente mediador de la inflamación sistémica y local

29ACTIVIDADES DE LA ILACTIVIDADES DE LA IL--11ββLa IL-1β actúa en:

� Cerebro (hipotálamo)� Induce fiebre y sensibilidad al

dolor

� Hueso� induce resorción ósea

� resorción y destrucción de cartílago

� induce producción y la activación de células inmunes

� liberación de moléculas inflamatorias

� Células endoteliales� Liberación de interleucina IL-

6� Producción y liberación de

proteínas de fase aguda por el hígado

Dinarello CA, 1994; Dinarello CA, 2005

Proteínas de

fase aguda

Hígado

Células endoteliales

Fiebre

Cerebro

Centro termo-regulatorio

en hipotálamo

Moléculas

inflamatorias

Resorción

ósea

Destrucción de

cartílago

Médula

ósea

Linfocitos B

Neutrófilos

Plaquetas

Linfocitos T

Hueso y

articulaciones

30

CAPS ES UN ESPECTRO DE CAPS ES UN ESPECTRO DE ENFERMEDADES PROGRESIVASENFERMEDADES PROGRESIVAS

http://www.capscommunity.com/caps_fact_caps_pat.html

Menos severaMenos severa MMáás severas severa

�� Forma menos severa de Forma menos severa de CAPSCAPS

�� Episodios intermitentes fiebre, Episodios intermitentes fiebre, rash, dolor articular y fatigarash, dolor articular y fatiga

�� Disparado por exposiciDisparado por exposicióón al n al frfrííoo

�� Fiebre, dolor articular, Fiebre, dolor articular, conjuntivitis, migraconjuntivitis, migrañña y a y ppéérdida auditiva progresivardida auditiva progresiva

�� Amiloidosis (25%)Amiloidosis (25%)

�� Los sLos sííntomas pueden ser ntomas pueden ser desencadenados por el frdesencadenados por el fríío, o, stress y ejerciciostress y ejercicio

�� Meningitis crMeningitis cróónica progresivanica progresiva––sordera, dasordera, dañño visual e intelectualo visual e intelectual

�� Artritis destructivaArtritis destructiva

�� AmiloidosisAmiloidosis

�� 20% mortalidad antes de ser 20% mortalidad antes de ser adultosadultos

SSííndrome familiar ndrome familiar

auto inflamatorio al frauto inflamatorio al frííooSSííndrome de Muckle Wellsndrome de Muckle Wells

SSííndrome Neonatal de ndrome Neonatal de

InflamaciInflamacióón Sistn Sistéémicamica

SSííndrome Perindrome Perióódico Asociado a Criopirinadico Asociado a CriopirinaProducido por mutaciProducido por mutacióón del gen CIAS1n del gen CIAS1

Prevalencia aproximada 1:1,000,000Prevalencia aproximada 1:1,000,000

31MARCADORES DE INFLAMACIMARCADORES DE INFLAMACIÓÓN N ASOCIADOS CON CAPSASOCIADOS CON CAPS

� CAPS se asocia con niveles elevados de PCR y SAA1

� La proteína de neutrófilos, S100A12, se sobre expresa marcadamente en problemas inflamatorios, y sus concentraciones séricas correlacionan con actividad de la enfermedad2,3

1Goldbach-Mansky R et al. 2006; 2Pietzsch J, Hoppmann S. 2009; 3Wittkowski H et al. 2008

32

IL-6 EN ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA

Suero Líquido Sinovial

**

• La AIJs se asocia con un polimorfismo de nucleótido único (SNP)

funcionalmente relevante en el promotor del gen de IL-6 (Fishman et al, JCI

1998; Ogilvie et al, A&R 2003)

• Una prominente producción de IL-6 parece explicar muchas de las

características clínicas y de laboratorio de la AIJs (De Benedetti & Martini,

A&R 2005)

*p<0.001 vs. otras artritis

1 de Benedetti F, et al. Arthritis Rheum 1991; 34:1158−1163. 2 de Benedetti F, et al. Clin Exp Rheumatol 1992; 10:493−498.

2 de Benedetti F, et al. J Rheumatol 1997; 24:1403−1409.

0

100

200

300

400

AIJ Sist AIJ Poli AIJ Oligo ARNiv

ele

s d

e IL

-6

(HG

F U

nid

ad

/ml)

0

10000

20000

30000

40000

AIJ Sist AIJ Poli AIJ Oligo ARNiv

ele

s d

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-6 (

HG

F U

nid

ad

/ml)

0

100

200

300

400

10 141618 202224 2 6

Hours

Serum IL-6 (HGF

U/m

l)

36

37

38

39

40

Body Tem

p (°C

)

IL6 (HGF U/ml) Body temp (°C)

Fever Joint Inflammation

Growth Impairment

Interleukin-6 in sJIA

Anemia

Thrombocytosis

J Exp Med 1998

J Clin Invest 1997

Endocrinol 2001

A&R 1991

A&R 1991

Lancet 1995

Blood 1996

J Clin Invest 1994

IL6/soluble IL6R and CRP

MASOsteoporosis

A&R 2006

PREGUNTAS

� LA AIJ ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE?

� CON LOS TRATAMIENTOS ACTUALES, CUAL ES LA PERSPECTIVA DE SU INDICACIÓN?

� CUAL ES EL IMPACTO DE LA ENFERMEDAD ARTICULAR DE INICIO EN LA PRIMERA INFANCIA?

TRATAMIENTO

Racional

Basado en evidencias

Basado en objetivos

DEFINICIÓN DE MEJORÍA EN AIJ

• Evaluación global del médico en escala análoga visual de 10cm.(muy severa - en remisión)

• Evaluación global del paciente o sus padres en escala análoga visual de 10cm. (muy bien – muy mal)

• Capacidad funcional (CHAQ)

• Nº de articulaciones con artritis activa

• Nº de articulaciones con limitación del movimiento

• Eritrosedimentación

� Mejoría se define : mas de 30% de mejoría sobre el basal en 3 de las variables con no mas de 1 de las restantes con empeoramiento de mas del 30%.

Efficacy and Safety of Tocilizumab (TCZ) in Patients with Plolyarticular Juvenile Idiopatic Arthritis (PC-JIA): 2-Year Data from CherishF. De Benedetti 1,*, N. Ruperto 2, Z. Zuber 2, R. Cuttica 2, R. Xavier 2, I. Calvo 2, N. Rubio 2, E. Alekseeva 2, V.

Chasnyk 2, J. Chavez 2, G.Horneff 2, V. Opoka-Winiarska 2, P. Quartier 2, A. Spindler 2, C. Keane 3, K. Bharucha 4, J.

Wang 3, D. Lovell 5, A. Martini 2, H. I. Brunner 5 on behalf of PRINTO and PRCSG, 1IRCCS Ospedale Ped Bambino

Gesú, Rome, 2PRINTO, Genoa, Italy, 3Roche, Welwyn, United Kingdom, 4Genentech, S San Francisco, 5PRCSG,

Cincinnati, United States

Annals of Rheumatic Diseases, in press

Randomized Trial of Tocilizumab in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, Kenwright A, Wright S, Calvo I, Cuttica R, Ravelli A, Schneider R, Woo P, Wouters C, Xavier R, Zemel L, Baildam E, Burgos-Vargas R, Dolezalova P, Garay SM, Merino R, Joos R, Grom A, Wulffraat N, Zuber Z, Zulian F, Lovell DJ, Martini A, for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG).N Engl J Med 367:2385-2395

A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, Wilkinson N, Woo P, Espada G, Wouters C, Silverman ED, Balogh Z,

Henrickson M, Apaz MT, Baildam E, Fasth A, Gerloni V, Lahdenne P, Prieur AM, Ravelli A, Saurenmann

RK, Gamir ML, Wulffraat N, Marodi L, Petty RE, Joos R, Zulian F, McCurdy D, Myones BL, Nagy K, Reuman

P, Szer I, Travers S, Beutler A, Keenan G, Clark J, Visvanathan S, Fasanmade A, Raychaudhuri A,

Mendelsohn A, Martini A, Giannini EH; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Pediatric

Rheumatology Collaborative Study Group.

Arthritis Rheum. 2007 Aug 30;56(9):3096-3106

Two Randomized Trials of Canakinumab in Systemic Juvenile Idiopathic ArthritisNicolino Ruperto, M.D., M.P.H., Hermine I. Brunner, M.D., Pierre Quartier, M.D.,Tamás Constantin, M.D.,

Nico Wulffraat, M.D., Gerd Horneff, M.D., Riva Brik, M.D.,Liza McCann, M.D., Ozgur Kasapcopur, M.D.,

Lidia Rutkowska-Sak, M.D.,Rayfel Schneider, M.D., Yackov Berkun, M.D., Inmaculada Calvo,

M.D.,Muferet Erguven, M.D., Laurence Goffin, M.D., Michael Hofer, M.D.,Tilmann Kallinich, M.D., Sheila K.

Oliveira, M.D., Yosef Uziel, M.D., Stefania Viola, M.D.,Kiran Nistala, M.D., Carine Wouters, M.D., Rolando

Cimaz, M.D., Manuel A. Ferrandiz, M.D.,Berit Flato, M.D., Maria Luz Gamir, M.D., Isabelle Kone-Paut,

M.D., Alexei Grom, M.D.,Bo Magnusson, M.D., Seza Ozen, M.D., Flavio Sztajnbok, M.D., Karine Lheritier,

Ph.D.,Ken Abrams, M.D., Dennis Kim, M.D., M.P.H., Alberto Martini, M.D.,

and Daniel J. Lovell, M.D., M.P.H., for the PRINTO and PRCSG*

N Engl J Med 2012;367:2396-406.

REHABILITACIÓN EN AIJ

� Terapia física con movimientos asistidos, activos asistidos y activos contra-resistencia

� Valvas para reposo y función

� Tracción de partes blandas

� Hidroterapia

� Deportes (natación)

� Psicología

� Reuniones de padres y niños

� Actividades recreativas

PREGUNTAS

� LA AIJ ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE?

� CON LOS TRATAMIENTOS ACTUALES, CUAL ES LA PERSPECTIVA DE SU INDICACIÓN?

� CUAL ES EL IMPACTO DE LA ENFERMEDAD ARTICULAR DE INICIO EN LA PRIMERA INFANCIA?

EVALUACIÓN DE PROGRESIÓN RADIOLÓGICA (SCORE

POZNANSKI)

161517N =

CASE

SPC

DIF

PO

S

,2

,1

-,0

-,1

-,2

-,3

Cuttica R.J. - Htal. Pedro de Elizalde - Agosto 2009

EVALUACIÓN DE LA PROGRESIÓN RADIOLÓGICA EN PACIENTES CON ARTRITIS IDIOPÁTICA DE LA INFANCIA (AII) EN TRATAMIENTO CON BLOQUEANTES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA.Cuttica RJ, Galeotti L, Pringe A, Brusco I, Arrese D, Quintana C, Camacho MG. Htal. Pedro de Elizalde - Sección Reumatología – Buenos Aires – Argentina