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Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de EA inmunomediados en el sistema endocrino

Dra. Elizabeth R. Plimack, MS: Hola. Soy la Dra. Elizabeth Plimack, profesora titular y jefa del Servicio de Oncología Médica Genitourinaria del Centro Oncológico Fox Chase, en Filadelfia (EE. UU.).

Bienvenidos a este programa, titulado «Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de EA inmunomediados en el sistema endocrino».

Hoy me acompaña la Dra. Colleen Veloski, profesora titular y jefa del Servicio de Endocrinología del Centro Oncológico Fox Chase. Bienvenida.

Dra. Colleen Veloski: Gracias.

Introducción[1]

Dra. Plimack: El desarrollo de los inhibidores del punto de control inmunológico ha cambiado radicalmente la práctica clínica de los oncólogos por lo que respecta al tratamiento de numerosas neoplasias malignas. A pesar de que los inhibidores del punto de control suelen presentar una buena tolerabilidad, implican el desarrollo de eventos adversos inmunomediados (EAim). Una de las primeras cosas que indicamos a nuestros pacientes es que es posible que no presenten efectos secundarios derivados del uso de estos tratamientos. Si estos se producen y son de tipo autoinmunitario, pueden ser graves e incluso potencialmente mortales, por lo que deben abordarse rápido.

Los inhibidores del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), por ejemplo, se asocian con una tasa de desarrollo de EAim de grados 3-4 de entre un 10 % y un 30 %, mientras que los inhibidores de la apoptosis 1 (PD-1) y del ligando de la apoptosis 1 (PD-L1) se asocian con una tasa ligeramente inferior (7-20 %) de desarrollo de EAim de alto grado. La tasa más elevada se observa con los inhibidores de CTLA-4 y PD-1 en politerapia. Esta tasa es de hasta un 55 % en ciertos estudios.

AspectosclínicosdestacadossobreelabordajedeEAinmunomediados

enelsistemaendocrinoModeradoraDra.ElizabethR.Plimack,MSProfesoratitularDepartamentodeHematologíayOncologíaUniversidaddelTempleJefaServiciodeOncologíaMédicaGenitourinariaCentroOncológicoFoxChaseFiladelfia,PA(EE. UU.)

ParticipanteDra.ColleenVeloskiProfesoratitulardeMedicinaUniversidaddelTempleJefaServiciodeEndocrinologíaCentroOncológicoFoxChaseFiladelfia,PA(EE. UU.)

Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Introducción

• Losinhibidoresdelpuntodecontrolsuelenpresentarunabuenatolerabilidad,peroimplicaneldesarrollodeeventosadversosinmunomediados.– InhibidoresdeCTLA-4:10-27 %deEAimdegrado3-4.– InhibidoresdePD-1/PD-L1:7-20 %deEAimdegrado3-4.– InhibidoresdeCTLA-4/PD-1enpoliterapia:55 %deEAimde

grado3-4.• LadisfunciónendocrinaesunodelosEAimmásfrecuentes.

– Lossíntomassonsutileseinespecíficos.– Losmásfrecuentes:hipotiroidismoehipofisitis.– Losmenosfrecuentes:hipertiroidismo,insuficienciasuprarrenal

primariaydiabetesautoinmunitaria.

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La disfunción endocrina es uno de los EAim más frecuentes. Esta se observa con frecuencia, por lo que es el tema del que hoy hablaremos. Elaborar el diagnóstico puede resultar complejo, especialmente para los oncólogos, dado que los síntomas iniciales suelen ser sutiles e inespecíficos. El hipotiroidismo y la hipofisitis son los eventos adversos (EA) endocrinos que más se notifican en los ensayos. No obstante, se producen numerosos EA endocrinos menos frecuentes, como el hipertiroidismo, la insuficiencia suprarrenal primaria o la diabetes autoinmunitaria.

Dra. Veloski, hablemos primero de la disfunción tiroidea. ¿Cómo suele ser su presentación inicial?

Disfunción tiroidea[1]

Dra. Veloski: Por lo general, la disfunción tiroidea es un síndrome leve. Los pacientes suelen presentar síntomas leves, pero pueden desarrollar síntomas más graves. La incidencia es de en torno al 5-10 % con los inhibidores de CTLA-4 o PD-1/PD-L1 en monoterapia y alcanza valores máximos con la politerapia. Por lo que respecta a la disfunción tiroidea, los pacientes pueden presentar síntomas de tirotoxicosis, ya que el hipotiroidismo, a pesar de ser el efecto secundario endocrino más frecuente, suele preceder al hipertiroidismo. Debemos estar atentos y tratar de identificar ambos tipos de síntomas. Los pacientes deben formar parte de ello. En otras palabras, debemos formar a los pacientes con respecto a la detección de signos y síntomas relacionados con los EA de los inhibidores del punto de control inmunológico.

Debemos detectar estos síntomas en casos de tirotoxicosis o hipertiroidismo. Es posible que los pacientes refieran palpitaciones, pérdida de peso, intolerancia al calor o taquicardia. También debemos tratar de detectar cambios en la prueba de función tiroidea. Dado que todo esto precede al hipotiroidismo, los pacientes pueden presentar síntomas completamente opuestos, como intolerancia al frío, aumento de peso o estreñimiento.

Dra. Plimack: Debemos tratar de detectar todos estos síntomas y controlar los análisis, de los que hablaremos en un minuto.

Dra. Veloski: Sí.

Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Disfuncióntiroidea

• Sueleserasintomáticaolevementesintomática(grados1-2).• Incidencia:

– 5-10 %conlosinhibidoresdePD-1oPD-L1enmonoterapia.– 1-5 %conlosinhibidoresdeCTLA-4.– 20 %conlosinhibidoresdeCTLA-4/PD-1enpoliterapia.

• Elhipertiroidismosueleprecederalhipotiroidismo.

Algunosdelossíntomasdehipotiroidismosonintoleranciaalfrío,aumentodepesoyestreñimiento.

Algunosdelossíntomasdehipertiroidismosonpalpitaciones,pérdidadepeso,intoleranciaalcalorytaquicardias.

Hipofisitis[1,2]

Dra. Plimack: ¿Qué podemos decir sobre la hipofisitis? A pesar de estar relacionada, se trata de una entidad totalmente diferente, que se produce de forma relativamente frecuente.

Dra. Veloski: La hipofisitis puede ser más grave. Muchos de los casos —hasta un tercio— son graves; de grados 3 o 4. La incidencia presenta su valor máximo (en torno al 13 %) en presencia de los inhibidores de CTLA-4. Esta es inferior al 1 % en presencia de los inhibidores de PD-1 y PD-L1 y de en torno al 9 % en presencia de la politerapia. El índice de sospecha debe ser elevado. Los síntomas de la hipofisitis suelen ser cefaleas y astenia. Los pacientes suelen presentar cefaleas y astenia, que son síntomas inespecíficos; esto indica que el umbral debe ser bajo y el índice de sospecha, elevado.

Por otro lado, cabe destacar que la afección más importante de la hipofisitis es la insuficiencia suprarrenal. Cuando los pacientes presentan hipofisitis, desarrollan ciertas deficiencias en otras hormonas. La más importante es la hormona adrenocorticotropa (ACTH). Se trata de la hormona que controla la secreción de cortisol. Sin esta, los pacientes desarrollan insuficiencia suprarrenal. Esta podría ser una urgencia endocrina, por lo que es necesario identificar y tratar a los pacientes con rapidez. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden referir hipotensión, lipotimia, astenia profunda y debilidad. También es verdad que todos estos síntomas pueden aparecer con el tratamiento del cáncer. Es importante mantener un umbral bajo al evaluar a estos pacientes. Por lo general, no se han emitido recomendaciones por lo que respecta a la evaluación continua de los análisis, ya que los resultados son difíciles de interpretar.

Dra. Plimack: ¿En la hipofisitis?

Dra. Veloski: Sí, en la hipofisitis.

Barroso-Sousa,R.etal.:JAMAOncol.2018;4(2):173-182;b.Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Hipofisitis• Lahipofisitispuedeserdegrados3-4enhastaunterciodeloscasos.[a]

• Incidencia:[b]– 1-16 %conlosinhibidoresdeCTLA-4.– MuypocofrecuenteconlosinhibidoresdePD-1yPD-L1.– 8 %conlosinhibidoresdeCTLA-4/PD-1enpoliterapia.

• Síntomasinespecíficos:– Cefaleas– Astenia

• Laafecciónmásimportanteeslainsuficienciasuprarrenal:– Algunosdelossíntomassonhipotensión,lipotimia,asteniaprofunday

debilidad.Losprofesionalesclínicosdebenpresentarun

altoíndicedesospecha.

Recomendaciones de observación de la disfunción tiroidea[1,3,4]

Dra. Plimack: ¿Recomienda usted la observación de alguna otra endocrinopatía?

Dra. Veloski: Sí. La mayor parte de las guías de las asociaciones profesionales recomiendan observar la tirotropina (TSH) y la T4 libre cada 4-6 semanas, a fin de controlar el hipotiroidismo y el hipertiroidismo. Esto suele coincidir con el ciclo terapéutico. Es recomendable determinar el valor de la TSH y la T4 libre en inicio y repetir dichos análisis de determinación cada 4-6 semanas.

Dra. Plimack: ¿Es necesario comparar estos 2 análisis para determinar si se ha desarrollado hiper o hipotiroidismo?

Dra. Veloski: Sí. Es muy importante que los solicitemos a la vez, ya que, por tratarse de una población especial de pacientes, pueden desarrollar hipotiroidismo central, en el que la TSH podría estar bien. Es verdad que la TSH es una muy buena prueba de detección de la enfermedad en pacientes asintomáticos, pero no es especialmente útil en esta población. Debemos solicitar el análisis de la TSH y la T4 libre. Debemos evitar las series de pruebas analíticas, ya que los resultados tienden a ser confusos. Debemos evitar el análisis de la TSH con reflejo en la T4 libre porque es posible que la TSH sea normal y pasemos todo lo demás por alto.

Dra. Plimack: En resumen: además de observar los síntomas y signos clínicos y de formar a los pacientes, debemos solicitar periódicamente análisis de sangre e informar a los pacientes. Sin lugar a dudas, este es el mejor enfoque tras el inicio del tratamiento.

Dra. Veloski: Sí. Todo esto puede resultar un poco complejo, dado que los pacientes pueden presentar 2 tipos de disfunción tiroidea. Esto es bastante habitual para los endocrinólogos que tratamos a pacientes con tiroiditis. Esto es lo que sucede en estos pacientes: se produce una inflamación inmunomediada de la glándula tiroidea. Las hormonas tiroideas preformadas acceden al torrente circulatorio. Esto provoca el hipertiroidismo. Los niveles de TSH disminuyen y los de T4 libre aumentan. Los pacientes presentan los síntomas del hipertiroidismo. Por lo tanto, pensamos que tenemos el diagnóstico, pero de 2 a 4 semanas después, se produce la transición al hipotiroidismo. Los niveles de TSH aumentan y los de T4 libre disminuyen. El paciente podría haber desarrollado síntomas típicos de hipotiroidismo, por lo que habría que tratarlo con hormonas tiroideas.

Dra. Plimack: Creo que hemos hablado bastante de la observación de la disfunción tiroidea. ¿Qué podemos decir sobre la hipofisitis? ¿Cómo se observa?

a.Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa].b.Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95.c.Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Recomendacionesdeobservacióndeladisfuncióntiroidea

• LasguíasrecomiendanobservardeformaperiódicalaTSHylatiroxinalibre(T4L):[a,b,c]– Análisisdelnivelinicialycada4-6semanas,asícomoparala

deteccióndecasosenpacientessintomáticos.– Esimportantesolicitaranálisiscombinados.– Lonormalesquelosresultadosindiqueninicialmente

hipertiroidismoyquepasenaindicarhipotiroidismoalas2-4 semanas.

Observación de la hipofisitis[3]

Dra. Veloski: La observación de la hipofisitis mediante análisis es algo más compleja. Como ya se ha indicado, el umbral debe ser bajo y el índice de sospecha, alto. Si creemos que un paciente podría tener insuficiencia suprarrenal, debemos controlar los niveles de cortisol y ACTH por la mañana. Con frecuencia necesitaremos la ayuda del endocrinólogo para interpretar los resultados. Debemos tratar de detectar un nivel bajo de cortisol y un nivel normal o bajo de ACTH.

La ACTH no nos ayuda en la elaboración de un diagnóstico inmediato. No tendremos los resultados hasta transcurrida una semana. El resultado del cortisol sí lo obtendremos de inmediato. Cuando estemos con el paciente, tendremos que preguntarnos: ¿cuáles son los niveles de cortisol? ¿Tiene el paciente insuficiencia suprarrenal? Si los síntomas del paciente son graves, debemos usar esteroides. Podemos analizar el cortisol de forma aleatoria si es necesario. Debemos solicitar un análisis aleatorio del cortisol y un análisis aleatorio de la ACTH y tratar al paciente empíricamente con esteroides.

Dra. Plimack: Si presenta síntomas, no debemos esperar al día siguiente.

Dra. Veloski: Exacto. No debemos esperar a la mañana. Tampoco debemos esperar a hablar con el endocrinólogo. Si creemos que el paciente podría tener insuficiencia suprarrenal, el caso es urgente. Debemos tratar al paciente con esteroides. Primero, se hacen los análisis. Después, esperamos a los resultados. Si el paciente presenta cefaleas u otros síntomas neurológicos, debemos realizar una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro con y sin contraste y tratar de descartar cualquier tipo de inflamación de dicha glándula. Debemos asegurarnos de que no se haya desarrollado hipofisitis. Después, debemos contemplar la posibilidad de analizar las demás hormonas de la hipófisis, como la hormona folículoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH), la testosterona o el estradiol, y las hormonas tiroideas.

Dra. Plimack: Por lo general, la hipofisitis se detecta a través de los síntomas clínicos. Sin embargo, para detectar la disfunción tiroidea, necesitamos los resultados de los análisis.

Dra. Veloski: Sí.

Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa]

Observacióndelahipofisitis• Laobservaciónsebasaenlossíntomas.• Sonnecesariosunumbralbajoyuníndicedesospechaelevado.• Encasodesospechadeinsuficienciasuprarrenal:

– ReviselosmarcadoresdeACTHycortisolalas08:00 h.– Esnecesariocontarconelendocrinólogoparainterpretarlosresultados.

• Silossíntomassongraves:– Noesperearevisarlosmarcadoresporlamañananiaconsultarconel

endocrinólogo.– ReviselosmarcadoresdeACTHycortisoldeformaaleatoriaytrateal

pacienteconesteroides.• Sielpacientepresentacefaleas,cambiosenlavisiónomúltiplesendocrinopatías,sedeberealizarunaRMN:– Inflamacióndelahipófisisconinsuficienciasuprarrenal.

• Podríacontemplarselaposibilidadderealizarotrosanálisis;p.ej., delaFSH,laLH,latestosteronaoelestradiol.

Caso núm. 1: hipofisitis

Dra. Plimack: Veamos algunos casos clínicos. Se trata de situaciones reales a las que nos enfrentamos en el ejercicio de la profesión. El primer caso es el de un hombre de 77 años con hipotiroidismo y melanoma metastásico en estadio IV a quien se está tratando con inhibidores de CTLA-4/PD-1 en politerapia. Cuando acudió a las consultas externas, había recibido 2 dosis. El paciente usa 125 mcg de levotiroxina y lisinopril. El oncólogo llama al endocrinólogo visto un cambio en los resultados de las pruebas de la tiroides y por presentar un nivel bajo de sodio.

El paciente presenta astenia y cefaleas, pero no tiene náuseas, vómitos, diarrea ni ortostasis. Además, tiene la tensión arterial y la frecuencia cardíaca en niveles normales.

Resultados de los análisis

De acuerdo con el oncólogo, los resultados de los análisis son los que figuran en la pantalla. Analicémoslos.

Dra. Veloski: Estos resultados son maravillosos, ya que vemos los cambios que se han producido en el tiempo. Son realmente útiles. Analicemos primero el cortisol. Este es importante para el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal. Vemos que el cortisol se analizó de forma aleatoria por inquietud del oncólogo. Se analizó de forma aleatoria a medio día. El análisis aleatorio del cortisol, con un resultado de 8,8, no es de gran utilidad. No podríamos decir que se trata de una insuficiencia suprarrenal. Es mucho más útil analizar el cortisol por la mañana. Unos resultados muy bajos (inferiores a 3 o 5) en el análisis aleatorio del cortisol sí nos darían una pista. De cualquier modo, no conocíamos los niveles de ACTH en ese momento.

Uno de los signos que debemos tener muy en cuenta es la hiponatriemia; el nivel de sodio del paciente es de 127 y presenta euvolemia, pero no tiene náuseas, vómitos ni diarrea. ¿Por qué arrojan los análisis estos resultados? Esto es algo habitual en la insuficiencia suprarrenal. También es interesante ver la tendencia de la TSH en el tiempo. En este caso, la TSH se redujo de 1,47 a 0,3. La T4 libre se mantuvo estable. Esta se mantuvo estable porque el paciente usa un fármaco regulador de la hormona tiroidea.

Casonúm.1:hipofisitis

• Hombrede77añosconAPCehipotiroidismo;seleestátratandounmelanomametastásicoenestadioIVyharecibido2dosisdelosinhibidoresdeCTLA-4/PD-1enpoliterapia.

• Elpacienteusa125mcgdelevotiroxinaylisinopril.• Eloncólogollamaalendocrinólogovistouncambioenlosresultadosdelaspruebasdelatiroidesyporpresentarunnivelbajodesodio.

• Elpacientepresentaasteniaycefaleas,peronotienenáuseas,vómitos,diarreaniortostasis.

• Tienelatensiónarterialen130/80mmHgylafrecuenciacardíacaen72lpm.

CortesíadelaDra.ColleenVeloski.

Resultadosdelosanálisis

31/10 16/11 07/12TSH(0,45-4,5uUI/ml) 1,47 0,61 0,3

T4L(0,82-1,77ng/dl)(conelusodelalevotiroxina)

1,1 1,3 1,0

Na(134-144mmol/l) 136 137 127

K(3,5-5,2mmol/l) 4,7 4,8 4,9

ACTH(7-69pg/ml) 26 20 36

Cortisol,deformaaleatoria(4,3-22,4µg/dl) 8,8

Caso núm. 1

Dra. Veloski: Este parecía ser un caso evidente de hipotiroidismo central en evolución. Además, el paciente parecía correr un elevado riesgo de desarrollar insuficiencia suprarrenal. Pedimos al paciente que volviera a la mañana siguiente para medir el cortisol y repetir los análisis. En realidad, no fue necesario pedírselo porque el paciente llamó más tarde para referir que la cefalea había empeorado. Se sentía muy mal. Volvió al consultorio al día siguiente y repetimos los análisis.

Resultados de los análisis

Los análisis se repitieron a las 24 horas y las diferencias entre resultados hablan por sí solas. Echen un vistazo a los resultados del cortisol. Los niveles de cortisol pasaron de 8,8 a 2,3; en ese momento, se disiparon todas mis dudas. Un nivel de cortisol inferior a 3 en este contexto es totalmente indicativo de insuficiencia suprarrenal. No obtuvimos los resultados relativos a la ACTH hasta transcurrida una semana, pero es evidente que se encontraba en la porción baja del intervalo de la normalidad. Eso no es lo habitual cuando los niveles de cortisol son bajos. El paciente tenía insuficiencia suprarrenal. Además, la hiponatriemia había empeorado. Pudimos analizar la orina, el sodio en la orina y la osmolalidad en la orina. Todo esto apuntaba claramente al síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH), que deriva de la inhibición inicial de la hormona antidiurética. Sin el cortisol, se disparan los niveles de la hormona antidiurética y, por ende, se desarrolla la hiponatriemia.

Veamos qué sucedió con la TSH: los niveles disminuyeron hasta alcanzar un valor 0. Los niveles de testosterona también estaban bajos. Los niveles de la LH eran extrañamente normales. Lo teníamos todo. Todas las hormonas de la hipófisis anterior estaban afectadas.

Dra. Plimack: Esto resalta la gran importancia de la hipófisis anterior.

Casonúm.1

• Elpacienteparecíahaberdesarrolladohipotiroidismocentralycorrerunelevadoriesgodedesarrollar insuficienciasuprarrenal.• Selepidióquevolvieraalamañanasiguienteparamedirelcortisolyrepetirlosanálisis.• Unavezencasa,lacefaleaempeoró.

CortesíadelaDra.ColleenVeloski.

Resultadosdelosanálisis

31/10 16/11 07/12 08/12TSH(0,45-4,5uUI/ml) 1,47 0,61 0,3 0,06T4L(0,82-1,77ng/dl) 1,1 1,3 1,0 1,0Na(134-144mmol/l) 136 137 127 124K(3,5-5,2mmol/l) 4,7 4,8 4,9 4,9ACTH (7-69pg/ml) 26 20 36 15Cortisol(4,3-22,4µg/dl) 8,8 2,3Testosterona(250-1100ng/dl) 127LH(1,2-8,6UI/l) 4,4Prolactina(3-15ng/ml) 1Naenlaorina(< 40mmol/l) 86Osmenlaorina (< 300mosmol/kg) 449

RMN del cerebro

Dra. Veloski: Sí. Dado que el paciente había presentado cefaleas, se le sometió a una RMN. Afortunadamente, contábamos con los resultados de una RMN que se le realizó unas 6 semanas antes. Además, pudimos informar a Radiología de que estábamos tratando de detectar la hipofisitis. Esto es de suma importancia, ya que los síntomas pueden ser tan sutiles como los resultados de la propia RMN. Teniendo en cuenta únicamente la RMN actual, es difícil decir que se ha producido un agrandamiento de la hipófisis o un engrosamiento del tallo. Para ello, tenemos que compararla con la RMN previa.

En muchos casos, es prácticamente imposible dar cuenta del agrandamiento de la hipófisis. Este suele preceder a la aparición de ciertas deficiencias hormonales que podríamos pasar por alto. Además, este responde y desaparece muy rápidamente con el uso de corticoesteroides. Tampoco es necesario para la elaboración del diagnóstico de insuficiencia suprarrenal por hipofisitis. Realizamos una RMN del paciente habida cuenta de sus cefaleas. Las cefaleas podrían deberse a metástasis en el cerebro o a otros motivos.

Análisis del caso

Dra. Plimack: Usted ha indicado que no debemos esperar a recibir los resultados de los análisis cuando el paciente está mal y que debemos iniciar el tratamiento con esteroides. ¿Cuándo debemos involucrarlos en estos casos? ¿En qué momento llamamos a los endocrinólogos si creemos que el paciente podría tener una hipofisitis?

Dra. Veloski: A diferencia de la disfunción tiroidea derivada del uso de los inhibidores del punto de control inmunológico, la insuficiencia suprarrenal es una urgencia. Por lo tanto, se debe consultar con el endocrinólogo cuanto antes. Se debe consultar con el endocrinólogo incluso si el paciente presenta síntomas de leves a moderados; esta es absolutamente necesaria. En los pacientes que presenten síntomas graves, posiblemente necesitemos la ayuda del endocrinólogo de inmediato. No obstante, la consulta con el endocrinólogo no debería retrasar el tratamiento con esteroides. No necesitamos la autorización de nadie para tratar a alguien con dosis elevadas de esteroides si dicha persona está enferma.

ImágenescortesíadelaDra.ColleenVeloski.

RMNdelcerebro

6semanasantesdeliniciodelossíntomas

Enelmomentodeldiagnóstico

HipófisisHipófisis

Análisisdelcaso

• Lainsuficienciasuprarrenalesunaurgencia.• Sedebeconsultarconelendocrinólogocuantoantesentodosloscasos.– Esnecesarioqueacudanalconsultoriodelendocrinólogo

inclusolospacientesconsíntomasdelevesamoderados.– Lospacientesconsíntomasgravesdeberánacudiral

endocrinólogodeinmediato.• Noobstante,laconsultaconelendocrinólogonodeberíaretrasareltratamientoconesteroidessielpacientenecesitadosiselevadasdeesteroidesdeinmediato.

Recomendaciones terapéuticas[1,3]

Es posible que los pacientes que presentan síntomas leves solo necesiten una dosis fisiológica de esteroides. Por lo demás, pueden continuar con su vida normal. No es necesario ingresarlos. Por lo general, se les receta 20 mg de hidrocortisona por la mañana y 10 mg por la tarde, o de 5 a 7,5 miligramos de prednisona al día. Con eso basta. En el caso de los pacientes con síntomas graves, son necesarias dosis altas de esteroides: de 1 a 2 miligramos de prednisona o equivalente por kilogramo y día, administrados por vía intravenosa (i.v.) u oral. Si los pacientes presentan cefaleas, se les debe realizar una RMN.

Dra. Plimack: Sin lugar a dudas, resulta muy útil poder contar con un endocrinólogo a la hora de tomar decisiones acerca del uso de los esteroides en dosis altas o bajas. Además, cuanto antes se consulte, mejor.

¿Qué puede decirnos sobre los inhibidores del punto de control? Nuestros pacientes están recibiendo un tratamiento oncológico que suele funcionar. ¿Podemos seguir usando los inhibidores del punto de control en estos pacientes habida cuenta de estos eventos?

Dra. Veloski: Sí. Cuando el paciente se haya estabilizado tras la restitución hormonal, podremos continuar usando el tratamiento. La insuficiencia suprarrenal suele ser irreversible. No obstante, otras deficiencias, como el hipogonadismo o el hipotiroidismo, revierten por sí solas en alrededor del 59 % de los casos.

Dra. Plimack: ¿Seguir usando los inhibidores del punto de control pone en riesgo la normalización de la testosterona o el hipogonadismo, por ejemplo?

Dra. Veloski: Eso no está del todo claro. No sabemos si, en los estudios de los que proceden los datos publicados, se siguieron usando los inhibidores del punto de control.

Dra. Plimack: Seguimos aprendiendo.

Dra. Veloski: Sí.

Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa].Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Recomendacionesterapéuticas

• Iniciaruntratamientoconcorticoesteroides.– Pacientesasintomáticos/consíntomasleves:administración

porvíaoraldehidrocortisonaoprednisona.– Pacientesconsíntomasgraves:1-2 mg/kg/ddeprednisonao

equivalenteporvíaoraloi.v.yreduccióngradualdurante2-4semanas.

– Pacientesconcefaleauotrossíntomasneurológicos:RMNdelcerebro.

• Elendocrinólogopuedeayudarleadecidirladosis.• Enlamayorpartedeloscasos,sepuedecontinuarconlosinhibidoresdelpuntodecontrolunavezquelashormonassehanestabilizado.

Resumen del caso

Dra. Plimack: Se ingresó al paciente para proceder con el tratamiento de los síntomas con dosis elevadas de esteroides. Parece que mejoró, ¿verdad?

Dra. Veloski: Sí, mejoró. El sodio mejoró. La cefalea desapareció. Se sintió bien. Se le dio el alta y se le redujo la dosis de la prednisona. Conseguimos poder usar una dosis fisiológica en menos de 4 semanas.

Dra. Plimack: Solo 4 semanas.

Dra. Veloski: Redujimos gradualmente la dosis porque presentaba cefaleas, además de la hipofisitis y la hiponatriemia. No podíamos pasar a administrar directamente la dosis fisiológica. Pudo seguir tratándose con los inhibidores del punto de control inmunológico. Sin embargo, mantuvo la insuficiencia suprarrenal. El hipotiroidismo central desapareció; al menos la TSH se normalizó mientras que estaba recibiendo la levotiroxina. El hipogonadismo también desapareció. En consecuencia, se reanudó el tratamiento y evolucionó bien.

Comentarios adicionales sobre la hipofisitis[5]

Dra. Plimack: Lo que diferencia este EA endocrino grave de otros EA observados con los inhibidores del punto de control, es que el paciente puede seguir usando el tratamiento siempre que se trate de un tratamiento de restitución y que el endocrinólogo lleve el seguimiento. Es importante saberlo.

Dra. Veloski: Es importante destacar que los pacientes que desarrollen insuficiencia suprarrenal, serán pacientes crónicos. Deberán acudir con frecuencia al endocrinólogo, que les indicará qué dosis de esteroides usar en los momentos de gravedad o antes de cualquier intervención. El endocrinólogo les suministra un kit de corticoesteroides de administración por vía i.v. o intramuscular para urgencias. Además, les pide que usen un brazalete médico de alerta. Es de suma importancia que los pacientes acudan al endocrinólogo y se formen sobre esta afección. También es importante que no pierdan de vista las deficiencias de otras hormonas, ya que deben saber si estas desaparecen o si es necesario tratarlas.

Resumendelcaso

• Seingresóalpacienteparaprocederconeltratamientodelahipofisitiscon dosiselevadasdeesteroidesporvíai.v.

• Losnivelesdesodiosenormalizaronylacefaleadesapareció.• Seledioelaltayseleredujoladosisdelaprednisonaa7,5 mg/díadurante4semanas.

• Elpacientemantuvolainsuficienciasuprarrenal.• Elhipotiroidismocentraldesapareció(normalizacióndelaTSHconlalevotiroxina)

• Elhipogonadismodesapareció.• Sereanudóeltratamientodeacuerdoconelprotocolo.

a.Cukier,P.etal.:Endocrine-RelatedCancer.2017;24:T331-T347.

Comentariosadicionalessobrelahipofisitis

• Lainsuficienciasuprarrenalesunaafeccióncrónica.• Esimportantequeelendocrinólogoparticipeenlaatenciónalargoplazo,yaquelospacientesdependendelosesteroidesduranteelrestodesuvida.• Laformacióndelpacienteesdesumaimportancia:

– Cómoadministrarlosesteroidescuandosonnecesarios.– Kitdeadministracióndeurgenciasdecorticoesteroidespor

víai.v.ointramuscular.– Brazaletemédicodealerta.

• Afectacióndeotrosejes:– Elhipogonadismoyelhipotiroidismodesaparecenporsí

soloshastaenel59 %deloscasos.[a]

Caso núm. 2: disfunción tiroidea

Dra. Plimack: Pasemos al caso número 2, en el que trataremos el hipotiroidismo. Se trata de una mujer de 66 años con carcinoma broncopulmonar no microcítico recurrente. Se está tratando con nivolumab, un inhibidor de PD-1. La paciente acude a las consultas externas con taquipnea y taquicardia. Como oncólogos, lo primero que consideramos es la embolia pulmonar (EP), por lo que solicitamos una angiografía por tomografía computarizada (TC). Esta descartó la EP. Por lo tanto, seguimos investigando. La paciente presenta los siguientes síntomas: pérdida de peso, aumento del apetito, astenia, insomnio, sudoración, intolerancia al calor e irritabilidad. Dra. Veloski, ¿qué cree que está pasando?

Análisis del caso

Dra. Veloski: En este caso, se sospechó directamente de hipertiroidismo debido al tratamiento con el inhibidor de PD-1. La paciente presentaba todos los síntomas clásicos. El equipo de Oncología recibió los resultados de la TSH mientras que la paciente estaba en las consultas externas. Los resultados de los análisis indicaron niveles bajos de la TSH y elevados de la T4L. La paciente presentaba síntomas, como taquicardia, por lo que el equipo de Oncología tuvo que tomar una decisión de acuerdo con su experiencia clínica. Recetaron a la paciente el metoprolol, que ayudó a aliviar los síntomas. La taquicardia desapareció. Se le hizo un seguimiento y, a continuación, se la derivó al endocrinólogo.

Casonúm.2:disfuncióntiroidea

• Mujerde66añosconCBPNMrecurrenteytratadoconuninhibidordePD-1refieretaquipneaytaquicardia.• LaangiografíaporTCdescartólaemboliapulmonar.• Algunosdelossíntomasrelacionadosfueron:pérdidadepeso,aumentodelapetito,astenia,insomnio,diaforesis,intoleranciaalcaloreirritabilidad.

Análisisdelcaso

• SesospechódirectamentedehipertiroidismodebidoaltratamientoconelinhibidordePD-1.• LosresultadosdelosanálisisindicaronnivelesbajosdelaTSHyelevadosdelaT4L.• Presentabasíntomas,comotaquicardia,porloqueseinicióuntratamientoconbetabloqueantes.• Lossíntomasdesaparecieronyseladerivóalendocrinólogo.

Resultados de los análisis: fase tirotóxica

Los análisis indican lo que ocurre en caso de disfunción tiroidea y uso de inhibidores del punto de control inmunológico. Si observan la curva de la TSH de esta paciente, verán que los valores para dicha hormona, como cabía esperar, eran indetectables. Los niveles de las hormonas tiroideas libres estaban elevados. Transcurrido casi un mes, como cabía esperar, los niveles de la T4 o tiroxina libre pasaron de 3,2 a 0,7; 0,7 es un nivel muy bajo.

Como ven, los niveles de la TSH eran insuficientes. Y siguen sin despegar. Este es un factor clásico. Es en casos como este en los que la T4 libre es mucho más útil que la TSH. Sorprendentemente, la paciente tenía anticuerpos tiroideos positivos; al menos el anticuerpo antitiroglobulina era positivo. Es exactamente esto lo que implica la disfunción tiroidea relacionada con el uso de los inhibidores del punto de control inmunológico.

Dra. Plimack: En este caso, parece ser que el equipo médico de Oncología sabía qué hacer. Le recetaron β-bloqueantes de inmediato. A continuación, le hicieron pruebas de la función tiroidea. Por otro lado, observaron la TSH y la T4 libre, marcadores de suma importancia para todos. Habida cuenta del tipo de pacientes, ¿cuál es la mejor forma de trabajar con los endocrinólogos? ¿Debemos proceder con la derivación de inmediato? ¿Debemos abordar a los paciente nosotros mismos? ¿Qué dosis de reemplazo de la levotiroxina recomienda al inicio del tratamiento?

Análisis del caso[3]

Dra. Veloski: Como parte de la fase tirotóxica, los pacientes presentan síntomas de leves a moderados fácilmente abordables con un β-bloqueante. Si los pacientes presentan síntomas de tirotoxicosis graves, deben ver de inmediato al endocrinólogo, ya que es posible que haya que ingresarlos. Podría producirse incluso una crisis tiroidea. En la mayor parte de los casos, no es necesario que el paciente acuda al endocrinólogo de inmediato. Una vez que el paciente comienza a usar el β-bloqueante, lo único que podemos hacer es realizar pruebas de la función tiroidea cada 2-3 semanas para tratar de detectar la transición hacia el hipotiroidismo.

A continuación, les pedimos que soliciten una cita con nosotros para 6 semanas después. De cualquier modo, debemos observar los resultados de los análisis. También podemos ayudar a determinar la dosis correcta de levotiroxina. Si al paciente le resulta imposible vernos, el oncólogo podrá usar su criterio y recetarle la levotiroxina a medida que la TSH comience a aumentar.

CortesíadelaDra.ColleenVeloski.

Resultadosdelosanálisis:fasetirotóxica

Marcador 22/03/2017 05/04/2017 19/04/2017 26/04/2017

T4total(4,5-11,5ug/dl) > 20,0(HH)

TSH(0,45-4,5uUI/ml) 0,02(l) < 0,00(l) < 0,00(l) 0,39(l)

ÍndicedeT4libre(1,0-4,3 U) 7,2(H)

T4libre(0,82-1,77ng/dl) 3,2(H) 0,7

Acantimicrosomales tiroideos(< 1:100) < 1:100

Acantitiroglobulina(< 116UI/ml) 378,2(H)

T3libre(2,0-4,4pg/ml)

Brahmer,J.etal.: JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa].

Análisisdelcaso

Trabajoconelendocrinólogo• Enlamayorpartedeloscasos,sedebecerrarunacitadeseguimientoconel

endocrinólogotranscurridas6semanas.• Duranteesetiempo,sedeberáevaluarlafuncióntiroideacada2-3semanas

paratratardedetectarlatransiciónhaciaelhipotiroidismo.• Elendocrinólogopodráayudarleadeterminarladosisdelalevotiroxinaala

horade iniciareltratamiento.

RecomendacionesdeASCO®/NCCN®paralafasetirotóxica• Pacientesconsíntomasdegrado2:contemplarlaposibilidaddeusar

betabloqueantes,consultarconelendocrinólogo,usarTSIencasodesospechadeenfermedaddeGravesysuspenderelIPCIhastaquedejendepresentarsíntomas.

• Grados3-4:consultarconelendocrinólogo,ingresarytratarconesteroides.• Observaciónrigurosadelafuncióntiroideacada2-3semanasparadetectar

latransiciónalhipotiroidismo.

Resultados de los análisis: fase hipotiroidea

Es eso lo que le ocurrió a esta paciente. La TSH aumentó hasta alcanzar un valor de 81 en poco tiempo. Se trata de un nivel muy alto. El valor de la T4 libre era de 0,5. Nos preocupaba mucho esta paciente. Era anciana. Estaba débil. Tenía enfermedades concomitantes. Sugerimos al oncólogo que comenzara con 25 microgramos de levotiroxina, que es un enfoque razonable. Si se tratara de un paciente joven y fuerte o delgado, se le podrían recetar 50 microgramos y derivarlo al endocrinólogo para iniciar el ajuste de la dosis.

Dra. Plimack: Para conseguir ajustarla.

Dra. Veloski: Aquí ven lo que ocurrió. La T4 libre aumentó a 1 y la TSH se redujo. Es normal que la T4 alcance un valor de 1. Debemos saber cuándo parar. En este momento, el endocrinólogo podrá ayudarle a decidir la dosis.

Resumen del caso 2

La paciente evolucionó muy bien. Se le aumentó la dosis hasta alcanzar una dosis de reemplazo plena, que dio lugar a la desaparición de los síntomas. Cabría la posibilidad de seguir administrando el inhibidor del punto de control inmunológico, pero se decidió suspender el tratamiento vista la progresión de la enfermedad.

Dra. Plimack: ¿No se hizo por la disfunción tiroidea?

Dra. Veloski: Eso es. La disfunción tiroidea no tuvo nada que ver.

CortesíadelaDra.ColleenVeloski.

Resultadosdelosanálisis:fasehipotiroidea

Marcador 25/05/2017 22/06/2017 07/09/2017

T4libre(0,82-1,77ng/dl) 0,5(l) 1,0 2,0

TSH(0,45-4,5uUI/ml) 81(H) 22(H) 0,35(l)

T3L(2,0-4,4pg/ml) 252(l) 280 319

Resumendelcaso2

• Lapacientecomenzóarecibir 25mcgdelevotiroxinaaldíaparatratarlasenfermedadesconcomitantesylossíntomas.• Eltrabajoconelendocrinólogosecentróenelaumentodeladosishastaalcanzarunadosisdereemplazoplena,quediolugaraladesaparicióndelossíntomas.• Cabríalaposibilidaddeseguiradministrandoelinhibidordelpuntodecontrolinmunológico,perosedecidiósuspendereltratamientovistalaprogresióndelaenfermedad.

Mecanismos de los EAim del sistema endocrino[6]

Dra. Plimack: Dra. Veloski, ¿por qué cree que los inhibidores del punto de control inmunológico afectan al sistema endocrino de este modo?

Dra. Veloski: Creemos que el propio sistema inmunitario provoca la inflamación del órgano afectado. En el caso de la tiroides, es la inflamación mediada por el sistema inmunitario la que provoca la liberación de la hormona preformada. Refuerza esta teoría el hecho de que se produzcan anticuerpos antitiroideos en alrededor del 80 % de los pacientes y de que alrededor del 60 % de estos se presenten en la fase hipertiroidea.

Sorprendentemente, tanto la hipofisitis como la tiroiditis se desarrollan durante el puerperio en las mujeres. Esto ocurre porque, en ese momento, el sistema inmunitario no está controlado. El embarazo es un momento de inmunodepresión, como se pueden imaginar. Durante el puerperio, el sistema inmunitario presenta cierto efecto rebote. Hasta hace poco, la hipofisitis se presentaba principalmente en las mujeres y durante el puerperio. Era una afección poco frecuente. Actualmente, debido al uso de los inhibidores del punto de control inmunológico, se observa con más frecuencia y no solo en las mujeres. Creemos que se trata de una afección inmunomediada. De hecho, un estudio con ratones de Iwama y cols. demostró que las células de la hipófisis contienen CTLA-4 y que la inhibición de CTLA-4 implica la separación del complemento y la inflamación.[7] Se cree que este es el mecanismo subyacente. No estamos seguros, pero es un modelo excelente.

Dra. Plimack: Aún me sorprende que esta afección, relativamente poco frecuente y que se observaba principalmente en las mujeres durante el puerperio, sea cada vez más frecuente. Estoy segura de que todos los endocrinólogos del país la observan y la deben tratar de una forma cada vez más frecuente.

Diabetes de tipo 1[8]

Además de con la hipofisitis y la disfunción tiroidea, el uso de los inhibidores del punto de control inmunológico se ha vinculado de forma muy poco frecuente con ciertas afecciones autoinmunitarias graves. ¿Podría hablarme brevemente de algún caso de dichas afecciones?

Dra. Veloski: Tuvimos un caso de diabetes de tipo 1 o diabetes autoinmunitaria. En este caso, la paciente se estaba tratando con nivolumab un carcinoma broncopulmonar no microcítico. Era una mujer joven, que presentaba hiperglucemia, cetosis y acidosis. Además, desarrolló cetoacidosis diabética (CAD). El inicio fue abrupto. La CAD es, sin lugar a dudas, una urgencia endocrina. Pudimos analizar los anticuerpos anticélulas de los islotes en los pacientes con diabetes de tipo 1. El resultado de 3 de los 4 pacientes analizados fue positivo.

Orlov,S.etal.:JClinEndocrinolMetab.2015;100:1738-1741.

MecanismosdelosEAimdelsistemaendocrino

• Secreequetantolatiroiditiscomolahipofisitispodríanderivardelainflamacióninmunomediadadelaglándularelacionadaconladesinhibicióndelsistemainmunitario.• Cabeseñalarqueambasafeccionessuelenobservarseduranteelpuerperioenlasmujeresysecreequerepresentanciertoefectorebotedelsistemainmunitariotraslainmunosupresiónasociadaconelembarazo.

AntiPD-1/PD-L1

PD-1PD-L1

LinfocitoT

CPHRLTAntígeno

Célulatumoral

Célulatumoral

PD-1 PD-L1

LinfocitoT

CPHRLTAntígeno

ActivadoInactivado

Godwin,J.L.etal.:JImmunotherCancer.2017;5:40.

Diabetesdetipo1

• Elusodelosinhibidoresdelpuntodecontrolinmunológicotambiénsehavinculadodeformamuypocofrecuenteconafeccionesautoinmunitariasendocrinasgraves.• Fueelcasodeunamujerde34añosconunCBPNMtratadoconuninhibidordePD-1ensegundalínea,quedesarrollóhiperglucemiaycetoacidosisdiabéticadeformarepentina.• Noteníaantecedentesfamiliaresnipersonalesdediabetes.

Análisis del caso[8]

Dra. Veloski: La paciente también presentaba una ausencia total de insulina endógena. Por otro lado, presentaba un nivel del péptido C indetectable, inferior a 0,1. Hubo que ingresar a la paciente. Se la ingresó en la unidad de cuidados intensivos, donde se la trató con insulina por vía i.v. La diabetes también es una afección irreversible. Afortunadamente, es muy poco frecuente. Se produce en menos del 1 % de los casos, sobre todo en los de uso de los inhibidores de PD-1.

Dra. Plimack: Para abordar a esta paciente fue necesaria una bomba de insulina, que pasó a ser una necesidad de por vida para la paciente. ¿Por qué damos por hecho los oncólogos que los inhibidores del punto de control van a beneficiar a los pacientes que los usan? ¿Debemos seguir usándolos en este contexto o debemos dejar de hacerlo?

Dra. Veloski: Una vez más, tras la estabilización insulínica de la paciente —mediante bomba o inyecciones diarias—, se le puede administrar el tratamiento adicional necesario. La diabetes es una afección permanente, pero no debe representar ningún impedimento frente a otros tratamientos siempre que esté controlada. En este caso, la paciente tuvo suerte. La última dosis que recibió erradicó prácticamente el cáncer broncopulmonar metastásico. La paciente evoluciona bien y se está tratando la diabetes.

Dra. Plimack: Supuestamente, a los pacientes con cetoacidosis diabética se les trata en la unidad de cuidados intensivos. Imagino que debemos acudir a ustedes de inmediato en estos casos.

Dra. Veloski: Sí, sin lugar a dudas.

Dra. Plimack: Necesitamos ayuda para poder tratarlos.

Perspectiva general de los esteroides[3,8]

A la hora de tratar los EA autoinmunitarios relacionados con los inhibidores del punto de control, tendemos a usar directamente esteroides. En el caso que hemos analizado sobre la disfunción tiroidea, no se han mencionado los esteroides. En los pacientes con diabetes, los esteroides podrían resultar ser un problema. ¿Cuáles serían sus recomendaciones de uso de esteroides en este contexto?

Dra. Veloski: En el caso de la tiroides, no se suele indicar el uso de esteroides. La cosa cambia si los pacientes presentan tirotoxicosis grave y sufren una crisis tiroidea. En tales casos, sí que indicamos los esteroides, pero no porque estemos intentando revertirla ni prevenir la progresión. Por lo que respecta a la diabetes de tipo 1 o autoinmunitaria, no se ha demostrado que los esteroides sean útiles; de hecho, pueden complicar el abordaje de la glucosa. En tal contexto, no deben usarse esteroides en dosis elevadas.

Godwin,J.L. etal.:JImmunotherCancer.2017;5:40.

Análisisdelcaso

• Huboqueingresaralapaciente.• Controlarlaglucemianofuesencillo,peroseconsiguiógraciasaunabombadeinsulina.

• Enloscasosdediabetesdetipo1,esnecesariaunaconsultaconelendocrinólogodeinmediato.

• Laafecciónesirreversible.• Comoocurreconladisfuncióntiroideaylahipofisitis,esposiblecontinuarconeltratamientocuandoseestabilizalaafección.

Aparicióndeladiabetes

• CAD• Glucosa:739 mg/dl;cetonasenorina:> 80 mg/dl,pH:7,12;CO2:11;GM:30.

PéptidoCyglucemia

• < 0,1ng/ml;glucemia:377mg/dl.

a.Brahmer,J.etal.: JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa].b.Godwin,J.L.etal.:JImmunotherCancer.2017;5:40.

Perspectivageneraldelosesteroides

• LamayorpartedelosEAimseaborda concorticoesteroides.• LosEAimasociadosconladisfunciónendocrina secaracterizanpornorequerirelusodeesteroidesconfrecuencia.– Disfuncióntiroidea:[a]

§ Nosueleindicarseelusodeesteroides.§ Estossereservanparaloscasosdetirotoxicosisgrave,queespocofrecuente.

– Diabetesdetipo1:[b]§ Sueleevitarseelusodeesteroides.§ Losdatossobresuusosonescasos;elusodeesteroidesendosisaltaspuedeempeorarlahiperglucemiaeinterferireneltratamiento.

Dra. Plimack: Nada de esto tiene que ver con el abordaje de las enfermedades autoinmunitarias típicas. Debemos ser conscientes de ello, específicamente en lo que atañe a las endocrinopatías.

Comentarios finales

Hemos expuesto una excelente presentación de algunas de las endocrinopatías más y menos frecuentes derivadas del uso de los inhibidores del punto de control. ¿Hay algún otro tema o cuestión de la que quiera hablar?

Dra. Veloski: Es importante señalar que, cuando tenemos a un paciente con hipofisitis y afectación de muchas de las hormonas de la hipófisis anterior, antes de reemplazar la levotiroxina u hormona tiroidea, debemos reemplazar los esteroides. Es arriesgado modificar el metabolismo de los pacientes con insuficiencia suprarrenal. Es sumamente importante tratar la insuficiencia suprarrenal en primer lugar.

Dra. Plimack: Se trata de una afección que debe tratarse con urgencia.

Dra. Veloski: Esa es la urgencia. En presencia de esta, no tenemos ni que preocuparnos por la tiroides. Ya nos preocuparemos por la tiroides o por otras hormonas después. Debemos ocuparnos de los esteroides primero.

Por otro lado, los oncólogos pueden tratar a aquellos pacientes con síntomas de tirotoxicosis y a los pacientes que creen que podrían tener insuficiencia suprarrenal. De hecho, deben tratarlos directamente. Podemos ocuparnos de la logística y de los detalles más adelante. Lo primero es tratar la urgencia endocrina.

Dra. Plimack: Muy buen consejo. Gracias.

Dra. Veloski: No hay de qué.

Dra. Plimack: Creo que hemos hecho un excelente análisis sobre uno de los problemas autoinmunitarios más frecuentes relacionados con el uso de los inhibidores del punto de control en pacientes con distintos tipos de cáncer.

Dra. Veloski, gracias por acompañarme hoy y por compartir sus conocimientos.

Dra. Veloski: Ha sido un placer.

Gracias

Dra. Plimack: Gracias por participar en esta actividad.

Comentariosfinales

• Encasodehipofisitis,sedebeiniciaruntratamientoconesteroides.– Eltratamientodereemplazotiroideoodecualquierotra

hormonapuedeiniciarsecuandosehayatratadolainsuficienciasuprarrenal.

• Demanerasimilar,losoncólogosdebentratardirectamenteacualquierpacienteconurgenciasendocrinas.– Losdatosrelativosaladosispuedenmejorarseposteriormente

conelendocrinólogo,peronoesnecesarioesperaralaconsultaconelendocrinólogoparainiciareltratamiento.

Lasurgenciasendocrinassedebentratardeinmediato.

Ahora,hagaclicen Siguienteparasabercuántohamejorado.Acontinuación,encontrarálapruebaposteriordeCME.Porúltimo,tómeseunmomentoparaevaluarelprograma.

Graciasporparticiparenestaactividad.

Bibliografía

1. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv142.

2. Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4:173-182.

3. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385. [Epub ahead of print].

4. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5:95.

5. Cukier P, Santini FC, Scaranti M, et al. Endocrine side effects of cancer immunotherapy. Endocr Relat Cancer. 2017;24:T331-T347.

6. Orlov S, Salari F, Kashat L, et al. Induction of painless thyroiditis in patients receiving programmed death 1 receptor immunotherapy for metastatic malignancies. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1738-1741.

7. Iwama S, De Remigis A, Callahan MK, et al. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody. Sci Transl Med. 2014;6:230ra245.

8. Godwin JL, Jaggi S, Sirisena I, et al. Nivolumab-induced autoimmune diabetes mellitus presenting as diabetic ketoacidosis in a patient with metastatic lung cancer. J Immunother Cancer. 2017;5:40.

Abreviaturas

ACTH: hormona adrenocorticotrófica

APC: arteriopatía coronaria

ASCO®: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica

CAD: cetoacidosis diabética

CBPNM: carcinoma broncopulmonar no microcítico

CO2: dióxido de carbono

CPH: complejo principal de histocompatibilidad

CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico

EA: evento adverso

EAim: evento adverso inmunomediado

EP: embolia pulmonar

FSH: hormona foliculoestimulante

G: glucemia

GM: glucosa media

i.v.: intravenoso

IPCI: inhibidor del punto de control inmunológico

K: potasio

LH: hormona luteinizante

lpm: latidos por minuto

Na: sodio

NCCN: Red Oncológica Nacional Integral

Osm: osmolalidad

PD-1: receptor de la apoptosis 1

PD-L1: ligando de la apoptosis 1

RLT: receptor de linfocitos T

RMN: resonancia magnética nuclear

SIADH: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética

TC: tomografía computarizada

TL: tiroxina libre

TSH: tirotropina

TSI: inmunoglobulina estimulante de la tiroides

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