Aspectos Moleculares de Enfermedades mitocondriales.

Andrés Felipe Jiménez Cadena.

Estudiante de Medicina

Introducción

Enfermedades Mitocondriales

Las enfermedades Mitocondriales son el resultado de trastornos hereditarios o mutaciones espontáneas en el ADN mitocondrial o ADN nuclear que llevan a modificar las funciones de las proteínas o las moléculas de ARN que normalmente residen en la mitocondria y por esta razón afectan la función mitocondrial.Mitocondrias con variedad de Funciones = Variedad de Anomalías.Genocopias: enfermedades que son causadas por la misma mutación, pero que no tienen el mismo aspecto clínico Fenocopias: diferentes mutaciones en el ADN mitocondrial y el ADN nuclear puede dar lugar a las mismas enfermedades.

(SOLANO Abelardo, PLAYÁN Ana, J. Manuel, MONTOYA,  2001.)

Niños vs Adultos.Alteraciones conocidas de la cadena respiratoria una prevalencia al nacimiento de 13.1/100000.Características de la enfermedad, las características del individuo y factores ambientales.

(DiMauro S , Moraes T. Mitochondrial encephalomyopathies, Disponible en Pubmed)

Principales Síntomas

PUÑAL Jesús, GÓMEZ L. Carmen, BLANCO B. Manuel, CASTRO-GAGO Manuel. Enfermedades Mitocondriales. [En línea] Asociación Española de Pediatría.

Mitocondria y función Mitocondrial

Las mitocondrias son orgánulos citoplasmáticos encargados principalmente de llevar a cabo la cadena respiratoria y la producción de energía: ATP. ADNmtADNmt se hereda por vía materna, ya que las mitocondrias se heredan por vía materna.

ADN Mitocondrial

16.569 pb

Número de genes: 37

ADN mitocondrial no se recombina.

2 ARN ribosómicos.22 ARN de transferencia.13 proteínas que participan en la fosforilacion oxidativa.

D-Loop

http://www.arsxxi.com/pfw_files/cma/ArticulosR/Neurologia/2004/01/109010400150022.pdf

Cadena Respiratoria

La cadena de transporte de electrones mitocondrial utiliza electrones desde un donador ya sea NADH o FADH 2 hasta un aceptor de electrones final, como el O2, mediante una serie de reacciones. Estas reacciones están acopladas a la creación de un gradiente de protones generado por los complejos I, III y IV.

Caracteres específicos de la

genética mitocondrial. Herencia materna.

El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano. La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros de la siguiente generación y así sucesivamente.

http://perso.wanadoo.es/mcs955/anexo4.jpg

Segregación mitótica. El fenotipo de una línea celular puede variar durante la

división celular debido a que las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas por lo que si en una célula coexisten dos poblaciones de mtDNA, una normal y otra mutada (heteroplasmia), a lo largo de las divisiones se podrán originar tres genotipos diferentes: homoplásmico para el DNA mitocondrial normal, homoplásmico para el DNA mutado y heteroplásmico.

Profase Prometafase Metafase Anafase Telofase Citocinesis

Alta velocidad de mutación. El mtDNA presenta una tasa de mutación espontánea 10

veces superior a la del DNA nuclear. Debido a este hecho, la variación de secuencias entre individuos de una misma especie es muy grande, hasta unos 70 nucleótidos, y en un mismo individuo se estará generando, a lo largo de la vida, una pequeña heterogeneidad en el mtDNA.

SOLANO Abelardo, PLAYÁN Ana, MONTOYAJulio y otros, 2001

Mutaciones en el ADN Mitocondrial

• Deleciones únicas• Mutaciones Puntuales en ARNt• Mutaciones  Puntuales  en Genes  Mitocondriales  que codifican Proteínas

Mutaciones en Genes Nucleares

• M  en  Genes  implicados  en  el ensamblaje de complejos de la CR.

• M en genes que codifican subunidades de los complejos de la CR.

• M  en  genes  implicados  en  la comunicación intergenomica.

• Alteraciones    en  los  componentes lipidicos  de  la  membrana mitocondrial.

• Alteraciones  en  la  fusión,  fisión  y movilidad mitocondrial.

• Alteraciones  en  genes  que  codifican factores  indirectamente  relacionados con la CR

PUÑAL Jesús, GÓMEZ L. Carmen, BLANCO B. Manuel, CASTRO-GAGO Manuel. Enfermedades Mitocondriales. [En línea] Asociación Española de Pediatría.

Mutaciones en el ADN mitocondrial

         Las alteraciones más frecuentes en el ADNmt son de dos tipos: 1) Deleciones únicas, con o sin duplicaciones de la molécula; 2) Mutaciones puntuales, tanto en genes que codifican los ARNt como proteínas. Deleciones únicas.Mutaciones puntuales en los ARNt: usualmente son heredadas por vía materna. Suelen manifestarse fenotípicamente cuando se alcanza un 80-90% de ADNmt mutado.Mutaciones puntuales en genes mitocondriales que codifican proteínas:

CAMPOS Yolanda, Panorámica de Actualidad Sobre las

Enfermedades Mitocondriales. [En Línea] ASEM Galicia.

Mutaciones en Genes

NuclearesMutaciones en genes que codifican subunidades que forman parte de distintos complejos de la Cadena Respiratoria (CR): la mayoría de los casos, sobre todo pediátrico y sin antecedentes familiares, son debidos a mutaciones en genes nucleares

Alteraciones en los componentes lipídicos de la membrana mitocondrial. Es debido a mutaciones en el gen G4.5 (ligado al cromosoma X), el cual codifica una serie de proteínas denominadas tafazzinas.

Alteraciones en la fusión, fisión y movilidad mitocondrial CAMPOS Yolanda, Panorámica de Actualidad Sobre las

Enfermedades Mitocondriales. [En Línea] ASEM Galicia.

HERNÁNDEZ R. Jesús María, Bases Moleculares de Enfermedades Mitocondriales.

Herencia

• Herencia autosómica recesiva:

Herencia materna• Todas las enfermedades de herencia materna son

enfermedades mitocondriales. Algunos ejemplos son: el síndrome MELAS, el síndrome MERRF, el síndrome NARP y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

• Las personas con la enfermedad mitocondrial poseen células heteroplásmicas.

• La edad de inicio o expresión de las enfermedades mitocondriales con herencia materna se da usualmente a mayor edad, desde niños de 1 a 2 años hasta adultos.

Herencia ligada al X recesiva

Herencia autosómica dominante• En este tipo de herencia, solo una copia del gen

defectuoso es necesaria para que se desarrolle la enfermedad asociada. Quiere decir que las personas que sufren de la enfermedad, tienen un 50% de pasar el gen defectuoso un individuo de su descendencia. Sin embargo, si los individuos presentan un gen normal y uno mutado,podrán mostrar o no síntomas de la enfermedad. Y de mostrar síntomas, la gravedad puede variar ampliamente.

BOLES Richard y MASON Terri, Mitocondrial Disease [En Línea] United Mitochondrial Disease Foundation.

Enfermedades Mitocondriales

Síndrome de Kearns-Sayre

Síndrome MERRF

Síndrome MELAS

Síndrome de Kearns-Sayre

S K S Deleción de 5000 pares de bases en el ADN

mitocondrial. El síndrome de Kearnes-Sayre comienza después de

los 20 años. Su expresión es sistémica La zona de expresión más común es en el ojo, donde

produce oftalmoplejía Otros rasgos característicos del SKS es la disfagia,

debilidad proximal, pérdida de audición, ataxia cerebelar, ataques, acidosis láctica y defectos en la conducción del impulso cardiaco.

No existe tratamiento hasta ahora para el síndrome

de Kearns-Sayre.

Síndrome MERRF      Síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas. Etiopatogénia En el ADN mitocondrial encontramos mutados los

siguientes genes:MTTF: tRNA-Phe: posición del gen: 577 a 647. Se encuentra mutado en G611A. Significa que el la posición 611 del gen se ha producido una transición de guanina por adenina.MTTK: tRNA-Lys (8295 a 8364): G8363A, G8361A, A8344G, T8356C y A8296G. A8344G se da en un 80% de los casosMTTP: tRNA-Pro 15955 a 16023: G15990A.MTTL1: G3255A, MTTS1, MTTS2 y MTTH.

Síndrome MELAS     Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y

episodios parecidos a un accidente vascular encefálico. Su inicio ocurre a cualquier edad. MELAS es un trastorno multisistémico típicamente

aparece en la infancia. Gen MT-TL1codificación tRNA Leu (UUR) . La mutación mas

común, presente en más del 80% de los individuos con los típicos hallazgos clínicos, es un A>G de transición en nucleótidos 3243. 

 

RNAt Posee un brazo aceptor formado por el extremo 5' y el

extremo 3', que en todos los ARNt posee la secuencia CCA, cuyo grupo -OH terminal sirve de lugar de unión con el aminoácido, el bucle (o brazo)TΨC, que actúa como lugar de reconocimiento del ribosoma, el bucle (o brazo)D, cuya secuencia es reconocida de manera específica por una de las veinte enzimas, llamadas aminoacil-ARNt sintetasas y el bucle situado en el extremo del brazo largo del "bumerán", que contiene una secuencia de tres bases llamada anticodón.

http://www.medmol.es/glosario/49/

Conclusiones

Las enfermedades mitocondriales son resultado de la falla de las mitocondrias, las cuales son las principales responsables de la creación de la energía del cuerpo necesaria para mantener la vida y apoyar el crecimiento.La gran variedad de expresión fenotípica de la enfermedades mitocondriales es debida principalmente a la cantidad de funciones que desempeñan las mitocondrias a nivel celular y su gravedad debida a la importancia de estas funciones en el metabolismo celular.Para las enfermedades de este tipo no existe tratamiento para la cura, pero si medicación paliativa para aliviar los síntomas de la enfermedad en los pacientes.

La correcta interacción del ADN mitocondrial con el ADN nuclear juega un papel muy importante en el proceso de la cadena respiratoria que se realiza en la mitocondria ya que ambos codifican subunidades indispensables en cada uno de los complejos que integran la cadena respiratoria.Las causas para la presentación de un determinado fenotipo de una enfermedad mitocondrial pueden ser mutaciones espontaneas en ADNmt o ADNn y herencia combinados con factores ambientales.

GRACIAS