DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD PELVIANA INFLAMATORIA (especial para SIIC © Derechos reservados) IntroducciónLa enfermedad pelviana inflamatoria (EPI) es una de las infecciones más comunes entre las mujeres sexualmente activas. La EPI es una infección polimicrobiana causada principalmente por microorganismos de transmisión sexual como Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae y por microorganismos asociados a la vaginosis bacteriana.1-7 Algunas de las complicaciones de la EPI son infertilidad, embarazo ectópico y dolor pelviano crónico. La incidencia de EPI en las mujeres en edad reproductiva es del 2.8%.1,2 Los factores de riesgo relacionados con la EPI son: inicio temprano de las relaciones sexuales, múltiples parejas sexuales, alta frecuencia de relaciones sexuales y nuevas parejas sexuales dentro de los 30 días. Otros factores que contribuyen a la aparición de EPI son el uso de disposititvo intrauterina (DIU), los cambios hormonales durante la menstruación y la menstruación retrógrada. El diagnóstico de EPI se basa principalmente en los hallazgos clínicos y es impreciso porque las pacientes suelen presentar síntomas mínimos o atípicos. En muchos países se utilizan los criterios de diagnóstico de EPI recomendados por los Centros de Control de Enfermedades (CDC) en el año 2006 para el diagnóstico clínico. Los criterios mínimos para el diagnóstico de EPI son dolor abdominal, sensibilidad anexial bilateral y dolor a la movilización del cuello uterino. Las pacientes con EPI pueden ser diagnosticadas en forma incorrecta con enfermedades gastrointestinales, quirúrgicas u otras alteraciones ginecológicas.5-8 La EPI no diagnosticada puede llevar al retraso o fracaso del tratamiento, y se asocia con un mayor riesgo de secuelas. La laparoscopia es el método estándar para el diagnóstico de EPI, pero no se recomienda su uso de rutina. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar los factores de riesgo, los criterios de diagnóstico clínico y los hallazgos laparoscópicos en las mujeres con EPI en forma prospectiva.

Materiales y métodosSe incluyeron en el estudio 73 mujeres sexualmente activas de 18 a 35 años que concurrieron al servicio de Ginecología del hospital de la Universidad Lituana de Ciencias de la Salud por sospecha de EPI durante un período de tres años. Los criterios de inclusión fueron dolor abdominal, dolor anexial bilateral y dolor a la movilización del cuello uterino. Los criterios de exclusión fueron: embarazo dentro de las ocho semanas previas, cirugía pelviana durante las últimas cuatro semanas y utilización de antibióticos durante las 48 horas previas a su ingreso al hospital. Mediante una entrevista personal se recabaron datos de cada participante (edad, educación, antecedentes obstétricos y ginecológicos, etcétera.). También se les solicitó que completaran un cuestionario estructurado acerca de los factores de riesgo de enfermedad pelviana inflamatoria (primera relación sexual, número de parejas sexuales, número de relaciones sexuales por semana, métodos anticonceptivos, etcétera.). Todas las pacientes fueron sometidas a un examen clínico y a una ecografía transvaginal de acuerdo con el protocolo estandarizado. Además, se realizaron exámenes de sangre que incluyeron recuento de glóbulos blancos (GB), concentración de proteína C-reactiva (PCR), prueba serológica para sífilis, prueba de embarazo, examen de orina y urocultivo en todas las pacientes. Las muestras provenientes del canal endocervical para detectar N. gonorrhoeae se inocularon inmediatamente en medios de transporte (medios de cultivo preparados BBL, Becton Dickinson Microbiology Systems, Cockeysville, Estados Unidos), luego de lo cual fueron transportadas al laboratorio de microbiología y procesadas de inmediato. También se tomaron muestras de canal endocervical de todas las mujeres para detectar C. trachomatis mediante la reacción de inmunofluorescencia directa.

Durante las 12 horas posteriores al ingreso todas las participantes fueron sometidas a una laparoscopia diagnóstica bajo anestesia general por un cirujano experimentado. El diagnóstico de EPI por laparoscopia se basó en los siguientes criterios: eritema de la superficie de las trompas, inflamación de la pared de las trompas o presencia de exudado purulento proveniente de las fimbrias. La inflamación de los anexos más afectados y las adherencias pelvianas observadas se clasificaron de acuerdo con la escala de la Sociedad Americana de Fertilidad como leves, moderadas o graves. Las muestras para C. trachomatis y N. gonorrhoeae se obtuvieron durante la laparoscopia: el hisopo se introdujo alrededor de 2 cm en la luz de las trompas a través del extremo de las fimbrias y se giró. Las muestras fueron inoculadas inmediatamente en medios de transporte para N. gonorrhoeae (medios de cultivo preparados BBL, Becton Dickinson Microbiology Systems, Cockeysville, Estados Unidos), y fueron transportadas al laboratorio de microbiología. Las muestras para la detección de C. trachomatis mediante la reacción de inmunofluorescencia directa fueron tomadas y transportadas al laboratorio. Se inició terapia antimicrobiana en los casos de EPI confirmada por laparoscopia después de la obtención de las muestras microbiológicas.

EstadísticaSe calculó el riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95% (IC). Las diferencias con valores de p = 0.05 fueron consideradas estadísticamente significativas en todos los análisis. Siempre que fue necesario, se realizó la prueba exacta de Fisher con corrección de Yates para estimar las diferencias entre las proporciones. Para la comparación de medias se utilizó la prueba de la t de Student.

Consideraciones éticasEste estudio fue aprobado por el Comité de Etica independiente de la Universidad Lituana de Ciencias de la Salud. Todas las mujeres firmaron el consentimiento informado para participar en la investigación.

ResultadosSe confirmó la presencia de EPI por vía laparoscópica en el 71.2% de las mujeres con sospecha clínica de dicha enfermedad. De acuerdo con el diagnóstico, la EPI se clasificó como leve, moderada y grave en el 40.4%, 21.1% y 38.5% de los casos, respectivamente. Por otra parte, se llegó al diagnóstico de apendicitis aguda en tres pacientes, de endometriosis en cinco mujeres y de rotura de quiste ovárico en cuatro participantes con sospecha clínica de EPI. En nueve mujeres (12.3%) con sospecha clínica de EPI la laparoscopia mostró órganos pelvianos completamente normales. Además, se detectó obstrucción renal en tres pacientes, y por medio de estudios adicionales también se diagnosticó enfermedad inflamatoria intestinal en dos participantes. Los factores de riesgo entre las mujeres con EPI confirmada por laparoscopia se presentan en la Tabla 1.

Se encontraron dispositivos intrauterinos en siete mujeres con EPI. La edad, la menarca, la primera relación sexual y el número de partos anteriores fueron similares entre las mujeres con EPI y sin EPI. Tampoco se observaron diferencias significativas en el número de parejas sexuales, la duración de la enfermedad y el período entre la última menstruación y la aparición de la enfermedad. El número promedio de relaciones sexuales por semana de las mujeres con EPI fue de 2.5 ± 1.4, mientras que el de las mujeres sin EPI fue de 1.8 ± 1.1. La educación y el estado civil de las mujeres con EPI y sin EPI fueron significativamente diferentes. El RR de EPI para las mujeres con educación superior fue de 0.3 (IC 95%: 0.1 a 0.9), para las mujeres solteras fue de 2.6 (IC 95% 1.1 a 6.6), y para las mujeres con una única pareja sexual en su vida fue de 0.8 (IC 95%: 0.7 a 0.9). El número promedio de parejas sexuales por mes de las pacientes con EPI fue de 1.2 ± 0.5, mientras que para las mujeres sin EPI fue de 1.0 ± 0.2.

Los parámetros clínicos y de laboratorio y los hallazgos laparoscópicos se presentan en la Tabla

2.

Todas las pacientes refirieron dolor abdominal, dolor anexial bilateral y dolor a la movilización cervical en el examen bimanual; el valor predictivo positivo de estos síntomas fue del 71.2%. Además, entre las mujeres con EPI confirmada se registró la presencia de flujo vaginal anormal en el 59.6%, disuria en el 51.9%, fiebre en el 25% y dispareunia en el 26.9%. El recuento de GB fue > 10 x 109/l en 25 mujeres con EPI (48.1%) y en 5 mujeres sin EPI (23.8%), el nivel de PCR fue > 10 mg/l en 39 mujeres con EPI (75%) y en 10 mujeres sin EPI (47.6%). Se detectó C. trachomatis y N. gonorrhoeae en muestras endocervicales de 24 (46.1%) y 14 (26.9%) mujeres con EPI confirmada, respectivamente. También se encontró C. trachomatis en el conducto cervical de una mujer con sospecha clínica de EPI que no se confirmó por vía laparoscópica. Se confirmó la presencia de C. trachomatis en muestras obtenidas de las trompas de Falopio durante la laparoscopia en 12 pacientes, y de N. gonorrhoeae en una paciente con EPI. En la Tabla 3 se presentan la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los principales criterios clínicos diagnósticos en los casos de EPI confirmada por laparoscopia.

DiscusiónEn la práctica diaria, el diagnóstico médico de EPI se basa principalmente en criterios clínicos, y la laparoscopia no se realiza de forma rutinaria. Desafortunadamente, los síntomas clínicos no son patognomónicos de EPI y no permiten diferenciarla de otras enfermedades.7 La laparoscopia se utiliza para el diagnóstico de la EPI desde 1970.Los resultados de diferentes estudios muestran que en el 71% al 82% de las pacientes con sospecha clínica de EPI el diagnóstico es confirmado durante la laparoscopia. Hemos realizado un estudio prospectivo diseñado para comparar los datos clínicos y laparoscópicos de enfermedad pelviana inflamatoria. Todas las pacientes en nuestro estudio presentaban los principales síntomas clínicos que se citan como criterios para el diagnóstico de EPI en los lineamientos de los CDC. Al igual que otros investigadores, encontramos que los síntomas y signos clínicos de enfermedad pelviana inflamatoria proporcionan información inadecuada para el diagnóstico certero de esta enfermedad. Los órganos pelvianos tienen la misma inervación y con frecuencia es difícil determinar si el dolor abdómino-visceral tiene un origen ginecológico, urológico o intestinal.8,9 En nuestro estudio, en la laparoscopia se observó una pelvis completamente normal en nueve mujeres con sospecha clínica de EPI, a pesar de haber cumplido con criterios clínicos de inclusión uniformes. Además, el dolor abdominal, el dolor anexial bilateral y el dolor a la movilización del cuello uterino son síntomas comunes en pacientes con endometriosis peritoneal, y solamente la laparoscopia puede revelar el diagnóstico exacto. La mayoría de los estudios confirman que los criterios clínicos de EPI tienen una sensibilidad y una especificidad relativamente bajas, y que su valor pronóstico aumenta sólo en los casos de enfermedad moderada o grave.10,11 Los datos de diversos metanálisis muestran que el dolor anexial bilateral tiene una sensibilidad del 95% y una especificidad del 74%, que el dolor abdominal bajo presenta una sensibilidad del 58% y una especificidad del 92%, y que el dolor a la movilización cervical tiene una sensibilidad del 82% y una especificidad del 72%.7,12 En nuestro estudio, la sensibilidad de la combinación de dolor

anexial, dolor abdominal bajo y dolor a la movilización del cuello uterino fue del 71.2%. Los criterios adicionales como la fiebre y la alteración de las pruebas de laboratorio (aumento de leucocitos y elevación de los valores de PCR) tienen una importancia limitada en el diagnóstico de EPI.13 En nuestro estudio, sólo el 25% de los casos de EPI tenían una temperatura corporal = 38°C. En este ensayo, la elevación de la PCR tuvo una sensibilidad del 75% y una especificidad del 52.4%, mientras que los resultados de otros estudios demostraron que el aumento de la PCR tiene una sensibilidad del 74% al 93% y una especificidad del 50% al 90%.7,10,14 Hoy en día está comprobado que los microorganismos de transmisión sexual están fuertemente asociados con la EPI.15 Los principales agentes causales son C. trachomatis y N. gonorrhoeae. Se cree que la EPI gonocócica es más sintomática que la EPI por clamidias.16 La prevalencia de la infección causada por son C. trachomatis y N. gonorrhoeae varía en rangos amplios en los distintos estudios y poblaciones, pero en la mayoría de los países industrializados, la infección del tracto genital por clamidias es más frecuente que la gonorrea.17 En nuestro estudio se detectó C. trachomatis y N. gonorrhoeae en el 46.1% y el 26.9%, respectivamente, de las muestras endocervicales de las mujeres con EPI confirmada por laparoscopia. Por otra parte, se encontró C. trachomatis y N. gonorrhoeae en las trompas de Falopio del 23% y 1.9% de las pacientes con EPI, en igual orden.

Se ha demostrado que la laparoscopia añade una precisión considerable para el diagnóstico de EPI. Los criterios mínimos laparoscópicos para el diagnóstico de salpingitis aguda incluyen hiperemia pronunciada de la superficie de la trompa, edema de la pared de la trompa y presencia de un exudado pegajoso en la superficie de la trompa o proveniente de los extremos con fimbrias. Si bien la laparoscopia constituye el método de elección para el diagnóstico de EPI, los datos en cuanto a su exactitud son variables. En diferentes estudios realizados en mujeres con sospecha clínica de EPI se observan órganos pelvianos normales durante la laparoscopia en casi un tercio de las pacientes.11 En este trabajo evaluamos los hallazgos clínicos y laparoscópicos en una cohorte de mujeres que fueron incluidas en el estudio con los síntomas clásicos de EPI y fueron estudiadas en forma prospectiva. Según nuestros datos, el 28.8% de las pacientes habría sido mal diagnosticada sin el uso de laparoscopia. La realización de una laparoscopia en los casos de enfermedad pelviana inflamatoria evita el retraso del tratamiento específico y permite una evaluación precisa de la gravedad de la enfermedad y del pronóstico de fertilidad a futuro.10,11 En conclusión, confirmamos que el diagnóstico preliminar de EPI debe basarse en criterios de diagnóstico clínico. Una laparoscopia diagnóstica temprana mejora la precisión diagnóstica y determina con mayor exactitud la gravedad de la enfermedad.

APLICAN TECNICAS DE DENSITOMETRIA CON CROMATOGRAFIA DE CAPAS DELGADAS PARA EL ANALISIS DE LA ESTABILIDAD DE COLIRIOS

Karachi, Pakistán

La densitometría con cromatografía de capas delgadas constituye un recurso simple y reproducible para el análisis simultáneo de los componentes activos de los colirios

In SIIC editado en:

Medicina Farmacéutica

que combinan antibióticos y corticoides, incluso en presencia de los productos de degradación de estos fármacos.

Fuente científica: Chemistry Central Journal 6(1):7-7 Ene, 2012 aSNC

Autores: Musharraf SG, Fatima U, Sultana R

Palabras clave: cloranfenicol, acetato de prednisolona, densitometría con cromatografía de capas delgadas, degradación

Key Words: chloramphenicol, prednisolone acetate, stability-indicating TLC-densitometry, stress degradation

Institución principal: University of KarachiCorrespondencia: SG Musharraf, University of Karachi, 75270, Karachi PakistánPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.

El acetato de prednisolona es un corticosteroide que se utiliza en el contexto del tratamiento del cáncer, así como se lo emplea como terapia inmunosupresora en el marco de afecciones alérgicas y de reacción por hipersensibilidad. Por otra parte, el cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro que puede utilizarse en el abordaje de infecciones provocadas por clamidias y gérmenes grampositivos y gramnegativos a nivel conjuntival superficial. La asociación de antibióticos y corticosteroides se utiliza con frecuencia en el enfoque de las infecciones oculares; esta combinación se encuentra disponible en diversas presentaciones, entre las que se citan ungüentos, gotas oftálmicas y suspensiones. Sin embargo, la asociación de prednisolona y cloranfenicol no ha sido oficializada en algunas farmacopeas. En este contexto, se reconoce que no se han publicado ensayos acerca de la determinación simultánea de la presencia de estos fármacos y de sus productos de degradación mediante técnicas de densitometría con cromatografía de capas delgadas (TLC). Este recurso se ha definido como una herramienta que permite el análisis simultáneo de numerosas muestras al utilizar pequeñas alícuotas de la fase móvil de la formulación evaluada. Por consiguiente, se verifica una optimización tanto del tiempo empleado en la determinación como de los costos involucrados.

En el presente estudio, se describen los resultados de un método de densitometría con TLC que permite la cuantificación de prednisolona, cloranfenicol y sus productos de degradación en preparados de uso oftálmico en forma rápida y reproducible. Con este objetivo, se lograron condiciones uniformes de degradación mediante el mantenimiento a 80ºC de las soluciones combinadas de ambos fármacos con sintetizadores paralelos. Se emplearon modelos de hidrólisis en entorno ácido, alcalino o neutro, así como métodos de oxidación y de degradación bajo calor húmedo o seco. Según lo informado por los investigadores, la separación de los componentes se completó en dispositivos recubiertos con gel de

silicio mediante la adición de una solución de cloroformo en metanol. Con la técnica de densitometría con TLC fue posible definir el análisis cuantitativo de las soluciones oftálmicas, con reconocimiento simultáneo de las longitudes de onda máximas, en términos densitométricos, para el acetato de prednisolona (243 nm) y el cloranfenicol (278 nm). Por otra parte, se demostró que la aplicación de este modelo de densitometría con TLC permitía la identificación de una asociación lineal de los coeficientes de correlación para ambos fármacos en un intervalo de concentraciones entre 200 y 6 000 ng por área.

En consecuencia, los expertos aseguran que esta demostración de la susceptibilidad de la prednisolona y el cloranfenicol a la degradación en diferentes entornos resulta adecuada para determinar los cambios en sus propiedades químicas, físicas y microbiológicas de estas formulaciones en función del tiempo. Con esta finalidad, se define a las técnicas de densitometría con TLC como un recurso simple y reproducible, que puede indicarse para el análisis simultáneo de los 2 componentes activos, incluso en presencia de los productos de degradación de estos fármacos.

ESTABLECEN LA UTILIDAD DE UN ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA

Berlin, Alemania

Al momento de escoger la droga a administrar en un paciente con trastorno de ansiedad generalizada resulta útil contar con un algoritmo para la toma de decisiones; de este modo, el profesional tendrá presente las opciones disponibles y podrá elegir la más adecuada según la información científica existente.

International Journal of Psychiatry in Clinical Practice Ago, 2012

Autores:Linden M, Bandelow B, Witchen HU

Institución/es participante/s en la investigación:Charite Hospital

Título original:The Best Next Drug in the Course of Generalized Anxiety Disorders: The "PN-GAD-algorithm"

Título en castellano:La Mejor Alternativa Farmacológica durante el Curso del Tratamiento de los Pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada: el Algoritmo "PN-GAD"

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.37 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Atención PrimariaSalud Mental

FarmacologíaMedicina FarmacéuticaMedicina Familiar

Introducción y objetivosLos pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (TAG) presentan un cuadro caracterizado por ansiedad y preocupación excesiva, incontrolable y persistente ante una amplia gama de acontecimientos vinculados con diferentes áreas. Este trastorno es uno de los más prevalentes en el campo de la atención primaria. En general, es crónico y discapacitante, se asocia con comorbilidades y genera disfunción social y laboral. El diagnóstico de los pacientes con TAG no resulta sencillo debido a que los síntomas pueden ser ambiguos y a que los pacientes concurren a diferentes especialistas y toman diversos fármacos. Debido a la cronicidad frecuente del TAG, en general se requiere tratamiento a largo plazo. La elección fundamentada de la droga a administrar implica la evaluación de las opciones posibles en el marco de un algoritmo coherente. Las drogas disponibles incluyen compuestos diversos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) y los antiepilépticos nuevos, entre otros. En el presente estudio se evaluaron los fármacos disponibles para el tratamiento de los pacientes con TAG en términos de eficacia y efectos adversos. Dicha evaluación se realizó en orden jerárquico con el fin de posicionar las drogas según su superioridad relativa de acuerdo con la información disponible. Por último, se evaluó el modo de selección de las drogas según dicha jerarquía.

Opciones farmacológicas para el tratamiento de los pacientes con TAGISRS La eficacia de los ISRS para el tratamiento de los pacientes con TAG se demostró en numerosos estudios. Por ejemplo, se informó la superioridad significativa del escitalopram en comparación con el placebo en términos de disminución de los síntomas de ansiedad. Dichos síntomas fueron evaluados mediante la Hamilton Anxiety Scale (HAM-A). La paroxetina tuvo eficacia superior en comparación con el placebo y el diazepam y similar frente a la imipramina al evaluar la disminución de la ansiedad, y fue de utilidad para mejorar la calidad de vida y la discapacidad. Ambos ISRS resultaron eficaces a largo plazo. Si bien existen otros ISRS con efectos ansiolíticos que podrían ser útiles para el tratamiento de los pacientes con TAG, como la sertralina, el citalopram y la fluvoxamina, hasta el momento no fueron aprobados para dicha indicación. Los ISRS son drogas seguras sin potencial adictivo que, en la mayoría de los casos, generan efectos adversos leves como náuseas, insomnio, cefaleas y disfunción sexual.

IRNSEl IRNS venlafaxina es eficaz para el tratamiento de los pacientes con TAG, tanto a corto como a largo plazo. La droga resulta significativamente superior en comparación con el placebo para disminuir los síntomas de ansiedad. Dicho efecto es similar al de la pregabalina y superior en comparación con la buspirona. La venlafaxina también mejoró el funcionamiento psicosocial. La duloxetina es otro IRNS que mejoraría significativamente la ansiedad en comparación con el placebo. La superioridad de la droga también se verificó al evaluar la respuesta al tratamiento, el resultado en la escala Clinical Global Impression (CGI) y el índice de recaídas. La venlafaxina y la duloxetina tendrían un nivel similar de eficacia. Los eventos adversos más frecuentes de los IRNS incluyen las náuseas, la sudoración, la astenia, la somnolencia, el insomnio, la disfunción sexual y la constipación, entre otros. En general, dichos cuadros son leves a moderados y desaparecen a medida que avanza el tratamiento.

AnticonvulsivosLa eficacia de los anticonvulsivos se observa en estudios cada vez más numerosos. Entre dichas drogas se incluye el análogo del ácido gamma aminobutírico (GABA) pregabalina, agente con propiedades analgésicas y ansiolíticas. La eficacia de la pregabalina para disminuir la ansiedad fue significativa en comparación con el placebo. Su eficacia es

similar en comparación con el alprazolam, el lorazepam o la venlafaxina, aunque el inicio de acción es significativamente más rápido en comparación con esta última. Otros autores informaron que la pregabalina es eficaz y bien tolerada en pacientes con TAG. El valproato resultó significativamente más eficaz en comparación con el placebo en pacientes con TAG. Tanto la pregabalina como el valproato generaron mareos, somnolencia, cefaleas, xerostomía, astenia, ataxia y náuseas, entre otros efectos adversos.

Antidepresivos tricíclicosLos antidepresivos tricíclicos (ATC) son agentes eficaces en pacientes con TAG. La droga mejor estudiada es la imipramina, cuya administración disminuye significativamente la sintomatología depresiva y ansiosa. La utilidad de esta droga tuvo lugar en pacientes con TAG puro o en presencia de comorbilidades. Además, la eficacia de la imipramina fue especialmente notoria para disminuir los síntomas psíquicos en comparación con los síntomas somáticos. Otros ATC con efecto ansiolítico incluyen la trazodona y el opipramol. Las ventajas de los ATC abarcan la administración de una sola toma diaria y la disponibilidad de formulaciones genéricas. No obstante, al igual que otros antidepresivos, el inicio de acción demora 2 a 6 semanas aproximadamente. Los efectos adversos de los ATC generalmente son más graves en comparación con los de otros antidepresivos.

BenzodiazepinasEl empleo de las benzodiazepinas resulta eficaz y tiene un efecto rápido en pacientes con TAG. Según la información disponible, el alprazolam resulta superior en comparación con el placebo y otras drogas. El diazepam también fue superior frente al placebo en diferentes estudios, en tanto que los estudios sobre la superioridad del lorazepam son más escasos. Las benzodiazepinas son especialmente útiles ante la necesidad de obtener un efecto rápido, en pacientes con cuadros agudos o graves de ansiedad. Estas drogas son eficaces en pacientes con síntomas somáticos y autonómicos, en tanto que no resultan muy útiles para mejorar los síntomas cognitivos del TAG. Dada la escasez de información sobre la superioridad relativa de las benzodiazepinas, la elección de la droga a administrar dependerá de las características de las drogas y de los pacientes. Entre los efectos adversos de las benzodiazepinas se incluyen la sedación, la sudoración, la somnolencia, las cefaleas y los trastornos cognitivos y psicomotores. Se desaconseja el empleo a largo plazo de benzodiazepinas debido a la posibilidad de tolerancia, abstinencia y dependencia. De ser necesario lograr un alivio sintomático rápido, se recomienda administrarlas junto con los antidepresivos de primera línea e interrumpirlas cuando sea posible.

Agonistas 5-HT1A (azapironas)La buspirona es una azapirona cuyo mecanismo de acción consiste en el agonismo parcial de los receptores 5-HT1A. En pacientes con TAG, su administración disminuye la ansiedad en forma similar a lo observado ante la utilización de benzodiazepinas. El efecto es especialmente notorio respecto de los síntomas psíquicos. En cambio, su efecto como agente sedativo y relajante muscular fue inferior en comparación con las benzodiazepinas. La droga también fue eficaz en pacientes con TAG y depresión, aunque en menor medida que la venlafaxina o la hidroxicina. Al igual que los ISRS, el inicio de acción de la buspirona tiene lugar luego de 2 a 6 semanas de tratamiento. Los eventos adversos de las azapironas incluyen la somnolencia, las cefaleas, los trastornos gastrointestinales, las náuseas y la fatiga, entre otros.

AntihistamínicosLa hidroxicina es un antihistamínico de utilidad para el tratamiento agudo de los pacientes con TAG. Tiene una eficacia ansiolítica similar en comparación con el bromazepam y superior frente al placebo. El comienzo de acción demora unas semanas, aunque es eficaz a largo plazo. Entre sus efectos adversos se incluye la sedación y la somnolencia.

Antipsicóticos

De acuerdo con la información disponible, la trifluoperazina es más eficaz que el placebo para disminuir el nivel de ansiedad. Asimismo, el empleo complementario de risperidona u olanzapina en ausencia de respuesta al tratamiento mejora significativamente el puntaje en la escala HAM-A en pacientes con TAG. Por el contrario, la utilidad de la ziprasidona tuvo lugar principalmente como única droga. La administración de quetiapina de liberación prolongada resultó al menos similar frente a la paroxetina y el escitalopram para disminuir el nivel de ansiedad. Debe tenerse en cuenta que los antipsicóticos pueden generar efectos adversos extrapiramidales, somnolencia, xerostomía, mareos, aumento ponderal y discinesias tardías, entre otros cuadros.

Preparados herbalesEl silexan es un aceite de lavanda que resultó útil en pacientes con síntomas subclínicos de ansiedad. También se informó la eficacia ansiolítica del ginkgo biloba, aunque la información sobre su utilidad en pacientes con TAG es muy limitada.

Jerarquía de opciones farmacológicas según la información disponibleDe acuerdo con el perfil de seguridad, tolerabilidad y eficacia de las drogas, las recomendaciones vigentes para el tratamiento de los pacientes con TAG incluyen los ISRS, los IRNS y la pregabalina como drogas de primera línea. Las drogas recomendadas son paroxetina, venlafaxina, escitalopram, sertralina, duloxetina y pregabalina, debido a su perfil de seguridad, tolerabilidad y eficacia. Las drogas recomendadas para complementar el tratamiento farmacológico incluyen otros antidepresivos, buspirona e hidroxicina.Hasta el momento no se cuenta con información suficiente sobre la eficacia relativa de los diferentes tratamientos farmacológicos. Según los estudios disponibles, la imipramina es más eficaz que la venlafaxina y la paroxetina, y el alprazolam es la benzodiazepina más eficaz. También se sugirió que las benzodiazepinas son más eficaces que otras drogas, en tanto que la venlafaxina tuvo eficacia superior en comparación con la buspirona. En cambio, otros autores refirieron que la magnitud de efecto de la buspirona es mayor en comparación con la magnitud de efecto de la venlafaxina, seguida por el alprazolam, las benzodiazepinas, las azapironas, el diazepam y el lorazepam. En un metanálisis se informó la superioridad de la pregabalina y la hidroxicina, seguida por la venlafaxina de liberación prolongada, las benzodiazepinas, los ISRS, la buspirona y las terapias alternativas. Los autores propusieron el siguiente orden jerárquico: pregabalina, hidroxicina, venlafaxina de liberación prolongada, benzodiazepinas, ISRS, ATC, buspirona y antipsicóticos.En cuanto al perfil de efectos adversos de las drogas, los antidepresivos más nuevos son superiores en comparación con los agentes tricíclicos. Como ya se mencionó, las benzodiazepinas deben emplearse a corto plazo ya que pueden generar dependencia. Lo mismo se propuso para la hidroxicina debido a la falta de información sobre su mecanismo de acción. El orden jerárquico propuesto por los autores, según la información disponible sobre la tolerabilidad de las drogas, es el siguiente: pregabalina, venlafaxina de liberación prolongada, ISRS, ATC, buspirona, antipsicóticos, benzodiazepinas, hidroxicina.No existe información suficiente acerca de la droga más adecuada según las características del paciente. Se recomienda considerar en primer lugar si la droga a administrar es la mejor según el orden jerárquico propuesto. De ser así, debe evaluarse si el paciente ya recibió la droga y, en caso afirmativo, cuál fue la respuesta al tratamiento. En tercer lugar, es importante tener en cuenta las preferencias del paciente, lo cual es fundamental para asegurar el cumplimiento terapéutico. Con el fin de evaluar dichas cuestiones, los autores crearon el algoritmo Pretreatment-Next Treatment, in Generalized Anxiety Disorder (PN-GAD). Su aplicación específica en caso de TAG permite seleccionar la mejor droga para un determinado paciente. En primer lugar, se describen las drogas en orden jerárquico y se escoge la primera de la lista para luego evaluar la viabilidad de la opción elegida. Si la droga no es la más viable según el caso, se recomienda optar por el siguiente agente de la lista. En tercer lugar, se evalúa el antecedente de tratamiento con la misma droga. Si el paciente no la recibió se recomienda su empleo. En cuarto lugar, deben evaluarse la respuesta y la tolerabilidad alcanzadas. Ante un buen nivel

de respuesta y tolerabilidad, el paciente continuará el mismo tratamiento. Por el contrario, la mala respuesta y la escasa tolerabilidad requerirán la evaluación de las características del esquema terapéutico aplicado. Si el esquema fue adecuado se recomienda reemplazar la droga por la siguiente según el orden jerárquico. Lo mismo se aplicará si el paciente no está de acuerdo con la droga administrada. Si el esquema terapéutico no fue adecuado y el paciente está de acuerdo con el empleo de la droga en cuestión, deberán adecuarse las características de dicho esquema.

DiscusiónA la hora de escoger la droga a administrar en un paciente con TAG resulta útil contar con un algoritmo para la toma de decisiones. De este modo, el profesional tendrá presente las opciones disponibles y podrá elegir la más adecuada según la información científica existente. La aplicación del algoritmo es simple y favorece la colaboración del paciente, ya que le brinda la posibilidad de comprender el proceso de elección de la droga. Además, ayuda al profesional a tener en cuenta todos los factores importantes vinculados con dicho proceso. Una cuestión fundamental es definir un orden jerárquico adecuado para las drogas, que debe corresponderse con la información científica disponible. Dicho orden jerárquico reflejará las limitaciones y los beneficios asociados con la administración de cada fármaco. Lamentablemente, la información disponible no es suficiente para definir un orden jerárquico con claridad.Los autores concluyen que el algoritmo PN-GAD es un instrumento de utilidad para el tratamiento de los pacientes con TAG, ya que permite organizar la información sobre los antecedentes terapéuticos de los pacientes. Asimismo, su aplicación integra la información científica disponible con la experiencia clínica con el paciente y orienta la elección de la droga a administrar.

CONFIRMAN LA EFICACIA DE LA INHIBICION CRONICA DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 EN PACIENTES CON MIOCARDIOPATIA DIABETICA

Roma, Italia

En pacientes con miocardiopatía diabética no isquémica, el tratamiento crónico con sildenafil parece vincularse con cambios favorables en la disfunción contráctil del ventrículo izquierdo por mecanismos antagonistas del remodelado del miocardio, que son independientes de variables vasculares, endoteliales y metabólicas.

Circulation 125(19):2323-2333 May, 2012

Autores:Giannetta E, Isidori AM, Lenzi A

Institución/es participante/s en la investigación:Sapienza University of Rome

Título original:Chronic Inhibition of cGMP Phosphodiesterase 5A Improves Diabetic

Re SIIC editado en:

CardiologíaDiagnóstico por Imágenes

BioquímicaDiabetologíaDiagnóstico por LaboratorioFarmacologíaGeriatríaMedicina Interna

Cardiomyopathy : A Randomized, Controlled Clinical Trial Using Magnetic Resonance Imaging With Myocardial Tagging

Título en castellano:La Inhibición Crónica de la cGMP Fosfodiesterasa Tipo 5A Mejora la Miocardiopatía Diabética: un Estudio Clínico Controlado y Aleatorizado con Imágenes por Resonancia Magnética con Marcadores Miocárdicos

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.85 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 (FDE5) se correlaciona con un efecto relajante sobre el músculo liso de los cuerpos cavernosos para dar lugar a una mejoría de la función eréctil. Asimismo, en modelos experimentales se ha informado que el guanosín monofosfato cíclico (GMPc) y las proteinquinasas asociadas se vinculan con la patogenia de la hipertrofia del miocardio. En esos estudios, se ha sugerido que el GMPc podría inhibir las vías de señalización relacionadas con la hipertrofia. Los inhibidores de la FDE5 actuarían en forma directa sobre los miocardiocitos, de forma independiente de potenciales acciones endoteliales o sobre los vasos, para dar lugar a la regulación del crecimiento y de la contractilidad del miocardio. En modelos con roedores, se describió que la inhibición crónica de la FDE5 revertía la hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI) y la fibrosis inducida por la coartación experimental de la aorta, además de evitar los procesos de remodelado de la miocardiopatía hipertrófica inducida. De todos modos, se dispone de escasos datos acerca de estos efectos en los seres humanos. Los estudios experimentales no fueron diseñados para distinguir entre un efecto cardíaco intrínseco y la presencia de cambios secundarios debidos a variaciones en la poscarga o la actividad vasodilatadora o sobre el endotelio de los inhibidores de la FDE5.En este análisis, se describe un estudio aleatorizado, cuyo objetivo consistió en definir el potencial efecto antagonista del remodelado cardíaco de los inhibidores de la FDE5 en sujetos con miocardiopatía diabética.

Pacientes y métodosSe incluyeron en el estudio participantes de sexo masculino asistidos en un hospital universitario en forma ambulatoria. Los criterios de selección eran la edad (35 a 75 años), un tiempo de evolución de la diabetes tipo 2 no menor a 1 año, un nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) < 10%, presión arterial normal o bien hipertensión arterial con tratamiento adecuado y un índice de masa corporal inferior a 40 kg/m2. Se excluyeron aquellos individuos que recibían insulina, tiazolidindionas, espironolactona o inhibidores de la FDE5, así como aquellos con antecedentes de retinopatía proliferativa o neuropatía autonómica, o con manifestaciones de cardiopatía isquémica al momento del inicio del estudio. No se permitió la variación de los esquemas concomitantes de tratamiento en los 3 meses previos al comienzo del protocolo y dentro del primer mes de su finalización.Se diseñó un ensayo controlado y a doble ciego, en el cual los participantes fueron divididos de modo aleatorio para recibir 100 mg diarios de sildenafil o placebo durante 3 meses. Se realizó una prueba de esfuerzo con control ecocardiográfico en la visita inicial; de igual modo, se completaron imágenes por resonancia magnética cardíaca (IRM) guiada por electrocardiografía, con evaluación del VI en ejes ortogonales. Se definieron en estas pruebas los diámetros ventriculares, los volúmenes de fin de sístole, el volumen de fin de diástole (VFD), el volumen minuto, el gasto cardíaco, la fracción de eyección y la masa del VI (MVI), entre otras variables. También, se calcularon la torsión ventricular global (diferencia entre la rotación antihoraria del ápex y la rotación horaria de la base), la torsión sistólica máxima y el valor absoluto y normalizado del cociente de reversión de la torsión, entre otros parámetros.Se estimó, además, la vasodilatación mediada por el flujo mediante ecografía de la arteria radial y se determinaron los

niveles circulantes de distintos parámetros hematológicos y bioquímicos, así como marcadores asociados con la función endotelial (endotelina-1, factor de crecimiento vascular endotelial) y con el remodelado cardíaco y la inflamación (factor de crecimiento transformante beta, proteína quimioatractora de monocitos tipo 1 [MCP1], propéptido aminoterminal del procolágeno [PINP], péptido natriurético auricular tipo B [BNP] y su moléculas precursora [pro-BNP]).Los datos obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, validadas mediante comparaciones post hoc. Se definió como significativo un valor de p < 0.05 en 2 dimensiones.

ResultadosUn total de 59 participantes diabéticos tipo 2 se dividieron de modo aleatorio para recibir sildenafil (n = 30) o placebo (n = 29) durante 3 meses. Cincuenta y cuatro pacientes completaron el protocolo, sin efectos adversos relacionados con el tratamiento. Las características de los enfermos de ambas cohortes fueron similares, tanto al inicio del estudio como en el momento de su finalización.En la primera evaluación, todos los pacientes se caracterizaron por IRM compatibles con remodelado cardíaco inducido por miocardiopatía diabética no isquémica, con reducción de la sobrecarga circunferencial, VFD normal o reducido, gasto cardíaco normal e incremento del ángulo de torsión, del índice de MVI y del cociente MVI/VFD. En la fase inicial, se comprobó una correlación directa entre el índice de MVI y el grosor del tabique interventricular, con correlación inversa con el diámetro transverso del VI y el índice del VFD. Tanto la masa cardíaca como la torsión y la sobrecarga se correlacionaron con alteraciones del metabolismo (HbA1c, trigliceridemia, índice de masa corporal), pero no se asociaron con la presencia de hipertensión arterial. Además, se advirtió una asociación directa entre el pro-BNP N-terminal y los índices de MVI y VFD. Se corroboró que los parámetros cinéticos de las IRM constituían marcadores sensibles del remodelado cardíaco que precedían la dilatación o la insuficiencia de las cámaras cardíacas. La MCP1 fue la única quimioquina que se correlacionó con estos parámetros de la cinética de la contracción cardíaca.La terapia con sildenafil se asoció con una mejoría significativa de la torsión y la sobrecarga, así como del índice del VFD, del cociente MVI/VFD y de la función cardíaca. Asimismo, en los pacientes tratados con sildenafil, se corroboró una reducción significativa de la torsión global del VI desde el comienzo hasta la finalización de la terapia, en contraposición a un aumento significativo descrito en el grupo placebo (p < 0.0001 para ambos casos). Se destaca que, del mismo modo, se comprobó una mejoría significativa de la sobrecarga intracardíaca entre los individuos medicados con sildenafil, mientras que, en el grupo placebo, esta variable se deterioró de modo significativo. Los autores agregan que todas las correlaciones descritas en la etapa inicial entre los parámetros de la cinética cardíaca y los índices metabólicos desaparecieron en el marco de la terapia con sildenafil, mientras que persistieron en el grupo placebo. Postulan que el uso de este fármaco se vinculó con un acentuado efecto sobre la función del VI, de forma independiente de otros determinantes.Tampoco se identificaron cambios en la masa del miocardio, si bien se comprobó un incremento en el índice del VFD con reducción acompañante del cociente entre la MVI y volumen ventricular en el grupo de tratamiento con sildenafil (p = 0.013), en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Estos resultados confirmaron una mejor relajación del VI con un efecto antagonista del remodelado. Además, el tratamiento activo se vinculó con una reducción significativa de los niveles circulantes del factor de crecimiento transformante beta y de la MCP1.No se reconocieron diferencias asociadas con el tratamiento en términos de los marcadores de función endotelial, la vasodilatación mediada por el flujo, la glucemia, la insulinemia, el péptido-C y el perfil de lípidos. Se comprobó una reducción de la HbA1c en ambos grupos y una reducción de los niveles de presión arterial sistólica y diastólica en el grupo placebo.

DiscusiónLos autores aseguran que la inhibición crónica de la FDE5 se asoció con efectos antagonistas sobre el remodelado cardíaco, con mejoría del cociente MVI/VFD y de los parámetros de torsión y sobrecarga estimados mediante IRM. Los mecanismos parecieron independientes de la actividad del endotelio y se acompañaron de cambios en los biomarcadores

inflamatorios.Se observó que los pacientes diabéticos asintomáticos presentan parámetros compatibles con remodelado cardíaco avanzado en el estudio por IRM. La hipertrofia concéntrica (incremento del cociente MVI/VFD con índice de VFD normal o reducido) parece representar el estadio precoz de la afección, aun cuando la función cardíaca se encuentra conservada. En el presente análisis, los cambios descritos a nivel cardíaco se correlacionaron con anomalías metabólicas, por lo cual se postula que los mecanismos neurohumorales desencadenados por la diabetes tipo 2 son una causa subyacente de las alteraciones cardíacas. Se define a la torsión y la sobrecarga como marcadores sensibles de la función sistólica, dada su acentuada correlación con la hipertrofia y la fibrosis, por un lado, y su alteración precoz durante el proceso de remodelado cardíaco, por el otro. En esta cohorte, los niveles iniciales del incremento del ángulo de torsión y de reducción del porcentaje de sobrecarga permitieron confirmar los datos de estudios ecocardiográficos previos. Dada la orientación helicoidal opuesta de las fibras del subepicardio y el subendocardio, la torsión global del VI es el resultado de estas fuerzas opuestas que dan lugar al acortamiento miocárdico. La disfunción de las fibrillas subendocárdicas provocada por las anomalías metabólicas permitiría explicar el aumento de la torsión. El tratamiento con sildenafil se asoció con una mejoría significativa de la torsión y la sobrecarga; el mecanismo por el cual los inhibidores de la FDE5 se relacionan con este efecto beneficioso es motivo de debate. Se presume que el sildenafil podría impedir la hidrólisis del GMPc en los miocardiocitos, aunque sus acciones podrían atribuirse también a efectos mediados por la vasodilatación o el endotelio. No obstante, la falta de acciones sobre la presión arterial permite fundamentar la hipótesis de un efecto cardíaco directo e independiente de la poscarga. Asimismo, la ausencia de cambios en los marcadores de función endotelial o en la vasodilatación mediada por el flujo constituye un fundamento para sospechar una acción directa. La terapia con sildenafil se relacionó con la reducción del factor de crecimiento transformante beta y de la MCP1, por probable inactivación de las señales inductoras de fibrosis tras el incremento de los niveles intracelulares de GMPc. Los cambios secundarios en estos marcadores de fibrosis y en la distensibilidad diastólica (índice de VFD y cociente MVI/VFD) motivan la presunción de una mejoría en la fibrosis subendocárdica como mecanismo de acción del tratamiento con sildenafil.

ConclusionesLa disfunción sistólica y diastólica se describe en forma precoz en la miocardiopatía diabética y se asocia con remodelado concéntrico del VI. La inhibición crónica de la PDE5 se vinculó con cambios favorables en la disfunción contráctil del VI por mecanismos antagonistas del remodelado que fueron independientes de variables vasculares, endoteliales y metabólicas.

ACTUALIZAN LAS PROPUESTAS PARA EL DIAGNOSTICO Y EL TRATAMIENTO DE LA FARINGITIS ESTREPTOCOCICA

Chicago, EE.UU.

Se presentan las novedades relacionadas con el diagnóstico y el tratamiento de la faringitis estrepcocócica en niños y adultos.

Clinical Infectious Diseases 1-17 Sep, 2012

Autores:Beneden CV, Bisno AL, Shulman ST

Re SIIC editado en:

Infectología

Atención PrimariaBioquímicaDiagnóstico por LaboratorioMedicina Familiar

Institución/es participante/s en la investigación:Northwestern University Feinberg School of Medicine

Título original:Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America

Título en castellano:Normativas de Práctica Clínica para el Diagnóstico y el Tratamiento de la Faringitis por Estreptococo del Grupo A: Actualización para 2012 de la Infectious Diseases Society of America

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.42 páginas impresas en papel A4

Medicina InternaNeumonologíaOtorrinolaringologíaPediatría

IntroducciónLa faringitis por estreptococo del grupo A (EGA) es una causa significativa de infecciones en los pacientes ambulatorios. Esta forma de faringitis provoca el 5% a 15% de los casos de odinofagia en adultos y el 20% a 30% de los episodios en niños. El diagnóstico adecuado permite la indicación del tratamiento antibiótico con el fin de prevenir la fiebre reumática y las complicaciones supurativas, así como para reducir la posibilidad de transmisión y lograr una rápida reinserción en las actividades cotidianas. Sin embargo, se advierte que, con la excepción de otras bacterias faríngeas poco frecuentes, el tratamiento antibiótico no es eficaz para el tratamiento de la faringitis aguda provocada por gérmenes diferentes de los EGA. Una terapia inadecuada se asocia con la exposición innecesaria a los riesgos y a los costos de los antibióticos, así como con mayor probabilidad de inducción de resistencia microbiana. La Infectious Diseases Society of America ha actualizado en 2012 sus recomendaciones acerca del enfoque de esta afección, en especial en términos del diagnóstico y del tratamiento. Con este objetivo, se llevó a cabo una ponderación sistemática de la fortaleza de las recomendaciones (firme o reducida) y de la calidad de la información científica (evidencia alta, moderada, baja o muy baja) según las propuestas del sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Los datos reunidos fueron evaluados por un panel multidisciplinario de expertos.

DiagnósticoLa faringitis aguda por EGA se caracteriza por mayor prevalencia en pacientes de 5 a 15 años y se presenta, en general, con odinofagia y fiebre, en asociación eventual con cefalea, náuseas, vómitos y dolor abdominal. En el examen físico se reconoce enantema faríngeo, con exudados o sin ellos, adenopatías cervicales anteriores, petequias palatinas y eritema escarlatiniforme. No obstante, se describe una importante superposición entre los signos y los síntomas de la faringitis estreptocócica y de aquella atribuida a otras causas, especialmente los virus (adenovirus, influenza, parainfluenza, rinovirus, virus sincicial respiratorio, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus). Por consiguiente, se recomienda la realización de un hisopado faríngeo para efectuar pruebas de detección rápida, cultivo o ambos, dado que los parámetros clínicos por sí solos no permiten una distinción confiable entre la faringitis por EGA y aquellos casos atribuibles a un origen viral. Cuando se instrumenta una técnica correcta, la sensibilidad del cultivo es del 90% a 95%; esta certeza puede modificarse en función del sitio de hisopado, el uso previo de antibióticos y la duración de la incubación. Por otra parte, las pruebas de detección rápida tienen una especificidad del 95% cuando se las compara con los cultivos, por lo que los resultados falsos positivos no son frecuentes. Sin embargo, la sensibilidad es del 70% a 90%. En los niños

y adolescentes, una prueba de detección negativa debe confrontarse con los resultados del cultivo (recomendación firme, evidencia alta). Como contrapartida, en presencia de una prueba rápida positiva, no parece necesario disponer de un cultivo, dada la elevada sensibilidad de este método de detección (recomendación firme, evidencia alta). Se advierte que la realización del cultivo no parece necesaria en adultos con una prueba de detección negativa, dada la baja incidencia de faringitis estreptocócica en estos pacientes (recomendación firme, evidencia moderada). En este sentido, se señala que la medición de anticuerpos antiestreptocócicos (anticuerpos antiestreptolisina O y anti-ADNasa tipo B) no se recomienda como prueba de pesquisa en sujetos con faringitis aguda, dado que su presencia no se asocia con un evento en curso (recomendación firme, evidencia alta). De acuerdo con las normativas actualizadas, no se sugiere la realización de pruebas diagnósticas para la detección de faringitis estreptocócica en niños o adultos con elementos que permiten sospechar un origen viral, como tos, rinorrea, disfonía o presencia de úlceras en la cavidad bucal (recomendación firme, evidencia alta). La aplicación de algoritmos clínicos sin confirmación microbiológica representa una alternativa aceptable para fundamentar el diagnóstico en pacientes adultos. Del mismo modo, no se propone la realización de las pruebas de detección de EGA en los pacientes menores de 3 años, en virtud tanto de la baja incidencia de la enfermedad y de la fiebre reumática en este grupo etario. En estos pacientes, la infección por EGA se asocia, en general, con fiebre, rinitis mucopurulenta y adenopatías difusas, mientras que la faringitis exudativa es poco frecuente. No obstante, se advierte que, en presencia de factores de riesgo (convivientes de mayor edad con infección por EGA, concurrencia a comunidades semicerradas con alta prevalencia de la enfermedad), podría considerarse la realización de estas pruebas de diagnóstico (recomendación firme, evidencia moderada). En otro orden, no se indican cultivos de seguimiento en forma sistemática, aunque se admite que este método diagnóstico puede ser útil en situaciones especiales (recomendación firme, evidencia alta). Del mismo modo, no se propone la realización de pruebas de diagnóstico o la indicación de tratamiento empírico en los convivientes asintomáticos (recomendación firme, evidencia moderada).

TratamientoSe recomienda que los pacientes con diagnóstico de faringitis estreptocócica reciban un esquema antibiótico por 10 días, con el objetivo de erradicar este microorganismo de la faringe. En virtud de la baja frecuencia de reacciones adversas, el estrecho espectro de acción y el costo accesible, la penicilina y la amoxicilina se consideran las alternativas de elección (recomendación firme, evidencia alta). En los individuos con alergia a la penicilina pueden indicarse cefalosporinas de primera generación (cefalexina, cefadroxilo), la clindamicina o la claritromicina por 10 días, o bien la azitromicina por 5 días (recomendación firme, evidencia alta). Se advierte que hasta el 10% de los pacientes alérgicos a la penicilina presenta reacciones cruzadas con las cefalosporinas, por lo cual estos beta lactámicos deben evitarse en sujetos con hipersensibilidad inmediata a las penicilinas. No se recomienda la terapia con tetraciclinas, sulfonamidas, cotrimoxazol o quinolonas.En relación con el uso concomitante de otros fármacos, la indicación de paracetamol o antiinflamatorios no esteroides puede considerarse una opción en caso de síntomas moderados o graves asociados con la faringitis (recomendación firme, evidencia alta). Se admite que la aspirina debe evitarse en pacientes pediátricos (recomendación firme, evidencia moderada), mientras que el uso de corticoides no es sugerido en estas normativas (recomendación débil, evidencia moderada). Los productos de uso local (aerosoles, grageas, anestésicos tópicos) pueden ser útiles para aliviar los síntomas, si bien debe considerarse el riesgo de asfixia en los niños.

Portadores crónicosSe reconoce que aquellos pacientes con faringitis recurrentes con pruebas de laboratorio positivas para EGA pueden caracterizarse ya sea por presentar varios episodios de infección estreptocócica en un período breve o bien por la presencia de repetidas infecciones virales en el contexto de portación crónica de EGA (recomendación firme, evidencia moderada). Los portadores crónicos se caracterizan por la presencia del germen en la faringe, sin signos asociados de

respuesta inmunitaria activa. Debido a que estos pacientes no suelen propagar faringitis a sus contactos cercanos y presentan riesgo reducido o nulo de complicaciones supurativas y no supurativas, no se propone la identificación de estos sujetos o la indicación de antibióticos (recomendación firme, evidencia moderada). De igual forma, no se indica la amigdalectomía como estrategia con el fin exclusivo de reducir la frecuencia de los episodios de faringitis (recomendación firme, evidencia alta), dado que esta estrategia quirúrgica sólo resulta beneficiosa en un subgrupo reducido de enfermos y por un plazo relativamente breve.

Investigaciones futurasEl panel de expertos destacó la necesidad de continuar con investigaciones en el ámbito de la optimización de los métodos de diagnóstico rápido de la faringitis por EGA, con el fin de distinguir entre los eventos agudos y el estado de portador crónico. Asimismo, se destaca la importancia de elaborar esquemas terapéuticos más simples y breves, así como la posibilidad de creación de vacunas seguras y eficaces.

DEMUESTRAN EL EFECTO INMUNOMODULADOR DE LA LENALIDOMIDA EN PACIENTES CON MIELOMA MULTIPLE

Baltimore, EE.UU.

En este modelo in vivo se demostró la acción inmunomoduladora de la lenalidomida en términos del incremento de la respuesta inmunitaria global y específica en pacientes con mieloma múltiple, en el marco de su administración conjunta con una vacuna neumocócica heptavalente conjugada.

Clinical Cancer Research 18(5):1426-1434 Mar, 2012

Autores:Borrello I, Noonan K, Rudraraju L

Institución/es participante/s en la investigación:John Hopkins Medicine

Título original:Lenalidomide-Induced Immunomodulation in Multiple Myeloma: Impact on Vaccines and Antitumor Responses

Título en castellano:Inmunomodulación Inducida por la Lenalidomida en el Mieloma Múltiple: Repercusión en la Respuesta Antitumoral y a las Vacunas

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.05 páginas impresas en papel A4

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HematologíaInmunología

Anatomía PatológicaBioquímicaDiagnóstico por LaboratorioFarmacologíaMedicina Interna

IntroducciónLa talidomida es una droga empleada en la terapia del mieloma múltiple que se asocia con elevada actividad antitumoral mediada por diversos mecanismos, entre los que sobresale la inhibición de la angiogénesis y de la síntesis de factor de necrosis tumoral alfa. Por otra parte, la lenalidomida en un inmunomodulador que inhibe la respuesta inflamatoria mediada por células de estirpe mieloide mediante efectos antagonistas contra citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 6. Asimismo, se ha descrito un incremento del recuento y la funcionalidad de los linfocitos T natural killer, así como mayor producción de citoquinas por los linfocitos T, entre otros efectos. Si bien se utiliza en la terapia del mieloma, la repercusión de la administración de lenalidomida sobre la respuesta inmune contra antígenos específicos no ha sido estudiada. Por otra parte, aunque las vacunas pueden desencadenar respuestas inmunitarias en estos pacientes, la ausencia de beneficios clínicos puede atribuirse a la acentuada tolerancia del sistema inmunitario asociada con el tumor. Por consiguiente, se advierte la necesidad de establecer estrategias para la modulación de la inmunidad con el fin de mejorar la eficacia de las vacunas en estos enfermos. En el presente análisis se describe una evaluación de la utilidad de la lenalidomida para incrementar la respuesta a la vacunación en el marco de la aplicación de la vacuna heptavalente contra neumococo (PCV), conjugada con toxina diftérica modificada.

Pacientes y métodosSe llevó a cabo un ensayo abierto, en el cual participaron dos cohortes. La totalidad de los enfermos recibió lenalidomida en combinación con dos dosis de PCV. La elección de esta vacuna se atribuyó a su capacidad para inducir tanto la síntesis de anticuerpos antineumocócicos dependientes de linfocitos T como la síntesis de anticuerpos anti-CRM197. Se incluyeron sujetos con recidiva de mieloma múltiple que no habían utilizado previamente lenalidomida. Se indicó en todos los participantes una dosis inicial de 25 mg diarios de lenalidomida entre los días 1 a 21 de un ciclo total de cuatro semanas. La terapia incluyó seis ciclos. El grupo de estudio se dividió de modo aleatorio para recibir ya sea la primera dosis de PCV dos semanas antes del comienzo del tratamiento y la segunda aplicación hacia el día 14 del segundo ciclo (grupo A), o bien la primera dosis en el día 14 del segundo ciclo y la aplicación restante en el día 14 del cuarto ciclo (grupo B). Se aplicó un extracto de Candida para evaluar la respuesta de hipersensibilidad retardada al comienzo de la terapia, antes de cada dosis de vacunación y a las seis semanas de la última aplicación de PCV, con cuantificación del eritema y la induración a las 48 horas. La respuesta clínica se evaluó al finalizar cada uno de los ciclos de administración de lenalidomida y se definió como con respuesta terapéutica a aquellos individuos con una reducción no menor del 50% de los niveles de paraproteína monoclonal. Mientras que una disminución inferior se consideró como enfermedad estable, la presencia de progresión se estableció en caso de incremento de la concentración de paraproteína no menor del 25%. Se obtuvieron además muestras para la determinación de los niveles de inmunoglobulina G contra cuatro de los siete serotipos incluidos en la vacuna PCV (6B, 14F, 19F y 23F). Asimismo, se definieron las respuestas de los linfocitos T contra estos antígenos específicos, con el reconocimiento de las células CD3 positivas, con expresión de interferón gamma. Por otra parte, se efectuó una evaluación de los marcadores de superficie celular mediante citometría de flujo. Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

ResultadosPara una distribución inicial de once individuos en cada cohorte, completaron el estudio diez sujetos en el grupo A y siete pacientes en el grupo B. Se cita que, en la evaluación inicial, los participantes del grupo B tendían a presentar una respuesta más anérgica a la prueba de hipersensibilidad en comparación con el grupo A (media del área de induración: 6.29 contra 51.38 mm2, en ese orden). Mientras que en el grupo B se describió un acentuado incremento de la reactividad, se verificó una reducción de esta respuesta en el grupo A. Se agrega que la vacuna PCV permite la cuantificación tanto de la respuesta humoral inducida por los antígenos

neumocócicos como de la respuesta celular ante la presencia de la proteína conjugada diftérica CRM-197. En el grupo A, los anticuerpos se mantuvieron estables o en descenso tras la administración de las vacunas; como contrapartida, se demostró un incremento progresivo de estos títulos en el grupo B. Asimismo, mientras que en el grupo A no se comprobó un incremento de la respuesta específica de los linfocitos para el antígeno CRM-197, en los participantes del grupo B se verificó un incremento en todos los controles, con un valor máximo obtenido después de la aplicación de la primera dosis de vacunación. Se destaca que, en general, estas respuestas de los linfocitos T contra antígenos específicos fueron significativamente mayores en la médula ósea, en comparación con lo informado en las muestras séricas. Esta diferencia se atribuyó a la capacidad de la médula ósea para actuar como reservorio de linfocitos T. Por otra parte, se señala que la respuesta contra antígenos específicos después de la segunda dosis se atenuó en el grupo A, si bien se conservó estable en el grupo B. En este contexto, se verificó que los participantes con enfermedad progresiva presentaban una abolición de la respuesta ante la primera dosis de PCV en comparación con los pacientes que respondieron (2.6% contra 4.5% en sangre, en ese orden, p = 0.32; 5.8% contra 9.6% en médula ósea, respectivamente, p = 0.006). Tras la aplicación de la segunda dosis, se comprobó un mayor descenso de la respuesta en los pacientes con progresión; por el contrario, los enfermos que respondieron al tratamiento se caracterizaron por una mayor respuesta específica. En el grupo A se identificó un 30% de pacientes con progresión de la enfermedad y un 60% de participantes con enfermedad estable. Los respectivos porcentajes en el grupo B se estimaron en 14% y 28%. Esta distinción en la respuesta clínica a la terapia con lenalidomida podría asociarse con las correspondientes diferencias en la reactividad contra antígenos específicos, en el marco de una abolición significativa de la respuesta inmunitaria contra CRM-197 en los individuos con progresión de la enfermedad. En otro orden, los autores citan que los parámetros iniciales de la citometría de flujo fueron similares en ambos grupos, con la excepción de una mayor proporción de linfocitos T de memoria central (CR450RO+/CD62L+) y un menor recuento de linfocitos T de regulación (TREG) en la médula ósea de los pacientes del grupo B. Se advirtió que la administración de lenalidomida se vinculó con un incremento del recuento de los linfocitos T de memoria central tanto en sangre como en médula ósea, sin cambios en los linfocitos T efectores. No se comprobaron cambios en los niveles de TREG en ambos grupos. Se verificó en el grupo B un aumento de la expresión de interferón gamma y del antígeno CD40L en los linfocitos T CD4+, sin variaciones de estos marcadores en los linfocitos T CD8+; estos cambios permitieron sospechar que la activación de la respuesta específica de los linfocitos T se correlacionó con la mayor respuesta clínica al mieloma en este grupo de pacientes. Asimismo, los autores señalan que los recuentos de linfocitos Th-17 se redujeron en la médula ósea de los participantes del grupo B, mientras que no se registraron variaciones en los individuos del grupo A. Se acota que, entre los pacientes del grupo B, se demostró un aumento de la respuesta inmunitaria específica contra el tumor, expresada por un porcentaje final de células CD3 positivas de 7.7%, en comparación con una proporción inicial de 2.25% (p = 0.003). En cambio, no se comprobó una inducción significativa de esta respuesta entre los miembros del grupo A.

DiscusiónDe acuerdo con los investigadores, la respuesta humoral y celular a la administración de las vacunas fue superior en la cohorte en la cual las dosis se aplicaron en forma concomitante con la indicación de lenalidomida (grupo B). Se postula que estos resultados fundamentan el papel inmunoestimulante del fármaco, con incremento global de la inmunidad (mayor reactividad en la prueba de hipersensibilidad), la actividad de los linfocitos natural killer y el recuento de linfocitos productores de interferón gamma. Por otra parte, se demostró reducción del número de linfocitos Th-17, con aumento del recuento de linfocitos T específicos. En su conjunto, estos datos avalan un efecto antitumoral de la lenalidomida mediada por su acción sobre el sistema inmunitario. En el presente análisis, se confirmó la presencia de sinergia, en términos de la respuesta humoral y celular, ante la administración simultánea de la vacuna PCV y de la terapia con lenalidomida. Estos hallazgos in vivo confirman los informes previos en los cuales se detalló la acción inmunomoduladora de este fármaco.

En función de la disfunción inmunitaria inducida por el mieloma, se reconoce la importancia del incremento de la respuesta inmune a la indicación de las vacunas, con la posibilidad de reducir las complicaciones infecciosas que agregan morbilidad en estos pacientes. La mayor inducción de respuestas inmunitarias específicas para la vacuna ante la indicación simultánea de lenalidomida podría atribuirse a la capacidad del fármaco para incrementar la respuesta inmunitaria global. Los linfocitos T de memoria central se asocian con capacidad de proliferación rápida en caso de nueva exposición a un antígeno, así como de migración hacia los tejidos periféricos. La terapia con lenalidomida se relacionó con un incremento del recuento de estos linfocitos en ambos grupos, si bien este aumento fue más acentuado a nivel de la médula ósea en los integrantes del grupo B. Se presume que un recuento significativo de estos elementos podría asociarse con la producción de una respuesta eficaz ante la administración de las vacunas. Se advierte que, entre los miembros del grupo B, se reconoció una reducción acentuada del recuento de linfocitos Th-17, mientras que, entre los pacientes del grupo A, se demostró una disminución inicial sucedida de un posterior incremento. La síntesis de interleuquina 6 inducida por el mieloma se relaciona con una progresión de los linfocitos TREG hacia un fenotipo Th-17, los cuales facilitan un estado inflamatorio crónico, con mayor crecimiento tumoral y empeoramiento del componente óseo del mieloma. Por consiguiente, el mayor recuento de estos linfocitos parece asociarse con una mayor probabilidad de progresión de la enfermedad. No se ha definido si la lenalidomida reduce de forma directa la producción de estas células o si su menor recuento es el resultado de un mecanismo negativo de retroalimentación ante la disminución del tamaño tumoral. Asimismo, aunque el papel de los linfocitos TREG en los pacientes con neoplasias hematológicas no ha sido definido por completo, en el grupo B se verificó un aumento del recuento de linfocitos TREG y Th1 productores de interferón gamma, con reducción asociada de las células Th-17. Así, se presume que el incremento de los elementos TREG en individuos con respuesta clínica al tratamiento podría asociarse con un potencial papel beneficioso de estos linfocitos en estos pacientes.Los autores agregan que la mayor respuesta inmunitaria se correlacionó con el incremento de la inmunidad específica para la vacunación. Por consiguiente, se presume la presencia de una acción inmunomoduladora de la lenalidomida que excede un simple efecto citotóxico antitumoral.

ConclusionesLos autores afirman que, en este modelo in vivo, se demostró una acción inmunomoduladora de la lenalidomida en términos del incremento de la respuesta inmunitaria global y específica en pacientes con mieloma múltiple. Se propone la realización de estudios clínicos con este fármaco en forma conjunta con vacunas contra el cáncer para expandir y confirmar los resultados.

DETERMINAN LA RESPUESTA RADIOLOGICA DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES TRATADOS CON RADIOTERAPIA ESTEREOTAXICA NO FRACCIONADA

Munich, Alemania

La resonancia magnética tridimensional con contraste con cortes de 1.6 mm es especialmente útil para determinar con precisión la

Re SIIC editado en:

Diagnóstico por ImágenesMedicina Nuclear

Endocrinología y MetabolismoNeurocirugía

reducción del tamaño de los adenomas hipofisarios no funcionantes, luego de la radioterapia estereotáxica fraccionada. La reducción del volumen del adenoma, después de la radioterapia, se correlacionó en forma inversa con el volumen tumoral inicial.

International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 82(3):1262-1267 Mar, 2012

Autores:Kopp C, Theodorou M, Grosu AL

Institución/es participante/s en la investigación:Technische Universität München

Título original:Tumor Shring Age Assessed By Volumetric MRI In Long-Term Follow-Up After Fractionated Stereotactic Radiotherapy of Nonfunctioning Pituitary Adenoma

Título en castellano:Reducción del Tamaño Tumoral Valorada con Resonancia Magnética Volumétrica en el Seguimiento a Largo Plazo de los Adenomas Hipofisarios no Funcionantes Sometidos a Radioterapia Estereotáxica no Fraccionada

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.81 páginas impresas en papel A4

OftalmologíaOncología

IntroducciónLos adenomas hipofisarios no funcionantes (AHNF) son los tumores más comunes de la hipófisis; son lesiones benignas que surgen en el lóbulo anterior de la glándula. Los trastornos visuales y la insuficiencia hipofisaria son manifestaciones clínicas frecuentes asociadas con los AHNF. Con excepción de los prolactinomas, que suelen responder al tratamiento médico, la cirugía representa la opción terapéutica de primera línea para los AHNF y para los tumores funcionantes. Sin embargo, señalan los autores, la extirpación completa a menudo no es posible como consecuencia de la extensión del tumor en el seno cavernoso o en la duramadre. En los pacientes con enfermedad residual o recurrente luego de la cirugía suele estar indicada la radioterapia. Dicho abordaje se asocia con una excelente evolución, con índices de control tumoral de hasta un 99% a los 5 años y de 91% a los 10 años. La radioterapia estereotáxica permite administrar dosis elevadas de radiación en el tumor y preservar los tejidos circundantes. La radioterapia estereotáxica en una única fracción se utiliza en pacientes seleccionados, mientras que la radioterapia estereotáxica fraccionada (REF) puede utilizarse, independientemente del tamaño del tumor y de la proximidad con el aparato óptico. En los pacientes con AHNF, el principal objetivo del tratamiento a largo plazo es evitar el crecimiento tumoral, con preservación de la función glandular y oftálmica.

Según los hallazgos de diversos estudios, los índices de hipopituitarismo son del 5% al 29%. El agravamiento de los síntomas preexistentes puede obedecer a la compresión del tumor sobre las estructuras adyacentes (tallo hipofisario y estructuras ópticas) o a la radioterapia; la causa precisa a menudo es difícil de precisar. En este contexto, la valoración del volumen tumoral durante el seguimiento, especialmente mediante resonancia magnética nuclear (RMN), tiene una importancia decisiva ya que permite conocer la respuesta radiológica del tumor. Los índices de respuesta radiológica luego de la radioterapia de la hipófisis son del 86% al 98%, según el momento en el que se realiza la determinación y la definición de la respuesta. Habitualmente, la regresión radiológica de los tumores sólidos se establece sobre la base de los Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST); sin embargo, señalan los expertos, para los tumores benignos no se dispone de criterios específicos. En un estudio reciente que analizó la evolución de la REF en pacientes con adenomas hipofisarios resistentes al tratamiento convencional, los investigadores aplicaron tres diámetros ortogonales para la medición del volumen de los tumores a partir de la RMN. En el caso de tumores multilobulados se utilizó el diámetro más largo, en una dimensión. Ninguno de los criterios aplicados, sin embargo, es suficiente para la evaluación de los tumores irregulares, señalan los expertos. Por este motivo, en la presente investigación se valoró cuantitativamente la reducción de los adenomas hipofisarios, luego de la REF, mediante RMN tridimensional (RMN 3D). La valoración de la respuesta tumoral radiológica sería fundamental en los AHNF, mientras que en los adenomas funcionales, la determinación de los niveles hormonales representa el principal criterio para evaluar la respuesta.

Pacientes y métodosEl estudio abarcó 16 pacientes (9 hombres) de 57 años en promedio, sometidos a REF por AHNF entre 2000 y 2008. Todos los enfermos habían sido sometidos a cirugía; 8 pacientes presentaron enfermedad residual y otros 8, enfermedad recurrente. En 8 sujetos se había realizado una única intervención quirúrgica antes de la radioterapia (7 con abordaje transesfenoidal y uno, con craneotomía osteoplástica); los restantes enfermos fueron sometidos a más de un procedimiento quirúrgico. La dosis promedio de la radioterapia fue de 49.4 Gy; 13 pacientes recibieron 50.4 Gy y 3 enfermos fueron tratados con 45 Gy. La mediana del seguimiento fue de 63 meses (28 a 100 meses). La RMN se utilizó para la planificación de la radioterapia y para evaluar el control tumoral en el curso del tiempo. Se obtuvieron imágenes ponderadas en T1 luego de la administración de gadolinio y ácido dietileno-triamino-penta-acético en dosis de 0.1 mmol/kg. Se efectuaron cortes de 1.6 mm de espesor, entre el foramen magno y el vértice, perpendiculares al campo magnético principal. Sobre la base de las imágenes ponderadas en T1 se calculó el volumen tumoral global (VTG) sin el agregado de los márgenes de seguridad. Los bordes de las lesiones se delinearon en cada corte de la RMN, previa y posterior a la radioterapia. Los volúmenes se calcularon en forma computarizada. Para todos los enfermos se revisaron los informes radiológicos desde el inicio de la radioterapia; durante los primeros dos años, la RMN se realizó cada 6 meses; posteriormente los controles fueron anuales. Si bien no se aplicó un protocolo estandarizado se utilizaron las imágenes ponderadas en T1 en al menos dos planos. Se establecieron tres grupos evolutivos: enfermedad estable, en ausencia de reducción del VGT; enfermedad progresiva, cuando se constató crecimiento tumoral y remisión parcial cuando el tamaño del tumor se redujo. El análisis estadístico se realizó con pruebas de Wilcoxon.

ResultadosNingún enfermo tuvo progresión del adenoma hipofisario. Todos los pacientes fueron sometidos a REF con una dosis promedio de 49.4 Gy. Antes de la REF, el volumen tumoral promedio de los 16 AHNF fue de 7.4 ml. En todos se comprobó una reducción de por lo menos 0.9 ml. Luego de una mediana de seguimiento de 63 meses, la disminución absoluta del volumen fue de 3.8 ml en promedio (0.9 ml a 12.4 ml), con una reducción relativa (respecto del volumen previo a la REF) de 51% (22% a 95%; p < 0.001). Se constató una correlación entre el tiempo que transcurrió luego de la REF y la magnitud de la reducción relativa del tumor (p = 0.039). La primera disminución se comprobó a los 28 meses de la radioterapia. Todos los enfermos presentaron una reducción relativa del tamaño tumoral de por lo menos 22%. La disminución tumoral promedio fue de 26%, 47% y 62% a = 36, 36 a 72 meses y más de 72 meses, luego de la REF (p = 0.106). La reducción del volumen del adenoma, después de la REF, se correlacionó en forma inversa con el VTG inicial (p = 0.001); en cambio, la edad, el sexo y el número de intervenciones antes de la REF no influyeron en la evolución de los tumores. En el 31% de los enfermos, los informes de la RMN revelaron una disminución del tamaño (remisión parcial). En los 11 enfermos restantes (69%), el tamaño de los AHNF no se modificó. La RMN 3D con contraste mostró una disminución del volumen en el 100% de los casos.

DiscusiónEn los pacientes con adenomas hipofisarios se recomienda la radioterapia luego de la resección quirúrgica con el objetivo de controlar el crecimiento tumoral. En la presente investigación, los autores analizaron la reducción del tamaño de los AHNF después de la REF mediante RMN volumétrica; los resultados de los diversos estudios son difíciles de comparar por los distintos criterios aplicados para definir la disminución del volumen tumoral. La serie presentada en esta ocasión abarcó 16 enfermos seguidos durante una mediana de 63 meses; todos los pacientes habían sido sometidos a cirugía, en al menos una oportunidad. Los hallazgos sugieren que la REF es un abordaje terapéutico eficaz en los sujetos con AHNF; de hecho, a lo largo del seguimiento no se comprobaron recurrencias. Por su parte, se comprobó una reducción relativa promedio de 51% del volumen tumoral, luego del tratamiento. En una investigación previa en pacientes sometidos a radiocirugía con cuchillo de rayos gamma, luego de una observación promedio de 36 meses, se comprobó una disminución del 41% y el 77% de las lesiones presentó una reducción de por lo menos un 25%. Mediante la RMN convencional a menudo es difícil establecer con precisión el tamaño o el volumen de la lesión. Los autores señalan que en la mayoría de los trabajos, el volumen tumoral se estimó a partir del diámetro mayor o con la fórmula de Lundin. En cambio, en el presente estudio se utilizó un protocolo estandarizado de RMN 3D con contraste, con la obtención de imágenes ponderadas en T1; los cortes de 1.6 mm minimizaron los errores en el cálculo volumétrico. Por primera vez se realizó un seguimiento de los adenomas hipofisarios sometidos a radioterapia estereotáxica. Se encontró una correlación entre el tiempo transcurrido luego de la REF y la reducción relativa del tumor, tal como refirieron con anterioridad otros grupos. Posiblemente, señalan los expertos, la disminución progresiva del volumen de las lesiones en el curso del tiempo tenga que ver con el daño que la radiación ejerce sobre el ADN; en este contexto, la disminución celular sólo sería notable en los ciclos posteriores de división celular. En los tumores de crecimiento lento, por ejemplo en los adenomas hipofisarios, los efectos

citotóxicos de la radioterapia se observarían incluso más tardíamente. La vasculopatía también participaría en la reducción del volumen tumoral luego de la REF. Los AHNF tienden a recidivar mucho tiempo después del tratamiento; las recurrencias habitualmente son asintomáticas de modo tal que el control con estudios de imágenes es decisivo. A pesar de ello todavía no se establecieron los intervalos óptimos para la repetición de la RMN. La mayoría de los enfermos evaluados en esta ocasión fueron controlados entre 28 y 72 meses después de la radioterapia; en algunos de ellos el intervalo fue de 100 meses, una ventaja indudable en este sentido. La reducción relativa del volumen tumoral fue de 26%, 47% y 62% a los = 36, 36 a 72 y > 72 meses, respectivamente, luego de la radioterapia. Los resultados sugieren que la disminución del volumen de las lesiones puede ocurrir incluso a los 6 años de terminada la radioterapia. Se comprobó una discordancia entre los resultados obtenidos con la RMN volumétrica y los informes diagnósticos de la RMN. De hecho, es posible que algunos cambios sutiles en el diámetro de los tumores se reflejen en modificaciones volumétricas importantes. Por lo tanto, la RMN 3D con contraste sería más sensible para detectar cambios en el tamaño de los tumores y podría ser, así, el procedimiento de elección para el seguimiento de los AHNF tratados con REF ya que brindaría información adicional a la que se obtiene con los estudios convencionales utilizados para determinar la respuesta radiológica. En el presente estudio se comprobó una reducción del volumen en todos los adenomas, lo cual representa una respuesta radiológica del 100%, concluyen los expertos.

DEMUESTRAN LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA A LARGO PLAZO DE LA TERAPIA CON PITAVASTATINA EN PACIENTES CON INFARTO DE MIOCARDIO

Seongnam, Corea del Norte

La terapia con pitavastatina en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio se asocia con la reducción tanto de los lípidos plasmáticos como con bajas tasas de mortalidad por todas las causas y de eventos cardiovasculares graves a largo plazo.

American Journal of Cardiology 108(11):1530-1535 Dic, 2011

Autores:Suh SY, Rha SW, Jeong MH

Institución/es participante/s en la investigación:Gachon University of Medicine and Science

Título original:Long-Term Safety and Efficacy of Pitavastatin in Patients with

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Cardiología

Cuidados IntensivosAtención PrimariaEpidemiologíaFarmacologíaGeriatríaMedicina FamiliarMedicina InternaSalud Pública

Acute Myocardial Infarction (from the Livalo Acute Myocardial Infarction Study [LAMIS])

Título en castellano:Seguridad y Eficacia a Largo Plazo de la Pitavastatina en Pacientes con Infarto Agudo de Miocardio (del Livalo Acute Myocardial Infarction Study [LAMIS])

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.57 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa pitavastatina es un potente inhibidor de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A reductasa de uso difundido en Asia. En el presente trabajo se describe una evaluación de su eficacia y seguridad a largo plazo en una cohorte de pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) que participaron del Korea Acute Myocardial Infarction Registry (KAMIR).

Pacientes y métodosEl Pitavastatin (Livalo) Acute Myocardial Infarction Study (LAMIS) constituyó un subanálisis del estudio KAMIR. Se incluyeron 1 039 participantes consecutivos con IAM que recibieron pitavastatina como única terapia con estatinas. El protocolo KAMIR consistió en un ensayo de observación, abierto y multicéntrico efectuado en hospitales coreanos con disponibilidad para efectuar angioplastias coronarias. Se diagnosticó la presencia de IAM sobre la base de la presentación clínica, los cambios seriados en el electrocardiograma y el incremento de las enzimas cardíacas. En el presente subanálisis participaron sujetos con IAM con elevación del segmento ST o sin ella. Se llevó a cabo una angiografía diagnóstica, con eventual indicación de angioplastia tras la administración de una dosis de carga de aspirina y clopidogrel. Se indicó cilostazol (como tercer antiagregante plaquetario), inhibidores del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa o ambos según el criterio del médico tratante. La angioplastia incluyó la colocación de una prótesis endovascular (stent) convencional o con liberación de drogas. Como terapia de mantenimiento se indicaron 100 mg diarios de aspirina en forma indefinida y 75 mg diarios de clopidogrel durante no menos de 6 meses. Asimismo, se indicó de modo sistemático un tratamiento con 2 mg diarios de pitavastatina desde el momento de la presentación del IAM. Se determinaron los niveles de colesterol total y sus fracciones asociadas a lipoproteínas de alta (HDLc) y de baja densidad (LDLc), así como de los triglicéridos y la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas). Se establecieron metas terapéuticas para el LDLc de acuerdo con las recomendaciones del National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III.Se definió como criterio principal de valoración la mortalidad por todas las causas a los 12 meses de la realización de la angioplastia. Entre los criterios secundarios se mencionan los eventos cardiovasculares graves, considerados por separado y en forma combinada (mortalidad por todas las causas, IAM no mortal, necesidad de nueva angioplastia o de cirugía de revascularización miocárdica). Se evaluó, además, la seguridad en función de los efectos adversos, el examen físico y los parámetros de laboratorio, incluidos los valores de creatinfosfoquinasa (CK) y de las transaminasas hepáticas.

Los datos obtenidos se procesaron mediante modelos multivariados de regresión logística; se consideró significativo un valor de p < 0.05.

ResultadosLa media de edad de los 1 039 participantes fue de 61.4 ± 12.6 años, mientras que el promedio del índice de masa corporal se estimó en 24.2 ± 3.2 kg/m2. El 74% de los pacientes fue de sexo masculino. La prevalencia de hipertensión, tabaquismo, diabetes y antecedentes de enfermedad coronaria se calculó en 46.3%, 48.3%, 24.2% y 11%, en ese orden. Mientras que el 9.8% de los pacientes informó antecedentes de dislipidemia, un 4.9% había utilizado estatinas previamente. La proporción de sujetos con IAM con elevación del segmento ST fue de 63.8% (n = 660); en este subgrupo, 532 enfermos requirieron angioplastia primaria, 45 pacientes fueron tratados mediante angioplastia facilitada, 37 individuos utilizaron fibrinolíticos y en 35 pacientes se optó por un enfoque farmacológico. En el subgrupo de 375 enfermos con IAM sin elevación del segmento ST (36.2% de la cohorte de estudio), se indicó terapia invasiva temprana en 244 sujetos, mientras que en el resto de los pacientes se eligió una estrategia farmacológica. Los autores señalan que no se dispuso de los datos de todos los participantes a los 12 meses de la realización de la angioplastia. Los niveles iniciales de lípidos plasmáticos se estimaron en 191 ± 42 mg/dl para el colesterol total (n = 340), 125 ± 91 mg/dl para los triglicéridos (n = 319), 45 ± 12 mg/dl para el HDLc (n = 318) y 122 ± 37 mg/dl para el LDLc (n = 319). Los niveles respectivos después de 12 meses de tratamiento se calcularon en 158 ± 35.0 mg/dl, 151 ± 152 mg/dl, 44 ± 10 mg/dl y 90 ± 29 mg/dl. Después de un mes de terapia con pitavastatina se advirtió una reducción significativa de las concentraciones de colesterol total y LDLc, que se sostuvo a lo largo de todo el período de seguimiento. Por otra parte, se observó una variación significativa de los niveles de HDLc en todos los pacientes (p < 0.05), si bien el aumento fue más acentuado en el subgrupo con concentraciones iniciales inferiores a 40 mg/dl (p < 0.001). Asimismo, el 70.5% de los participantes alcanzó las metas de LDLc propuestas por el National Cholesterol Education Program. En relación con la PCRas, si bien los niveles iniciales eran muy elevados, se comprobó una normalización durante el primer mes de tratamiento, que se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses (10.0 ± 29.8 mg/dl contra 2.3 ± 13.1 mg/dl; p < 0.05).En otro orden, se describieron 318 efectos adversos que afectaron al 21.2% de los pacientes (n = 220). De acuerdo con los autores, 15 de estas reacciones adversas (4.7%) se atribuyeron a la terapia con pitavastatina y otros 5 eventos (1.6%) se consideraron probablemente asociados con este tratamiento. El 86.8% de las reacciones adversas se consideró leve. En general, los niveles de CK y de las transasminasas hepáticas se normalizaron durante el primer mes de tratamiento y se mantuvieron dentro de los parámetros normales durante el seguimiento. No se informaron episodios de miopatía, miositis o rabdomiólisis, mientras que se notificaron 4 casos de aumento de transaminasas, 3 eventos de mialgias y un caso de incremento de la CK. El 13.2% de los pacientes (n = 138) no completó el seguimiento de 12 meses. Se informaron 32 casos de mortalidad por todas las causas (3.5%), de los cuales 19 se atribuyeron a etiologías cardiovasculares. Las tasas de incidencia de IAM recurrente y de necesidad de una nueva revascularización fueron de 1.6% (n = 14) y 4.7% (n = 42), en ese orden. Se notificaron eventos cardiovasculares graves en el 7.3% de los participantes durante los 12 meses. En un modelo de regresión logística en el cual se evaluó el efecto de variables de confusión (edad, sexo, factores convencionales de riesgo, índice de masa corporal y estrategia de revascularización), se comprobó que la diabetes resultó el único factor predictivo significativo de eventos

cardiovasculares graves a los 12 meses (odds ratio: 2.464; intervalo de confianza del 95%: 1.58 a 3.84; p < 0.001).

Discusión y conclusionesLa mortalidad asociada con el IAM se ha reducido en las últimas décadas como consecuencia de las terapias de reperfusión inmediata (angioplastia, fibrinolíticos) y el uso de fármacos como los antiagregantes plaquetarios, los antagonistas de la angiotensina, los beta bloqueantes y las estatinas. Casi todos los pacientes con síndromes coronarios agudos reciben en la actualidad tratamiento con estatinas, si bien no se ha definido si sus beneficios clínicos se atribuyen a su acción hipolipemiante o sus efectos independientes del descenso de los lípidos. Sin embargo, en distintos estudios se ha observado una elevada tasa de interrupción del tratamiento durante el primer año de prescripción, lo cual se asocia con repercusiones deletéreas sobre la supervivencia después de un IAM.El subestudio LAMIS consistió en una evaluación prospectiva a largo plazo de sujetos con IAM que recibieron pitavastatina. Esta estatina se asocia con efectos hipolipemiantes tan acentuados como los informados para la atorvastatina en modelos previos. En este subanálisis, la pitavastatina se vinculó con efectos favorables sobre los lípidos plasmáticos y la PCRas durante los 12 meses de seguimiento; asimismo, se comprobó que el 70.5% de los participantes alcanzó la meta propuesta de LDLc, con un incremento asociado de 13.5% en los niveles de HDLc en aquellos sujetos con concentraciones iniciales bajas. Este protocolo, de acuerdo con los autores, consistió en el primer ensayo de evaluación de la seguridad y la eficacia de la pitavastatina en individuos con IAM. En el período de seguimiento, las tasas de mortalidad por todas las causas y de eventos cardiovasculares graves fueron de sólo 3.5% y 7.3%, en orden respectivo. Dado que la diabetes constituyó el único factor predictivo independiente de estos eventos vasculares, se postula que la evolución favorable pudo ser una consecuencia de la terapia con pitavastatina, la única estatina administrada en esta cohorte de pacientes con IAM. Del mismo modo, este tratamiento se asoció con una tasa baja de efectos adversos y con una marcada eficacia para reducir los niveles de LDLc. Se destaca la importancia del adecuado perfil de seguridad, en virtud de que la indicación de estatinas representa una terapia a largo plazo. No se informaron casos de miopatía, miositis o rabdomiólisis durante el seguimiento.De este modo, si bien se admiten las limitaciones de este estudio de observación, los autores recomiendan la realización de un ensayo de diseño aleatorizado para obtener mayor información científica.

COMPARAN LA UTILIDAD DE DIVERSAS VARIABLES BIOQUIMICAS Y MICROBIOLOGICAS PARA EL DIAGNOSTICO DE INFECCION E INFLAMACION INTRAUTERINA

Boston, EE.UU.

En pacientes sintomáticas, el resultado positivo de la tinción de

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Diagnóstico por LaboratorioObstetricia y Ginecología

Administración

Gram y la concentración de glucosa < 15 mg/dl en el líquido amniótico sugieren fuertemente infección o inflamación intrauterina.

Journal of Perinatal Medicine 40(1):33-37, 2012

Autores:Genc MR, Ford C

Institución/es participante/s en la investigación:Harvard School of Public Health

Título original:Optimized Amniotic Fluid Analysis in Patients Suspected of Intrauterine Infection/Inflammation

Título en castellano:Análisis Optimizado del Líquido Amniótico en las Pacientes con Sospecha de Infección/Inflamación Intrauterina

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.62 páginas impresas en papel A4

HospitalariaAnatomía PatológicaAtención PrimariaBioquímicaEpidemiologíaInfectologíaMedicina FamiliarMedicina ReproductivaPediatríaSalud Pública

IntroducciónLa inflamación e infección intrauterina (IIU) se asocia con importante morbilidad materna y fetal y con evolución desfavorable a largo plazo. Las complicaciones maternas más importantes incluyen las infecciones posparto y la sepsis; el nacimiento de un niño muerto, el parto pretérmino, la enfermedad neonatal, la enfermedad pulmonar crónica y el daño cerebral son las complicaciones fetales más relevantes, asociadas con la IIU. La detección temprana de la IIU permite adoptar rápidamente las medidas terapéuticas apropiadas, por ejemplo, la inducción del parto y la administración de antibióticos. Los signos y síntomas de la IIU incluyen la hipertermia, la taquicardia materna y fetal, la presencia de líquido amniótico con características purulentas, la secreción vaginal, la sensibilidad uterina a la presión y la leucocitosis materna; sin embargo, ninguno de ellos es específico y todos se asocian con escaso valor predictivo diagnóstico. Por otra parte, el diagnóstico erróneo motiva tratamientos innecesarios, algunos de ellos asociados con importante morbilidad materna y fetal. Es por ello que muchos profesionales consideran que la obtención de líquido amniótico para estudio bioquímico y microbiológico es fundamental para la detección de IIU. En estudios previos se determinó la utilidad del análisis del líquido amniótico en el diagnóstico subclínico de IIU, en pacientes con parto pretérmino y membranas intactas o con ruptura prematura de membranas; en la mayoría de estos trabajos, sin embargo, las pacientes no tenían indicios clínicos de IIU y por el momento no se han establecido con precisión las características microbiológicas e inmunológicas que diferencian la IIU aguda de la IIU subclínica, a pesar de que la distinción podría influir en la precisión diagnóstica de las distintas variables. El objetivo del presente trabajo fue evaluar el rendimiento de las pruebas individuales

y en combinación, en el diagnóstico de la IIU clínica.

Pacientes y métodosLa investigación retrospectiva abarcó mujeres asistidas en el Brigham and Women’s Hospital de Boston, entre 2000 y 2009. Se incluyeron pacientes con gestaciones únicas sometidas a amniocentesis después de la semana 16 de embarazo, con sospecha de IIU en función de la presencia de al menos uno de los siguientes hallazgos: sensibilidad uterina a la presión, fiebre y taquicardia materna o fetal (más de 100 latidos por minuto y 160 o más latidos por minuto, respectivamente). En todos los casos, la amniocentesis se realizó antes del tratamiento con antibióticos. Se tuvieron en cuenta las características clínicas y demográficas de las participantes. La IIU se definió en forma estandarizada sobre la base de los resultados microbiológicos (tinción de Gram o cultivo positivo del líquido amniótico) y de los indicios de inflamación extraamniótica (corioamnionitis o inflamación/infección de la decidua). También se consideraron el recuento de glóbulos blancos (más de 30/mm3), la concentración de la glucosa (menos de 15 mg/dl) y los niveles de la lactato deshidrogenasa ([LDH], mayores de 250 UI/l). Mediante modelos de regresión logística se analizaron las asociaciones entre la IIU, la glucosa, la LDH y el recuento de glóbulos blancos en el líquido amniótico. Para cada modelo se calcularon los coeficientes de determinación ajustados (R2aj) que representan los porcentajes de variabilidad atribuibles al modelo estadístico. Dicho coeficiente, señalan los expertos, permite la comparación de modelos con distinto número de variables. El significado estadístico de los coeficientes se determinó con pruebas de Wald. Para cada parámetro, aislado y en combinación con otros, se calcularon la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN).

ResultadosDurante los 9 años del estudio, 275 mujeres con indicios clínicos de IIU fueron sometidas a amniocentesis; el análisis final abarcó 34 enfermas. Ninguna paciente tenía diabetes ni presentó diabetes gestacional; las manifestaciones clínicas más comunes fueron la sensibilidad uterina a la presión y la fiebre; el 32% presentó ruptura prematura de membranas, en tanto que el 21% de ellas tuvo parto pretérmino sin ruptura de membranas. En 15 de las 34 pacientes se confirmó IIU: 12 mujeres presentaron corioamnionitis histológica en forma aislada o en combinación con cultivos positivos para bacterias o tinción positiva de Gram; otra enferma presentó inflamación crónica de la decidua y dos pacientes tuvieron cultivos positivos del líquido amniótico. En las 19 mujeres restantes se descartó IIU; en 14 de ellas, el parto se produjo después de la semana 37 de embarazo. En el 40% de los casos de IIU se aislaron bacterias en el líquido amniótico; sin embargo, la tinción de Gram sólo fue positiva en el 20% de los casos. Los cultivos fueron positivos en todas las enfermas con tinción de Gram positiva en tanto que sólo el 50% de los casos con cultivos positivos tuvo, también, tinción de Gram positiva. Los expertos recuerdan que los R2aj reflejan el valor predictivo de los modelos diagnósticos; de esta forma se comprobó que la glucosa se asoció con un R2aj mucho más alto que la determinación de la LDH o el recuento de glóbulos blancos. Más aun, la valoración de la LDH, el recuento de glóbulos blancos o ambos, en combinación con la glucosa, no mejoró significativamente los R2aj. Asimismo, la glucosa se asoció con la mayor sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de

la IIU (64% y 100%, respectivamente). Si bien la tinción positiva de Gram se asoció con especificidad de 100%, la sensibilidad fue muy inferior (20%) respecto de la de la glucosa. La prueba diagnóstica estándar –cultivo positivo del líquido amniótico– tuvo una sensibilidad de sólo 40%. El mejor rendimiento diagnóstico se logró con la combinación de la glucosa y el cultivo, asociada con sensibilidad de 71%, especificidad de 100%, VPP de 100% y VPN de 83%. El agregado de la tinción de Gram no mejoró el rendimiento global. Por su parte, la tinción de Gram en combinación con la glucosa no fue más útil que la determinación aislada de la glucosa.

DiscusiónEl cultivo del líquido amniótico representa el procedimiento estándar para diagnosticar IIU; sin embargo, el cultivo, aunque específico, tiene poca sensibilidad. Por ejemplo, varios grupos que compararon el rendimiento del cultivo respecto del estudio del líquido amniótico con reacción en cadena de polimerasa refirieron una sensibilidad de 64% a 72%. Los autores recuerdan que Mycoplasma hominis y diversas especies de Ureaplasma son los microorganismos que se aíslan con mayor frecuencia del líquido amniótico en los casos de infección intraamniótica confirmada por cultivo. En el presente estudio, el cultivo sólo se asoció con sensibilidad de 40%. Los autores destacan, sin embargo, que en la institución en la cual se llevó a cabo la investigación, se realiza cultivo sistemático para la detección de gérmenes aerobios y anaerobios pero no para la identificación de Mycoplasma o Ureaplasma. Los hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de buscar específicamente dichos agentes y de disponer de otros marcadores confiables. Otra limitación del cultivo tiene que ver con el tiempo necesario hasta que se obtienen los resultados, alrededor de 48 horas, de forma tal que el estudio no es apto para la toma de decisiones terapéuticas en los casos agudos. En este contexto, la tinción de Gram aporta información rápidamente y permite observar microorganismos difíciles de cultivar, por ejemplo algunas bacterias anaerobias. No obstante, la sensibilidad de la tinción de Gram puede reducirse cuando existen pocos patógenos o cuando éstos no se tiñen por ausencia de pared celular, tal como ocurre con los micoplasmas genitales. En la serie presente, la sensibilidad de la tinción de Gram fue de sólo 20%. Las IIU se asocian con disminución de los niveles de la glucosa, como consecuencia del consumo por parte de las bacterias y de los leucocitos activados. La inflamación de las membranas es otro factor que puede contribuir al descenso de la concentración de glucosa. En el trabajo, la sensibilidad de los niveles reducidos de glucosa fue de 64%, superior a la correspondiente al cultivo o a la tinción de Gram. Sin embargo, el descenso de la glucosa fue muy específico, ya que no se asoció con ningún resultado falso positivo. De hecho, en las enfermas con sospecha clínica de IIU, la determinación de los niveles de la glucosa en el líquido amniótico sería superior a la tinción de Gram para la confirmación rápida de la infección. Por el contrario, en la presente investigación, el recuento de glóbulos blancos y la concentración de la LDH tuvieron poco valor predictivo. En opinión de los expertos, una de las principales ventajas del presente estudio tuvo que ver con los criterios de inclusión aplicados, ya que se utilizaron los hallazgos microbiológicos sugestivos de infección intraamniótica y los histológicos, compatibles con infección e inflamación extraamniótica. Por el contrario, el escaso número de enfermas que reunieron los criterios de inclusión fue una limitación importante de la investigación. Aun así, los expertos consideran que cuando se decide efectuar estudio del líquido amniótico en una enferma con sospecha clínica de IIU, la muestra debe ser enviada para análisis microbiológico y para la determinación de los

niveles de la glucosa. En presencia de tinción positiva de Gram y de glucosa por debajo de 15 mg/dl, el diagnóstico de IIU es sumamente probable y se deben adoptar las medidas terapéuticas necesarias. Cuando ambos estudios son negativos, los resultados del cultivo son fundamentales.

EFICACIA, SEGURIDAD Y CALIDAD DE VIDA ASOCIADA CON LA TERAPIA CON LENALIDOMIDA MAS DEXAMETASONA EN PACIENTES CON MIELOMA MULTIPLE REFRACTARIO O EN RECIDIVA

Madrid, España

En los enfermos con mieloma múltiple refractario o en recidiva, el tratamiento prolongado con lenalidomida más dexametasona es eficaz, se asocia con un perfil aceptable de seguridad y mejora algunos dominios de la calidad de vida, independientemente de la respuesta terapéutica.

Leukemia & Lymphoma 53(9):1714-1721 Sep, 2012

Autores:Rosettani B, Oriol-Rocafiguera Albert, Alegre A

Institución/es participante/s en la investigación:Hospital Universitario de La Princesa

Título original:Efficacy, Safety and Quality-of-Life Associated With Lenalidomide Plus Dexamethasone for the Treatment of Relapsed of Refractory Multiple Myeloma: The Spanish Experience

Título en castellano:Eficacia, Seguridad y Calidad de Vida Asociada con la Lenalidomida más Dexametasona para el Tratamiento del Mieloma Múltiple Refractario o en Recidiva: Experiencia Española

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.21 páginas impresas en papel A4

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Anatomía PatológicaBioquímicaDiagnóstico por LaboratorioEpidemiologíaFarmacologíaGeriatríaHematologíaInmunologíaMedicina InternaMedicina FarmacéuticaNeurologíaOncología

IntroducciónComo consecuencia del aumento de la población senil, la frecuencia de mieloma múltiple

(MM), la segunda neoplasia hematológica más común, se ha incrementado en forma considerable. En la Unión Europea, la incidencia estimada es de 5.7 por cada 1 00 000 sujetos por año. Las cifras son similares en los Estados Unidos. Aún hoy y a pesar de los avances terapéuticos, el MM es una enfermedad incurable. Sin embargo, gracias a la introducción de nuevos fármacos tales como la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida, el control sostenido de la enfermedad es posible. De hecho, el objetivo del tratamiento es prolongar la supervivencia sin comprometer la calidad de vida de los pacientes. Es por ello que la tolerabilidad de las drogas que se utilizan para el tratamiento del MM es un aspecto esencial para tener en cuenta; además, los sujetos con MM suelen presentar múltiples comorbilidades. La lenalidomida, un agente que se utiliza por vía oral, ejerce efectos antitumorales e inmunomoduladores. Se trata del primer fármaco aprobado para el MM refractario o en recidiva (MMRR); en los enfermos con MMRR, la monoterapia con lenalidomida se asocia con una eficacia moderada, en tanto que en combinación con dexametasona, la eficacia antitumoral es mayor. Dos estudios de fase III en pacientes con MMRR (MM-009 y MM-010) mostraron que el tratamiento con lenalidomida más dexametasona en dosis altas (L+D) se asoció con un perfil aceptable de toxicidad y con una mejora significativa de los índices de respuesta global (IRG) y de supervivencia global (SG), respecto de la monoterapia con dexametasona. El análisis conjunto de los datos mostró que, en comparación con la monoterapia con dexametasona, la administración de L+D se vincula con IRG significativamente más altos (60.6% respecto de 21.9%; p < 0.001) y con respuesta sustancialmente más prolongada (15.8 meses y 7 meses, respectivamente; p < 0.001); el tiempo hasta la progresión (TP) y la SG también son considerablemente más prolongados (13.4 meses y 4.6 meses; p < 0.001 y 38 en comparación con 31.6 meses, respectivamente; p = 0.045). En los estudios de fase III, la mayoría de los efectos adversos tuvieron lugar durante los primeros ciclos de terapia y se vincularon con la supresión de la médula ósea. La toxicidad acumulada es mínima de forma tal que el tratamiento prolongado por lo general es posible. La monitorización regular, los ajustes de la dosis y la utilización de terapias profilácticas (por ejemplo aspirina en dosis bajas para evitar el tromboembolismo venoso) son medidas que mejoran el perfil de seguridad del esquema de L+D. Hasta ahora, sin embargo, las consecuencias de la terapia sobre la calidad de vida no han sido evaluadas; una investigación reciente multicéntrica (MM-018) realizada en España, el Reino Unido, Irlanda, Austria y Australia, sugirió efectos favorables del tratamiento sobre la calidad de vida. No obstante, sólo la población española se incluyó en los análisis de eficacia, seguridad y calidad de vida. El objetivo del presente estudio fue precisamente comunicar la experiencia española con L+D en la calidad de vida en pacientes con MM.

Pacientes y métodosSe incluyeron enfermos de 18 años o más con MM progresivo, después de 2 ciclos o más de terapia para dicha afección. Los pacientes debían presentar un puntaje del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o inferior. Fue requisito que los enfermos tuvieran niveles séricos y urinarios de paraproteína M = 0.5 g/dl y = 0.2 g en 24 horas, respectivamente. Se excluyeron los sujetos con antecedentes de neuropatía periférica de grado 2 o mayor, con deterioro de la función renal (concentración plasmática de creatinina > 2.5 mg/dl) o con hipersensibilidad a la talidomida o a la dexametasona. La investigación tuvo un diseño abierto, multicéntrico y de una única rama. El objetivo principal fue obtener información adicional sobre la seguridad del tratamiento con L+D para lo cual se

consideraron el tipo, la frecuencia, la gravedad y la relación de los efectos adversos en el contexto de la terapia. La eficacia y los efectos del tratamiento sobre la calidad de vida fueron parámetros secundarios de análisis. Las variables de evaluación consistieron en la supervivencia libre de progresión (SLP), la SG, el TP, el IRG (definido con al menos respuesta parcial [= RP]), el intervalo hasta la primera y hasta la mejor respuesta y la duración de ésta. La calidad de vida se valoró al inicio y a las 24 semanas con el European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire para enfermos con cáncer (EORTC QLQ-C30) y con el EORTC QLQ para enfermos con MM (EORTC QLQ MY-20). El EORTC QLQ-C30, recuerdan los autores, incluye 5 escalas funcionales (física, de rol, cognitiva, emocional y social), 3 secciones sintomáticas (fatiga, dolor y náuseas y vómitos) y una escala de bienestar global; las puntuaciones funcionales más altas sugieren mejor calidad de vida en tanto que los puntajes sintomáticos más elevados denotan peor estado de salud. El EORTC QLQ MY-20 incluye 4 escalas (de síntomas vinculados con la enfermedad, de efectos adversos, una escala funcional que abarca las perspectivas futuras y una escala social) y un dominio de imagen corporal. Los puntajes más altos en las escalas sintomáticas indican calidad de vida más desfavorable, mientras que las mayores puntuaciones en las escalas de perspectivas futuras, de contexto social y de imagen corporal sugieren mejor funcionalidad. Los pacientes fueron tratados con lenalidomida en dosis de 25 mg/día por vía oral entre los días 1 y 21 de cada ciclo de 28 días y con dexametasona, en dosis de 40 mg diarios, en los días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a 20 de los ciclos 1 a 4 y con 40 mg/día en los días 1 a 4 o 1, 8, 15 y 22 de los ciclos siguientes. La terapia se mantuvo hasta que se constató progresión de la enfermedad o hasta que surgieron efectos adversos importantes. Todos los pacientes recibieron profilaxis anticoagulante con aspirina en dosis bajas, warfarina o heparinas de bajo peso molecular. En todos los enfermos se realizaron regularmente estudios completos de laboratorio y electrocardiograma. Los niveles séricos y urinarios de la proteína M se valoraron al inicio de cada ciclo de tratamiento y al final de cada uno de estos. Los cambios de 5 puntos o más en la calidad de vida se consideraron significativos. La respuesta completa (RC) y la RP se definieron según criterios aceptados. La RP muy buena se estableció con los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG). La RC se definió con la desaparición de la proteína M en suero, menos de 5% de células plasmáticas en médula ósea y ausencia de incremento de las lesiones líticas óseas. La enfermedad progresiva se diagnosticó en presencia de uno o más de los siguientes hallazgos: aumento absoluto de los niveles séricos de la proteína M > 0.5 g; incremento de la concentración de la proteína M > 0.2 g en orina de 24 horas; aparición de nuevas lesiones óseas o incremento del tamaño de las lesiones preexistentes y aparición de hipercalcemia. Los efectos adversos se valoraron según el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA); la toxicidad se clasificó con el sistema del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Las variables evolutivas sevaloraron con curvas de Kaplan-Meier.

ResultadosLa cohorte española de la investigación abarcó 63 enfermos, reclutados entre 2006 y 2009. La mediana de edad de los pacientes fue de 62 años; el 62% era de sexo masculino. La mayoría de los enfermos tenía estado general 1 o inferior según el ECOG. El IRG (= RP) asociado con el tratamiento con L+D fue del 78%; el 21% de los enfermos alcanzó la RC. El intervalo hasta la primera respuesta y hasta la mejor respuesta fue de 2.8 y 4.7 meses, respectivamente. La respuesta se mantuvo por una mediana de 18.4 meses.

El porcentaje de enfermos con RC o con RP muy buena aumentó con el tratamiento sostenido; sin embargo, después de los 18 meses se produjo una meseta. El 38% (12 de 32) de los enfermos que recibieron 12 ciclos o más de L+D logró la RC y el 25% (8 de 32) alcanzó la RP muy buena; los porcentajes respectivos entre los pacientes tratados con menos de 12 ciclos fueron de 3% y 16%. La mediana del seguimiento fue de 13.4 meses; la mediana del TP y de la SLP fue de 13.3 meses en ambos casos. Globalmente, el 38% de los enfermos estaba libre de progresión de la enfermedad después de 2 años de tratamiento; la SG no se alcanzó. La mediana del TP y de la SLP en los enfermos con respuesta mínima o con RP fue de 9.07 meses en los dos casos. Se comprobaron diferencias significativas en la SLP entre los enfermos con RC y RP muy buena y entre los pacientes con RP o respuesta mínima. Quince sujetos habían recibido talidomida: 2 alcanzaron la RP muy buena; 6 tuvieron RP y otros 6 presentaron respuesta mínima. La mediana de la SLP, en los enfermos tratados previamente con talidomida, fue de 6.05 meses. Treinta y siete pacientes habían recibido bortezomib: 7, 8, 12 y 4 lograron RC, RP muy buena, RP y respuesta mínima, respectivamente. La SLP en este subgrupo fue de 12.9 meses. Los efectos adversos graves en el contexto del tratamiento con L+D fueron la supresión medular, la hiperglucemia, el tromboembolismo venoso, las infecciones respiratorias y la astenia. El 51% de los pacientes presentó neutropenia de grado 3 o 4 y el 14% tuvo trombocitopenia de grado 3 o 4. El 6% de los enfermos tuvo neutropenia febril; la frecuencia de trombosis venosa profunda y de embolismo pulmonar fue de 6% y 8%, respectivamente. Sólo un sujeto presentó neuropatía periférica de grado 3. El 17% de los enfermos interrumpió el protocolo en forma prematura por efectos adversos. Cuarenta y dos pacientes completaron los cuestionarios de calidad de vida, luego de 24 semanas de tratamiento con L+D. Globalmente se comprobó una mejora de 11.1 puntos en el dominio de “perspectivas futuras” en el EORTC QLQ MY-20; sin embargo, no se observaron modificaciones significativas asociadas con la terapia en ningún otro dominio de calidad de vida. Aun así, no se comprobó deterioro de ésta en ningún enfermo. También se constató una mejora no significativa en el dominio físico del EORTC QLQ-C30. Veinte de los 42 pacientes que completaron los dos cuestionarios de calidad de vida alcanzaron la RC o la RP muy buena. La mayoría de los enfermos presentó mejoras clínicamente significativas de la calidad de vida (= 5 o = 10 puntos) en casi todos los dominios del EORTC QLQ-C30 y del EORTC QLQ MY-20, independientemente de la magnitud de la respuesta clínica.

DiscusiónEn la cohorte española de pacientes con MMRR, enrolados en el MM-018, el tratamiento prolongado con lenalidomida más dexametasona se asoció con IRG y con SLP a los 2 años del 78% y 38%, respectivamente, porcentajes similares a los referidos en el análisis global de los estudios de fase III MM-009 y MM-010. La mediana del TP fue de 13.3 meses, también semejante a la observada en los otros trabajos. El porcentaje de enfermos con RC o con RP muy buena aumentó en la medida que se prolongó la terapia (12 ciclos o más en comparación con los enfermos que recibieron menos de 12 ciclos). Además, los enfermos con RC o con RP muy buena tuvieron TP y SLP más prolongados en comparación con los pacientes que sólo alcanzaron la RP o la respuesta mínima. Los hallazgos

en conjunto confirman la eficacia de la terapia prolongada con L+D. Más aún, el presente estudio demuestra la seguridad del tratamiento sostenido; la mayoría de los efectos adversos estuvo vinculada con la supresión medular y pudo controlarse con reducciones de la dosis de lenalidomina y dexametasona. En esta cohorte, la incidencia de neutropenia febril fue baja, del 6%, aunque más alta que la registrada en los estudios MM-009 y MM-010 (3% en ambos casos) y en la población global del MM-018 (3.6%). A pesar de que más de un tercio de los pacientes tenía antecedentes de neuropatía periférica, el tratamiento no indujo neuropatía de grado 3 o 4 en ningún caso. La frecuencia de trombosis venosa profunda y de embolismo pulmonar fue del 6% y el 8%, respectivamente, a diferencia del 15.9% en el análisis global de los estudios MM-009 y MM-010. Los trabajos previos revelaron que la incidencia de toxicidad hematológica y de complicaciones embólicas se reduce en la medida que el tratamiento progresa; de hecho, la mayoría de los efectos adversos ocurrió durante los primeros 3 ciclos de terapia. Durante los 13 meses de seguimiento de la presente investigación no se comprobaron segundas neoplasias, un aspecto de especial preocupación en el contexto del tratamiento con fármacos antitumorales. Los instrumentos que se utilizaron para evaluar la calidad de vida han sido validados con anterioridad; con excepción del dominio de perspectivas futuras no se registraron cambios significativos vinculados con la terapia, de modo tal que el tratamiento sostenido no parece modificar adversamente la calidad de vida. Las comparaciones con los resultados de otros trabajos son complejas como consecuencias de las características de los enfermos evaluados, señalan los autores. La combinación de L+D, concluyen, es eficaz y se tolera bien en los enfermos con MMRR; más aún, la terapia no compromete la calidad de vida.

UTILIDAD DE LAS ISOFLAVONAS DE LA SOJA EN LA PREVENCION DE LA OSTEOPOROSIS

Las isoflavonas derivadas de la soja podrían reducir el riesgo de osteoporosis posmenopáusica y de fracturas al aumentar la densidad mineral ósea de la columna lumbar y reducir los niveles urinarios de la deoxipiridinolina.

Maturitas 70(4):333-338 Dic, 2011

Autores:Taku K, Meldy M, Kurzer MS

Institución/es participante/s en la investigación:Center for International Collaboration

Título original:Soy Isoflavones for Osteoporosis: An Evidence-Based Approach

Re SIIC editado en:

NutriciónOsteoporosis y Osteopatías Médicas

Atención PrimariaBioquímicaDiagnóstico por LaboratorioEndocrinología y MetabolismoEpidemiologíaFarmacologíaGeriatríaMedicina FamiliarObstetricia y GinecologíaOrtopedia y Traumatología

Título en castellano:Isoflavonas de Soja para la Osteoporosis: Enfoque Basado en la Evidencia

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.66 páginas impresas en papel A4

Salud Pública

IntroducciónEl descenso de los niveles de estrógenos, en la posmenopausia, se asocia con un incremento del índice de remodelado óseo, cuya consecuencia final es la osteoporosis (OP) y el mayor riesgo de fracturas. Dos estudios en pacientes posmenopáusicas revelaron un descenso de la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar y cadera de 1% y 2.4%, respectivamente. La DMO y ciertos parámetros bioquímicos reflejan el riesgo de fracturas, en estas enfermas. De hecho, los marcadores de recambio óseo (MRO) pueden utilizarse para el diagnóstico y para conocer la eficacia de las terapias contra la OP. La deoxipiridinolina en orina (DPD), el telopéptido N-terminal del colágeno tipo 1 (NTX) en suero y orina y el telopéptido C-terminal del colágeno tipo 1 son marcadores de resorción ósea, en tanto que los niveles séricos de la fosfatasa alcalina ósea (FAO), osteocalcina (OC) y propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (P1NP) son marcadores de formación ósea. Las modificaciones de dichos marcadores suceden antes que la pérdida de masa ósea. Por ende, el descenso de los marcadores de recambio óseo en las primeras etapas del tratamiento podría reflejar una disminución del riesgo de fracturas a largo plazo. En este contexto, la valoración de los MRO permite conocer precozmente los efectos de fármacos que se utilizan para la OP, tales como bisfosfonatos, raloxifeno y estrógenos. Los estrógenos representan una estrategia terapéutica muy eficaz para aumentar la DMO; sin embargo, también se asocian con un aumento del riesgo de cáncer y con otros efectos adversos. En la búsqueda de alternativas igualmente eficaces, pero más seguras, se ha prestado particular atención a los fitoestrógenos, vinculados con la reducción del riesgo de OP como consecuencia de los efectos estrogénicos. De hecho, al menos tres estudios epidemiológicos revelaron que las mujeres que consumen abundantes cantidades de soja tienen menos riesgo de presentar OP, respecto de las mujeres que ingieren la típica dieta occidental. En la actualidad, los fitoestrógenos son cada vez más utilizados por las mujeres posmenopáusicas debido a que carecen de los efectos adversos vinculados con los estrógenos. Las isoflavonas de la soja representan los principales fitoestrógenos de la dieta. Sin embargo, debido a que los efectos reales de los fitoestrógenos todavía no se conocen con precisión, en la presente revisión de metanálisis importantes se determinaron los efectos de las isoflavonas de la soja sobre la DMO y los MRO.

Definición, criterios diagnósticos y consecuencias de la OPLa OP puede ser primaria o secundaria; la OP primaria sucede en sujetos de ambos sexos, pero es más frecuente en las mujeres posmenopáusicas. En los hombres aparece más tardíamente. La fortaleza ósea depende de la densidad y de la calidad del hueso; la DMO se expresa en gramos de mineral por área o volumen, en tanto que la calidad ósea refleja la microarquitectura, el remodelado óseo, la acumulación de fracturas microscópicas y la mineralización.Aunque no se dispone de ningún marcador directo de la fortaleza ósea, habitualmente se

considera que el 70% de esta es atribuible a la DMO. Según la Organización Mundial de la Salud, el diagnóstico de OP se establece en presencia de una densidad ósea 2.5 DE por debajo de la media para las mujeres jóvenes de etnia blanca. Para la Japanese Society for Bone and Mineral Research, la OP se define cuando la DMO es 70% inferior a los valores promedio de adultas jóvenes, de 20 a 44 años (equivalente a un puntaje-T de -2.5 DE, aproximadamente). Diversos estudios que aplicaron el umbral de -2.5 DE de DMO en cuello femoral revelaron una prevalencia de OP de 12.8%, 22.5% y 17% a 20% entre las mujeres de 50 años o más de Japón, Gran Bretaña y los Estados Unidos, respectivamente. Más de 2 millones de fracturas cada año son atribuibles a la OP, de allí la importancia de su prevención en términos clínicos y de salud pública.

Efectos de las isoflavonas de la soja sobre la DMOTres metanálisis de estudios clínicos aleatorizados y controlados (ECA) evaluaron los efectos de las isoflavonas de la soja sobre la DMO de columna total, cadera total, cuello femoral y trocánter. En uno de ellos, solo se incluyeron los trabajos que tuvieron al menos un año de duración; se evaluó el cambio neto anual de la DMO (mg/cm2/año) y el porcentaje de cambio. En los otros dos, el período de tratamiento no fue un criterio de inclusión y solo se determinó el cambio de la DMO, como mg/cm2. El metanálisis de Taku y colaboradores reveló un aumento significativo de la DMO de columna lumbar de 20.3 mg/cm2, en tanto que en el de Ma y colaboradores (que abarcó 10 ECA que utilizaron comprimidos de isoflavonas o la proteína aislada), el incremento fue de 20.6 mg/cm2. Un subanálisis de 7 ECA que analizaron los efectos de las proteínas aisladas de la soja mediante modelos de efectos aleatorios mostró un incremento sustancial de la DMO de columna en 21.3 mg/cm2. Los hallazgos en conjunto sugieren que las isoflavonas de la soja se asocian con beneficios importantes sobre la DMO de la columna lumbar, en las mujeres posmenopáusicas. Los análisis por subgrupos, en ambas revisiones, demostraron que la ingesta de isoflavonas de la soja durante 6 meses parece ser eficaz en este sentido. Sin embargo, por el momento no se pueden establecer conclusiones firmes en relación con la dosis debido a que en los estudios se utilizaron diferentes compuestos, asociados seguramente con distinta biodisponibilidad y efectos sobre la DMO. En general, las isoflavonas de la soja podrían ser más útiles en las pacientes occidentales, en las mujeres con OP u osteopenia y en las enfermas posmenopáusicas, respecto de las pacientes asiáticas, con DMO normal y perimenopáusicas, respectivamente. La magnitud del efecto sobre la DMO de la columna lumbar de los extractos de isoflavonas de la soja es de alrededor de 2.4%, inferior al que se logra con los fármacos contra la OP, asociados con un aumento de la DMO de 2.5% a 8.6%. Aunque los beneficios obtenidos difirieron de un estudio a otro, la ingesta de extractos de isoflavona de soja durante 6 a 12 meses induce un incremento de la DMO en la columna lumbar de las mujeres posmenopáusicas. El aumento es superior a la pérdida de masa ósea que se produce anualmente, de 1% a 2.4%. Aunque los mecanismos de acción de las isoflavonas aún no se conocen, muy probablemente tengan que ver con la similitud química y biológica con los estrógenos.

El tercer metanálisis, de Liu y colaboradores, no encontró efectos sustanciales de las isoflavonas de soja sobre la DMO de la columna lumbar. El fenómeno tal vez obedecería a que en la revisión solo se consideraron los estudios con una duración de un año como mínimo y a que se determinó el cambio neto de la DMO, en mg/cm2/año. Posiblemente, el número limitado de

estudios y la medición aplicada sean responsables, en parte, de las diferencias observadas. Los análisis por subgrupos en 3 y 5 ECA de los metanálisis de Ma y colaboradores y de Liu y colaboradores, respectivamente, no mostraron efectos importantes de los extractos de isoflavona sobre la DMO de la columna lumbar. No se observaron beneficios sobre la DMO de cuello femoral, cadera total y trocánter.

Efectos de las isoflavonas de la soja sobre los MRODos metanálisis de ECA analizaron los efectos de las isoflavonas sobre los MRO –DPD, FAO y OC. Dos subgrupos de 9 ECA en mujeres posmenopáusicas y de 7 ECA que utilizaron extractos de isoflavona encontraron cambios significativos en el DPD urinario: -17.1% y -18.2%, respectivamente, al aplicar modelos de efectos fijos y -18.6 y -18.5%, en el mismo orden, en los modelos de efectos aleatorios. En cambio, un ECA en mujeres perimenopáusicas y un subgrupo de 3 ECA en los que se evaluaron los alimentos con soja no presentaron efectos significativos. Al considerar el origen de las participantes (asiáticas u occidentales), la dosis de isoflavona (75 mg por día o menos o más de 75 mg diarios) y la duración de la terapia (menos de 3 meses y 3 meses o más), se comprobó una reducción de los niveles urinarios de DPD con cualquiera de los métodos estadísticos. El efecto de las isoflavonas (-18% en comparación con el placebo) sobre el DPD urinario fue inferior al que se considera importante con las sustancias contra la osteoporosis (29.6%). No existen dudas de que las isoflavonas reducen moderadamente la concentración de DPD en orina y que también podrían aumentar la DMO y reducir el riesgo de fracturas en las pacientes posmenopáusicas. La información en conjunto sugiere que las isoflavonas de soja, especialmente cuando se las ingiere en forma de extractos, disminuyen la concentración del marcador de resorción ósea DPD. El efecto obedecería a la similitud de estos compuestos con los estrógenos.Las isoflavonas no modificaron en forma significativa los marcadores de formación ósea, FAO y OC; posiblemente sea necesario efectuar determinaciones durante períodos más prolongados, superiores a los 6 meses. De todas maneras, la escasa cantidad de trabajos evaluados podría explicar la falta de efectos sobre estos marcadores. Las modificaciones en los restantes MRO no pudieron ser evaluadas por el reducido número de estudios que abordaron el tema.

ConclusionesLos resultados del presente metanálisis indican que las isoflavonas de la soja aumentan significativamente la DMO de la columna lumbar y disminuyen los niveles urinarios de DPD, un marcador de resorción ósea. Los efectos fueron moderados e inferiores a los referidos con los estrógenos y bisfosfonatos. En cambio, no modificaron la DMO de otras localizaciones anatómicas ni los marcadores de formación de hueso. No obstante, se requieren más estudios para confirmar los hallazgos y para establecer con precisión las posibles interacciones entre las isoflavonas y las sustancias que se utilizan para evitar la resorción ósea.

LOS ADHESIVOS BIOLOGICOS EN EL LECHO QUIRURGICO REDUCEN LA RESPUESTA

In SIIC editado en:

INFLAMATORIA SISTEMICA EN NIñOS AMIGDALECTOMIZADOS

Beer-Sheva, Israel

La aplicación de adhesivos biológicos se vincula con una atenuación de la respuesta inflamatoria inmediata posterior a una amigdalectomía en pacientes pediátricos.

Fuente científica: International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 76(3):419-422 Mar, 2012 a SNC

Autores: Puterman M, Goldbart AD, Stiller-Timor L

Palabras clave: amigdalectomía, adhesivo biológico, citoquinas proinflamatorias

Key Words: tonsillectomy, fibrin glue, pro-inflammatory cytokines

CirugíaOtorrinolaringología

AnestesiologíaNeumonologíaPediatría

Institución principal: Ben Gurion University of the NegevCorrespondencia: L Stiller-Timor, Ben Gurion University of the Negev Department of Otolaryngology-Head & Neck Surgery, Beer-Sheva IsraelPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.

La aplicación intraquirúrgica de adhesivos biológicos se vincularía con una menor respuesta inflamatoria posterior a la amigdalectomía en pacientes pediátricos.

Entre las complicaciones más frecuentes que se describen después de la amigdalectomía se mencionan el dolor posquirúrgico y las hemorragias; la terapia de estos eventos incluye el uso de analgésicos y las dietas frías y blandas. Entre los recursos para minimizar el riesgo de estas complicaciones se ha propuesto el uso de agentes selladores o hemostáticos, como los adhesivos biológicos. El cemento fibrinoso (CF) es un sellador elaborado sobre la base de fibrina humana que se utiliza para evitar la hemorragia perioperatoria en procedimientos de cirugía general, ortopédica y oftálmica. Si bien se ha utilizado CF en la terapia de la epistaxis y de las hemorragias por cirugía nasal endoscópica, existen discrepancias relacionadas con su eficacia para reducir la morbilidad atribuida a las amigdalectomías. Por otra parte, se ha demostrado una correlación entre la magnitud del trauma quirúrgico y las concentraciones sistémicas de las citoquinas inflamatorias. Tanto el factor de necrosis tumoral alfa como la interleuquina 6 son mediadores químicos que se han vinculado con la gravedad de la apnea obstructiva del sueño y la amigdalitis crónica.

En este estudio, se presentan los resultados de un análisis prospectivo, en el cual participaron 40 pacientes pediátricos consecutivos en quienes se practicó una amigdalectomía. El grupo de estudio (n = 40; media de edad: 5.8 ± 2.4 años) fue dividido en 2 cohortes de forma aleatoria, para la realización de hemostasia convencional (n = 22) o de bien para la aplicación de CF en el lecho quirúrgico de las amígdalas (n = 18). En todos los participantes se obtuvieron muestras para la estimación de la concentración plasmáticas de citoquinas proinflamatorias en el período preoperatorio y a las 16 h de la realización del acto quirúrgico. De acuerdo con los investigadores, los niños en quienes se efectuó tratamiento intraoperatorio con CF presentaron una reducción significativa tanto del recuento de leucocitos circulantes como de la proporción de neutrófilos, así como de los niveles de interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa (p < 0.05 para todas las comparaciones con el grupo de hemostasia convencional). Si bien el mecanismo de acción del CF no ha sido definido por completo, se postula que el sellado del lecho quirúrgico impide la liberación de citoquinas y su detección sistémica. Dado que la formulación del CF se basa en concentrados de los factores de la coagulación y trombina humana activa purificada, la intervención de ambos componentes da lugar a la conformación de fibrina, la cual interactúa en forma directa con el colágeno tisular expuesto para fijar el coágulo formado sobre la herida quirúrgica. Los CF se caracterizan por ser biocompatibles y biodegradables, por lo cual, a diferencia de los adhesivos sintéticos, no inducen inflamación, necrosis tisular o fibrosis extensa. Incluso se ha postulado que los inhibidores de la fibrinólisis activados por trombina podrían desempeñar actividades antiinflamatorias. La suma de estos mecanismos parece formar parte de la reducción de los niveles de las citoquinas proinflamatorias en estos pacientes.

En consecuencia, los expertos afirman que la aplicación de CF se vincula con una atenuación de la respuesta inflamatoria inmediata posterior a una amigdalectomía, dado que la determinación de las citoquinas constituye una herramienta objetiva para la evaluación de la magnitud del trauma quirúrgico. Este efecto podría relacionarse con una reducción de la morbilidad postoperatoria, si bien se admite la necesidad de más estudios para correlacionar con precisión ambos fenómenos y sus repercusiones en el pronóstico a largo plazo.

COMO ACTUAN LOS PROFESIONALES EN RELACION CON LA ALERGIA A LA PENICILINA

Hershey, EE.UU.

La mayoría de profesionales, tanto alergistas como de otras especialidades, desconoce las recomendaciones prácticas para el tratamiento de los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la penicilina, como urticaria, exantemas y dermatitis exfoliativa; tampoco están familiarizados con las indicaciones y las utilidades de las pruebas diagnósticas, aspectos que sin duda merecen atención especial.

Re SIIC editado en:

AlergiaFarmacología

Administración HospitalariaAtención PrimariaDermatologíaEducación MédicaEpidemiologíaMedicina FarmacéuticaInfectología

Allergy and Asthma Proceedings 33(2):145-151 Mar, 2012

Autores:Prematta T, Shah S, Ishmael FT

Institución/es participante/s en la investigación:Pennsylvania State University College of Medicine

Título original:Physician Approaches to Beta-Lactam Use in Patients with Penicillin Hypersensitivity

Título en castellano:Estrategia Terapéutica de los Profesionales en relación con el Uso de Betalactámicos en los Pacientes con Hipersensibilidad a la Penicilina

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.2 páginas impresas en papel A4

InmunologíaMedicina FamiliarMedicina InternaPediatríaSalud Pública

IntroducciónEntre 10% y 15% de los pacientes refiere hipersensibilidad a los antibióticos betalactámicos, especialmente a la penicilina. Las reacciones obedecen a mecanismos complejos dependientes de la inmunoglobulina (Ig) E, del complemento, de complejos inmunitarios y de los linfocitos T. La gravedad también es sumamente variable; por ejemplo, señalan los autores, las reacciones adversas mediadas por linfocitos T pueden manifestarse en forma de exantemas maculopapulosos benignos o de formas muy graves, como la necrólisis epidérmica tóxica. Estos aspectos sin duda complican el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con presunta alergia a los betalactámicos. En un estudio se comprobó una tendencia al uso de antibióticos de amplio espectro, entre ellos vancomicina, en los pacientes con antecedente de alergia a la penicilina. En otra investigación se observó una importante variabilidad en el uso de las cefalosporinas y, de hecho, es posible que la reactividad cruzada entre miembros de la misma familia (especialmente entre las penicilinas y las cefalosporinas) sea inferior a lo que se consideraba con anterioridad. Las recomendaciones en este sentido no son precisas, una situación que explica las distintas estrategias terapéuticas y el desafío permanente al tratar este tipo de pacientes. En general, añaden los autores, en estos casos se opta por evitar los antibióticos betalactámicos y reemplazarlos por fármacos con mayor espectro de acción y más costosos; su utilización indiscriminada e innecesaria, sin embargo, contribuye a la aparición de resistencia. A pesar de que la alergia a la penicilina es una enfermedad indudablemente muy compleja, la bibliografía médica aporta algunas conclusiones firmes que pueden ser máxima utilidad en la práctica diaria. Las pruebas cutáneas con conjugados de penicilina (peniciloil-polilisina) y con penicilina G nativa son sensibles para establecer el diagnóstico de reacciones mediadas por la IgE, ya que se asocian con un valor predictivo negativo igual o superior al 95%; por su parte, la prueba de provocación controlada negativa, por vía oral, posterior a las pruebas cutáneas

prácticamente descarta la alergia a la penicilina. Diversos estudios revelaron la escasa reactividad cruzada entre las penicilinas y los monobactámicos; igualmente, la reactividad cruzada entre las penicilinas y los carbapenémicos es muy baja, inferior al 1%. Además, la aparición tardía de exantema maculopapular en el contexto de la administración de amoxicilina o ampicilina no es una reacción mediada por la IgE y, por lo tanto, no se asocia con riesgo de reacciones inmediatas fatales. Los autores señalan que, en la institución donde trabajan, los profesionales tienden a evitar el uso de antibióticos betalactámicos en todos los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la penicilina a pesar de que existan indicaciones precisas de tratamiento. Por este motivo, en el presente trabajo analizaron la estrategia que adoptan los médicos cuando asisten pacientes que refieren alergia a la penicilina. El objetivo principal fue detectar posibles diferencias en la conducta seguida por los especialistas en alergia y por médicos de otras especialidades.

MétodosEn total, 623 profesionales de distintas especialidades recibieron cuestionarios que permitieron conocer la utilización de antibióticos betalactámicos en los pacientes con antecedente de diferentes reacciones a la penicilina, entre ellas, exantemas maculopapulares, dermatitis exfoliativa grave y reacciones mediadas por la IgE. Para cada pregunta, los profesionales debían referir qué otro miembro de la familia de los betalactámicos elegiría.

ResultadosEl índice de participación fue del 17.7%: 29.1% de los médicos clínicos, 50% de los pediatras, 6.4% de los médicos de familia y 14.5% de los especialistas en alergia. En relación con el exantema maculopapuloso, los alergistas se sintieron más cómodos al indicar nuevamente penicilina (25%) en comparación con los médicos no alergistas (9.7% de los casos). El 37.5% de los alergólogos y el 15% de los profesionales en general prefirieron la prescripción de penicilina o amoxicilina en los pacientes con antecedentes de exantemas maculopapulares. En general, la mayoría contestó que no indicaría penicilina o amoxicilina; si bien la gran parte de los profesionales refirió sentirse más cómodo con la prescripción de otros betalactámicos, el 2.7% afirmó que no indicaría un betalactámico nuevamente y el 5.5% sugirió realizar pruebas adicionales. Cuando los profesionales fueron interrogados acerca del uso de estos antibióticos en los pacientes con antecedente de dermatitis exfoliativa grave (síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica), el 46% sostuvo que no prescribiría de nuevo esta clase de fármacos; ningún médico refirió que indicaría nuevamente penicilina o amoxicilina. El 28.4% de los profesionales dijo sentirse cómodo con la indicación de antibióticos monobactámicos y el 20% de los entrevistados refirió necesitar pruebas diagnósticas especiales en los pacientes con estos antecedentes; sin embargo, ninguno especificó cuál sería la prueba adecuada en este caso. Las respuestas fueron similares en todos los profesionales. En los pacientes con antecedentes de reacciones mediadas por la IgE –por ejemplo, urticaria–, los pediatras prefirieron la prescripción de cefalosporinas, especialmente las de tercera generación (64.6%). Los alergistas, por el contrario, habitualmente sugirieron la realización de pruebas diagnósticas adicionales. La mayoría de los participantes alergistas y de otras especialidades no se sintieron cómodos con la prescripción de carbapenémicos en los pacientes con pruebas cutáneas positivas a la penicilina; el 12.5% de los alergistas y el 15% de los no alergistas sugirieron pruebas

diagnósticas adicionales, en tanto que el 30% de los médicos refirió que utilizaría carbapenémicos sin realizar otros estudios. En cambio, el 62.5% de los alergistas refirió que prescribiría monobactámicos en estos pacientes, un fenómeno que sólo se constató entre el 45.1% de los no alergistas. Todos los entrevistados respondieron tener mayor comodidad con la prescripción de otros antibióticos betalactámicos (cefalosporinas, carbapenémicos o monobactámicos) en los pacientes con antecedentes de pruebas positivas a la penicilina, en comparación con la historia de anafilaxia. Muchos profesionales desconocieron la indicación de las pruebas cutáneas para el diagnóstico de alergia a la penicilina.

DiscusiónEl tratamiento de los pacientes con alergia presunta a la penicilina, una situación muy común, es complicado. Si bien existen recomendaciones específicas para ciertas situaciones en particular, para otros escenarios, la información no es concluyente. A estas complicaciones debe sumarse el desconocimiento habitual por parte de los profesionales en términos de la conducta óptima en cada caso, un aspecto que sin duda deberá modificarse en el futuro mediante estrategias educativas específicas. Los hallazgos de la presente investigación podrían representar un punto inicial en este sentido. Los exantemas maculopapulares relacionados con el uso de penicilinas son sumamente frecuentes en la práctica habitual; por lo general aparecen tardíamente (en el transcurso de la semana de tratamiento) y no se asocian con lesiones mucosas, fiebre ni trastornos sistémicos. Estas lesiones pueden obedecer a reacciones mediadas por los linfocitos T y, en ocasiones, son desencadenadas por una infección viral subyacente, por ejemplo, el exantema que aparece en los pacientes con infección por el virus Epstein-Barr, tratados con amoxicilina. En estos casos, la nueva administración del antibiótico por lo general no se asocia con reaparición del exantema. A pesar de ello, sólo un escaso número de profesionales optó por indicar penicilina o amoxicilina en este escenario, fenómeno que se asocia con la restricción innecesaria del uso de estos antibióticos. Por el contrario, los pacientes que han presentado reacciones mediadas por la IgE tienen alto riesgo de presentar manifestaciones clínicas graves (incluso anafilaxia) si se exponen nuevamente al fármaco causal. En estos pacientes, las pruebas cutáneas se asocian con elevada sensibilidad y con valores predictivos negativos elevados y, en combinación con las pruebas controladas de provocación por vía oral, permiten descartar alergia mediada por IgE, en cuyo caso la nueva administración del antibiótico es segura. Sin embargo, la mayoría de los profesionales entrevistados desconoció esta posibilidad diagnóstica. Cabe destacar, además, que en aproximadamente el 80% de los pacientes, la hipersensibilidad inmediata desaparece en el transcurso del tiempo, una situación que avala aun más la utilidad clínica de las pruebas diagnósticas. En los casos de alergia confirmada o sospechada, muchos médicos (incluso los especialistas) desconocieron la seguridad de los monobactámicos, a pesar de que numerosos trabajos demostraron que prácticamente no existe reactividad cruzada entre dichos fármacos y la penicilina. Igualmente, si bien los primeros estudios sugirieron altos índices de reactividad cruzada entre la penicilina y los carbapenémicos, las investigaciones prospectivas más recientes indicaron que el riesgo es realmente muy bajo, inferior al 1%. En el presente estudio no se observaron diferencias importantes entre las respuestas de los alergistas y de los no alergistas y sólo un escaso número

refirió sentirse cómodo con la indicación de carbapenémicos. La posible reactividad cruzada entre la penicilina y las cefalosporinas es un aspecto que genera especial confusión, particularmente porque los resultados de los estudios al respecto no han sido definitivos, por cuestiones metodológicas y por los antibióticos empleados en las pruebas. Habitualmente, la “generación” de las cefalosporinas es el punto al que se le presta mayor atención, pero numerosos trabajos revelaron que las cadenas laterales, no siempre asociadas estructuralmente con la “generación”, pueden ser más importantes en este sentido. Por lo tanto, es muy difícil establecer conclusiones firmes, una situación que claramente se refleja en las recomendaciones establecidas por las diferentes organizaciones. Por ejemplo, la American Academy of Pediatrics avala el uso de cefalosporinas de segunda o tercera generación, con cadenas laterales distintas de las de la penicilina (cefuroxima y cefpodoxima, entre otras) para los pacientes sin antecedentes de reacciones alérgicas graves. En cambio, el Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology sugiere una estrategia más conservadora: evitación, prueba de provocación por vía oral o desensibilización. Estas discrepancias posiblemente expliquen por qué los pediatras entrevistados en la presente ocasión refirieron mayor comodidad con la prescripción de cefalosporinas de tercera generación en los pacientes con antecedentes de urticaria asociada con penicilina. Indudablemente, sin embargo, las discrepancias motivan confusión y obligan a profundizar la investigación para definir con certeza el verdadero índice de reactividad cruzada entre las penicilinas y las cefalosporinas. El problema es aun de mayor magnitud en los pacientes que han presentado síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, reacciones graves no mediadas por IgE. En general se acepta que el fármaco involucrado y los estrechamente relacionados deben ser evitados, pero se desconoce la seguridad de otros agentes de la misma familia. En el estudio, la mitad de los profesionales refirió evitar el uso de cualquier agente de la misma familia de fármacos; el 20% sugirió la utilidad de pruebas diagnósticas adicionales. No obstante, añaden los expertos, lamentablemente para estos casos no se dispone de prueba diagnóstica útil alguna. Más aún, casi la tercera parte de los entrevistados refirió sentirse seguros con la prescripción del meropenem, a pesar de que no existen indicios categóricos que avalen dicha conducta.

ConclusionesLa alergia a la penicilina es un trastorno frecuente y que genera numerosas dudas al momento de prescribir antibióticos betalactámicos. La indicación innecesaria de otros antibióticos se asocia con mayor riesgo de resistencia y de efectos adversos y con costos más altos. En general, los profesionales entrevistados en el presente estudio no conocieron con precisión la seguridad absoluta de los monobactámicos y la seguridad relativa de los carbapenémicos en las personas con alergia a la penicilina. Sin duda, se requiere más educación para revertir la situación actual. Los médicos en general desconocen las indicaciones y la utilidad de las pruebas cutáneas; en este contexto, los especialistas desempeñan un papel educativo esencial. Los resultados también ponen de manifiesto que, en general, se desconocen las reacciones cruzadas entre las penicilinas y las cefalosporinas en la alergia mediada por la IgE y en los pacientes con antecedentes de reacciones no mediadas por la IgE. La mejor educación de los profesionales seguramente contribuirá a mejorar la calidad de la atención y a reducir los costos para los sistemas de salud, concluyen los autores.

ESTUDIAN LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS ANTIDEPRESIVOS DE LA LAMOTRIGINA EN RATAS

Beijing, China

La administración de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 14 días normalizó la menor expresión del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF), asociada con la exposición a situaciones de estrés crónico impredecible. Los efectos antidepresivos de la lamotrigina se bloquearon por completo cuando los animales fueron tratados con el antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416.

European Neuropsychopharmacology 22(6):424-430 Jun, 2012

Autores:Sun R, Li N, Li T

Institución/es participante/s en la investigación:General Hospital of PLA

Título original:VEGF Regulates Antidepressant Effect of Lamotrigine

Título en castellano:El VEGF Regula los Efectos Antidepresivos de la Lamotrigina

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.81 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

FarmacologíaNeurología

Anatomía PatológicaBioquímicaMedicina FarmacéuticaSalud Mental

IntroducciónLa prevalencia estimada del trastorno bipolar, una enfermedad psiquiátrica grave, es de 2%. La mayoría de los estabilizadores del estado de ánimo pueden desencadenar episodios de manía y acelerar la secuencia cíclica de las fases de depresión y manía. En diversos estudios previos se comprobó que la lamotrigina, un fármaco antiepiléptico, ejerce ciertos efectos antidepresivos en los enfermos con trastorno bipolar, sin ocasionar manía. Los trabajos anteriores con roedores, sin embargo, mostraron resultados contradictorios, posiblemente como consecuencia de las pruebas utilizadas para valorar la acción antidepresiva. En este contexto, la prueba de estrés crónico impredecible (PECI) representa uno de los mejores modelos murinos de depresión, ya que induce anhedonia que sólo responde al tratamiento con antidepresivos. Mediante la aplicación de este modelo, en un trabajo previo los autores demostraron que la administración crónica de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 21 días

revierte los síntomas similares a la anhedonia en la prueba de preferencia por la sucrosa y los comportamientos de ansiedad en la prueba de supresión de la alimentación. Los mecanismos por los cuales la lamotrigina ejerce efectos antidepresivos todavía no se conocen; en este contexto se postuló que la depresión o el estrés se asocian con menor expresión de ciertos factores neurotróficos en diversas regiones corticales y límbicas y que los antidepresivos revertirían dicha deficiencia y las atrofias neuronales asociadas. En dos estudios previos, el tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento del factor neurotrópico derivado de cerebro (BDGF, por sus siglas en inglés) en la corteza frontal y en el hipocampo. Por otra parte, los estudios más recientes revelaron la importancia del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF, por sus siglas en inglés) en el mecanismo neurológico del estrés y la depresión. El VEGF interviene en las acciones neurogénicas y sobre el comportamiento de ciertos antidepresivos comunes, tales como fluoxetina y desipramina. En la presente investigación, los autores determinaron la participación del VEGF en los efectos antidepresivos de la lamotrigina.

Materiales y métodosEn los experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de 175 a 200 g. En el primer grupo de experimentos se analizaron dos variables: el estrés crónico (PECI) y el tratamiento con lamotrigina, en tanto que en el segundo grupo de ensayos se valoró el efecto de la infusión del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416, sobre los efectos de la lamotrigina. Los animales fueron tratados con 30 mg/kg/día de lamotrigina o placebo por vía intraperitoneal. El tratamiento con lamotrigina se inició una semana después de comenzada la PECI y se prolongó por 14 días. El antagonista selectivo del VEGF-flk-1 (SU5416) se infundió por vía intraventricular, en el sistema nervioso central, los días 14, 16, 18 y 20. Seis días antes del inicio de la PECI, los animales fueron anestesiados y mediante cirugía estereotáxica se les colocó una cánula en el ventrículo lateral. Para la PECI, los animales fueron expuestos a diversos estresantes de intensidad leve e impredecibles, en secuencias variables. En estudios previos, esta prueba se asoció con comportamiento depresivo. Se utilizaron diez estímulos estresantes diferentes: cambios de luz, agitación, olores y privación de agua y alimentos, entre otros (dos por día, durante 21 días). La prueba de preferencia por la sucrosa (PPS) consistió en la exposición durante 48 horas (en los días 20 y 21) a solución de sucrosa al 1%; posteriormente los animales fueron dejados sin agua durante 4 horas (día 22) y a la exposición durante 1 hora a dos botellas distintas, una con agua y otra con solución de sucrosa. En esta fase se determinó el consumo de agua y de sucrosa. La preferencia por la sucrosa se definió según el cociente entre el consumo de sucrosa y el consumo total (de sucrosa y agua) durante la hora de exposición. En la prueba de supresión de la alimentación (Novelty-suppressed feeding test [NSFT]) del día 23, los animales fueron privados de alimentos durante 12 horas y colocados en una jaula de mayor tamaño, con una pequeña cantidad de alimentos en el centro. Los animales exploraron el ambiente durante 8 minutos; se determinó el tiempo que transcurrió hasta que consumieron el alimento. En el primer grupo de experimentos (sin cirugía), las ratas fueron sacrificadas al día 24; los cerebros se removieron y la corteza frontal y el tejido del hipocampo se separaron y homogeneizaron para la determinación del contenido de VEGF mediante enzimoinmunoensayo. Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de Fisher y de ANOVA.

ResultadosEl tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento de la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo, en los animales expuestos a la PECI y en las ratas sin estrés. El estrés ejerció efectos significativos en la corteza frontal (p < 0.01) y en el hipocampo (p < 0.05): la PECI redujo considerablemente la expresión de VEGF en las dos regiones cerebrales. El efecto de la lamotrigina también fue sustancial en ambas regiones (p < 0.01 en los dos casos). Los animales expuestos a la PECI tratados con lamotrigina presentaron un incremento significativo de la expresión de VEGF en comparación con los animales expuestos a estrés crónico, tratados con vehículo (p < 0.05 en corteza frontal e hipocampo); el nivel de expresión fue similar al registrado en los animales no estresados. La lamotrigina también indujo un incremento de la expresión del VEGF en las ratas no estresadas (p < 0.05 en ambas regiones). El tratamiento crónico con lamotrigina indujo efectos antidepresivos intensos en la PPS y en la NSFT; en la primera de ellas se comprobó una interacción significativa entre el estado de estrés y el tratamiento farmacológico (p < 0.05); el estrés indujo anhedonia importante. El efecto del fármaco también fue significativo (p < 0.05). Los análisis posteriores confirmaron que los animales expuestos a la PECI y tratados con lamotrigina presentaron un aumento sustancial de la preferencia por la sucrosa en comparación con los animales que recibieron vehículo (p < 0.01); el nivel fue semejante al observado en los animales no estresados (p = 0.72). La lamotrigina no modificó la preferencia por la sucrosa en los animales sin estrés. No se registraron diferencias en el consumo total de líquidos. En la NSFT, la interacción entre la situación de estrés y el tratamiento farmacológico fue significativa (p < 0.05). El efecto del estrés fue importante (p < 0.05), lo que confirma que el estrés induce ansiedad en las ratas. El efecto del tratamiento también fue considerable (p < 0.01). En los animales expuestos a estrés y tratados con lamotrigina se comprobó una reducción sustancial de la latencia hasta la alimentación, respecto de las ratas expuestas a estrés, no tratadas con lamotrigina (p < 0.01). La lamotrigina no modificó el tiempo de latencia hasta la alimentación en los animales no estresados. No se registraron diferencias significativas en el consumo de alimentos. El bloqueo de la señalización del VEGF-Flk-1 por el inhibidor SU5416 suprimió por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina en la PPS y en la NSFT. En el primer caso, la interacción entre la infusión y el tratamiento fue significativa (p < 0.01). Los animales expuestos a estrés crónico, tratados con lamotrigina, presentaron un aumento considerable de la preferencia por la sucrosa, en comparación con las ratas que recibieron vehículo (p < 0.01). El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo mediante la infusión intracerebral del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416. Las ratas expuestas a estrés y tratadas con lamotrigina presentaron una reducción significativa de la latencia hasta la alimentación (p < 0.01) en la NSFT. El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo en los animales que recibieron el antagonista del VEGF-Flk-1.

DiscusiónLa lamotrigina se asocia con efectos antidepresivos, un fenómeno que quedó confirmado en el presente estudio en un modelo murino de estrés crónico. El fármaco indujo un incremento en la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y revirtió por completo la deficiencia del factor, en los animales sometidos a estrés. Además, la infusión intracerebral del inhibidor de la señalización del VEGF-Flk-1 suprimió por completo los efectos antidepresivos

de la lamotrigina. El estrés crónico se asocia con anhedonia grave y ansiedad; la lamotrigina evitó ambos trastornos en la NSFT, un modelo adecuado para evaluar estas respuestas. La mayoría de los trabajos anteriores prestaron especial atención al BDNF; en ellos, la lamotrigina indujo un aumento del ARN mensajero del BDNF y de la expresión de la proteína en diversas regiones corticales y límbicas. Por primera vez, el presente estudio demuestra que la lamotrigina activa el VEGF, otro factor neurotrófico importante en el cerebro. Diversos trabajos demostraron que el VEGF ejerce efectos neuroprotectores y que modula la actividad sináptica. Los autores recuerdan que el VEGF se une a dos receptores de tirosina: Flk-1 y Flt-1; el primero de ellos se expresa fundamentalmente en el cerebro, especialmente en las células endoteliales y en las células progenitoras neurológicas en el hipocampo. En los efectos de los antidepresivos participan las vías de señalización dependientes del VEGF-Flk-1. Tal como se observó con la fluoxetina, el presente trabajo indica que el tratamiento crónico con lamotrigina induce un aumento de la expresión del VEGF, tanto en el hipocampo como en la corteza frontal, dos regiones involucradas en los circuitos neurológicos de la depresión. En el estudio, el bloqueo de la vía del VEGF-1 Flk-1 mediante la infusión intraventricular, en el sistema nervioso central, del inhibidor selectivo SU5416 eliminó por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina, tal como ocurrió en trabajos previos con fluoxetina y desipramina, en modelos experimentales de depresión. Los expertos recuerdan que en el cerebro, el VEGF se une predominantemente a los receptores Flk-1. En los estudios futuros sería de especial interés analizar simultáneamente la participación del BDNF y del VEGF, ya que muy posiblemente ambos intervengan en las acciones antidepresivas de la lamotrigina. Los resultados en conjunto indican que el tratamiento crónico con lamotrigina aumenta la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y atenúa los cambios asociados con el estrés crónico; los hallazgos sugieren nuevos mecanismos neurobiológicos que ayudan a comprender el efecto antidepresivo de la lamotrigina, concluyen los expertos.

EFECTOS DE LA AZACITIDINA ADMINISTRADA ANTES DEL TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS EN LA EVOLUCION DE ENFERMOS CON SINDROMES MIELODISPLASICOS

Seattle, EE.UU.

Los resultados globales del estudio retrospectivo sugieren que en comparación con la quimioterapia de inducción, la azacitidina previa al trasplante se asocia con menos toxicidad y con la misma evolución posterior al trasplante en los enfermos con síndromes mielodisplásicos.

Biology of Blood and Marrow Transplantation 18(8):1211-1218 Ago, 2012

Re SIIC editado en:

Autores:Gerds AT, Gooley TA, Scott BL

Institución/es participante/s en la investigación:University of Washington School of Medicine

Título original:Pretransplantation Therapy with Azacitidine vs Induction Chemotherapy and Posttransplantation Outcome in Patients with MDS

Título en castellano:Terapia con Azacitidina en Comparación con la Quimioterapia de Inducción Previa al Trasplante y Evolución Postrasplante en Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.85 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLos síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de enfermedades clonales de los precursores mieloides, con historia natural muy variable. La expresión clínica de los SMD es diversa, desde trastornos que permanecen asintomáticos durante varios años hasta la enfermedad que evoluciona rápidamente a leucemia mieloide aguda (LMA). La mediana de la supervivencia está entre 5.7 años en los enfermos con enfermedad de bajo riesgo según el International Prognostic Scoring System (IPSS) y 0.4 años en los pacientes con SMD de alto riesgo al momento del diagnóstico. Aunque la única opción curativa es el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (TAPH), la recidiva posterior al trasplante es frecuente en los enfermos con SMD de alto riesgo. En este contexto es posible que la terapia citorreductora (TCR) antes del trasplante mejore la evolución. Los SMD se presentan esencialmente en los sujetos de edad avanzada, quienes por lo general padecen otras enfermedades intercurrentes, de forma tal que los tratamientos intensivos no suelen ser posibles. Aunque varios grupos demostraron la eficacia de la quimioterapia de inducción (QI) antes del TAPH, en términos de la reducción del riesgo de recurrencia y la mejora evolución, la QI se asocia con importante morbilidad y mortalidad. Los azanucleósidos –azacitidina y decitabina– generan poca toxicidad y prolongan el período hasta la progresión a LMA; en los enfermos con SMD podrían ser una alternativa a la QI como modalidad de citorreducción, previa al TAPH. En el presente estudio retrospectivo, los autores compararon la utilidad del tratamiento con azacitidina antes del trasplante respecto de la QI en términos de la evolución posterior al TAPH en pacientes con SMD avanzados.

Pacientes y métodosFueron incluidos 68 enfermos con SMD avanzado o LMA que evolucionó a partir de SMD (LMA transformada [LMAt]), sometidos a TAPH entre 2004 y 2010. Se incluyeron los pacientes que habían recibido otros agentes quimioterápicos antes de la azacitidina pero se

excluyeron los sujetos tratados con otros agentes antineoplásicos luego de la administración de azacitidina y antes del TAPH. La cohorte histórica de control estuvo integrada por 33 enfermos con SMD avanzados o con LMAt sometidos a QI antes del TAPH entre 1992 y 2002. Los enfermos tratados con azacitidina (n = 35) fueron de más edad que los controles (mediana de 60 y 47 años, respectivamente); la mediana entre el diagnóstico y el TAPH fue similar en los dos grupos. El número de enfermos con SDM avanzado/LMAt fue mayor en el grupo sometido a QI. En cambio no se registraron diferencias entre los grupos en el recuento de mieloblastos en la médula ósea, al momento del trasplante. La azacitidina se administró en dosis de 75 mg/m2/día entre los días 1 a 7 de cada ciclo de 28 días; se indicó como mínimo un ciclo antes del TAPH, con una mediana de 3 (1 a 11). La mayoría de los enfermos tratados con QI recibieron citarabina durante siete días y una antraciclina por tres días. Otros esquemas consistieron en topotecán y citarabina (21%), dexametasona, citarabina, tioguanina, etopósido y daunorrubicina (12%), fludarabina, citarabina, filgrastim (3%) y citarabina en dosis altas (3%); la QI se aplicó entre 1 y 6 meses (mediana de 2 meses) antes del TAPH. Todos los enfermos del grupo control recibieron terapia de acondicionamiento con dosis altas; lo mismo ocurrió en el 40% de los enfermos tratados con azacitidina, en tanto que el 60% restante recibió acondicionamiento de intensidad reducida (p < 0.001). Un total de 29 enfermos recibieron precursores hematopoyéticos de hermanos HLA compatibles y 30, de dadores no relacionados; esta última situación fue más frecuente entre los enfermos tratados con azacitidina (p = 0.002). Cinco enfermos recibieron precursores hematopoyéticos HLA no compatibles o parcialmente compatibles de dadores no relacionados, tres pacientes recibieron células de cordón umbilical y un sujeto recibió progenitores de un dador relacionado HLA haploidéntico. La profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EIH) consistió en metotrexato por vía intravenosa y ciclosporina en 28 enfermos, metotrexato más tacrolimus en 15 pacientes, ciclosporina más mofetil micofenolato en 19 enfermos y otros esquemas en los restantes seis pacientes. La EIH aguda se trató con metilprednisolona en dosis de 1 o 2 mg/kg/día, según la gravedad. Los pacientes recibieron profilaxis antimicrobiana con aciclovir, una fluoroquinolona y fluconazol o voriconazol. No se administró rutinariamente factor estimulante de colonias de granulocitos. Los enfermos recibieron trimetoprima/sulfametoxazol o dapsona para la prevención de la infección por Pneumocystis jirovecii. En todos los pacientes se vigiló en forma activa la reactivación de la infección por citomegalovirus. El criterio primario de valoración fue la supervivencia global (SG); los índices de recidiva, la mortalidad no relacionada con recurrencias (MnR), la supervivencia libre de recidivas (SLR) y la frecuencia de EIH fueron criterios secundarios de valoración. La recidiva se definió en presencia de células mieloides con anormalidades inmunofenotípicas en la citometría de flujo, en los pacientes con displasia o cuando se encontraron los mismos trastornos citogenéticos observados antes del TAPH. La SG y la SLR se estimaron con curvas de Kaplan-Meier; para las comparaciones entre los grupos se aplicaron modelos de regresión de Cox.

ResultadosLa mediana del seguimiento luego del TAPH fue de 10.6 meses en los enfermos que recibieron azacitidina y de 95.9 meses en el grupo control. En ningún caso se registraron fracasos del injerto. La mortalidad a los 100 días fue de 29% en el grupo de tratamiento con azacitidina en comparación con 27% en el grupo de QI; la SG estimada al año fue de 57% y 36%, respectivamente. El riesgo de mortalidad posterior al TAPH fue 32% más bajo entre los

enfermos que recibieron azacitidina (hazard ratio [HR] = 0.68; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.35 a 1.30); después de considerar diversas variables de confusión, tales como el riesgo citogenético, el IPSS y el tipo de donante, el riesgo de moralidad se redujo en 13%; sin embargo, las diferencias no fueron significativas en ninguno de los casos. Los resultados fueron similares cuando se excluyeron del modelo los pacientes que evolucionaron de SMD a LMA (HR sin ajuste de 0.72; HR ajustado de 0.9). Siete enfermos tratados con azacitidina fallecieron en remisión; las muertes fueron secundarias a infecciones y a insuficiencia de múltiples órganos, en algunos casos en presencia de EIH. Nueve pacientes del grupo de QI fallecieron sin indicios de SMD o LMA; las causas de la mortalidad fueron EIH asociada con infección o insuficiencia orgánica e infecciones. El 23% y 45% de los enfermos tratados con azacitidina y con QI, respectivamente, fallecieron como consecuencia de recidivas. El índice de MnR fue similar en los dos grupos, antes y después de considerar el riesgo citogenético, el IPSS y el tipo de dador. En el análisis con exclusión de los enfermos con transformación a LMA, el tratamiento con azacitidina se asoció con un aumento no significativo del riesgo de MnR. El 29% y 39% de los pacientes tratados con azacitidina y con QI, respectivamente, presentaron recurrencias de la enfermedad después del trasplante. En un paciente de cada grupo, la enfermedad recidivó en el transcurso de los 30 días que siguieron al TAPH en tanto que dos sujetos de cada grupo presentaron recurrencias más de un año después del trasplante. La exposición a azacitidina antes del TAPH se asoció con un riesgo 66% más bajo de recurrencia en comparación con la QI (p = 0.04). Después de considerar el riesgo citogenético, el IPSS y el tipo de dador, el riesgo de recaídas siguió siendo 58% inferior en los sujetos tratados con azacitidina; aun así, las diferencias dejaron de ser significativas (p = 0.10).El riesgo de recidiva también fue más bajo al excluir los pacientes con LMA; sin embargo se observó el mismo patrón al efectuar el ajuste según los factores de confusión (p = 0.05 y p = 0.11, respectivamente). El riesgo de recaída o muerte se redujo en 38% en los pacientes que recibieron azacitidina, en el modelo inicial y en 27% en el modelo con ajuste; las diferencias no fueron significativas en ninguno de los análisis. El 71% y el 77% de los enfermos tratados con azacitidina y QI, respectivamente, tuvieron EIH aguda, de grado II a IV. La probabilidad de EIH se redujo en 33% en el primer caso, antes del ajuste, y en 40% en el modelo final (diferencias no significativas). Sólo el 6% de los enfermos asignados a azacitidina, en comparación con el 42% de los pacientes con QI, presentaron EIH aguda grado III o IV (odds ratio = 0.10; p = 0.004) en el modelo con ajuste. La frecuencia de EIH crónica fue de 32% y 42%, respectivamente.

DiscusiónEl TAPH sigue siendo la única opción terapéutica potencialmente curativa en los enfermos con SMD; sin embargo, no todos estos pacientes son aptos para el trasplante y la recidiva de la enfermedad, después de la intervención es una complicación habitual. En este contexto, diversos grupos utilizaron quimioterapia previa al trasplante, tal como se utiliza en los enfermos con LMA. Los azanucleósidos hipometilantes representan una alternativa interesante de TCR para los pacientes con SMD; sin embargo, los efectos sobre la evolución posterior al trasplante se conocen muy poco, en especial en comparación con la QI tradicional. En la presente investigación se compararon dos cohortes de enfermos con SMD de riesgo elevado; en una de ellas, los pacientes fueron tratados con QI tradicional antes del trasplante, en tanto que los enfermos de la otra cohorte recibieron azacitidina, en lugar de la QI. Debido a que

el estudio no fue aleatorizado y a que las cohortes recibieron el tratamiento en diferentes períodos, los resultados deben analizarse con cautela. Además, las características de los enfermos de las dos cohortes no fueron completamente homogéneas. Aun así, los resultados indican que la administración de azacitidina antes del TAPH se tolera bien y se asocia con una evolución posterior al trasplante semejante a la que presentan los enfermos que reciben QI tradicional. Más aun, la frecuencia de EIH tendió a ser inferior en los sujetos que recibieron azacitidina; el fenómeno fue particularmente notorio en el caso de la EIH grados III a IV y obedecería al menor daño tisular asociado con la azacitidina o a un efecto directo del fármaco. Los agentes hipometilantes ofrecen la ventaja adicional de reducir el índice de recidiva mediante la modulación epigenética. En conclusión, afirman los autores, los resultados del presente estudio avalan la utilización de los fármacos hipometilantes en los enfermos con SMD que serán sometidos a TAPH; en algunos aspectos, el abordaje sería más favorable que la QI tradicional. No obstante, se requieren más estudios para establecer pautas específicas en este sentido.

ANALIZAN LA INFLUENCIA DE LA EXPOSICION AL METABOLITO ACTIVO DEL PRASUGREL SOBRE LOS RESULTADOS CLINICOS

Indianápolis, EE.UU.

Una mayor exposición al metabolito activo del prasugrel genera un mayor riesgo de hemorragias durante la administración de la dosis de mantenimiento. Los pacientes de bajo peso y los de edad avanzada, que se caracterizan por una alta exposición al metabolito activo de la droga, son los que presentan mayor riesgo.

Journal of Clinical Pharmacology 52(6):789-797 Ene, 2012

Autores:Macias WL, Riesmeyer JS, Salazar DE

Institución/es participante/s en la investigación:Eli Lilly and Company

Título original:Relationship Between Exposure to Prasugrel Active Metabolite and Clinical Outcomes in the TRITON-TIMI 38 Substudy

Título en castellano:Relación entre la Exposición al metabolito Activo del Prasugrel y los Resultados Clínicos en el Subestudio TRITON-TIMI 38

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FarmacologíaHematología

CardiologíaGeriatríaMedicina InternaMedicina Farmacéutica

2.85 páginas impresas en papel A4

IntroducciónEl prasugrel y el clopidogrel (prodrogas tienopiridinas) son antagonistas del receptor de adenosín difosfato (ADP) que inhiben la agregación plaquetaria inducida por el ADP. El ensayo clínico TRITON-TIMI 38 (The Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) comparó la eficacia y seguridad del prasugrel con la del clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos que serían sometidos a una intervención coronaria percutánea. Luego de una mediana de 14.5 años de duración de la terapia, el tratamiento con prasugrel se asoció con una reducción del 19% en el riesgo relativo de un criterio compuesto por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ACV). El beneficio del prasugrel sobre el clopidogrel estuvo asociado con un incremento en la tasa de hemorragias graves y leves (según los criterios del estudio TIMI) no relacionadas con cirugía de revascularización coronaria (CRVC). En un análisis de variable única, el riesgo de hemorragia asociada con TIMI grave no relacionada con CRVC asociada con prasugrel fue mayor en pacientes de menos de 60 kg, en mayores de 75 años y en aquellos con antecedentes de ACV o accidente isquémico transitorio. El mencionado estudio utilizó dosis de carga y de mantenimiento de prasugrel similares a las aprobadas (dosis de carga: 60 mg; dosis de mantenimiento: 10 mg/d). Se seleccionó la dosis de mantenimiento de 10 mg de prasugrel ya que algunos pacientes tratados con 5 mg o 7.5 mg no respondieron al tratamiento, mientras que algunos medicados con 15 mg mostraron un incremento en el riesgo de hemorragias. El estudio descrito incluyó un subestudio poblacional farmacocinético a fin de caracterizar los factores intrínsecos y extrínsecos que influyen sobre la exposición al metabolito activo del prasugrel en pacientes con síndrome coronario agudo. De este subestudio participaron 1 159 pacientes medicados con prasugrel en el estudio original, los cuales demostraron que tanto el peso como la edad influyen sobre la exposición al metabolito activo del prasugrel: un menor peso y una mayor edad se asociaron con una mayor exposición a la droga. La hipótesis del subestudio consistió en que un aumento en la exposición al metabolito activo del prasugrel estaría asociado con un incremento en el riesgo de hemorragias leves y graves por TIMI no relacionadas con CRVC. Además, se investigó si el aumento en la exposición al metabolito activo del prasugrel puede explicar el mayor riesgo de hemorragias observado en pacientes de bajo peso o edad avanzada.

MétodosEl estudio original incluyó 13 608 pacientes con síndrome coronario agudo e indicación para intervención coronaria percutánea, los cuales fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos: un grupo recibió prasugrel (60 mg de dosis de carga y 10 mg/día de dosis de mantenimiento), mientras que el otro recibió clopidogrel (300 mg de dosis de carga y 75 mg/día de dosis de mantenimiento). Ambos grupos recibieron la droga en estudio por 15 meses. Del subestudio poblacional farmacocinético participaron 1 159 personas tratadas con prasugrel. Cada paciente fue incluido en uno de dos esquemas para la predicción de la concentración del metabolito activo del prasugrel a partir de la medición de sus dos metabolitos inactivos. Se elaboró un modelo poblacional farmacocinético sobre la base de la concentración predicha del

metabolito activo del prasugrel, la información demográfica, la información sobre las dosis y los resultados de las pruebas de laboratorio. En este modelo, se examinaron los efectos potenciales de distintas variables sobre el área bajo la curva (ABC). El principal análisis de la exposición al metabolito activo del prasugrel versus el riesgo de experimentar el criterio de eficacia compuesto o una hemorragia leve o grave por TIMI no relacionada con CRVC se llevó a cabo según una división en cuartilos del ABC correspondiente al metabolito activo del prasugrel. De esta manera, se evaluaron los cuartilos del ABC para la dosis de carga contra los eventos de eficacia y seguridad que tuvieron lugar en los tres días que siguieron a la distribución aleatoria, así como los cuartilos del ABC para la dosis de mantenimiento frente a los eventos que se produjeron más allá de los tres días desde la distribución aleatoria. Asimismo, se llevó a cabo un análisis de variables múltiples a fin de identificar factores de riesgo independientes para las hemorragias graves por TIMI no relacionadas con CRVC asociadas con el prasugrel.

ResultadosEn comparación con la población general, los pacientes incluidos en el subestudio farmacocinético presentaron tasas similares en los principales criterios de eficacia y seguridad, tanto antes como después de los tres días posteriores a la distribución aleatoria. A lo largo de los distintos cuartilos de exposición al metabolito activo del prasugrel, se hallaron resultados similares para los criterios de eficacia, tanto antes como después del tercer día posterior a la distribución aleatoria. Asimismo, antes del tercer día, la incidencia de hemorragias graves por TIMI no relacionadas con CRVC y la incidencia de hemorragias TIMI graves o leves no relacionadas con CRVC fue similar en todos los cuartilos de exposición al metabolito activo del prasugrel. Sin embargo, luego del tercer día, una mayor exposición al metabolito activo del prasugrel se asoció con una mayor incidencia de hemorragias grave por TIMI no relacionadas con CRVC y de hemorragias TIMI graves o leves no relacionadas con CRVC. En comparación con los pacientes de los dos cuartilos inferiores, los de los dos cuartilos superiores obtuvieron una mayor incidencia tanto de hemorragias graves por TIMI no relacionadas con CRVC como de las graves o leves a partir de los tres días desde el comienzo del tratamiento. Al igual que lo informado en el ensayo original, el análisis de variable única demostró que un peso de menos de 60 kg, una edad de más de 75 años y el antecedente de ACV o accidente isquémico transitorio resultaron ser factores de riesgo para hemorragia grave por TIMI. Asimismo, la dosis de aspirina aparentemente no incrementó el riesgo de hemorragias con el aumento de la exposición al prasugrel. De hecho, la dosis de aspirina no tuvo efecto sobre la farmacocinética o la farmacodinámica del prasugrel. El análisis de variables múltiples post hoc confirmó que los factores de riesgo mencionados (peso menor de 60 kg, edad mayor de 75 años y antecedente de ACV o accidente isquémico transitorio) constituyen factores de riesgo independientes para la presencia de hemorragia grave por TIMI. Además, un análisis de regresión logística de variables múltiples post hoc indicó que el cuartilo de la exposición al metabolito activo del prasugrel resultó ser un factor predictivo independiente para la hemorragia leve o grave por TIMI no relacionada con CRVC luego de los tres días desde el comienzo de la terapia, al igual que la edad, el peso y el antecedente de enfermedad arterial periférica.

DiscusiónLos efectos beneficiosos del prasugrel respecto del clopidogrel hallados en el estudio original se

vieron asociados con un incremento en la tasa de hemorragias graves por TIMI no relacionadas con CRVC. El bajo peso corporal y la edad avanzada fueron identificados como factores de riesgo independientes para las hemorragias graves por TIMI no relacionadas con CRVC en pacientes tratados con prasugrel. En el subestudio farmacocinético, se obtuvieron resultados comparables en cuanto a la eficacia en los distintos cuartilos de exposición al metabolito activo del prasugrel en los tres primeros días y luego de los tres días de tratamiento. Asimismo, no se halló relación alguna entre la exposición al metabolito activo del prasugrel y los eventos hemorrágicos durante los tres primeros días luego de la dosis de carga de prasugrel. Por lo tanto, se sugiere que la exposición a corto plazo a altos niveles de inhibición plaquetaria sería razonablemente bien tolerada. Sin embargo, parece haber una relación entre la exposición al metabolito activo del prasugrel y la incidencia de eventos hemorrágicos al administrar la dosis de mantenimiento (luego de los tres días de iniciada la terapia). Asimismo, los pacientes de los dos cuartilos superiores presentaron una mayor incidencia de hemorragias graves por TIMI no relacionadas con CRVC (2.2% vs. 0.2%) y de hemorragias graves y leves (3.1% vs. 0.7%) en comparación con los pacientes de los dos cuartilos inferiores de exposición al metabolito activo del prasugrel. Por otra parte, los pacientes de menos de 60 kg o de más de 75 años presentaron un incremento en la exposición al metabolito activo del prasugrel. El incremento en el riesgo de hemorragias asociado con la terapia con prasugrel observado en este tipo de pacientes estuvo relacionado con dicho aumento en la exposición al metabolito activo del prasugrel, ya que las hemorragias leves y graves por TIMI no relacionadas con CRVC se presentaron casi exclusivamente en aquellos con exposición en los dos cuartilos superiores. Sin embargo, el riesgo de hemorragias en los pacientes de edad avanzada de los cuartilos superiores fue mucho más alto que el observado en los pacientes más jóvenes ubicados en los mismos cuartilos de exposición, lo que indica que el incremento en el riesgo de hemorragias asociado con el prasugrel estuvo relacionado con un incremento en la exposición al metabolito activo del fármaco, con un incremento en la sensibilidad a sus efectos o con factores asociados con la edad avanzada independientes del uso de tienopiridinas. De acuerdo con la información disponible, se sugiere que el uso de una dosis más baja de prasugrel en este subgrupo de pacientes contribuiría a reducir el riesgo de hemorragias sin modificar la eficacia de la droga.

ConclusiónEn el subestudio del ensayo clínico TRITON-TIMI 38 no se observó relación entre los parámetros de eficacia y la exposición al metabolito activo del prasugrel luego de la dosis de carga ni durante la administración de la dosis de mantenimiento. Tampoco se halló relación entre el riesgo de hemorragias por TIMI no relacionadas con CRVC y la exposición al metabolito activo del prasugrel luego de la dosis de carga. Sin embargo, una mayor exposición al metabolito activo del prasugrel durante la administración de la dosis de mantenimiento estuvo asociada con un incremento en el riesgo de hemorragias. Los subgrupos de pacientes previamente identificados, que tienen un mayor riesgo de hemorragias con el uso de prasugrel (pacientes de bajo peso corporal y de edad avanzada), presentan una mayor exposición al metabolito activo del fármaco. En estos subgrupos, el aumento en el riesgo de hemorragias fue hallado casi exclusivamente en los pacientes con mayor exposición al metabolito activo (aquellos ubicados en los dos cuartilos superiores), lo que indica que una dosis más baja de prasugrel en este tipo de pacientes podría reducir el riesgo de hemorragias.

EL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA REDUCE LA MORTALIDAD POR CUALQUIER CAUSA EN PACIENTES CON HIPERTENSION

Rotterdam, Países Bajos

En los pacientes con hipertensión arterial, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina produce una reducción relativa significativa del 10% en la mortalidad por cualquier causa. Esta información puede ser útil para alentar el cumplimiento terapéutico en pacientes con hipertensión arterial tratados con estos fármacos.

European Heart Journal 33(16):2088-2097 Ago, 2012

Autores:van Vark LC, Bertrand B, Boersma E

Institución/es participante/s en la investigación:Erasmus MC

Título original:Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Reduce Mortality in Hypertension: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials of Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors Involving 158 998 Patients

Título en castellano:Los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina Reducen la Mortalidad en la Hipertensión Arterial: Un Metanálisis de Ensayos Clínicos Aleatorizados sobre los Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona que Incluyó 158 998 Pacien

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.85 páginas impresas en papel A4

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CardiologíaEpidemiología

EpidemiologíaFarmacologíaGeriatríaMedicina FarmacéuticaMedicina FamiliarMedicina InternaSalud Pública

IntroducciónLa hipertensión arterial es el principal factor de riesgo de mortalidad según la Organización

Mundial de la Salud, con un total de 7.5 millones de muertes anuales (13% del total de muertes a nivel mundial) atribuibles a enfermedades asociadas con la presión arterial (PA) elevada, especialmente, la enfermedad cardiovascular. Con frecuencia, la hipertensión arterial es asintomática, por lo que el cumplimiento terapéutico de la medicación antihipertensiva representa un desafío para muchos pacientes, sobre todo si se tiene en cuenta que el control de la PA muchas veces requiere el uso de múltiples fármacos, lo que causa efectos adversos adicionales y, en consecuencia, un menor cumplimiento terapéutico. Por lo tanto, es evidente la necesidad de contar con fármacos potentes que tengan efectos beneficiosos sobre la mortalidad a fin de mejorar el cumplimiento del tratamiento prescrito. Se cree que los beneficios del tratamiento antihipertensivo sobre la morbilidad cardiovascular se deben principalmente al efecto de reducción de la PA, independientemente de la clase de droga empleada (betabloqueantes, diuréticos, bloqueantes de los canales de calcio o inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona [SRAA]). La sobreactividad del SRAA se asocia fuertemente con un incremento en la PA, por lo que el bloqueo de este sistema constituye actualmente uno de los puntos clave para el tratamiento de la hipertensión. Los fármacos que bloquean el SRAA más relevantes desde el punto de vista clínico son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina II de tipo 1 (ARA). Ambos tipos de drogas bloquean la angiotensina II, pero los IECA se caracterizan por producir una disminución en la degradación de bradiquinina que conduce a la liberación de óxido nítrico y prostaglandinas, con la consiguiente vasodilatación adicional. Esta diferencia en el mecanismo de acción de ambos tipos de inhibidores del SRAA puede tener repercusión desde el punto de vista clínico en los pacientes con hipertensión. Se ha demostrado que los inhibidores del SRAA son capaces de reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en distintas poblaciones específicas (pacientes con insuficiencia cardíaca, con riesgo de enfermedad cardiovascular, con enfermedad coronaria, etcétera). Sin embargo, el efecto beneficioso de esta clase de drogas sobre la mortalidad aún no ha sido demostrado específicamente en los pacientes con hipertensión. Por lo tanto, con el objetivo de evaluar el efecto de los inhibidores del SRAA sobre la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa en pacientes con hipertensión arterial se llevó a cabo un metanálisis de todos los ensayos clínicos prospectivos aleatorizados que compararon esta clase de drogas con una terapia control en poblaciones de pacientes en su mayoría hipertensos. La hipótesis de trabajo consistió en que los inhibidores del SRAA producen una reducción significativa en la mortalidad en comparación con el tratamiento de control. Además de evaluar los inhibidores del SRAA como clase, también se evaluaron los efectos de los IECA y de los ARA en forma independiente. La demostración de un efecto significativo sobre la mortalidad por parte de esta clase de drogas serviría de argumento adicional para motivar a los pacientes a cumplir con el tratamiento a largo plazo.

MétodosSe llevó a cabo una extensa búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos de información científica para identificar artículos publicados en inglés entre enero de 2000 y marzo de 2011. En el presente metanálisis fueron incluidos en total 20 ensayos. En cada ensayo, al menos dos tercios de los pacientes debían contar con el diagnóstico de hipertensión arterial, y debían haber sido asignados aleatorizadamente para recibir tratamiento con un inhibidor del SRAA o un tratamiento de control (placebo, control activo o terapia habitual).

En cada grupo de tratamiento se registró el número de participantes, el número de pacientes que alcanzaron el criterio de mortalidad cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa, la edad promedio basal, la PA sistólica y diastólica promedio, el porcentaje de participantes de sexo masculino, y el porcentaje de pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal e hipertensión, así como el tiempo total de seguimiento (hasta el deceso) en años. Los principales criterios de valoración considerados fueron la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa durante el período de seguimiento a largo plazo. Dado que la duración del período de seguimiento era variable entre los distintos ensayos, se decidió utilizar para el análisis la tasa de incidencia (TI) de la mortalidad, la cual se supone que es constante a lo largo del tiempo en cada grupo comparativo.

ResultadosEn total, 158 998 pacientes conformaron la cohorte en estudio. De éstos, 71 401 (299 982 pacientes/año de seguimiento) se encontraban en el grupo que recibió tratamiento con inhibidores del SRAA y 87 597 (377 023 pacientes/año de seguimiento) formaban parte del grupo control. Los IECA fueron utilizados como tratamiento activo en siete ensayos (n = 76 615), dos de los cuales eran controlados con placebo. En los trece ensayos restantes, cinco de los cuales eran controlados con placebo, los participantes recibieron ARA como tratamiento activo (n = 82 383). En promedio, el 91% de los participantes tenían diagnóstico de hipertensión arterial. El promedio de PA sistólica basal era de 153 mm Hg, la edad promedio era de 67 años, y el 58% de los participantes eran de sexo masculino.

Durante un período de seguimiento promedio de 4.3 años, 6 284 pacientes medicados con un inhibidor del SRAA alcanzaron el criterio de mortalidad por cualquier causa, lo cual corresponde a una TI de 20.9 muertes por 1 000 pacientes/año. Durante el mismo período, un total de 8 777 pacientes asignados a los grupos control alcanzaron el criterio de mortalidad por cualquier causa, lo que da una TI de 23.3 muertes por 1 000 pacientes/año. De acuerdo con el análisis de esta información, el tratamiento con inhibidores del SRAA se asoció con una reducción significativa del 5% en la mortalidad por cualquier causa. Por otra parte, cuatro ensayos no contaban con información sobre la mortalidad cardiovascular. Luego de la exclusión de dichos trabajos, un total de 2 570 pacientes medicados con un inhibidor del SRAA alcanzaron el criterio de mortalidad cardiovascular. La TI en este caso fue de 8.7 por 1 000 pacientes/año, mientras que la TI de los pacientes de los grupos control fue de 10.1 por 1 000 pacientes/año (3 773 eventos). Por lo tanto, el tratamiento con inhibidores del SRAA se asoció con una reducción significativa del 7% en la mortalidad cardiovascular. Al considerar los IECA y los ARA por separado, se halló que los IECA se asociaron con una reducción estadísticamente significativa del 10% en la mortalidad por cualquier causa. En cambio, no pudo demostrarse una reducción significativa de la mortalidad con el uso de los ARA. La diferencia en el efecto del tratamiento con IECA y con ARA resultó ser estadísticamente significativa. Por lo tanto, parece ser que la reducción de la mortalidad observada en la totalidad del grupo tratado con inhibidores del SRAA se debe exclusivamente al beneficio que ejercen los IECA.

DiscusiónEl presente metanálisis, que incluyó casi 160 000 pacientes, tuvo por objetivo evaluar el efecto

de los inhibidores del SRAA sobre la mortalidad total y la mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión. Los resultados han demostrado que los inhibidores del SRAA generaron una reducción del 5% en la mortalidad por cualquier causa durante un período de seguimiento de 4 años, efecto que fue hallado tanto en comparación con placebo como con otras drogas que disminuyen la PA. No obstante, en un análisis estratificado según la clase de droga, se demostró que la reducción en la mortalidad por cualquier causa se debe casi completamente al efecto ejercido por los IECA (10% de reducción relativa en la mortalidad por cualquier causa), mientras que los ARA no mostraron un efecto significativo en este sentido. Estos hallazgos son relevantes para la práctica clínica, debido a que se basan en información derivada de ensayos clínicos aleatorizados bien diseñados y que comprenden una amplia población de pacientes con PA elevada.La reducción de la mortalidad es el principal objetivo de la terapia antihipertensiva. Paradójicamente, el efecto de los inhibidores del SRAA sobre la mortalidad en pacientes con hipertensión arterial no ha sido estudiado de manera sistemática. Los análisis previos llevados a cabo en distintas poblaciones, como es el caso de pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular, han demostrado una reducción en la mortalidad cardiovascular y en la mortalidad total que sería dependiente del efecto sobre la PA. Por lo tanto, la reducción significativa de la mortalidad cardiovascular asociada con los inhibidores del SRAA hallada en el presente estudio avala la información publicada previamente. El presente metanálisis demostró que la reducción en la mortalidad por cualquier causa observada con el uso de inhibidores del SRAA en pacientes con hipertensión se debe casi exclusivamente al efecto de los IECA. La ausencia de efecto de los ARA sobre la mortalidad ya ha sido postulada previamente en otros estudios. Los diferentes mecanismos de acción de los IECA y los ARA, así como una reducción en la mortalidad coronaria independiente del efecto sobre la PA que se observa con los IECA (y que no fue observada con los ARA o con otros fármacos antihipertensivos) podría contribuir con este hallazgo. Por otra parte, se debe tener en cuenta que la diferencia entre IECA y ARA en relación con el efecto sobre la mortalidad cardiovascular no fue estadísticamente significativo. Por lo tanto, los resultados de este metanálisis no motivan un cambio en las guías de tratamiento actuales, las cuales recomiendan que los ARA pueden ser utilizados en pacientes con hipertensión que no toleran los IECA.

ConclusiónDe acuerdo con sus autores, el presente metanálisis ha demostrado que los inhibidores del SRAA se asocian con una reducción relativa significativa del 5% en la mortalidad por cualquier causa en poblaciones con alta prevalencia de hipertensión. No obstante, esta reducción se debe casi exclusivamente al efecto de los IECA, los cuales se asocian con una reducción relativa significativa del 10% en la mortalidad por cualquier causa (a diferencia de los ARA, que no mostraron una reducción significativa en dicha variable). Dada la alta prevalencia de la hipertensión arterial en la población general, el uso de IECA puede contribuir a salvar un importante número de vidas. Los resultados del estudio brindan un argumento convincente para mejorar el cumplimiento terapéutico de millones de personas alrededor del mundo que sufren hipertensión arterial y sus consecuencias.

EVALUAN EL VALOR PRONOSTICO DE LOS BIOMARCADORES DE MUERTE CELULAR EN LOS PACIENTES CON SEPSIS GRAVE

Manchester, Reino Unido

Los resultados de esta investigación demostraron el potencial de los biomarcadores de muerte celular (citoqueratina escindida 18 [CK18] total, CK18 escindida por caspasa y ADN nucleosomal) en los pacientes con sepsis para identificar, en las etapas iniciales, aquellos con pronóstico adverso.

Clinical Drug Investigation 32(3):179-187, 2012

Autores:Dive C, Greystoke A, Moore D

Institución/es participante/s en la investigación:Paterson Institute for Cancer Research

Título original:A Pilot Study Assessing the Prognostic Value of CK18 and nDNA Biomarkers in Severe Sepsis Patients

Título en castellano:Estudio Piloto que Evaluó el Valor Pronóstico de los Biomarcadores CK18 y ADNn en Pacientes con Sepsis Grave

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.62 páginas impresas en papel A4

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IntroducciónLa sepsis representa más de un cuarto de las internaciones en las unidades de cuidados intensivos (UCI) en los adultos. Se estima que en los EE.UU. más de 750 000 personas presentan sepsis grave cada año, con una mortalidad del 28% a al 50%. Si bien su tratamiento representa un desafío, su identificación temprana y la institución de una terapia dirigida pueden mejorar el pronóstico. En la evaluación de la sepsis se utilizan sistemas de puntaje pronósticos con variables fisiológicas, como la Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE II). Sin embargo, el sistema APACHE no se diseñó para valorar los resultados individuales o controlar la respuesta al tratamiento. Durante la sepsis grave hay una respuesta inflamatoria sistémica exagerada a la infección, que determina un cambio de la homeostasis debido a la alteración de la cascada de la inflamación, la coagulación y la fibrinólisis. Como consecuencia, se produce

hipoxia, muerte celular y, en última instancia, insuficiencia de múltiples órganos y la muerte. El daño tisular provoca la liberación de citoquinas inflamatorias que exacerban el síndrome séptico.

En diversas investigaciones se propusieron distintos biomarcadores para controlar el proceso fisiopatogénico y predecir el curso clínico y el pronóstico, como citoquinas (interleuquinas 6 y 10), factores de la coagulación (proteína C activada), biomarcadores de muerte celular (citoqueratina escindida 18 [CK18]) y procalcitonina. Los marcadores circulantes de apoptosis permiten vigilar el daño celular en curso durante la sepsis y actúan como biomarcadores pronósticos, predictivos y farmacodinámicos en esta situación. Se propuso la detección de los productos circulantes CK18 como un medio para cuantificar y determinar el mecanismo de muerte celular. El biomarcador CK18 se expresa ampliamente en el epitelio, pero no en las células hematopoyéticas y durante la apoptosis es escindido por las caspasas, con el consiguiente colapso del citoesqueleto y la formación de cuerpos apoptóticos. La apoptosis macrofágica luego de la fagocitosis de los fragmentos celulares da lugar a la liberación de ADN nucleosomal (ADNn) ligado a las proteínas histonas en la circulación. Los niveles circulantes de ADNn pueden utilizarse como forma de determinar la magnitud de la muerte celular y su ventaja radica en que no se limita a la muerte celular epitelial. El objetivo de esta investigación fue determinar la utilidad de los niveles circulantes de ADNn, de CK18 soluble total (formas intactas y escindidas por caspasa liberados durante la muerte celular apoptótica y no apoptótica) y de CK18 escindidos por caspasa (específicos de apoptosis) como biomarcadores de muerte celular para brindar información clínica que permita orientar el tratamiento de la sepsis en pacientes internados en la UCI.

Materiales y métodosEl estudio no fue de intervención. Se incluyeron adultos (18 años o más) internados en la UCI con diagnóstico de sepsis grave en 5 centros académicos de los EE.UU. Los criterios de inclusión específicos de sepsis fueron evidencia clínica de infección, presencia de al menos tres de cuatro criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, disfunción del sistema cardiovascular (más disfunción en un sistema/órgano adicional) o del sistema respiratorio (más 2 disfunciones en un órgano/sistema adicional). Fueron excluidos los pacientes con una supervivencia esperable de menos de 90 días debido a una condición clínica de difícil tratamiento o aquellos con muerte inminente (dentro de las 24 horas del diagnóstico de sepsis). Todos los participantes recibieron el tratamiento estándar de rutina para sepsis, determinado por el médico tratante.En todos los pacientes con diagnóstico confirmado de sepsis grave se recogieron los datos demográficos, los antecedentes médicos, los signos vitales, los puntajes en el sistema APACHE y en el Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA). Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles plasmáticos de CK18 soluble total (medidos por enzimoinmunoensayo [ELISA] M65®), de las concentraciones de CK18 escindidos por caspasa (medidos por ELISA M30-Apoptosense® que detecta un nuevo epítopo de CK18 escindido por caspasas) y de ADNn (medido por ELISA). Las muestras se recolectaron dentro de las 2 horas de obtenido el consentimiento (basal, tiempo 0) y a los 2, 4 y 8 días.En un grupo de voluntarios sanos (controles; edad entre 28 y 68 años) reclutados del Reino Unido como miembros de un panel de control sano proveniente de un laboratorio farmacéutico se obtuvieron muestras de sangre y se realizaron determinaciones similares a las de los pacientes con sepsis, para utilizar como comparación.

Las diferencias entre los grupos se evaluaron con la prueba de la U de Mann-Whitney para las variables continuas y de ?2 para las categóricas. Se consideraron significativos valores de p de 0.05 o menos.

ResultadosEn 22 pacientes con diagnóstico de sepsis grave se obtuvieron las muestras de sangre para la determinación de los biomarcadores de muerte celular. La media de edad de los enfermos fue de 60.3 años y la media del puntaje en el APACHE II al inicio, de 24.4 (7 a 50); más de la mitad de los participantes tuvo shock séptico y un tercio, insuficiencia en 3 sistemas orgánicos. Tres pacientes murieron dentro de los 28 días de la internación en la UCI. El grupo control consistió en 17 personas sanas, con una edad promedio de 41.2 años. En los pacientes con sepsis, al inicio, las medianas de las concentraciones de CK18 total, de CK18 escindida por caspasa y de ADNn circulante fueron de 955 (rango intercuartiles: 558 a 1679) unidades/l, 258 (174 a 548) unidades/l y 0.51 (0.31 a 1.08) unidades/l, respectivamente. En el grupo control, las concentraciones de estos biomarcadores fueron significativamente inferiores. En los pacientes con sepsis que sobrevivieron, los niveles plasmáticos de los tres biomarcadores disminuyeron dentro de las 48 horas de instaurado el tratamiento para la sepsis, mientras que se observaron incrementos en los 3 sujetos que fallecieron dentro de los 28 días del ingreso en la UCI. Cuando se compararon los grupos de pacientes con sepsis sobrevivientes y los fallecidos, se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los valores iniciales y a los 2 días de CK18 total y CK18 escindida por caspasas (p < 0.05), sin cambios significativos en las concentraciones de ADNn. La comparación de los puntajes en el sistema APACHE II entre los sujetos sobrevivientes y los fallecidos no aportó información predictiva útil acerca del pronóstico. Los enfermos que requirieron soporte de la función renal presentaron, al inicio, niveles plasmáticos de ADNn y de CK18 total significativamente más elevados (p de 0.05 o menor) que los que no lo necesitaron.

Discusión y conclusiónComentan los autores que los resultados de su investigación demostraron el potencial de los biomarcadores de muerte celular (CK18 total, CK18 escindida por caspasa y ADNn) en los pacientes con sepsis para identificar, en las etapas iniciales, aquellos con pronóstico adverso. Estos biomarcadores también podrían ser de utilidad para la clasificación de la sepsis y para orientar las intervenciones terapéuticas, ya que reflejan la fisiología y la disfunción orgánica. Sin embargo, el número de pacientes evaluados fue escaso y se necesitan estudios prospectivos grandes para establecer la validez clínica de estos biomarcadores en la sepsis grave.En la presente investigación, las concentraciones de CK18 total, de CK18 escindida por caspasas y de ADNn aumentaron significativamente en los pacientes con sepsis grave en comparación con los controles sanos, hallazgo que concuerda con ensayos anteriores. En las personas fallecidas, los niveles de estos biomarcadores aumentaron con el tiempo, a diferencia del descenso observado en los sobrevivientes, que fue evidente dentro de las 48 horas. No obstante, el escaso número de participantes y la baja tasa de mortalidad hicieron necesaria la realización de más estudios con muestras de gran tamaño para confirmar los hallazgos.Los pacientes con sepsis que requirieron soporte de la función renal presentaron concentraciones plasmáticas iniciales de ADNn y de CK18 total significativamente superiores a las de aquellos que no lo necesitaron, posiblemente por la disminución de su capacidad de excreción de estas moléculas circulantes. El método de ELISA empleado para las determinaciones es accesible y

rápido, y puede representar una mejor opción que las técnicas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa.Como ya se mencionó, la principal limitación de este ensayo fue el escaso número de participantes. El número de defunciones (n = 3) fue inferior al esperado para la sepsis grave, lo cual puede reflejar la tendencia hacia un tratamiento más intensivo en los últimos 5 años.En conclusión, los niveles de CK18 total y escindidos por caspasas y de ADNn pueden detectarse en el plasma de los pacientes con sepsis grave y son significativamente más elevados en comparación con los controles sanos. También hubo diferencias entre las personas que sobrevivieron y aquellas que no lo hicieron. A pesar de las limitaciones de esta investigación, los hallazgos obtenidos indicaron que la medición de los marcadores de apoptosis puede ser útil para controlar la progresión de la sepsis, pero se requieren más estudios a fin de determinar su valor pronóstico. Además, se abre un campo de investigación para la elaboración de nuevos tratamientos, así como para evaluar si los actuales modulan estos biomarcadores e influyen sobre los resultados clínicos.

BENEFICIOS DE LA VENLAFAXINA EN MUJERES MENOPAUSICAS CON TRASTORNOS PSIQUIATRICOS

Siena, Italia

La disminución del nivel de estrógenos se acompaña por la reducción de la densidad de los receptores serotoninérgicos y de la actividad de diferentes sistemas de neurotransmisión, que podría favorecer la aparición de depresión.

Gynecological Endocrinology 28(1):68-71 Ene, 2012

Autores:Luisi S, Castrogiovanni A, Petraglia F

Institución/es participante/s en la investigación:University of Siena

Título original:Use of Venlafaxine in Psychiatric Disorders and Climacteric Syndrome: Is a Therapeutic Bridge?

Título en castellano:Empleo de Venlafaxina en Presencia de Trastornos Psiquiátricos y Síndrome Climatérico: Puente Terapéutico

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Obstetricia y GinecologíaSalud Mental

FarmacologíaGeriatríaMedicina FarmacéuticaMedicina Familiar

2.14 páginas impresas en papel A4

Introducción y objetivosLa menopausia puede asociarse con el inicio de cuadros psiquiátricos. El déficit de esteroides sexuales, característico de esta etapa, genera cambios neuroendocrinos con la consiguiente aparición de síntomas vasomotores, trastornos de la alimentación y de la presión arterial. Además, los cambios de los sistemas noradrenérgico, serotoninérgico y opioidérgico a nivel límbico modifican el estado de ánimo, la conducta y la nocicepción. La presencia de síntomas físicos generalmente posiciona los trastornos psicológicos en segundo plano. No obstante, estos últimos pueden exacerbar el componente somático del síndrome climatérico. La disminución del nivel de estrógenos se acompaña por la reducción de la densidad de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A. Asimismo, se observa una caída de la actividad de diferentes sistemas de neurotransmisión, como el serotoninérgico, que podría favorecer la aparición de depresión. En la actualidad existen drogas que pueden actuar sobre diferentes sistemas de neurotransmisión y mejorar tanto la depresión como los síntomas físicos. La venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) aprobado para el tratamiento de los pacientes con depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y fobia social. Además, la administración de dosis elevadas del fármaco permite controlar los sofocos y otros síntomas climatéricos. En consecuencia, el tratamiento antidepresivo puede mejorar el estado de ánimo y la calidad de vida de las pacientes menopáusicas.El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar si la venlafaxina disminuye tanto la ansiedad y la depresión como los síntomas asociados con la menopausia y evaluar su utilidad en pacientes que presentan manifestaciones clínicas del síndrome climatérico.

Pacientes y métodosParticiparon de la investigación, mujeres de 40 a 60 años que recibían atención en un servicio especializado en menopausia. La evaluación inicial se llevó a cabo mediante la Self-Rating Depression Scale y la Self-Rating Anxiety Scale. Ante la obtención de un puntaje mayor de 50 y 45, respectivamente, se llevó a cabo una evaluación psiquiátrica. La evaluación mencionada resultó en la inclusión de 15 pacientes menopáusicas con trastorno depresivo mayor (TDM), 5 de las cuales presentaban TAG. El 40% de las pacientes recibía terapia de reemplazo hormonal (TRH). En presencia de TDM o TAG, las pacientes recibieron tratamiento con 75 mg/día de venlafaxina durante 60 días. Las evaluaciones de seguimiento se llevaron a cabo mediante una entrevista estructurada destinada a recabar información sociodemográfica. Además, se aplicó la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), la escala Clinical Global Impression (CGI), la Symptomatology Checklist-9 (SCL-90) y el Kupperman Index. Este último instrumento permitió valorar la gravedad de los síntomas del síndrome climatérico. Las evaluaciones de seguimiento tuvieron lugar cada 2 semanas durante un período de 2 meses.

ResultadosDe acuerdo con el puntaje de las escalas HAM-A, HAM-D y CGI y del Kupperman Index, las pacientes presentaban cuadros psiquiátricos leves a moderados y síndrome climatérico leve. La

depresión y la somatización fueron los síntomas psicopatológicos más frecuentes. El tratamiento con venlafaxina no se asoció con efectos adversos graves. A las 2 semanas de tratamiento se apreció una mejoría clínica que se mantuvo hasta el último control de seguimiento. La eficacia del tratamiento con venlafaxina se apreció ante la aplicación de las escalas HAM-A, HAM-D y CGI. La mejoría sintomática se acompañó por una disminución gradual de los síntomas climatéricos, con resolución completa de éstos al finalizar el tratamiento. Dada la ausencia de correlación entre el puntaje de las escalas HAM-A y HAM-D y el puntaje del Kupperman Index, los autores concluyeron que la mejora de los síntomas climatéricos fue independiente del efecto antidepresivo. Los síntomas que contribuyeron en mayor medida con el puntaje total del Kupperman Index fueron los sofocos, la depresión y las dificultades para la concentración. Por lo tanto, dichos síntomas serían los objetivos principales de acción de la venlafaxina. La mejoría clínica no se relacionó con el nivel inicial de alteraciones psicopatológicas ni estuvo influenciada por los factores sociodemográficos. Tampoco se halló una relación entre la utilización de TRH y la mejora del puntaje de las escalas HAM-D y HAM-A.

DiscusiónEn el presente estudio se observó que la venlafaxina es potencialmente eficaz en mujeres menopáusicas que presentan depresión y síntomas vasomotores. En cuanto al tratamiento con otros antidepresivos, en estudios previos se informó que el citalopram también es eficaz para el tratamiento de las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas que presentan depresión y síntomas vasomotores. El escitalopram resultó más beneficioso en pacientes con síntomas relacionados con la menopausia en comparación con la administración de estrógenos y progestágenos. Finalmente, la duloxetina generó una mejora significativa de los síntomas depresivos y vasomotores, del sueño, la ansiedad y el dolor en mujeres posmenopáusicas con depresión y síntomas vasomotores. Los resultados del presente estudio permitieron apreciar que la eficacia de la venlafaxina tuvo lugar desde la semana 2 de tratamiento. Este efecto temprano es importante en pacientes que no tienen un buen nivel de cumplimiento terapéutico. La droga tuvo un efecto favorable, especialmente al considerar los sofocos. De acuerdo con el resultado de la SCL-90, las pacientes presentaban un nivel notorio de somatización. Esto indica que las mujeres menopáusicas tienen una tendencia hacia la conversión de síntomas psíquicos en síntomas físicos, lo cual puede corresponderse con la presencia de alexitimia. Las consecuencias de la modificación del nivel de estrógenos incluyen cambios de la transmisión del dolor, cefaleas, mareos, náuseas y cambios en el estado de ánimo, entre otros síntomas. A su vez, la serotonina modula dichas funciones de un modo similar frente al estradiol. Los autores destacaron que el efecto de la venlafaxina no se relacionó con el antecedente de TRH ni con el nivel de alteraciones psicopatológicas al inicio del estudio.

ConclusiónLa venlafaxina es un fármaco eficaz para el tratamiento de las mujeres menopáusicas que presentan síntomas climatéricos, depresión y ansiedad. Por lo tanto, puede ser un complemento terapéutico adecuado en pacientes con manifestaciones clínicas del síndrome climatérico. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan evaluar la utilidad del fármaco en pacientes menopáusicas.

UNA NUEVA VACUNA PODRIA SER UTIL EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Estocolmo, Suecia

La vacuna CAD106 se asocia con un buen perfil de seguridad y con respuesta aceptable de anticuerpos contra el péptido amiloide beta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Lancet 11(7):597-604 Jul, 2012

Autores:Winblad D, Andreasen N, Graf A

Institución/es participante/s en la investigación:Karolinska University Hospital

Título original:Safety, Tolerability, and Antibody Response of Active ABeta Immunotherapy With CAD106 in Patients With Alzheimer's Disease: Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Human Study

Título en castellano:Seguridad, Tolerabilidad y Respuesta de Anticuerpos de la Inmunoterapia Activa Aß con CAD106 en Pacientes con Enfermedad de Alzheimer: Primer Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego y Controlado con Placebo en Seres Humanos

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.09 páginas impresas en papel A4

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FarmacologíaNeurología

Anatomía PatológicaBioquímicaDiagnóstico por LaboratorioGenética HumanaGeriatríaMedicina FarmacéuticaInmunologíaMedicina Interna

IntroducciónLa enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurológico degenerativo cuya prevalencia está en aumento, se asocia con consecuencias muy desfavorables. Aunque la etiología es multifactorial, diversos trabajos demostraron que la agregación del péptido amiloide ß (Aß) tiene una participación fisiopatológica decisiva, de allí que se ha prestado especial atención a aquellas intervenciones que bloquean la formación de agregados y el depósito de Aß. Los estudios con ratones transgénicos revelaron que la inmunización dirigida al péptido Aß retrasa la progresión de la enfermedad. Respecto de la inmunoterapia pasiva, la inmunización activa induce la producción sostenida de anticuerpos en el curso del tiempo, un fenómeno que permite

prolongar los intervalos entre las administraciones. Sin embargo, el primer trabajo clínico de fase II con pacientes con EA que recibieron inmunoterapia activa con AN1792 (Aß1-42) debió interrumpirse prematuramente porque el 6% de los participantes presentó meningoencefalitis, posiblemente como consecuencia de la respuesta específica de linfocitos T contra el Aß. Aun así, los estudios anatomopatológicos de los pacientes inmunizados con AN1792 mostraron reducción de las placas de amiloide en el cerebro; además, los enfermos que crearon anticuerpos específicos tuvieron menor deterioro funcional. Asimismo, los niveles de proteínas tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fueron más bajos en los pacientes vacunados en comparación con los sujetos que recibieron placebo. En conjunto, los resultados avalan la utilidad de la inmunoterapia, siempre y cuando se pueda anular la respuesta mediada por linfocitos T. El CAD106 es un nuevo preparado para inmunoterapia que tiene por objetivo inducir la formación de anticuerpos contra un fragmento pequeño de Aß (Aß1-6), un epitope para los linfocitos B sin capacidad de estimular los linfocitos T. El péptido se conjuga con un transportador que consiste en 180 copias de la proteína de cubierta del bacteriófago Qß. En dos modelos murinos transgénicos de EA, la inmunización con CAD106 evitó en hasta un 80% la acumulación cerebral de placas de amiloide. En el presente estudio se analiza por primera vez la eficacia, seguridad y tolerabilidad y la respuesta inmunológica humoral desencadenada por CAD106 en sujetos con EA leve a moderada.

Pacientes y métodosEl estudio de fase 1, a doble ciego, controlado con placebo y de 52 semanas de duración se llevó a cabo en dos centros de Suecia. Abarcó pacientes de ambos sexos de 50 a 80 años con 16 a 26 puntos en la Mini-Mental State Examination (MMSE) y EA probable. En cambio, fueron excluidos los sujetos con otros trastornos neurodegenerativos asociados con demencia y los enfermos con depresión, esquizofrenia o antecedentes de enfermedad cerebrovascular en el año previo al estudio. Los pacientes en tratamiento estable con inhibidores de la colinesterasa, memantina o ambos desde al menos tres meses antes, como también los individuos tratados con antidepresivos, desde cuatro semanas o más antes de la aleatorización pudieron participar en el estudio. En la primera cohorte, los enfermos fueron aleatoriamente asignados a recibir tres inyecciones subcutáneas de CAD106 (50 µg) o placebo; una vez corroborada la seguridad y tolerabilidad del preparado, los sujetos de la segunda cohorte recibieron tres inyecciones de CAD106 (150 µg) o placebo. Los pacientes fueron seguidos durante dos años, después de completadas las 52 semanas originales de la investigación. Las inyecciones se administraron por vía subcutánea en las semanas 0, 6 y 18 en la primera cohorte y en las semanas 0, 2 y 6 en la segunda cohorte, ya que se constató una reducción en el título de anticuerpos entre las semanas 6 y 18. Aunque se planificó una fase de extensión para la segunda cohorte en la cual los enfermos recibirían una cuarta dosis de 150 µg de CAD106 o placebo en la semana 54, sólo dos pacientes ingresaron en esta fase como consecuencia de la aparición de un caso de meningitis entre los 77 monos estudiados en las investigaciones del patrocinador. Los objetivos principales de la investigación fueron determinar la seguridad y tolerabilidad de la inmunoterapia con CAD106 y valorar la respuesta de anticuerpos específicos contra Aß. Las características de los anticuerpos en suero y la concentración plasmática y en LCR de los marcadores asociados con la enfermedad fueron variables secundarias de evaluación. También

se analizó el efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA. Los pacientes fueron sometidos a examen físico, resonancia magnética nuclear (RMN), electrocardiograma y electroencefalograma, con el propósito fundamental de detectar posibles efectos adversos. Los niveles de anticuerpos en sangre y LCR se conocieron con enzimoinmunoensayo; la respuesta se definió en presencia de un incremento significativo del título de IgG específica contra Aß, respecto de la concentración basal (niveles superiores a 16 unidades en al menos una determinación). Las respuestas contra Aß y Qß mediadas por linfocitos T se estudiaron en células mononucleares de sangre periférica, obtenidas antes y dos semanas después de la tercera inmunización con CAD106. La reactividad de los anticuerpos para las placas de amiloide se confirmó en muestras de placas cerebrales de ratones transgénicos y en secciones del hipocampo de un paciente con EA. Al momento del rastreo y en dos momentos adicionales se valoraron diversos biomarcadores en LCR y plasma (Aßx-40, Aßx-42, Aß1-42, proteína tau y proteína tau fosforilada, entre otros) mediante ELISA. El efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA se analizó con la Neuropsychological Test Battery, la MMSE, la Clinical Dementia Rating, la Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) y con RMN volumétrica. El área bajo la curva de IgG Aß, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta la Cmáx se determinaron con métodos no compartimentales.

ResultadosLos pacientes fueron enrolados en 2007; el seguimiento de seguridad de dos años se completó en 2010. Ambas cohortes incluyeron 31 enfermos; en la primera de ellas, 24 pacientes fueron tratados con CAD106 y siete recibieron placebo, en tanto que en la segunda cohorte, 22 sujetos integraron el grupo activo, y cinco, el grupo placebo. Las características demográficas fueron similares en los enfermos de ambos grupos; en las dos cohortes, el porcentaje de enfermos tratados con CAD106 portadores del gen ApoE?4 fue mayor respecto de los grupos placebo (92% en comparación con 57% en la primera cohorte y 77% respecto de 20% en la segunda cohorte). Globalmente, el 97% de los pacientes (56 de 58) presentó efectos adversos; en la primera cohorte, los más comunes fueron la rinofaringitis, la fatiga y la cefalea, mientras que en la segunda cohorte, las manifestaciones colaterales más frecuentes fueron el eritema y dolor en el sitio de la aplicación, los escalofríos, la fatiga, la fiebre y la cefalea. En la segunda cohorte, la frecuencia de efectos adversos aumentó entre la primera y la segunda aplicación (23% a 64%) pero disminuyó después de la tercera inyección (46%). Durante el período de 52 semanas, 9 enfermos presentaron efectos adversos graves; en la fase de seguimiento de dos años, cuatro pacientes tratados con CAD106 en la primera cohorte y dos enfermos de la segunda cohorte (uno de cada grupo) tuvieron efectos adversos graves; sin embargo, ninguno de ellos se consideró relacionado con la terapia. No se registraron diferencias importantes en los signos vitales y en los estudios de sangre y orina entre los sujetos tratados con CAD106 o placebo. En un paciente del grupo activo de cada cohorte se comprobaron cambios meníngeos en la RMN de la semana 52; los hallazgos se vincularon con la punción lumbar o con trauma cerebral menor pero ninguno se consideró compatible con meningitis. Un enfermo tratado con 50 µg de CAD106 presentó un hematoma subdural crónico, antes de la semana 26. Ningún hallazgo en la RMN se asoció con cambios en el LCR, sugestivos de inflamación; sólo

en un paciente de la primera cohorte tratado con CAD106, el recuento de células mononucleares en LCR en la semana 26 fue de 8/µl, sin efectos clínicos. El evento no fue atribuido al tratamiento. No se registraron diferencias electroencefalográficas entre los grupos. En 18 de los 24 enfermos de la primera cohorte y en todos los pacientes de la segunda cohorte tratados con CAD106 se comprobó IgM Aß; el 67% de los primeros y el 82% de los segundos respondieron, en términos del título de anticuerpos IgG. A la octava semana, el título máximo promedio de IgG fue de 23.1 unidades en la primera cohorte y de 44 unidades en la segunda cohorte (diferencia no significativa). La concentración volvió a valores por debajo del límite inferior de cuantificación, 8 a 14 semanas después de la tercera aplicación de CAD106, en la mayoría de los enfermos. Tres sujetos asignados a placebo presentaron IgG Aß en momentos puntuales y en uno de ellos, el título fue equivalente al que definió la “respuesta”. Los niveles de IgG Qß fueron significativamente más altos en los individuos de la segunda cohorte, en comparación con los de la primera. Los anticuerpos Aß y Qß no fueron cuantificables en ninguna de las muestras de LCR. Los ensayos in vitro revelaron la producción de interferón alfa, inducido por Aß1-42 y Aß1-6; el tratamiento con CAD106 no aumentó la proporción ni la magnitud de dicha respuesta. No se registraron cambios en la liberación de interleuquina 4. En los estudios anatomopatológicos, las muestras de suero de los enfermos se fijaron específicamente en las placas de amiloide de los ratones transgénicos y del paciente con EA. Los anticuerpos reconocieron oligómeros de Aß y reaccionaron en forma óptima con el epitope Aß1-6. No se encontraron diferencias en los marcadores de la EA en LCR, entre las cohortes o los grupos de tratamiento; tampoco se observaron correlaciones entre dichos parámetros y la Cmáx de IgG Aß. En la segunda cohorte se registró una diferencia significativa entre el grupo activo y placebo en términos de la concentración plasmática de Aß1-40 libre en la semana 14 (p = 0.028) y en la semana 26 (p = 0.0037). En la totalidad de los enfermos se comprobó una correlación inversa entre el Aß1-40 y la Cmáx de IgG Aß. En algunas muestras se registró un descenso de los niveles de Aß libre en plasma, en paralelo con el aumento de la concentración total de Aß.

DiscusiónLos hallazgos de la presente investigación sugieren que la vacuna CAD106 se asocia con un perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad en los pacientes con EA leve a moderada. Durante el año de estudio y en los dos años siguientes, ningún paciente inmunizado presentó efectos adversos autoinmunitarios. Cabe recordar que la vacuna utilizada con anterioridad, AN1792, suscitó preocupación por la posible asociación con meningoencefalitis aséptica subaguda; a pesar de ello, en los estudios preclínicos y en los seres humanos redujo la acumulación cerebral de amiloide. Desde la evaluación de dicha vacuna, la CAD106 es el primer nuevo intento de inmunoterapia; los resultados del estudio sugieren que la inmunización es segura; de hecho no se registró ningún caso de meningitis aséptica, meningoencefalitis o edema vasogénico. Más aun, los resultados sugieren que la vacuna no induce respuestas mediadas por linfocitos T. Las dos dosis utilizadas de CAD106 se asociaron con un buen perfil de seguridad y se toleraron bien; la aplicación de 150 µg indujo reacciones locales leves. La fiebre y los escalofríos son efectos adversos sistémicos, esperables en el contexto de las terapias de esta naturaleza. En la mayoría de los pacientes, la inmunización con CAD106 se asoció con la producción de anticuerpos contra Aß y Qß; la concentración máxima de IgG contra Aß se registró hacia la octava semana en las dos cohortes; los niveles se mantuvieron por encima del umbral definitorio de respuesta hasta por 20 semanas. Los estudios futuros a mayor escala serán de gran ayuda para

confirmar las observaciones y para conocer la aplicabilidad de los resultados en otras poblaciones. Aunque el estudio no estuvo diseñado para detectar diferencias en la evolución de la enfermedad, el perfil adecuado de seguridad y tolerabilidad, la ausencia de reacciones autoinmunitarias y el índice elevado de respuesta son hallazgos sumamente prometedores en el contexto de la inmunoterapia activa para los pacientes con EA leve a moderada, concluyen los expertos.

CUESTIONAN LA UTILIDAD DE LA MESOTERAPIA

Campinas, Brasil

Se necesitan estudios científicamente bien diseñados para confirmar los beneficios de la mesoterapia en el tratamiento dermatológico.

Anais Brasileiros de Dermatologia 86(1):96-101 Ene, 2011

Autores:Oliveira Camargo Herreros F, Machado de Moraes A, Neves Ferreira Velho PE

Institución/es participante/s en la investigación:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)

Título original:Mesoterapia: Uma revisão Bibliográfica

Título en castellano:Mesoterapia: una Revisión Bibliográfica

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.44 páginas impresas en papel A4

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DermatologíaCirugía

Atención PrimariaFarmacologíaGeriatría

ntroducciónLa intradermoterapia es un procedimiento médico introducido por Pistor en 1958. Consiste en la aplicación de inyecciones intradérmicas de sustancias farmacológicas muy diluidas directamente en el sitio a tratar. Pistor consideraba que esa modalidad terapéutica era tan importante que merecía un nombre propio: “mesoterapia”, dado el origen embriológico de la dermis.

Revisión de la bibliografíaAnteriormente, en 1884, Koller, un oftalmólogo, informó su experiencia con el uso local de

cocaína para el abordaje del dolor. En 1904, Einhorn descubrió un nuevo anestésico con menor riesgo de provocar dependencia, la procaína. En 1925, Leriche utilizó inyecciones intradérmicas en los espacios intercostales. En 1937, Aron publicó un estudio respecto de la inyección intradérmica de una solución de histamina y concluyó que la inyección intradérmica de cualquier producto, en un sitio dolorido, tendría efecto analgésico. Fue a partir de Pistor que la intradermoterapia obtuvo más atención y, en 1964, se organizó la Sociedad Francesa de Mesoterapia.La intradermoterapia ha sido siempre descrita como la inyección intradérmica de fármacos sumamente diluidos, adecuados para esa vía de utilización. La dermis podría ser un reservorio donde los productos activarían los receptores dérmicos y se difundirían lentamente a través de la microcirculación.El procedimiento básico de las inyecciones intradérmicas varía de un estudio al otro, lo que refleja la falta de un patrón metodológico que sirva de apoyo a la mesoterapia.En general, los estudios informan que la mesoterapia consiste en inyecciones intradérmicas o subcutáneas de un fármaco o de una mezcla de varios productos, llamada mélange.Respecto de la técnica adecuada para introducir la aguja en la piel, varía según el autor, y se considera que puede ser perpendicular o formando un ángulo de 30° a 60°. Diversos autores están de acuerdo en que la aguja debe penetrar a una profundidad máxima de 4 mm. Para tal fin, hacen hincapié en el uso de agujas Lebel (bisel con 4 mm de largo). Las inyecciones deben abarcar sólo el área a a tratar y la distancia entre los sitios de inyección es variable, de 1 cm hasta 4 cm.Según los diferentes trabajos publicados, las aplicaciones se hacen con una periodicidad semanal o mensual y el número de sesiones varía de 4 a 10. Se sugiere utilizar pequeños volúmenes por aplicaciónAdemás del tradicional conjunto de aguja y jeringa, se pueden utilizar instrumentos más sofisticados y caros como las pistolas de mesoterapia, que son inyectores electrónicos de múltiples puntos que permiten controlar la cuantificación del volumen y la profundidad de la aplicación.De todos los parámetros informados, parece que sólo la profundidad de la inyección fue definida a partir de estudios científicos. La vía intradérmica tiene una farmacocinética propia y, por ende, se recomiendan inyecciones a menos de 4 mm de profundidad.Kaplan y Coutris estudiaron 60 pacientes con neuralgias y utilizaron radioisótopos con el producto a inyectar. Las inyecciones fueron aplicadas manualmente, con una profundidad de 1.5 mm a 2 mm.Estos autores concluyeron que la acción de la intradermoterapia tiene lugar de dos maneras: la actividad de corta distancia con estímulo de los receptores dérmicos in situ, y la actividad de larga distancia, que alcanza otros órganos por la circulación. De esa manera demostraron la difusión de los productos mesoterápicos; todavía la explicación del mecanismo de acción de la mesoterapia por el estímulo de los receptores locales o de receptores distantes sigue siendo empírica. Esa es la teoría aceptada por la Sociedad Francesa de Mesoterapia en la actualidad.Tomando esa teoría como base, surgió un concepto siempre mencionado en intradermoterapia: el de la “interfaz meso”, que podría ser la superficie de contacto establecida entre los productos inyectados y el tejido de inyección. Cuanto más fragmentada la sustancia inyectada, mayor la interfaz meso y mayor el número de receptores dérmicos activados.Además del estudio de Kaplan y Coutris, surgieron otros que evaluaron la importancia de la profundidad de la inyección en la difusión del fármaco en la mesoterapia.

Mrejen (1992) realizó estudios para establecer si existían diferencias en la difusión de los productos inyectados en la dermis hasta 4 mm y a 10 mm de profundidad. Concluyó que el producto inyectado hasta 10 mm se difunde más rápidamente y alcanza la circulación sistémica en seguida, por lo que también es eliminado más rápidamente. Luego de este estudio, se sugiere que las inyecciones en la intradermoterapia sean aplicadas hasta 4 mm de profundidad (de modo que el producto permanezca más tiempo en el lugar).La mayoría de los trabajos sobre intradermoterapia publicados en revistas especializadas informan acerca de sus complicaciones. La complicación más temida y registrada a menudo es la infección por microbacterias, que exige meses de tratamiento con múltiples fármacos y por lo general resulta en cicatrices antiestéticas. Otras complicaciones informadas son la erupción liquenoide, inducción de psoriasis, urticaria, necrosis cutáneas, lupus eritematoso sistémico, paniculitis, acromia y atrofia. Estas complicaciones se deben a una técnica inadecuada o son efecto del medicamento.Según Tennstedt y Lachapelle, los medicamentos no permitidos para el uso mesoterápico, son las sustancias alcohólicas y las aceitosas.Inicialmente, los trabajos sobre mesoterapia discutían los tratamientos de las enfermedades dolorosas, como las tendinitis, cervicobraquialgia, enfermedades musculoesqueléticas, y el dolor oral y periodontal. Tales estudios tienen en común el hecho de presentar la intradermoterapia como un tratamiento alternativo, pero hacen hincapié en la necesidad de más investigaciones para aumentar el conocimiento de esa terapia.A partir de 2001 surgen trabajos en Medline sobre el uso de la intradermoterapia para las dermatosis antiestéticas. Estas revisiones concluyen que, teóricamente, la inyección subcutánea de determinados productos puede funcionar, pero todavía faltan trabajos científicos especializados para apoyar esa técnica.El estudio detallado de la intradermoterapia aún es incipiente. El trabajo de Herreros de 2007, es el primero publicado en una revista médica con una metodología más rigurosa. En él se evalúan las consecuencias histológicas de un procedimiento mesoterápico y se demuestra un incremento significativo en el número de fibras elásticas y colágenas y la mejoría de la textura dérmica luego de la intradermoterapia. En 2008, Lacarruba y col. llevaron a cabo un estudio preliminar para evaluar los efectos sobre el rejuvenecimiento cutáneo promovido por la mesoterapia en la capa subepidérmica (de baja ecogenicidad) con ultrasonido modo B. El análisis se realizó luego de aplicar varias inyecciones intradérmicas semanales de ácido hialurónico durante cuatro semanas y se demostró que esto podría ser un tratamiento eficaz para el envejecimiento actínico. En 2006, Brown afirmó que los efectos de la mesoterapia aún no han sido científicamente evaluados y llamó la atención sobre el hecho de que no existen dosificaciones estandarizadas ni protocolos de tratamiento.El único trabajo metodológicamente adecuado es el de Amin y col. de 2006, en el que los autores no encontraron beneficio clínico luego de cuatro sesiones mensuales de mesoterapia para tratar el fotoenvejecimiento facial; sin embargo, hallaron un aumento del colágeno en el área tratada, aunque este incremento no fue estadísticamente significativo. A pesar de la buena metodología para evaluar los resultados, no se sabe con seguridad cuál fue el producto utilizado.Los autores de esta revisión concluyen que, hasta que se realicen nuevos estudios, los pacientes que consideren la mesoterapia para fines cosméticos deben ser informados de que las sustancias usualmente inyectadas carecen de evaluaciones aceptables respecto de su seguridad y eficacia.En síntesis, son pocos los estudios que analizan el papel de la intradermoterapia y muchos los que evalúan sus complicaciones, lo que ocasiona la desconfianza de los dermatólogos con

respecto a esa técnica.Las dermatosis antiestéticas resultantes de la mesoterapia son frecuentemente un motivo de queja en los consultorios dermatológicos. Esto se debe, en parte, a la falta de fundamentos científicos sólidos para la mesoterapia, y también a que, muchas veces, los pacientes buscan las novedades presentadas por los medios.

ConclusiónEs necesaria la realización de estudios científicamente bien desarrollados sobre esa técnica, de manera que los médicos cuenten con elementos para informar a los pacientes sobre los beneficios y los riesgos de la mesoterapia.

ASPECTOS A TENER EN CUENTA EN PACIENTES CON TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA

Estocolmo, Suecia

Habitualmente, el trastorno de ansiedad generalizada tiene una evolución crónica, se asocia con consecuencias clínicas y económicas significativas y aumenta de manera considerable el riesgo de complicaciones somáticas en los sujetos con enfermedad cardiovascular, pulmonar, neurológica o diabetes tipo 2.

Journal of Experimental and Clinical Medicine 4(2):88-91 Abr, 2012

Autores:Allgulander C

Institución/es participante/s en la investigación:Karolinska Institutet

Título original:Generalized Anxiety Disorder: A Review of Recent Findings

Título en castellano:Trastorno de Ansiedad Generalizada: Revisión de los Hallazgos Recientes

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.7 páginas impresas en papel A4

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Salud MentalAtención Primaria

Administración HospitalariaAtención PrimariaCardiologíaDermatologíaDiabetologíaEndocrinología y MetabolismoEpidemiologíaFarmacologíaGastroenterologíaGenética HumanaGeriatríaMedicina FarmacéuticaMedicina FamiliarMedicina InternaNeumonologíaNeurologíaReumatologíaSalud MentalSalud PúblicaToxicología

Características clínicas del trastorno de ansiedad generalizada El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) representa un diagnóstico psiquiátrico tanto en la

décima edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) como en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Los trastornos del sueño, la tensión muscular, la dispepsia, la fatiga y la irritabilidad son algunos de los síntomas que por lo general motivan la consulta de los enfermos con TAG. La disfunción cognitiva primaria, en combinación con las manifestaciones somáticas secundarias, compromete sustancialmente la calidad de vida, el rendimiento laboral, las relaciones sociales y el goce en las actividades recreativas. El TAG aumenta en forma importante el riesgo de episodios de depresión, alcoholismo y de complicaciones somáticas de otras enfermedades. Los pacientes con TAG tienen preocupación y temor extremos por la salud, seguridad y bienestar propios, como también de los familiares cercanos. Sin embargo, la perspectiva distorsionada de los eventos futuros difiere de la disfunción cognitiva presente en los pacientes con depresión, en quienes predominan los sentimientos de culpa e inutilidad, especialmente vinculados con eventos del pasado. En los pacientes con TAG, los estudios por imágenes revelan mayor actividad de la amígdala y de los circuitos neuronales asociados, tanto en forma basal como en respuesta a los estímulos, un fenómeno que sugiere deficiencias en el procesamiento emocional. Los fármacos específicos normalizan el estado de “alerta” y reducen los síntomas de ansiedad.

Prevalencia del TAG en la población y en el ámbito de la atención primariaLa prevalencia de TAG es similar en los adultos de Europa y los EE.UU. En un estudio efectuado en Suecia, la prevalencia estimada de TAG en el curso de la vida fue del 3.95% en las mujeres y del 1.74% en los varones. La contribución genética y ambiental fue del 27% y 72%, respectivamente. En un estudio del Reino Unido, la frecuencia de TAG fue del 3%; sin embargo, sólo el 8% de los enfermos con diagnóstico de TAG recibía tratamiento farmacológico o no farmacológico. En el ámbito de la asistencia primaria, la presencia de comorbilidades influye en el diagnóstico del TAG; la depresión secundaria es común en estos pacientes y suele ser el síntoma que motiva la consulta después de años de enfermedad. En un trabajo de Suecia de 2001, realizado con 648 médicos generalistas y 8 879 pacientes, el índice de TAG estandarizado según la edad fue del 4.1% a 6% en los hombres y del 3.7% a 7.1% en las mujeres. Las características étnicas influyen en la sintomatología del TAG; por ejemplo, en los sujetos asiáticos, la somatización (síndromes de estrés) es más común. Por su parte, en ciertos países de Asia, el TAG, el trastorno de angustia y el trastorno de estrés postraumático suelen denominarse de otra forma en el contexto de la medicina tradicional oriental. Este aspecto merece especial atención cuando estos sujetos son asistidos en centros occidentales. Por su parte, los factores farmacogenéticos pueden modificar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de las sustancias que se utilizan para el tratamiento del TAG.

Comorbilidades somáticasLa ansiedad mórbida afecta desfavorablemente la evolución de numerosas enfermedades somáticas, en especial las neurológicas, cardiovasculares, pulmonares, dermatológicas y endocrinológicas. La ansiedad puede obedecer al diagnóstico de un trastorno somático grave o ser secundaria a traumatismos cerebrales o a un accidente cerebrovascular. Por su parte, diversos trabajos recientes revelaron la importancia de los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson y de la ansiedad en los pacientes con epilepsia. La ansiedad representa un factor predictivo independiente de eventos cardiovasculares. En un

estudio, la incidencia de episodios cardiovasculares en el curso de 8 años fue sustancialmente mayor entre los individuos con enfermedad coronaria y ansiedad. Igualmente, la Taiwanese National Health Insurance Research Database, que considera los diagnósticos de la CIE-9, reveló un incremento de 10 y 5 veces en el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica e hipertensión arterial, respectivamente, entre los 913 570 residentes con ansiedad tratados con fármacos psicotrópicos, en comparación con los controles. En otra investigación de Taiwán, el diagnóstico de trastorno de angustia aumentó la probabilidad de un primer infarto agudo de miocardio en el año siguiente (hazard ratio: 1.8). Los pacientes con ansiedad o depresión también muestran un riesgo significativamente más alto de presentar diabetes mellitus tipo 2, incluso después de considerar los factores convencionales de riesgo. En los enfermos con trastornos psiquiátricos, el dolor suele ser un problema subestimado; sin embargo, el dolor y la ansiedad están fuertemente vinculados entre sí. Por ejemplo, el dolor neuropático crónico, una enfermedad muy frecuente entre los sujetos de edad avanzada, se asocia con depresión y ansiedad y, por lo general, precede el diagnóstico de las alteraciones psiquiátricas. En este contexto, en Europa se ha aprobado el uso de la pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático y del TAG, en tanto que, en los EE.UU., el fármaco se utiliza en los enfermos con fibromialgia, otro trastorno doloroso asociado con el TAG. En Norteamérica, la duloxetina –un agente eficaz para el tratamiento del TAG– también está aprobada para los pacientes con fibromialgia. El TAG puede ser rastreado mediante diversos instrumentos, por ejemplo, con el GAD-7 recomendado por el DSM-V, y confirmarse con la MINI Neuropsychiatric Interview. En cualquier caso, sin embargo, la historia y el examen clínico completo son fundamentales para detectar otros trastornos (adicción a drogas y enfermedades tiroideas, gastrointestinales y neurológicas). Ciertos fármacos, por ejemplo los corticoides y los estimulantes beta, pueden ocasionar ansiedad.

Insomnio en el TAGLa integridad del sueño es fundamental para preservar la salud general; las alteraciones del sueño son indicadores precoces de recidiva o exacerbaciones de los trastornos afectivos o psicóticos. La calidad y la cantidad de horas de sueño, como también las horas del sueño en estadio 3 y 4, están sustancialmente reducidas en los pacientes con TAG. En un estudio realizado en pacientes de edad avanzada de Suecia, un elevado porcentaje recibía fármacos para el insomnio en combinación con moduladores de la serotonina. Además, los problemas del sueño afectan desfavorablemente la evolución de ciertos trastornos psiquiátricos, por ejemplo, el trastorno por estrés postraumático. Asimismo, en los enfermos con TAG, la respuesta al tratamiento mejora cuando se corrigen las alteraciones del sueño.

Repercusiones económicas del TAGEl TAG es una enfermedad crónica y el trastorno de ansiedad más frecuente en el ámbito de la atención primaria, de forma tal que se asocia con consecuencias muy adversas para los enfermos y los sistemas de salud. El TAG ocasiona costos directos e indirectos significativos.

Tratamientos disponibles para el TAGLas normativas más recientes se publicaron en 2008 por la World Federation of Biological Societies of Psychiatry. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN),

los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y la pregabalina representan las opciones farmacológicas de primera línea para el tratamiento del TAG. En Europa, los agentes aprobados para el TAG incluyen el escitalopram, la venlafaxina, la duloxetina, la paroxetina y la pregabalina; las recomendaciones de Suecia agregan las benzodiazepinas como estrategia de tercera línea. Aunque la terapia cognitiva y conductual también parece eficaz, se dispone de pocos estudios adecuados para establecer conclusiones definitivas. Debido a que el TAG se caracteriza por remisiones y recidivas, en los enfermos que responden favorablemente el tratamiento farmacológico debería mantenerse al menos durante un año. De esta forma, la probabilidad de lograr la remisión es mayor. La reducción de la dosis o el cambio por otro fármaco son medidas útiles en los pacientes que presentan efectos adversos y, en general, se estima que el riesgo de efectos adversos es superado por el de los trastornos cardiovasculares, el alcoholismo, la diabetes tipo 2 y los episodios depresivos secundarios. La ansiedad no tratada durante la gestación puede asociarse con consecuencias fetales adversas. En este caso, la sertralina y la fluoxetina son las opciones farmacológicas preferidas porque se utilizan desde mucho tiempo atrás. Los enfermos con TAG que no responden a los fármacos de primera línea pueden ser tratados con benzodiazepinas o con antipsicóticos de tercera generación, por ejemplo, la quetiapina. Un estudio reciente reveló que la mayoría de los médicos no psiquiatras indica benzodiazepinas, en tanto que los especialistas utilizan, en primer lugar, IRSN, ISRS o pregabalina. La adicción a drogas ilícitas y los trastornos de la personalidad son algunos de los factores asociados con falta de respuesta al tratamiento farmacológico.

ConclusionesEl TAG es un trastorno crónico, con consecuencias clínicas y económicas significativas. Los cambios demográficos que caracterizan a numerosas sociedades modernas seguramente se reflejarán en un mayor número de personas de edad avanzada con necesidad de terapia. Sin embargo, estos sujetos suelen ser sistemáticamente excluidos de las investigaciones de fase III, motivo por el cual todavía no se dispone de recomendaciones terapéuticas específicas para esta población. Empero, estos enfermos habitualmente presentan comorbilidades y reciben múltiples fármacos, con lo cual la posibilidad de interacciones farmacológicas es mayor. En la actualidad, se considera que la ansiedad es un trastorno del desarrollo neurológico en el que participan factores ambientales y genéticos, asociados con alteraciones en los circuitos entre la amígdala y la corteza prefrontal. No obstante, por el momento, los trabajos genéticos no han sido concluyentes.

DEBATEN ACERCA DEL TRATAMIENTO MAS ADECUADO DE LOS PACIENTES CON DISEMINACION PERITONEAL DEL CARCINOMA COLORRECTAL

Nueva York, EE.UU.

In SIIC editado en:

OncologíaCirugía

Anatomía PatológicaGastroenterología

Si bien se admite que un subgrupo de pacientes con carcinomatosis peritoneal secundaria al cáncer colorrectal parece evolucionar mejor con la indicación de tratamientos locales, se destaca la existencia de debates acerca de la elección entre estas opciones terapéuticas y la quimioterapia sistémica.

Fuente científica: Journal of Clinical Oncology 30(3):226-228 Ene, 2012 a SNC

Autores: Cercek A, Saltz L

Palabras clave: cáncer colorrectal, quimioterapia, citorreducción, quimioterapia intraperitoneal con hipertermia

Key Words: colorectal cancer, chemotherapy, citoreduction, heated intraperitoneal chemotherapy

Medicina Interna

Institución principal: Memorial Sloan Kettering Cancer CenterCorrespondencia: A Cercek, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York EE.UU.Patrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.

El abordaje de los pacientes con carcinoma colorrectal y carcinomatosis peritoneal es motivo de debate. De acuerdo con los resultados de dos estudios multicéntricos, la mediana de supervivencia de los enfermos con diseminación peritoneal es menor que la de los pacientes sin esta complicación cuando son sometidos a quimioterapia sistémica. Sin embargo, se ha sugerido que ciertos subgrupos de enfermos podrían tener un pronóstico relativamente más favorable. Así, en algunos estudios no controlados, se ha señalado que los individuos con carcinomatosis peritoneal que son tratados con cirugía de citorreducción y quimioterapia intraperitoneal con hipertermia (QTIPH) parecen caracterizarse por una mejor evolución que los sujetos con carcinoma colorrectal metastático que reciben terapia sistémica. Sin embargo, estas casuísticas corresponden a ensayos no aleatorizados con sesgos inherentes de selección.

Se dispone de dos estudios prospectivos aleatorizados en los cuales participaron enfermos con carcinoma colorrectal y carcinomatosis peritoneal, en los cuales, a pesar de sus diferencias, se demostró que una pequeña proporción de pacientes alcanzaban una supervivencia mayor a los 5 años cuando eran tratados sólo con quimioterapia sistémica. No obstante, en uno de estos ensayos se comprobó que la supervivencia específica para la enfermedad era más elevada cuando se implementaba tratamiento con citorreducción quirúrgica y QTIPH en comparación con el uso de quimioterapia sistémica (22.2 meses contra 12.6 meses, en ese orden). Los investigadores reconocieron criterios diagnósticos para identificar a los pacientes que evolucionaron de modo favorable con la asociación de cirugía de citorreducción y QTIPH. Por

un lado, la magnitud del compromiso del abdomen constituyó una variable intrínseca asociada con peor pronóstico. Por otra parte, se cita que la cantidad de tejido removido durante la cirugía representa otro factor relacionado con la evolución de los pacientes. Se advierte que no se ha definido si la exéresis quirúrgica por sí misma es beneficiosa, o bien si la posibilidad de remover la totalidad del tejido neoplásico es representativa de una biología tumoral más favorable. Así, se reconoce que aún se discute si la remoción de la masa tumoral en este contexto es una intervención terapéutica o si se trata de una herramienta para la estadificación.

Por otra parte, los autores manifiestan que la morbimortalidad asociada con la cirugía de citorreducción y QTIPH resulta relevante, con una mediana de duración de la internación de 38 días para aquellos individuos con mayor extensión del compromiso peritoneal. Se notificaron 4 muertes atribuidas al procedimiento sobre un total de 49 pacientes que fueron tratados con citorreducción quirúrgica y QTIPH en condiciones adecuadas.

En otro orden, en un segundo ensayo de reciente publicación, se señaló que los individuos con carcinoma colorrectal con compromiso peritoneal y buen estado general se caracterizaban, en general, por una peor evolución que los individuos con metástasis en otras localizaciones. No obstante, se admitió que un subgrupo de pacientes presentó un mejor pronóstico, si bien no se determinaron los factores relacionados con esa evolución favorable. Los autores plantearon la hipótesis de que ciertos factores moleculares y genéticos podrían orientar la elección entre una terapia local o sistémica de estos pacientes. De todos modos, se advierte que, hasta lograr la identificación de esos potenciales factores, la decisión del tratamiento óptimo para los pacientes con carcinoma colorrectal y carcinomatosis peritoneal continúa siendo un motivo de controversias.

ESTUDIAN EL RIESGO DE TUBERCULOSIS EN LOS PACIENTES DIABéTICOS

Boston, EE.UU.

Este amplio estudio prospectivo de cohorte reveló que la diabetes en general y la diabetes definida por el tratamiento hipoglucémico se asocian con aumento significativo del riesgo de tuberculosis; más aún, el riesgo se relaciona directamente con la gravedad, a juzgar por el número de complicaciones diabéticas.

Clinical Infectious Diseases 54(6):818-825 Mar, 2012

Autores:Baker MA, Lin HH, Chang H, Murray M

Re SIIC editado en:

Institución/es participante/s en la investigación:Harvard School of Public Health

Título original:The Risk of Tuberculosis Disease among Persons with Diabetes Mellitus: A Prospective Cohort Study

Título en castellano:Riesgo de Enfermedad Tuberculosa entre las Personas con Diabetes Mellitus: Estudio Prospectivo de Cohorte

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.69 páginas impresas en papel A4

IntroducciónSi bien los índices de tuberculosis (TBC) han descendido en muchas partes del mundo, la disminución no llega al objetivo de 6% por año propuesto en el Global Plan to Stop TB de la Organización Mundial de la Salud; más aún, el anhelo de eliminar la enfermedad para 2050 seguramente no se logrará. En la actualidad se estima que la tercera parte de la población de todo el mundo está infectada por Mycobacterium tuberculosis; alrededor de 2 millones de personas mueren cada año como consecuencia de la TBC. La identificación temprana de los casos activos en los grupos de alto riesgo representa, sin duda, una de las intervenciones puntuales para revertir la situación actual. Para ello, sin embargo, es imprescindible conocer con precisión cuáles son los grupos de mayor riesgo, de manera tal que los recursos y las intervenciones puedan dirigirse específicamente a las poblaciones más vulnerables. La prevalencia de diabetes también está en ascenso y se estima que alrededor del 70% de los adultos con diabetes reside en países con disponibilidad baja o intermedia de recursos económicos; más aún, todo indica que el aumento de la frecuencia de diabetes se producirá sobre todo en las regiones en vías de desarrollo en las cuales la prevalencia de TBC es mayor. Sin duda, la mejor comprensión de la relación existente entre ambas enfermedades ayudará a planificar medidas preventivas más eficaces. Por lo general, los trabajos que sugirieron una asociación entre la diabetes y la TBC tuvieron un diseño de casos y controles y sólo unos pocos evaluaron la influencia de la gravedad. Además, es sabido que la TBC puede inducir hiperglucemia transitoria y pérdida crónica de peso, situaciones que pueden motivar estimaciones incorrectas. El objetivo del presente estudio fue valorar y cuantificar en forma prospectiva la asociación entre la diabetes y la TBC luego de efectuar el ajuste correspondiente según diversos factores de confusión. Pacientes y métodosPara el presente estudio se vinculó la información de una investigación de corte transversal llevada a cabo en Taiwán en 2001 (National Health Interview Survey [NHIS]) y los datos longitudinales aportados por el Taiwan National Health Insurance (NHI) y por el registro de defunción del Taiwan Ministry of Health. De esta forma fue posible estimar el riesgo de TBC entre las personas con diabetes. La NHIS, patrocinada por el National Health Research Institute and Bureau of Health Promotion of Taiwan, se efectuó entre 2001 y 2002 y determinó las características sociodemográficas, de estilo de vida y de salud; 17 715 de los 18 142 participantes de 12 años o más brindaron consentimiento para que sus datos fueran utilizados en el presente estudio. En Taiwán, la participación en el programa NHI es obligatoria; en 2001, el

97% de la población estaba enrolada. El NHI registra información sobre las consultas ambulatorias, las internaciones, las enfermedades (novena revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades [ICD-9-CM]) y los informes farmacéuticos. Los pacientes con diabetes fueron aquellos con el código correspondiente y los sujetos tratados con fármacos hipoglucemiantes (diabetes en general y diabetes tratada, respectivamente); sin embargo, la última definición no fue aplicable a los enfermos que sólo recibían metformina, ya que un estudio previo reveló que, en este caso, el índice de error en términos del diagnóstico de la diabetes es elevado. Las complicaciones asociadas con la diabetes se valoraron con el Diabetes Complications Severity Index (DCSI), un sistema que permite predecir la mortalidad y el riesgo de internaciones. El índice incluye parámetros relacionados con retinopatía, nefropatía, neuropatía, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, enfermedad vascular periférica y trastornos metabólicos. El diagnóstico de TBC se basó en la presencia de los siguientes criterios en la base de datos del NHI: una o más consultas durante el período de estudio con el código de la infección; prescripción de dos fármacos antituberculosos o más durante más de 28 días y ausencia de diagnóstico posterior de otras infecciones por micobacterias, de cáncer de pulmón o de infección sin enfermedad. En los análisis se consideraron diversos factores de influencia, tales como la edad, el sexo, el hacinamiento, el tabaquismo, los ingresos económicos del hogar, el estado civil, el nivel educativo, el consumo de alcohol, la residencia en comunidades indígenas, el estado laboral, las enfermedades pulmonares, el índice de masa corporal (IMC), la hipertensión arterial y la enfermedad coronaria. Mediante modelos proporcionales de Cox de variables únicas y múltiples se estimaron los hazard ratio (HR) de TBC para los enfermos diabéticos. En los análisis de sensibilidad se tuvo en cuenta el número de complicaciones y el DCSI. ResultadosLa muestra para el estudio longitudinal abarcó 17 715 sujetos; 9% tenía diabetes y 7%, diabetes tratada. La mediana de edad fue de 37.91 años. El 9% de los participantes convivía con 8 personas o más y el 7% residía en comunidades aborígenes. Al momento de la entrevista, el 22% de los participantes fumaba y el 13% consumía alcohol regularmente o en forma intensa. Los pacientes con diabetes fueron de más edad y tuvieron un mayor IMC; además, por lo general tenían menores ingresos, recibían subsidios gubernamentales y no estaban casados o no convivían con una pareja. El nivel educativo tendió a ser más bajo, y la hipertensión, la enfermedad cardíaca y los trastornos pulmonares fueron más comunes en los pacientes diabéticos en comparación con los sujetos sin diabetes. Durante el seguimiento se registraron 57 casos de TBC (99.88 casos por 100 000 personas/año); 13 de ellos tenían diagnóstico previo de diabetes tratada. En el modelo de variables únicas, el HR de TBC entre los pacientes diabéticos fue de 3.60 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.99 a 6.48) y de 4.37 en los sujetos con diabetes tratada (IC: 2.35 a 8.12). La edad, los bajos ingresos en el hogar, el ser beneficiario de subsidios gubernamentales, la situación laboral, la residencia en comunidades indígenas, el estado civil, el nivel educativo, el tabaquismo, el consumo de alcohol, las enfermedades pulmonares y cardíacas y la hipertensión arterial fueron otros parámetros asociados con el riesgo de TBC en los modelos univariados. En los modelos de variables múltiples, ambas clasificaciones de la diabetes permanecieron significativamente asociadas con el riesgo de TBC. En los sujetos con diabetes, el HR de TBC fue de 2.09 (IC: 1.10 a 3.95), en tanto que en los individuos con tratamiento antidiabético, el HR fue de 2.60 (IC: 1.34 a 5.03). La mediana de edad de los sujetos con diabetes tratada fue de 60.25 años, en tanto que la mediana de edad de los pacientes con TBC fue de 61.41 años, ambas superiores a las de la población general. Los HR de TBC en los pacientes con diabetes tratada aumentaron en relación con el número de

complicaciones diabéticas y con el mayor puntaje del DCSI. El HR ajustado fue de 1.73 (IC: 0.61 a 4.89) entre los participantes sin complicaciones o con sólo una y aumentó a 3.45 (IC: 1.59 a 7.50) entre los enfermos con dos complicaciones o más. Asimismo, el HR se incrementó de 1.72 (IC: 0.72 a 4.13) en los sujetos clasificados en el DCSI con menos de 4 puntos, a 5.05 (IC: 2.11 a 12.04) en los individuos con un puntaje de 4 o mayor. Al aplicar los dos índices de gravedad se encontró una relación lineal significativa (p = 0.0016 y p = 0.0002, respectivamente). DiscusiónEn el presente estudio, la diabetes –con cualquiera de las definiciones aplicadas– aumentó el riesgo de TBC; además, el riesgo fue considerablemente más alto en relación con el mayor número de complicaciones y con el puntaje más alto en el DCSI. Dos metanálisis previos sugirieron una asociación entre la diabetes y la TBC; sin embargo, la mayoría de los estudios evaluados fue de casos y controles y los OR fueron sumamente variables, posiblemente como consecuencia de la calidad de los trabajos y de las poblaciones analizadas. Aun así, 4 trabajos prospectivos realizados más recientemente en sujetos asiáticos confirmaron la asociación mencionada. A diferencia de las investigaciones previas, el presente análisis se realizó en la población general y en él se tuvieron en cuenta numerosas variables de confusión que pueden influir en el riesgo de TBC, tales como la edad avanzada, la falta de trabajo y el bajo nivel educativo. En concordancia con otros estudios, la diabetes más grave aumentó aun más el riesgo de presentar TBC; no obstante, la forma de valorar la gravedad de la enfermedad difirió sustancialmente de una serie a otra. Por ejemplo, algunos grupos utilizaron la terapia con insulina o los niveles de la hemoglobina glucosilada como marcadores de la gravedad. Aunque todavía no se conocen los mecanismos que participan en la asociación entre la diabetes y la TBC es posible que el patrón de citoquinas proinflamatorias tenga una influencia importante. En un estudio reciente en ratones con diabetes inducida por estreptozotocina e infección por M. tuberculosis se observó mayor expresión de las citoquinas correspondientes al fenotipo de linfocitos colaboradores Th1. Las limitaciones principales del estudio tienen que ver con la forma en que se estableció el diagnóstico de las enfermedades (referencia de los enfermos, códigos de la ICD y registros farmacéuticos en el caso de la diabetes y sistema ICD para la TBC). Además, añaden los expertos, no se dispuso de información acerca del estado de infección por el VIH, un importante factor de riesgo de TBC. Cabe destacar, sin embargo, que la prevalencia de infección por VIH en la población de Taiwán se estimó, a finales de 2003, en menos de 0.02%. A pesar de estos aspectos, la investigación realizada en la población general confirmó que la diabetes aumenta el riesgo de TBC y que la gravedad de la diabetes es un aspecto importante en este sentido. Los hallazgos tienen gran relevancia en el ámbito de la salud pública, ya que todo indica que la prevalencia de diabetes aumentará en los próximos años.

DIAGNOSTICO ECOGRAFICO PRENATAL DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Leuven, Bélgica

Re SIIC editado en:

Obstetricia y GinecologíaDiagnóstico por Imágenes

En esta revisión se analizan los diagnósticos ecográficos prenatales y los desenlaces clínicos de diversas malformaciones del sistema nervioso central.

Pediatric Drugs 14(3):143-155, 2012

Autores:De Catte L, De Keersmaeker B, Claus F

Institución/es participante/s en la investigación:University Hospitals Leuven

Título original:Prenatal Neurologic Anomalies: Sonographic Diagnosis and Treatment

Título en castellano:Anomalías Neurológicas Prenatales. Diagnóstico Ecográfico y Tratamiento

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.61 páginas impresas en papel A4

Atención PrimariaGenética HumanaMedicina FamiliarNeurologíaPediatríaSalud Pública

IntroducciónSe estima que las malformaciones cerebrales se detectan en aproximadamente el 1% de los nacimientos y que casi el 0.61% de los niños internados presentan malformaciones del sistema nervioso central (SNC) únicas o múltiples. Aproximadamente el 10% de todas las malformaciones congénitas encontradas en series de autopsias perinatales corresponden a anomalías del SNC. Entre ellas, las más frecuentes fueron los defectos del tubo neural (DTN) en un 45.5%, la hidrocefalia en un 12.4% y los trastornos de la proliferación neuronal en un 8.8%. Estas anomalías se asocian a menudo con malformaciones cerebrales, extracerebrales, sindrómicas y cromosómicas. En aproximadamente el 60% de los casos la etiología de las malformaciones cerebrales se desconoce. La baja prevalencia de las anomalías fetales del SNC lleva a que los obstetras tengan poca experiencia en su enfoque. Además, el asesoramiento prenatal pronóstico para la mayoría de las malformaciones del SNC es difícil debido a la alta tasa de abortos y a la falta de estudios de seguimiento a largo plazo. La elaboración de normas ecográficas para la pesquisa de malformaciones del SNC fetales en forma sistemática puede llevar a un incremento en las tasas de detección y a la consiguiente derivación a centros de atención terciaria para un enfoque multidisciplinario. Se recomienda la realización de serologías maternas (toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus y herpes), la amniocentesis para el cariotipo y análisis de reacción en cadena de la polimerasa para excluir infecciones virales. En algunos casos se opta por el parto y la cirugía en un centro de atención especializada, como por ejemplo, en presencia de un aneurisma de la vena de Galeno. Es importante el seguimiento del desarrollo de los neonatos con anomalías del SNC por

neurólogos especializados. Cuando se opta por la terminación del embarazo, tanto la necropsia como el examen anatomopatológico deben ser partes de la investigación post mortem. El objetivo de esta revisión es analizar los diagnósticos ecográficos y los desenlaces clínicos de diversas malformaciones del SNC, especialmente de aquellas en las que se hicieron progresos significativos hacia su detección, evaluación pronóstica y posible tratamiento.

Ecografía cerebral fetal y pesquisa de las anomalías del SNC durante el embarazoA partir de las 6 semanas es posible observar las vesículas telencefálicas y el diencéfalo (prosencéfalo), el mesencéfalo y el metencéfalo y mielencéfalo (rombencéfalo). A partir de las 8 semanas se hace visible el plexo coroideo en los ventrículos laterales, en tanto que la hoz del cerebro es visible a las 9 semanas. En las semanas siguientes, la pared del diencéfalo se engruesa debido al desarrollo del tálamo y la ínsula aparece como una depresión superficial en la superficie de los hemisferios. Al final del primer trimestre y con ecografía Doppler color es posible identificar el área de desarrollo del cuerpo calloso. Posteriormente se hacen visibles los hemisferios cerebelares. En el segundo semestre, disminuye el tamaño relativo de los ventrículos laterales y del plexo coroideo y la corteza cerebral se desarrolla progresivamente por medio de la migración neuronal. En ese momento los hemisferios cerebelares se fusionan, la ínsula se hace más profunda y es cubierta por el opérculo. El cuerpo calloso se ve claramente alrededor de las 20 semanas de gestación. El desarrollo cortical fetal, estudiado por ecografía a partir de las 18 semanas, se correlaciona significativamente con las imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral fetal. La identificación de los surcos mayores a partir de las 26 semanas y la medición de la profundidad de las cisuras puede mejorar el diagnóstico de los trastornos de la maduración durante el embarazo. A partir del segundo trimestre y mediante tres secciones axiales (planos transtalámico, transventricular y transcerebral) es posible evaluar la anatomía cerebral fetal. La evaluación sistemática de estos planos permite la valoración directa de los ventrículos laterales y el plexo coroideo, el septum pellucidum, la hoz del cerebro, el tálamo, el cerebelo y la cisterna magna. El eco Doppler color permite la identificación de la perfusión arterial y el drenaje venoso. Las ecografías transabdominales o transvaginales 3D o 4D posibilitan la adquisición rápida y confiable de imágenes volumétricas. Cuando se presume el diagnóstico de una malformación del SNC debe utilizarse la ecografía transabdominal y transvaginal 2D y 3-4D y complementarse con RMN fetal.

Trastornos congénitosClínicamente, las malformaciones del SNC se clasifican en los siguientes grupos: ventriculomegalia aislada, DTN, defectos de la línea media, lesiones destructivas, trastornos de la proliferación, malformaciones vasculares, tumores y quistes y hemorragia intracraneal, las cuales se describen a continuación.

Ventriculomegalia leve aisladaLa ventriculomegalia aislada leve a moderada se define como un ventrículo lateral mayor de 10 mm, pero menor de 15 mm. Es la anomalía inespecífica más frecuente del SNC, con una incidencia que oscila entre 1.4 a 22 por 1 000 nacimientos en poblaciones de bajo y alto riesgo, respectivamente. La presencia de malformaciones asociadas varía entre el 10% y el 76%. La ventriculomegalia se asoció con alteraciones cromosómicas en el 3% al 15% de los casos y se

encontraron desenlaces neurológicos anormales en casi el 4% y el 14% de los casos con ventriculomegalia aislada leve (10–12 mm) y moderada (> 12–15 mm), respectivamente. Recientemente, algunos autores consideraron que la ventriculomegalia aislada leve es una variante de lo normal, ya que en sus casos no hubo alteraciones neurológicas a largo plazo. Es más, en el 30% de los casos se encontró una disminución o normalización. En una evaluación prospectiva a largo plazo (3–72 meses) el desarrollo neurológico en la ventriculomegalia aislada (hasta 15 mm) fue normal en el 81%–100% de los casos. La ventriculomegalia aislada unilateral y los ventrículos asimétricos representan un riesgo sustancial para alteraciones conductuales y trastornos neuropsiquiátricos. Las evidencias disponibles acerca del vínculo entre los resultados del neurodesarrollo y el ancho de los ventrículos son malas. Sin embargo, la presencia de malformaciones adicionales (13% de los casos) y la progresión de la dilatación ventricular (16% de los casos) determinan la tasa de desarrollo neurológico anormal o retrasado en la infancia (11% de los casos), que pueden no diferir significativamente de la población general. El valor de la RMN fetal en los casos de ventriculomegalia leve sin malformaciones detectadas en la ecografía es cuestionable; aunque malformaciones tales como heterotopías, no encontradas en la ecografía, pueden identificarse en el 5%–44% de los casos.

Defectos del tubo neuralLa ingesta preconcepcional de ácido fólico es eficaz para la prevención de los DTN, pero más del 50% de los embarazos no son planificados. La determiación de los niveles de alfa fetoproteína (AFP) sérica como prueba de pesquisa y en el líquido amniótico para la detección de los DTN no tiene la suficiente sensibilidad y especificidad y sólo identifica la mayoría de los DTN abiertos. En la ecografía, los “signos de las frutas” para la pesquisa de los DTN permitieron aumentar la tasa de detección al 90%. El aplanamiento del hueso frontal (“signo del limón”) y la obliteración de la cisterna magna relacionada con el descenso del cerebelo y el consiguiente cerebelo hipoplásico curvado (“signo de la banana”) son herramientas de pesquisa muy útiles antes de las 24 semanas de gestación. Los signos secundarios, como la detección de pie zambo pueden incrementar la presunción de DTN abiertos. La utilización de los signos craneales y la identificación de lesiones espinales en la ecografía hacen que el uso de la AFP en el líquido amniótico y la prueba de acetilcolinesterasa sean obsoletos para el diagnóstico de los DTN. El empleo de ecografías 2D y 3D y de RMN fetal favorece la determinación del nivel de las lesiones. La identificación del nivel de las lesiones se correlacionó con la supervivencia neonatal, la deambulación y la morbilidad vesical. Las técnicas por imágenes y las investigaciones adicionales permiten la selección de los pacientes para la cirugía intrauterina. La cirugía fetal mejora la función motora a los 30 meses en un 66%.

Defectos de la línea mediaLos defectos de la línea media van desde la holoprosencefalia a los defectos del cuerpo calloso aislados. La holoprosencefalia semilobular y alobular puede detectarse en el primer trimestre del embarazo. El fracaso del prosencéfalo para dividirse produce un gran ventrículo único y la fusión del tálamo. Están ausentes la hoz del cerebro, el cavum del septum pellucidum y el cuerpo calloso. Hay un espectro variable de defectos de la línea media facial que van desde la anoftalmia hasta el hipotelorismo y un rostro normal. En la forma más leve de la holoprosencefalia lobular hay una fusión parcial de los cuernos anteriores de los ventrículos laterales, ausencia del cavum del septum pellucidum, cuerpo calloso parcialmente ausente y

fusión de los fórnices. La ecografía 3D permite el diagnóstico precoz de la holoprosencefalia; así como de la magnitud de las lesiones faciales y las malformaciones adicionales. La holoprosencefalia se asocia con anomalías cromosómicas, mutaciones genéticas, diversos síndromes y factores ambientales. Las alteraciones en el desarrollo de la línea media prosencefálica producen trastornos como la agenesia del cuerpo calloso, la displasia septoótica y la ausencia de septum pellucidum. Aproximadamente 5 de cada 1 000 nacimientos presentan agenesia del cuerpo calloso, que puede deberse a defectos cromosómicos, síndromes genéticos y factores metabólicos y ambientales. Aunque sea aislada, la agenesia del cuerpo calloso puede asociarse con retraso en el neurodesarrollo significativo en el 15% a 36% de los casos. La presencia de otras malformaciones cerebrales y extracerebrales empeora el pronóstico. Normalmente, la visualización completa y la medición del cuerpo calloso puede hacerse a partir de las 18 semanas. No hay tratamiento para los defectos de la línea media.

Anomalías de la fosa posteriorLa exploración de rutina de la fosa posterior incluye la evaluación del cerebelo, vermis y cisterna magna y es importante porque están comprometidos en más de cien síndromes. Diversos estudios encontraron una discordancia entre los hallazgos ecográficos y la correlación anatomopatológica. La interpretación confiable del desarrollo y crecimiento normal del vermis cerebeloso es posible a partir de las 18 semanas, aunque algunos investigadores señalan la semana 24. El espectro de Dandy-Walker consiste en megacisterna magna, quiste de la bolsa de Blake, hipoplasia del vermis y agenesia completa del vermis, que son trastornos superpuestos relacionados con los diferentes grados de compromiso de los tejidos de la fosa posterior. La megacisterna magna se define como una cisterna con un ancho de 10 mm; es una condición benigna que no requiere tratamiento. La hipoplasia del vermis inferior (variante de Dandy-Walker) o la ausencia del vermis (malformación de Dandy-Walker) es consecuencia de la formación anormal del cuarto ventrículo, con dilatación subsecuente, compresión de la cisterna magna y drenaje defectuoso del líquido cefalorraquídeo. El pronóstico desfavorable depende de otras anomalías cerebrales, extracerebrales o cromosómicas asociadas. El tratamiento posnatal del quiste de la bolsa de Blake va desde la cirugía abierta a la derivación ventriculoperitoneal; una alternativa es la ventriculostomía endoscópica del tercer ventrículo.

Lesiones destructivasLa hidranencefalia es consecuencia de la obliteración de la arteria carótida y la aparición de infarto masivo, con necrosis licuefactiva de uno o ambos hemisferios. La infección congénita por citomegalovirus (CMV) provoca morbilidad y mortalidad grave en aproximadamente el 10% de los casos y alteraciones menores en un 5% a un 10%. Esta infección conlleva la mayor incidencia de niños nacidos con alteraciones neurológicas o que las desarrollarán a largo plazo. Las alteraciones cerebrales comprenden halo periventricular hiperecoico amplio, calcificaciones cerebrales, microcefalia, hidrocefalia, formación quística en la matriz germinal y adherencias intraventriculares. La polimicrogiria, la hipotrofia cerebral, la hipoplasia cerebelar y vermiana, la hipoplasia del cuerpo calloso y la vasculopatía lenticuloestriada son más difíciles de demostrar. La ecografía transvaginal dirigida puede facilitar la detección de lesiones menores. La predicción ecográfica de anomalías cerebrales en los fetos infectados tiene una especificidad del 85% y una sensibilidad del 86%. La microcefalia, las malformaciones corticales y los quistes intraparenquimatosos presentan una

alta correlación con los malos resultados neurológicos. La RMN fetal puede incrementar la detección de lesiones de la sustancia blanca y polimicrogiria y en la mayoría de los casos se correlaciona bien con los hallazgos ecográficos.

Malformaciones vascularesLa malformación arteriovenosa congénita de los sistemas coroidales representa menos del 1% de las lesiones vasculares intracraneales. El aneurisma de la vena de Galeno es consecuencia de la conexión anormal de una o varias arterias en la vena prosencefálica, con la consiguiente dilatación venosa. Esta malformación se asocia con frecuencia con insuficiencia cardíaca. La ecografía Doppler color permite la identificación del sistema venoso dilatado y el flujo turbulento en la malformación arteriovenosa y es posible diferenciarla de otras lesiones quísticas cerebrales. Los signos de mal pronóstico comprenden el hidrops fetal y la leucomalacia. El tratamiento consiste en la embolización arterial transfemoral, con tasas de supervivencia del 50% y tasas de desarrollo neurológico normal del 36%.

Tumores y quistes intracranealesMás del 50% de los tumores intracraneales son teratomas, que producen macrocefalia e hidrocefalia y, ocasionalmente, polihidramnios. Generalmente se presentan en el tercer trimestre como masas sólido-quísticas heterogéneas con crecimiento rápido y calcificaciones. Las lesiones quísticas más frecuentes son los quistes aracnoideos, que generalmente son asintomáticos; aunque si son grandes pueden producir ventriculomegalia. Los quistes aracnoideos supraselares grandes pueden comprimir el quiasma óptico y el círculo de Willis, con disfunción endocrina. La ecografía prenatal tiene alta especificidad para las lesiones mayores de 10 mm.

Hemorragia intracranealLa determinación de la etiología del sangrado es difícil y habitualmente no es posible. Deben investigarse trastornos en la coagulación, infecciones congénitas, trombocitopenia inmunitaria, agresiones isquémicas y traumatismo. Los grados de las hemorragias intracerebrales prenatales son similares a los de los recién nacidos. El pronóstico es malo, principalmente en las hemorragias parenquimatosas y subdurales, con resultados neurológicos normales en el 52% de los casos y daño grave en el 27%. El peor pronóstico se relaciona con las hemorragias intraventriculares de grados III y IV.

Trastornos de la proliferación neuronalLos trastornos de la proliferación neuronal se caracterizan por microcefalia. La etiología es diversa y puede relacionarse con defectos cromosómicos, genéticos, síndromes y factores ambientales. El diagnóstico prenatal es dificultoso y generalmente se realiza en etapas tardías de la gestación. La lisensefalia es un trastorno raro que es consecuencia de la alteración en la migración neuronal y se caracteriza por la ausencia (agiria) o reducción (paquigiria) de las circunvoluciones cerebrales. Puede ser aislada o parte de diversos fenotipos. No se cuenta con tratamientos para los trastornos de la proliferación neuronal.

FACTORES INVOLUCRADOS EN LA MORTALIDAD DE PACIENTES CON MIOCARDIOPATIA CHAGASICA Y EN TRATAMIENTO CON DESFIBRILADOR CARDIOVERSOR IMPLANTABLE

San Pablo, Brasil

La supervivencia de los pacientes con miocardiopatía chagásica, tratados con desfibrilador cardioversor implantable, es menor si se encuentran en clase funcional III según la New York Heart Association y si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es baja.

American Journal of Cardiology 110(7):1040-1045 Oct, 2012

Autores:Martinelli M, de Siqueira SF, Kalil Filho R

Institución/es participante/s en la investigación:Universidade de São Paulo

Título original:Long-Term Follow-Up of Implantable Cardioverter-Defibrillator for Secondary Prevention in Chagas' Heart Disease

Título en castellano:Seguimiento de Largo Plazo de la Terapia con Desfibrilador Cardioversor Implantable para la Prevención Secundaria de la Miocardiopatía Chagásica

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.5 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

CardiologíaCirugía

InfectologíaMedicina Interna

IntroducciónLos datos sobre la eficacia de los desfibriladores cardioversores implantables (DCI) en el tratamiento de la miocardiopatía chagásica (MCCH) son contradictorios. Las tasas de mortalidad anual registradas varían entre 5.5% y 16.6%. El valor mayor es superior a las tasas de mortalidad comunicadas en estudios de pacientes con taquicardia ventricular (TV) sostenida tratados con fármacos antiarrítmicos. El objetivo de la presente investigación fue evaluar la eficacia de los DCI en una cohorte de pacientes con MCCH mediante un seguimiento de largo plazo y analizar el valor predictivo de las diferentes variables.

Métodos

Este fue un estudio retrospectivo basado en el seguimiento de una cohorte de pacientes con MCCH y DCI colocado para la prevención secundaria de muerte súbita cardíaca. Los criterios de exclusión fueron: ser menor de 18 años, presentar bloqueo auriculoventricular avanzado o contar con un marcapasos o aparato de resincronización cardíaca en el momento de la implantación del DCI.Se registraron datos de numerosos factores potenciales de riesgo, como la edad, el sexo, la clase funcional según la New York Heart Association (NYHA), la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y otros parámetros ecocardiográficos, tener antecedentes de síncope, el uso de fármacos (amiodarona, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA]), el porcentaje de estimulación acumulada en el ventrículo derecho, y el uso apropiado e inapropiado de la terapia de shock. La ablación por radiofrecuencia se realizó según el cuadro clínico. La programación del DCI incluyó la estimulación antitaquicardia en combinación con tratamientos de choque de baja energía para la fibrilación ventricular (FV). El tratamiento con choques fue considerado inapropiado cuando se lo aplicó a la taquicardia supraventricular, al ruido, a la sobredetección de miopotenciales o al conteo doble de ondas R. La decisión de activar el tratamiento con marcapasos quedó a discreción de cada médico del centro ambulatorio donde se realizó el estudio. El seguimiento promedio fue de 45 ± 32 meses e incluyó tres evaluaciones anuales. El criterio principal de valoración fue la muerte por cualquier causa. Las circunstancias de las defunciones fueron revisadas y categorizadas de acuerdo con causas cardíacas y no cardíacas. La supervivencia fue evaluada con el método de regresión de Cox con ajustes según covariables independientes. Se realizaron comparaciones mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox.

ResultadosLa cohorte de estudio incluyó 116 pacientes (73 hombres; edades entre 18 y 79 años [promedio de 54 ± 10.7 años]). El 82.7% presentó una clase funcional, según la NYHA, de I o II. La FEVI promedio fue de 42.4% ± 15.7%. El 77.6% tomaba una dosis diaria de 400 mg de amiodarona (mediana; rango entre 100 y 600) y el 32.8% utilizaba betabloqueantes. Durante el seguimiento se produjeron 31 muertes (26.7%) que resultaron en una tasa anual de mortalidad de 7.1%. Las variables de confusión potenciales aplicables a los modelos de riesgos proporcionales de Cox (aquellos asociados con la mortalidad en análisis univariados, p < 0.05) fueron la clase funcional según la NYHA, el uso de amiodarona, la FEVI, el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo, el diámetro auricular izquierdo, la TV no sostenida, la tasa de estimulación acumulada al ventrículo derecho y el número de shocks empleados de manera apropiada. El pronóstico fue peor para aquellos pacientes de clase funcional III según la NYHA (hazard ratio [HR] = 3.09, intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.37-6.96, p = 0.0064). La FEVI fue un predictor de mejor supervivencia (HR = 0.972, IC 95%: 0.94-0.99, p = 0.0442). Presentar una tasa baja de estimulación acumulada al ventrículo derecho (< 40%) también fue un predictor de mejor supervivencia (HR = 0.23, IC 95%: 0.11-0.49, p = 0.0001). Se registraron 750 episodios de TV o FV en 58 pacientes (50%). En 18 enfermos se administraron shocks de manera inapropiada (15.5%; 3.6 por persona). Las causas de esto fueron fibrilación auricular (n = 8 sujetos), ruido (n = 8), sobredetección de miopotenciales (n = 1), y conteo doble de la onda R (n = 1). Diecisiete participantes fueron sometidos a ablación por radiofrecuencia.

La insuficiencia de la válvula mitral y el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo fueron las variables de confusión aplicables a los modelos de regresión multivariada de Cox empleados al analizar los shocks realizados de manera apropiada. El diámetro diastólico del ventrículo izquierdo resultó ser un predictor independiente de este criterio de valoración (HR = 1.032, IC 95%: = 1.004-1.060, p = 0.025).

DiscusiónEn este estudio, la tasa anual de mortalidad por cualquier causa fue del 7.1%. El 50% de los pacientes recibió un tratamiento apropiado con el DCI. La edad media fue 54 años, es decir, un promedio de 10 años más jóvenes en comparación con pacientes con cardiopatía coronaria (media de 65 años). La FEVI promedio de 42% fue notablemente diferente de la registrada en pacientes con cardiopatía isquémica (32% y 34% según dos investigaciones anteriores). El 82% de los sujetos estudiados presentaban signos de insuficiencia cardíaca congestiva (clase I o II). Un trabajo anterior sobre pacientes con MCCH e insuficiencia cardíaca congestiva (de clase II) comprobó una supervivencia de 97% durante el seguimiento. Esto sugiere la importancia de la arritmia ventricular como causa de la mortalidad. La muerte es súbita en casi el 60% de los pacientes con MCCH, en mayor medida debida a TV o a FV. En el presente estudio, la tasa anual de mortalidad por cualquier causa fue menor a la hallada en pacientes tratados con fármacos antiarrítmicos únicamente. Una investigación con un seguimiento de 27 ± 20 meses encontró una tasa anual de mortalidad de 5.1% (40% de muerte súbita cardíaca). Otros dos estudios comunicaron tasas anuales de mortalidad de 11.9% (71% súbitas) y 10.7% (78% súbitas). La eficacia del DCI parece haber jugado un papel importante en disminuir la mortalidad y el número de casos de muerte súbita cardíaca en este estudio. También es probable que el uso de amiodarona tuviera un efecto en la supervivencia de la cohorte, si bien no resultó ser un predictor independiente en este aspecto. Un estudio de DCI que incluyó a 89 pacientes y un año de seguimiento comprobó valores similares (6.7%). Otra investigación que incluyó 90 pacientes con diagnóstico de MCCH con DCI encontró una tasa anual de mortalidad mayor (16.6%). La razón del valor inferior hallado en el presente estudio fue la utilización de la ablación por radiofrecuencia realizada previamente al implante del DCI y en el tratamiento luego de la implantación. Los autores infieren que el alto porcentaje de pacientes que utilizaban IECA (81%) debe haber influido en estas diferencias.El riesgo alto de taquiarritmia grave de pacientes con MCCH se vio reflejado en la presencia de tratamientos de shock con el DCI (50% de la cohorte). La tasa de supervivencia de 63.1% reflejó la eficacia de la terapia con DCI.

El presente estudio comprobó tres factores clínicos o funcionales involucrados en la supervivencia. Primero, aquellos pacientes cuya condición clínica se encontraba en la clase funcional III según la NYHA tuvieron peor pronóstico (mortalidad del 50% en 5 años). Segundo, la FEVI más baja también se asoció con un peor pronóstico. La reducción de la FEVI en una unidad aumentó el riesgo de muerte en 2.8%. Otra investigación demostró que los pacientes con MCCH bajo tratamiento con antiarrítmicos y con una FEVI de 0.31 a 0.50 tenían una supervivencia de 70% a tres años, pero aquellos con valores de FEVI inferiores a 0.30

tenían una supervivencia del 16%. Tercero, programar el DCI sin estimulación del ventrículo derecho fue un marcador de mejor pronóstico. Esto puede estar relacionado con el efecto perjudicial de la estimulación acumulada del ventrículo derecho en la función del ventrículo izquierdo. También podría ser una consecuencia de la progresión natural de la enfermedad. El presente estudio fue retrospectivo y carente de controles. Los pacientes con DCI no fueron comparados con pacientes con riesgos similares pero sin DCI, por lo que no pudieron cuantificarse los beneficios en la supervivencia. Además, los autores comentan que las variables clínicas fueron consideradas desde el momento del implante del DCI, sin tener en cuenta cambios durante el seguimiento. La estimulación ventricular podría tomarse como un marcador de gravedad de la enfermedad y por ello de un peor pronóstico. Sin embargo, los pacientes con marcapasos previo al implante del DCI y con bloqueo auriculoventricular avanzado fueron excluidos de este estudio. El bajo número poblacional no permitió el análisis por subgrupos, concluyen los autores.

LA DEFICIENCIA DE VITAMINA D SE RELACIONA CON EL ASMA Y LOS TRASTORNOS ALERGICOS EN LOS NIñOS

Boston, EE.UU.

La mayoría de los estudios demostró que los niveles bajos de vitamina D incrementan el riesgo de asma y alergias. Los resultados de ensayos con muestras pequeñas y de corta duración indicaron que el suplemento con vitamina D disminuye la gravedad del asma y el riesgo de exacerbaciones asmáticas.

Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 12(2):179-185 Abr, 2012

Autores:Litonjua AA

Institución/es participante/s en la investigación:Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School

Título original:Vitamin D Deficiency as a Risk Factor for Childhood Allergic Disease and Asthma

Título en castellano:Deficiencia de Vitamina D como Factor de Riesgo de Enfermedades Alérgicas y Asma en la Infancia

Re SIIC editado en:

AlergiaNeumonología

PediatríaNutriciónInmunologíaAtención PrimariaMedicina FamiliarSalud Pública

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.8 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa prevalencia de asma y trastornos alérgicos, enfermedades crónicas frecuentes en los países desarrollados, está en aumento en todo el mundo. Para 2025, a medida que más comunidades adopten un estilo de vida occidental y más urbano, se estima que habrá 400 millones de personas en todo el mundo con asma. Los datos recientes provenientes de los EE.UU. muestran que la prevalencia de asma continúa en ascenso, tanto entre los niños como en los adultos. Al respecto, en la población pediátrica, la prevalencia de asma aumentó del 8.7% en 2001 al 9.6% en 2009, y las tasas más elevadas se observaron entre los sectores de escasos recursos, afroamericanos no hispanos y en el nordeste de los EE.UU. En cuanto a los trastornos alérgicos, los datos no son tan completos como en el caso del asma, pero igualmente se observa un incremento. Para el eczema, se documentaron variaciones amplias en la prevalencia entre los países, con tasas más elevadas en los países desarrollados. Según datos del ensayo International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), la prevalencia de eczema aumentó en los países desarrollados en un período de 5 a 10 años. Se encontraron patrones similares para la rinitis alérgica. La deficiencia de vitamina D se propuso como un factor de riesgo que podría explicar una parte sustancial de este incremento. En muchos países de todos los continentes se observaron deficiencias de vitamina D, aun en zonas con adecuada exposición solar. El objetivo de este artículo fue revisar la información reciente disponible, a partir de los estudios publicados entre 2009 y 2011, sobre la relación entre la deficiencia de vitamina D y el asma y los trastornos alérgicos en la infancia.

Deficiencia de vitamina D, aparición de asma y alergias Recientemente se revisaron los mecanismos potenciales de la influencia de la vitamina D en el riesgo de aparición de asma y alergias. La vitamina D demostró tener efectos intraútero y posteriores al nacimiento sobre el desarrollo pulmonar y el desarrollo y la función del sistema inmunitario. La vitamina D parece cumplir un papel en el desarrollo pulmonar fetal intrauterino, tanto en el crecimiento como en la maduración pulmonar, y, probablemente, este efecto persista en el período posterior al nacimiento. Asimismo, la vitamina D mostró efectos sobre el desarrollo del sistema inmunitario, especialmente sobre las células T regulatorias y las células dendríticas. El efecto neto es un equilibrio entre las respuestas de linfocitos T helpers tipo 1 (Th1) y tipo 2 (Th2), supresión de las respuestas Th17 y disminución de la sensibilización. También, se demostró que cumple un papel crucial en las respuestas inmunitarias innatas, específicamente en las infecciones respiratorias virales. La vitamina D disminuyó la inflamación que se produce después de las infecciones respiratorias virales, como la producida por el virus sincicial respiratorio, con la consiguiente reducción de las secuelas y la mejoría en la función pulmonar, con disminución de la hiperreactividad en las vías aéreas. En la etapa posterior al nacimiento, la vitamina D influye sobre la aparición de asma y alergia de diversas maneras. Los niveles adecuados de vitamina D pueden mejorar la manera de enfrentarse contra las infecciones respiratorias en etapas tempranas de la vida mediante el aumento de la síntesis de proteínas antimicrobianas, como la catelicidina y las betadefensinas, disminución de la inflamación asociada con las infecciones virales y, por consiguiente, de las

secuelas. Además, las concentraciones adecuadas de vitamina D en el período posterior al nacimiento probablemente continúen su influencia sobre el desarrollo pulmonar y el funcionamiento del sistema inmunitario. En vista de los efectos intrauterinos de la vitamina D, es posible que el riesgo de asma en los niños esté influido por el nivel materno de vitamina D durante el embarazo. Tres estudios recientes midieron de manera directa los niveles de vitamina D, a fin de superar las limitaciones de las investigaciones epidemiológicas. Uno de ellos, que midió los niveles de 25-hidroxivitamina D3 (25[OH]D) maternos durante el embarazo, comprobó que las concentraciones maternas de 25(OH)D se asociaron inversamente con las infecciones respiratorias en niños de un año, pero no de sibilancias, al año o a los 4 años, o de asma entre los 4 y 6 años. Otra investigación midió los niveles de 25(OH)D en sangre de cordón umbilical (que se correlacionan con los niveles maternos en el embarazo) y encontró que se asociaron inversamente con sibilancias a los 5 años, pero no con asma. En ambos ensayos se observó una tendencia hacia una disminución en el riesgo de asma con concentraciones más altas de vitamina D. En la última investigación, no se encontró una relación entre los niveles en sangre de cordón y asma o rinitis alérgica a los 5 años. Otros estudios evaluaron la asociación entre la vitamina D y el asma y las alergias en el período posparto; los datos obtenidos sugieren que los niveles de vitamina D en el período posterior al nacimiento y su ingesta pueden influir sobre el riesgo de asma y alergias. De ellos, los que contaron con mayor cantidad de participantes indicaron que las concentraciones más elevadas de vitamina D, en niños de corta edad, protegen del asma y las alergias en etapas posteriores. La mayoría de los ensayos publicados informó efectos protectores de los mayores niveles de vitamina D o del incremento en la ingesta, pero algunos sugirieron efectos adversos. No hay ensayos clínicos que hayan evaluado específicamente el efecto de los suplementos indicados en el período posterior al nacimiento en la aparición de trastornos atópicos.

Deficiencia de vitamina D y gravedad de la enfermedadSe revisaron los potenciales mecanismos acerca de la influencia de la vitamina D sobre la disminución en la gravedad del asma y las alergias. Estos mecanismos comprenden los efectos sobre las células inmunitarias, la prevención de las infecciones o la mejor manera de lidiar con ellas, la disminución de las respuestas inflamatorias y la reversión de la resistencia a los corticoides. La vitamina D también demostró efectos sobre la masa muscular lisa de la vía aérea. Las investigaciones disponibles indican que la vitamina D puede evitar la proliferación del músculo liso en la vía aérea, con implicaciones en cuanto a la remodelación de la vía aérea. Diversos ensayos evaluaron la relación entre la deficiencia de vitamina D y las exacerbaciones del asma y los marcadores de enfermedad más grave. La deficiencia de vitamina D se asoció con mayor riesgo de exacerbaciones graves del asma. Se documentó que la vitamina D incrementa la inducción glucocorticoidea de MPK1 e interleuquina 10, que son críticas para los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, de acuerdo con experimentos con células mononucleares de sangre periférica. Otras investigaciones encontraron que los niveles disminuidos de vitamina D se asociaron con mal control de asma, peor función pulmonar y la presencia de broncoconstricción inducida por el ejercicio en niños con asma, así como con la gravedad de la dermatitis atópica. Dos ensayos de muestras pequeñas evaluaron el impacto del suplemento con vitamina D sobre las enfermedades alérgicas. En uno de ellos se encontró una tendencia hacia una mejoría en la dermatitis atópica, sin significación estadística debido al tamaño pequeño de la muestra y la

corta duración de la investigación. En el otro ensayo se comprobó una reducción significativa en el número de niños que presentó exacerbaciones del asma en los que recibieron 500 UI de colecalciferol, aunque no hubo diferencias significativas con respecto al grupo placebo en los niveles de 25(OH)D. Es necesaria la realización de más investigaciones con mayor cantidad de participantes para determinar si el suplemento con vitamina D afecta los marcadores de gravedad de estas enfermedades. La proteína ligadora de vitamina D (PLD) es la principal proteína de transporte de los metabolitos de vitamina D (inclusive 25[OH]D) y no se había relacionado previamente con el asma y los trastornos alérgicos, aunque interviene en las funciones reguladoras inmunitarias, como la activación macrofágica y la quimiotaxis de neutrófilos. En un estudio reciente se observó que las concentraciones de PLD en el líquido broncoalveolar estaban significativamente aumentadas en 67 pacientes asmáticos, en comparación con 22 controles. En un modelo murino se observó un aumento en el ARNm de PLD y en los niveles de proteínas en los ratones sensibilizados a la ovoalbúmina y que el tratamiento con un anticuerpo anti-DLP redujo la hiperreactividad y la inflamación de la vía aérea de modo dependiente de la dosis. Se desconocen las repercusiones de estos resultados con respecto a la deficiencia de vitamina D. Por otro lado, es sabido que los polimorfismos en el gen de la PLD son determinantes de los niveles de vitamina D. La PLD puede regular la biodisponibilidad de 25(OH)D a las células. Es necesaria la realización de más investigaciones para dilucidar la relación entre los niveles circulantes de vitamina D y la PLD y los polimorfismos genéticos sobre el asma y los trastornos alérgicos.

Discusión y conclusiónComenta el autor que en los últimos 2 años posteriores a la última revisión se incrementó el número de estudios que evaluó la relación entre los niveles de vitamina D y el asma y las enfermedades alérgicas. Un gran número de ellos midió los niveles circulantes de 25(OH)D como determinante de los niveles de vitamina D. Sin embargo, se desconoce el nivel de 25(OH)D que determina las concentraciones óptimas de vitamina D para disminuir el riesgo y la gravedad del asma, las enfermedades alérgicas y mejorar la salud en general. Además, la mayoría de las investigaciones midió los niveles de vitamina D en una sola ocasión, sin considerar las variaciones estacionales y respecto del tiempo. La vitamina D puede influir sobre el riesgo de asma y alergia por múltiples mecanismos, como el desarrollo de la función pulmonar, la función óptima del sistema inmunitario, la mejoría de la respuesta a las infecciones respiratorias y la modulación de la respuesta inflamatoria. La mayoría de los estudios demostró que los niveles disminuidos de vitamina D incrementan el riesgo de asma y alergias. Los resultados de ensayos que incluyeron muestras pequeñas y de corta duración indicaron que el suplemento con vitamina D disminuyó la gravedad del asma y el riesgo de exacerbaciones asmáticas. Es necesaria la realización de estudios con muestras más grandes de pacientes, con dosis adecuadas y de suficiente duración para determinar si el suplemento con vitamina D disminuye el riesgo de exacerbaciones y de enfermedad asmática de mayor gravedad.

EVALUACION, PRONOSTICO Y ENFOQUE DE LA HIPERTENSION CLINICA

AISLADA (especial para SIIC © Derechos reservados)

Definición y epidemiologíaLa hipertensión clínica aislada (HCA) o hipertensión de bata blanca fue inicialmente descrita hace ya más de 20 años1 y se define por cifras de presión arterial (PA) persistentemente elevadas en la consulta (superiores o iguales a 140/90 mm Hg) y cifras de PA ambulatoria normal. Es decir, se trata de pacientes que únicamente presentan valores elevados de PA en la consulta y que fuera de ella la PA se normaliza. Por lo tanto, para detectarla se requiere una evaluación de la presión ambulatoria que idealmente se mide mediante una monitorización ambulatoria de PA de 24 horas (MAPA). Otra alternativa diagnóstica es la utilización de la autoevaluación domiciliaria por parte del propio paciente (ADPA) durante 7 días (2 lecturas tensionales matinales y 2 lecturas por la noche), cuya media debe ser inferior a 135/85 mm Hg.2 Sin embargo, la MAPA sigue siendo el método de elección para el diagnóstico de certeza de HCA, ya que la ADPA tiene una sensibilidad únicamente del 50% y una especificidad del 75% para el diagnóstico de esta enfermedad.3

No se ha establecido por el momento un criterio único de diagnóstico de normalidad de la PA ambulatoria por MAPA. Se han utilizado tanto los puntos de corte de PA media diurna < 130/80 mm Hg y < 135/85 mm Hg,4,5,6 como los valores de PA de 24 horas < 125/85 mm Hg.7 Un estudio ha propuesto como punto de corte de PA de 24 horas, los valores tensionales correspondientes al percentil 95 de una muestra de sujetos normotensos, que en este caso era 133/82 mm Hg.8 Por lo tanto, la prevalencia de la HCA varía según el criterio diagnóstico que se utilice y la población examinada. En una población hipertensa no tratada varía entre el 15% y el 29%, utilizando los valores de PA diurnos < 130/80 mm Hg y < 135/85 mm Hg, respectivamente,9 y en otro estudio realizado igualmente en pacientes hipertensos no tratados, la prevalencia fue del 7.1%, utilizando el criterio de PA diurna < 135/85 mm Hg, y del 5.4% con el valor de PA de 24 horas <125/80 mm Hg.10 En otro orden de cosas, el diagnóstico de HCA podría presentar problemas de reproducibilidad. Al menos en un estudio parece que la clasificación de HCA, sobre la base de una única MAPA, podría tener una reproducibilidad limitada. Hasta el 46% de los pacientes diagnosticados con HCA podría dejar de presentar esta enfermedad en una segunda MAPA realizada en menos de un mes.10

Se ha utilizado clásicamente la PA diurna para definir la HCA con la justificación de que se trata de valores tensionales en período de actividad. A priori se consideraba que se correspondían mejor con la PA de la consulta. No obstante, la medida correcta de la PA en la consulta no es en actividad sino en reposo, y dicha correspondencia con la PA diurna es cuestionable. Por ello, ante la disyuntiva de definir la HCA con base en el período diurno o el período de 24 horas, pensamos que es preferible este último porque también incluye los valores tensionales nocturnos. La PA nocturna media es clínicamente relevante y puede mejorar la estratificación del riesgo cardiovascular del paciente ya que predice morbimortalidad, independientemente del tratamiento farmacológico.11,12 Además, la PA de 24 horas es un buen predictor de eventos cardiovasculares y de mortalidad global, independientemente de la PA de la consulta.13 Por otro lado, un criterio tensional de 24 horas ofrece algunas ventajas adicionales desde el punto de vista clínico: no sólo incorpora la PA nocturna sino que también puede disminuir determinados sesgos. Por ejemplo, el sesgo de la intensidad de la actividad física, que presenta gran variabilidad individual y horaria. Sin embargo, el sesgo más frecuente es el de la mala clasificación de los períodos diurno y nocturno, a pesar de ajustarlos según lo manifestado por el paciente, lo que podría conllevar errores diagnósticos. En

consecuencia, mejoraría parcialmente la reproducibilidad del propio diagnóstico de HCA. Parece adecuado, por lo tanto, hacer uso de toda la información que aporta la MAPA de 24 horas. Sin embargo, de los varios puntos de corte de la PA de 24 horas, ¿cuál es el que podemos considerar idóneo para definir la HCA? A partir del Registro de MAPA14 de la Sociedad Española de Hipertensión realizamos un estudio descriptivo transversal, comparativo, multicéntrico, que incluyó a 6 176 pacientes hipertensos sin tratamiento farmacológico, a los que se practicó una MAPA (SpaceLabs 90207). Los participantes fueron seleccionados de forma consecutiva en consultas de atención primaria y unidades hospitalarias de hipertensión de toda España. Según nuestra experiencia, para diagnosticar HCA podríamos sustituir los tradicionales puntos de corte de PA diurna, de 135/85 mm Hg o 130/80 mm Hg, por los criterios equivalentes de PA media de 24 horas de 132/82 mm Hg o 127/77 mm Hg, respectivamente.15 Tema aparte ya será la decisión de utilizar un criterio de 24 horas más bajo (< 127/77 mm Hg) o uno menos estricto. Dicha decisión debe basarse actualmente en una individualización de cada situación clínica, a falta de mejores evidencias. Algún estudio ya apunta a la conveniencia de reducir los criterios de normalidad de la PA ambulatoria, especialmente en su componente sistólico. La tendencia de los últimos años a la reducción de las cifras tensionales objetivo en poblaciones hipertensas seleccionadas (pacientes diabéticos, enfermedad clínica asociada, lesión de órganos diana) debería trasladarse también a la presión ambulatoria. A los individuos hipertensos que ya presentan enfermedad cardiovascular, diabetes o lesión de órganos diana les deberíamos exigir niveles más bajos de control tensional ambulatorio de 24 horas. En estas situaciones, no disponemos de suficiente evidencia sobre el punto de corte diagnóstico de la PA de 24 horas. Sin embargo, podríamos definir HCA cuando la PA media de 24 horas fuera, como mínimo, inferior a 127/77 mm Hg.

Características clínicasUn análisis del Registro de MAPA de la Sociedad Española de Hipertensión demostró que la capacidad de los médicos para predecir si su paciente presentará o no HCA es baja (sensibilidad del 53% y especificidad del 60%) (Tabla 1). Tienen más posibilidad de presentar HCA las mujeres no fumadoras, mayores de 55 años, obesas y con PA clínicas sistólicas más elevadas (Tabla 2).9 Es lógico que, con estas variables tan inespecíficas, no sea fácil establecer un patrón común predictivo de HCA que permita seleccionar un subgrupo de pacientes con indicación de MAPA. Así, es recomendable indicar la MAPA, cada vez más, como exploración rutinaria inicial de la mayoría de los pacientes hipertensos, tal como ya proponen las guías NICE en su última actualización de 2011.16

Aunque se han intentado describir rasgos de personalidad característicos de los pacientes con HCA, de hecho parece que no existe un patrón de personalidad claramente asociado con mayor intensidad del fenómeno de bata blanca. Sin embargo, en el estudio Ohasama, los pacientes con mayor “introversión” tuvieron más probabilidad de presentar el fenómeno de bata blanca. Son pacientes más reservados, menos impulsivos, más solitarios, con más conductas de evitación, con mayor ansiedad y con mayor capacidad de aprender.17

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COMPRUEBAN LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE CON ARIPIPRAZOL EN PACIENTES CON TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

San Francisco, EE.UU.

La potenciación de la terapia antidepresiva con aripiprazol tuvo un efecto rápido y clínicamente significativo en los pacientes con trastorno depresivo mayor.

International Clinical Psychopharmacology 27(3):125-133, 2012

Autores:Nelson JC, Thase ME, Baker RA

Institución/es participante/s en la investigación:University of California San Francisco

Título original:Efficacy of Adjunctive Aripiprazole in Patients with Major Depressive Disorder who Showed Minimal Response to Initial Antidepressant Therapy

Título en castellano:Eficacia del Tratamiento Adyuvante con Aripiprazol en Pacientes con Trastorno Depresivo Mayor que Mostraron una Respuesta Mínima a la Terapia Inicial con Antidepresivos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:2.9 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

FarmacologíaSalud Mental

 Educación Médica Farmacología Medicina Familiar Salud Mental

IntroducciónEl trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad frecuente y recurrente, que afecta a más de 320 millones de personas en todo el mundo. A pesar de los numerosos avances psicofarmacológicos, aproximadamente el 60% de los pacientes no logra una respuesta

adecuada ni llega a la remisión con la terapia con antidepresivos (TAD) inicial, a pesar de cumplir con la dosis y la duración adecuadas. Además, se estima que entre el 19% y el 34% de los pacientes que reciben TAD sólo obtienen una respuesta mínima con este tratamiento (reducción de los síntomas < 25%). También, estos sujetos tienen cerca de 20 veces más probabilidades de cometer suicidio que la población general. Por lo tanto, es necesario generar mejores alternativas terapéuticas.Las estrategias más frecuentemente utilizadas ante la falta de respuesta a la TAD consisten en la potenciación del antidepresivo con uno o más agentes adicionales (en los pacientes que mostraron una respuesta parcial a la TAD) o la rotación a un segundo antidepresivo (en aquellos con respuesta mínima a la TAD). Sin embargo, estas decisiones se basan, principalmente, en datos empíricos, y la eficacia real de las estrategias de potenciación en los pacientes que responden al tratamiento, con respuesta mínima a la TAD, no ha sido bien estudiada.Un metanálisis previo (n = 3 480) concluyó que la potenciación de la TAD con antipsicóticos atípicos es una alternativa terapéutica eficaz para los pacientes con TDM que no respondieron a otros antidepresivos. El objetivo del presente análisis fue evaluar la eficacia de la potenciación de la TAD con aripiprazol en individuos con una respuesta mínima a la TAD previa.

Materiales y métodosSe seleccionaron pacientes ambulatorios de entre 18 y 65 años que cumplieron con los criterios de episodio depresivo mayor de la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR). Dentro de los criterios de inclusión se encontraron un episodio de al menos 8 semanas de duración y antecedentes de respuesta inadecuada a la TAD previa.Los investigadores reunieron datos de 3 estudios de potenciación de antidepresivos con aripiprazol cuyos diseños fueron similares. Los estudios se dividieron en tres fases. La primera (fase A) fue una fase de tamizaje de 7 a 28 días, durante la cual se interrumpió el consumo de benzodiazepinas e hipnóticos. Aquellos sujetos que, en ese momento, experimentaron un episodio depresivo mayor con una puntuación total > 18 en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D17) avanzaron a la siguiente fase, que consistió en 8 semanas de tratamiento con TAD (fase B). Durante la fase B, todos los pacientes recibieron TAD más un comprimido de placebo, a simple ciego. Los pacientes que en la fase B no alcanzaron los criterios de respuesta ingresaron a la fase C, de 6 semanas de duración, y fueron asignados a doble ciego y al azar (en una proporción 1:1) a continuar con la misma TAD (sin modificaciones en la dosis) más placebo o aripiprazol. Los pacientes que recibieron aripiprazol comenzaron con una dosis de 5 mg/día, que se aumentó a por lo menos 10 mg/día luego de una semana si fue bien tolerada. Además, los investigadores podían aumentar la dosis a razón de 5 mg/día una vez por semana, hasta un máximo de 20 mg/día, en los pacientes que utilizaban escitalopram, sertralina o venlafaxina de liberación prolongada, o hasta un máximo de 15 mg/día en aquellos empleaban fluoxetina o paroxetina, debido a la inhibición del sistema enzimático citocromo P450 (CYP2D6) asociada con estos dos medicamentos. La variable principal de eficacia fue la variación promedio en el puntaje total de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) desde el final de la fase B (línea de base) hasta el final de la fase C. A los efectos de este análisis, se definió respuesta mínima a la TAD como una reducción menor al 25% en el puntaje total de la escala MADRS durante la fase B; a su vez, se definió respuesta parcial a la TAD como una reducción del 25% al 49% en el

puntaje de dicha escala.También se evaluó el tiempo transcurrido hasta obtener una respuesta o la remisión, las diferencias entre los grupos de tratamiento y el número necesario de pacientes a tratar (NNT) para alcanzar tanto la respuesta como la remisión. Además, durante la fase a doble ciego (fase C) se evaluó la incidencia de reacciones adversas farmacológicas (RAF).

ResultadosUn total de 1 038 pacientes en los 3 ensayos completó la fase B y pasó a la fase C. De éstos, 746 sujetos (72%) cumplieron con los criterios de respuesta mínima a la TAD y 292 (28%) cumplieron con los criterios de respuesta parcial a la TAD. Las características demográficas y psiquiátricas de los individuos con respuesta parcial y mínima que participaron en la fase C fueron similares.El tiempo desde la aleatorización hasta obtener respuesta o remisión fue más corto para los pacientes que recibieron aripiprazol en comparación con los tratados con placebo, tanto para las personas con respuesta mínima como para aquellas con respuesta parcial a la TAD.Los sujetos con respuesta mínima a la TAD tratados con aripiprazol más TAD (tratamiento experimental) presentaron una disminución significativa en el puntaje total de la MADRS en comparación con los que fueron tratados con placebo más TAD (grupo control) en cada punto de tiempo semanal hasta el final del estudio (-10.3 frente a -6.5, p < 0.0001). Para estos pacientes, la tasa de respuesta al final del estudio fue del 36% en el grupo de aripiprazol más TAD, en comparación con el 19% para el tratamiento con placebo más TAD (p < 0.0001), con un NNT de 6. A su vez, las tasas de remisión al final del ensayo fueron del 24% para los individuos que recibieron el tratamiento experimental y del 12% para los controles (p < 0.0001), con un NNT de 8. Las tasas de respuesta y remisión en los sujetos con respuesta mínima a la TAD, de aquellos que recibieron TAD y aripiprazol, mostraron una ventaja significativa con respecto a las observadas en los participantes tratados con TAD y placebo, en todos los puntos temporales, a excepción de las tasas de remisión de la semana 1.Los sujetos con respuesta parcial a la TAD, que realizaron el tratamiento experimental, tuvieron mejorías significativas en el puntaje total de la MADRS en comparación con los controles en las semanas 2, 3, 4 y 5, pero no en las semanas 1 y 6. En este subgrupo, las tasas de respuesta al final del estudio fueron del 43% para los que utilizaron aripiprazol más TAD y del 34% para los que recibieron placebo más TAD, con un NNT de 12. Las tasas de remisión al final del ensayo, para los pacientes con respuesta parcial a la TAD, fueron del 41% para la terapia experimental y del 31% para el tratamiento control, con un NNT de 11. Las tasas de respuesta de los sujetos con respuesta parcial a la TAD, que recibieron aripiprazol y TAD, mostraron una ventaja significativa por sobre el tratamiento con placebo y TAD en las semanas 1 (p < 0.05) y 2, 3 y 5 (p < 0.001 para todas), mientras que las tasas de remisión mostraron una ventaja significativa para la estrategia de aripiprazol más TAD por sobre el tratamiento control en las semanas 2, 3 (p < 0.01 para ambas) y 5 (p < 0.05).Las 4 RAF más comúnmente observadas entre los pacientes que recibieron aripiprazol más TAD, sin importar su nivel de respuesta a la TAD durante la fase B, fueron similares: acatisia, inquietud, fatiga e insomnio.

DiscusiónLos resultados de este análisis indicaron que la terapia combinada con antidepresivos más aripiprazol es una opción que puede ser clínicamente útil para los pacientes con respuesta

mínima anterior a la TAD. La variación en el puntaje de la escala MADRS fue 3.8 puntos, mayor en el grupo que recibió aripiprazol respecto del grupo que utilizó placebo. Además, las tasas de respuesta y remisión al final del estudio fueron significativamente mayores en el grupo experimental respecto del grupo control, con un NNT clínicamente significativo de 6 y 8, en orden respectivo.El presente análisis sugirió que la potenciación con aripiprazol es eficaz en los sujetos con respuesta mínima a la TAD y puede lograr una respuesta rápida al tratamiento. Uno de los puntos fuertes del diseño de los ensayos evaluados en esta revisión fue que se estableció la inadecuación de la respuesta a la TAD luego de una fase de tratamiento prospectivo de 8 semanas, además de los antecedentes de fracaso de 1 a 3 tratamientos de monoterapia con antidepresivos. Los pacientes con una respuesta parcial a la TAD inicial también presentaron una respuesta rápida al aripiprazol, con mejoras significativas en el puntaje de la escala MADRS desde la semana 1. Sin embargo, en este grupo no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuesta y remisión al final del estudio, posiblemente debido a la mejoría continua detectada en el grupo que recibió placebo adyuvante. De manera alternativa, como consecuencia de la pequeña muestra de pacientes que respondió al tratamiento en forma parcial, este subgrupo pudo haber sido estadísticamente insuficiente para detectar modificaciones en la gravedad de los síntomas durante el período de estudio.Al considerar los beneficios de la potenciación con antipsicóticos atípicos, los médicos deben tener en cuenta los perfiles de seguridad y las RAF que se asocian con estos agentes. Los perfiles de seguridad y tolerabilidad del aripiprazol en el presente análisis fueron relativamente similares, tanto para los pacientes con respuesta mínima a la TAD como para aquellos con respuesta parcial. La RAF más frecuentemente relacionada con el uso de aripiprazol fue la acatisia, con una tendencia a producirse al principio del tratamiento, de intensidad leve a moderada y, por lo general, transitoria. Los problemas de seguridad asociados con el uso de antipsicóticos atípicos a largo plazo incluyen las discinesias tardías, el aumento de peso y el síndrome metabólico. Por lo tanto, los médicos deben sopesar los potenciales beneficios de este tratamiento con los problemas de tolerabilidad y seguridad a corto y a largo plazo asociados con esta estrategia de potenciación en los pacientes con respuesta inadecuada a la monoterapia con antidepresivos.Este estudio fue objeto de varias limitaciones. En primer lugar, no se pudo determinar a ciencia cierta si los efectos observados con el agregado de aripiprazol al tratamiento de los pacientes con respuesta mínima a la TAD son específicos de dicha sustancia o si se aplican a otros antipsicóticos atípicos. El análisis de los resultados obtenidos en los individuos con respuesta parcial a la TAD se realizó en un grupo algo más pequeño (n = 292), con menos poder para detectar los efectos del tratamiento con aripiprazol. En segundo lugar, la fase de tratamiento adyuvante en los 3 ensayos fue relativamente breve (6 semanas), lo que pudo subestimar el efecto completo que podría lograrse con el empleo de esta estrategia de potenciación a largo plazo. Por último, los criterios estrictos de inclusión y exclusión que se utilizaron para la selección de los pacientes en los ensayos pudieron haber limitado la generalización de los hallazgos a la práctica clínica.

ConclusionesEl presente estudio demostró que la potenciación de la terapia antidepresiva con aripiprazol tuvo un efecto clínicamente significativo en pacientes con una respuesta mínima a la TAD inicial. La respuesta al agregado de aripiprazol en estos sujetos se produjo rápidamente, lo cual demostró

un beneficio directo para el paciente.

DIFERENCIAS RACIALES EN LA PREVALENCIA, LAS REPERCUSIONES Y LA EVOLUCION DE LA RINOSINUSITIS CRONICA

Charleston, EE.UU.

La rinosinusitis crónica es una enfermedad frecuente en todos los grupos étnicos/raciales de los EE.UU.; sin embargo, el estado de salud asociado con la enfermedad y la utilización de recursos médicos difieren considerablemente entre los grupos. La identificación de estas diferencias es de máxima importancia en el escenario epidemiológico actual, caracterizado por cambios migratorios importantes y constantes.

American Journal of Rhinology & Allergy 26(2):110-116 Mar, 2012

Autores:Soler ZM, Mace JC, Smith TL

Institución/es participante/s en la investigación:Medical University of South Carolina

Título original:Chronic Rhinosinusitis, Race, and the Ethnicity

Título en castellano:Rinosinusitis Crónica, Raza y Etnicidad

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:3.03 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

EpidemiologíaOtorrinolaringología

 Administración Hospitalaria Alergia Atención Primaria Diagnóstico por Imágenes Farmacología Medicina Farmacéutica Medicina Familiar Medicina Interna Salud Pública

IntroducciónAlrededor del 35% de la población de los EE.UU. pertenece a grupos étnicos o raciales minoritarios: afroamericanos (12.6%), hispánicos o latinos (16.3%) y asiáticos (4.8%); según las estimaciones más recientes, dichos porcentajes aumentarán considerablemente en las próximas décadas, un fenómeno con consecuencias muy relevantes en términos de salud pública. De hecho, diversos estudios sugirieron diferencias importantes en numerosos índices de salud, por ejemplo, en la mortalidad infantil, en la mortalidad general y en la incidencia de enfermedad cardiovascular y cáncer entre los grupos étnicos minoritarios y el resto de la población. Tales diferencias obedecen a mecanismos complejos, entre los que se incluyen las disparidades socioeconómicas que determinan, entre otros, el acceso a los sistemas de salud. Por el momento, la epidemiología de la rinosinusitis crónica (RSC) en relación con las

características étnicas y raciales se conoce muy poco, ya que la mayoría de los estudios al respecto se limitó a enfermos con sinusitis fúngica alérgica. Sin embargo, la RSC se asocia con efectos muy adversos sobre la salud general y es posible que las consecuencias sean aun más desfavorables en los grupos minoritarios. En el presente estudio, los autores utilizaron los datos proporcionados por diversos registros nacionales de salud para estimar la prevalencia de RSC en distintos ámbitos con la finalidad de detectar disparidades entre las minorías étnicas de los EE.UU. Además, efectuaron una revisión sistemática para conocer la evolución posterior a la cirugía endoscópica de los senos paranasales (CESPN).

Pacientes y métodosSe utilizaron los datos del National Health Interview Service (NHIS), dirigido por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC). El objetivo del NHIS es monitorizar la salud de los ciudadanos norteamericanos, no institucionalizados. Para la presente ocasión se consideraron los sujetos con diagnóstico de “sinusitis” en los 12 meses previos al año de estudio, en 2009. Se tuvieron en cuenta las características raciales y étnicas referidas por los enfermos, la existencia de seguro médico, las consultas y los procedimientos quirúrgicos, las consecuencias laborales asociadas con los problemas de salud y las demoras en la solicitud de asistencia médica, por cuestiones económicas. La National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) y la National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (NHAMCS) brindaron información relacionada con las consultas programadas y de urgencia, atribuibles a RSC. También, se analizó la utilización de antibióticos, esteroides nasales y descongestivos. Las diferencias entre los grupos raciales y étnicos se analizaron con pruebas de ?2; las prevalencias se compararon con las estimaciones nacionales del US Census. Mediante una búsqueda en la US National Library of Medicine se evaluó la evolución posterior a la CESPN; los estudios debían referir la calidad de vida o las modificaciones sintomáticas. Se excluyeron los estudios de casos y controles y las series que abarcaron menos de 20 enfermos. En un trabajo previo, los autores comunicaron los hallazgos globales de una cohorte de pacientes adultos con RSC, asistidos en múltiples centros entre 2004 y 2009. El diagnóstico se basó en los criterios del Task Force, en tanto que los hallazgos de la tomografía computarizada (TAC) y de la endoscopia se valoraron con las pautas de Lund-Mackay y de Lund-Kennedy, respectivamente. La calidad de vida específica por enfermedad se valoró antes y después de la CESPN mediante el Rhinosinusitis Disability Index (RSDI) y la Chronic Sinusitis Survey (CSS); los puntajes más altos refieren calidad de vida más adversa y más favorable, respectivamente. Los hallazgos se compararon entre los sujetos blancos no hispánicos, afroamericanos no hispánicos, hispánicos, asiáticos y otros grupos. El análisis estadístico se efectuó con pruebas ANOVA, de la t, de Kruskal-Wallis y de la U de Mann-Whitney. Las frecuencias se compararon con pruebas de ?2; los parámetros predictivos de la evolución se conocieron con modelos lineales de regresión.

ResultadosNHISEn 2009, 27 731 residentes de los EE.UU. participaron en la NHIS: 2 380 sujetos afroamericanos, 610 individuos hispánicos, 435 sujetos asiáticos y 24 191 habitantes blancos. La

prevalencia de sinusitis fue de 13.8% entre los sujetos afroamericanos y de 13% en los individuos de raza blanca; en los hispánicos y asiáticos fue de 8.8% y 7%, respectivamente. Aunque en todos los grupos los sujetos que refirieron tener RSC tuvieron más dificultades para trabajar, se registraron diferencias significativas entre los grupos étnicos y raciales (p < 0.001). Por ejemplo, el mayor ausentismo laboral asociado con la RSC se constató en los enfermos afroamericanos. También, se observaron diferencias importantes entre los grupos en el tipo de seguro médico; el 24.3% de los enfermos hispánicos con RSC no tenía cobertura médica en comparación con el 17.6% de los afroamericanos, el 11.1% de los adultos blancos y el 10.5% de los sujetos asiáticos (p < 0.001). La demora en la solicitud de asistencia médica por problemas económicos fue mayor entre los sujetos hispánicos y los afroamericanos con RSC en comparación con otros grupos (p < 0.001). La consulta a especialistas en los 12 meses previos fue más habitual entre los adultos blancos; la CESPN también fue más común en este grupo, en comparación con los otros grupos raciales (p < 0.001 y p < 0.001, respectivamente).

NAMCS/NHAMCSEn la NAMCS, en 2006, la RSC representó el 2.3% del total de las consultas médicas; la frecuencia de visitas fue similar en los distintos grupos étnicos: 2.3% en los sujetos blancos no hispánicos, 2.7% en los afroamericanos, 2% en los hispánicos/latinos y 1.4% entre los asiáticos (p > 0.050). En la NHAMCS, el 1% y 2.3% del total de las consultas de urgencia y ambulatorias, respectivamente, obedecieron a RSC. El mayor porcentaje de visitas ambulatorias por RSC se comprobó entre los individuos blancos no hispánicos, en tanto que el 34.3% de las consultas de urgencia se registró entre los sujetos afroamericanos, a pesar de que representaron sólo el 12.6% de la población total de los EE.UU. El 47.5% de los participantes blancos, en comparación con el 29.5% de los afroamericanos y el 36% de los hispánicos y latinos (p < 0.001), tenían seguro médico privado.

Evolución posquirúrgicaLa revisión abarcó 10 de los 1 784 artículos identificados inicialmente; en total, se evaluaron 1 783 enfermos con RSC. Los distintos trabajos (5 de ellos con diseño prospectivo) se realizaron en centros médicos de atención terciaria entre 1995 y 2010, la mayoría de ellos en grandes ciudades. Sin embargo, el 90% no aportó información suficiente sobre las características raciales y étnicas. En un estudio, 35 de los 302 participantes pertenecían a grupos minoritarios; no obstante, en el análisis estadístico sólo se consideraron los sujetos blancos respecto de los individuos no blancos, de manera tal que no se obtuvieron datos precisos.

Análisis de una cohorte multicéntricaUn total de 518 pacientes con RSC fue evaluado después de la CESPN; el 18.2% de ellos pertenecía a grupos minoritarios: 4.4% asiáticos, 3.9% afroamericanos, 2.1% hispánicos, 1% indígenas americanos y 1%, hawaianos nativos. Se comprobaron diferencias significativas entre los grupos raciales/étnicos en términos de la distribución por género, tabaquismo y nivel educativo y socioeconómico. En cambio, no se observaron diferencias importantes en los hallazgos en la TAC, la endoscopia y en las pruebas de olfato. Se registró una diferencia sustancial en la calidad de vida entre los grupos, según el puntaje total del RSDI y las puntuaciones de las subescalas física y funcional. Al aplicar la CSS, en cambio, no se comprobaron disparidades. Los pacientes hispánicos tuvieron puntajes más adversos en el

RSDI (46.2 puntos en comparación con 72.6 puntos; p < 0.001), en la subescala física (18.5 y 28.7 puntos, respectivamente; p < 0.001) y en la escala funcional (15.1 puntos en comparación con 22.7 puntos; p = 0.001). En los modelos de regresión, la raza y el grupo étnico fueron factores predictivos del puntaje total del RSDI después de considerar la edad y el sexo, las comorbilidades (cirugía, asma, alergias, depresión y tabaquismo) y los factores socioeconómicos y educativos (p = 0.001). Un total de 362 enfermos respondió los cuestionarios de calidad de vida, más de 6 meses después de la CESPN. En general, la cirugía se asoció con mejoras significativas de la calidad de vida en todas las mediciones (p < 0.001 en todos los casos); no se registraron diferencias entre los grupos étnicos en el puntaje total del RSDI, de la CSS o en las subescalas.

DiscusiónEn el estudio se aplicaron diversas bases de datos independientes con el propósito de evaluar el tratamiento y la evolución de la RSC según el origen étnico o la raza. Los datos de los registros –NHIS, NAMCS y NHAMCS– sugieren que la RSC es una enfermedad muy frecuente, que afecta por igual a los pacientes de todos los grupos étnicos y que contribuye sustancialmente en el consumo de recursos médicos, en distintos ámbitos, independientemente del origen racial. Sin embargo, los hallazgos también demostraron que existen diferencias importantes entre los grupos en el nivel de cobertura médica, en el número de consultas a especialistas y en el tratamiento indicado. Aun así, se dispuso de muy poca información en relación con la frecuencia y la evolución de la CESPN, en función del grupo racial. Los datos de una amplia cohorte también revelaron diferencias basales sustanciales entre los grupos, en términos de los factores socioeconómicos y de la calidad de vida, a pesar de lo cual las variables de calidad de vida mejoraron en la misma magnitud en los diferentes grupos, sin relación con el grupo étnico, luego de la cirugía. Sin embargo, cabe destacar que, por lo general, el ajuste según los factores socioeconómicos rara vez explica todas las diferencias que se observan en los pacientes de diferentes razas. En relación con la RSC, todavía no es posible conocer si los pacientes de grupos minoritarios tienen el mismo acceso a la asistencia médica y si reciben las mismas modalidades de tratamiento médico y quirúrgico. Las bases de datos aplicadas en esta ocasión lamentablemente tampoco son adecuadas para responder a estos interrogantes, especialmente en relación con la cirugía. Aun así, los indicios en conjunto sugieren que existen diferencias, en particular en la frecuencia de la CESPN. De hecho, las minorías étnicas representaron sólo el 18% de las cohortes de enfermos sometidos a CESPN, en comparación con el promedio nacional de 35%. Los sujetos afroamericanos y los hispánicos fueron los grupos minoritarios con menor representación. Los estudios futuros deberán intentar identificar los posibles obstáculos para la asistencia médica apropiada en las minorías raciales. En el análisis de cohorte, los sujetos hispánicos presentaron puntajes basales más desfavorables del RSDI, incluso después de considerar los factores socioeconómicos; el fenómeno, en cambio, no se observó cuando se aplicó la CSS o cuando se consideraron los hallazgos endoscópicos o en la TAC. Las diferencias podrían obedecer a los distintos umbrales de percepción de la salud o a que estos individuos son operados cuando tienen RSC más grave.

ConclusionesLa RSC es un problema importante de salud pública en todos los grupos étnicos y raciales de los EE.UU. Se registraron diferencias considerables en la cobertura médica, en el ausentismo

laboral asociado con la enfermedad y en la utilización de los recursos en salud entre los pacientes con RSC de diferentes grupos étnicos. Sin embargo, la información disponible es insuficiente para establecer conclusiones firmes. Como consecuencia de los cambios epidemiológicos constantes, es imperioso detectar las posibles diferencias asociadas con el origen étnico u otros factores, en términos de prevalencia y evolución de la RSC.

VERIFICAN ALTAS TASAS DE RESISTENCIA A QUINOLONAS Y OTROS ANTIBIOTICOS EN CEPAS COMENSALES DE ESCHERICHIA COLI

Barcelona, España

De acuerdo con los resultados obtenidos, se postula un gran uso de quinolonas en la comunidad, con selección de cepas resistentes que podrían haber sido adquiridas por los pacientes pediátricos.

 Fuente científica:  Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Pública 29(1):82-86, 2012 aSNC

 Autores:  Pons M, Mosquito S, Ruiz J

Palabras clave:  quinolonas, antibiótico, resistencia, Escherichia coli

 Key Words:  quinolones, antibiotic, resistance, Escherichia coli

In SIIC editado en:

EpidemiologíaInfectología

 Atención Primaria Bioquímica Diagnóstico por Laboratorio Farmacología Medicina Familiar Pediatría Salud Pública

Institución principal:  Universitat de BarcelonaCorrespondencia:  J Ruiz, Universitat de Barcelona, 08036, Barcelona EspañaPatrocinio:  Agència Catalana de Cooperació al Desenvolupament, Centre de Cooperació per

al Desenvolupament, Agencia Española de Cooperación Internacional al Desarrollo, Fogarty International Center, NIH, Sanofi Pasteur y fondos de investigación del Dr. Lanata.

Conflicto de interés:  No declarado.Agradecimientos:  Agència Catalana de Cooperació al Desenvolupament, Centre de

Cooperació per al Desenvolupament, Agencia Española de Cooperación Internacional al Desarrollo, Fogarty International Center, NIH, Sanofi Pasteur y fondos de investigación del Dr. Lanata.

La resistencia a los antibióticos, en especial en los casos de multirresistencia, se define como uno de los principales problemas de salud pública a nivel global. Se destaca que las quinolonas se encuentran entre los antimicrobianos más prescriptos en todo el mundo. Si bien no constituyen fármacos de uso difundido en niños, en algunos estudios recientes se ha informado

su seguridad en pacientes pediátricos. El mecanismo de resistencia de mayor relevancia ante la terapia con quinolonas consiste en las sustituciones específicas en las moléculas diana, aunque también se reconocen mecanismos transmisibles. En este contexto, se advierte que la presencia de microorganismos comensales resistentes a los antibióticos puede atribuirse tanto a la presión de selección directa por el consumo de estos fármacos como a la adquisición por parte del hospedero de microorganismos resistentes. Escherichia coli forma parte de la microflora intestinal de seres humanos y animales; en consecuencia, el análisis de las cepas comensales de esta bacteria constituye un indicador válido de la repercusión de la utilización de antibióticos y de la evolución de la resistencia a quinolonas en una comunidad. Se presentan en este ensayo los resultados de un subestudio de 560 niños que conformaban el grupo de control de un análisis transversal de vigilancia de episodios de diarrea aguda. Se incluyeron pacientes de entre 2 y 12 meses, de quienes se obtuvieron muestras de materia fecal en forma mensual. De cada uno de los coprocultivos se recuperaron 5 colonias comensales de E. coli, con identificación de un total de 222 cepas. Mediante técnicas de difusión en disco según los criterios del Clinical and Laboratory and Standard Institute, se procedió a la evaluación de la sensibilidad de estas bacterias a ampicilina, amoxicilina y clavulanato, cefotaxima, ceftazidima, gentamicina, ácido nalidíxico, ciprofloxacina, tetraciclina, cloranfenicol, cotrimoxazol y nitrofurantoína, así como de azitromicina en 207 casos. Se asumió a las cepas como multirresistentes cuando se reconoció resistencia a no menos de 3 antibióticos no relacionados, con la excepción de la azitromicina, en virtud de la falta de definición de valores umbrales para enterobacterias.

De acuerdo con los autores, se observaron niveles elevados de resistencia de estas cepas para ampicilina (62.6%), sulfametoxazol (48.6%) y tetraciclinas (43%), mientras que las tasa fueron menores para cloranfenicol y gentamicina (15.8% y 10.4%, en ese orden) y se situaron por debajo del 10% para los restantes antibióticos. En el caso particular del cotrimoxazol, se demostró que los índices de resistencia eran significativamente mayores en los niños de 6 a 12 meses, en comparación con los de menor edad. Se advirtió un elevado nivel de resistencia al ácido nalidíxico (32%) y a la ciprofloxacina (12.2%); no se reconocieron cepas resistentes a ciprofloxacina con sensibilidad o resistencia intermedia al ácido nalidíxico.

Los expertos manifiestan que, de acuerdo con los resultados obtenidos, se postula un gran uso de quinolonas en la comunidad, con selección de cepas resistentes que podrían haber sido adquiridas por los pacientes pediátricos. La utilización inadecuada de estos fármacos y el surgimiento de resistencia bacteriana no se limita a organismos comensales, sino que podría extrapolarse a cepas patogénicas, según los descrito en estudios previos acerca de formas enteropatogénicas de E. coli en la misma región.

En el resto de los antimicrobianos analizados, la resistencia parece atribuirse a la presión directa a la que son sometidas las cepas comensales de E. coli. Aunque los niveles elevados de resistencia a cotrimoxazol en los niños de mayor edad apoyan esta hipótesis, se cita que los mecanismos de resistencia a este fármaco están localizados en elementos móviles, por lo que no puede descartarse un origen exógeno de los procesos moleculares de esa reducción de la sensibilidad.

De este modo, se presume un elevado consumo de antimicrobianos en la comunidad, con el

riesgo de pérdida de eficacia de las quinolonas para el tratamiento de la diarrea u otras infecciones.

CONFIRMAN LA EFICACIA DE LA PREGABALINA PARA MEJORAR LA CALIDAD DEL SUEñO EN PACIENTES CON FIBROMIALGIA

Detroit, EE.UU.

Los pacientes con fibromialgia tratados por 4 semanas con pregabalina presentan beneficios significativos, en comparación con el uso de placebo, en la duración del sueño, definidos por parámetros objetivos en la polisomnografía, además de reducción del dolor y del cansancio durante el mismo período.

Arthritis Care & Research 64(4):597-606 Abr, 2012

Autores:Roth T, Lankford DA, Resnick EM

Institución/es participante/s en la investigación:Henry Ford Health System

Título original:Effect of Pregabalin on Sleep in Patients with Fibromyalgia and Sleep Maintenance Disturbance: A Randomized, Placebo-Controlled, 2-Way Crossover Polysomnography Study

Título en castellano:Efecto de la Pregabalina sobre el Sueño en Pacientes con Fibromialgia e Insomnio de Mantenimiento (Persistente?): Estudio Polisomnográfico Aleatorizado, Controlado con Placebo, de 2 Grupos Cruzados

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.05 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Medicina InternaNeurología

Atención PrimariaFarmacologíaMedicina FamiliarReumatologíaSalud Mental

IntroducciónEl dolor muscular multifocal es un componente fundamental del diagnóstico de fibromialgia (FM); asimismo, muchos pacientes manifiestan alteraciones del sueño, cansancio diurno y astenia. El dolor y las alteraciones del sueño se encuentran interrelacionados, dado que, mientras

que el dolor interfiere con el sueño, el descanso inadecuado puede incrementar la sensación dolorosa. De todos modos, no se ha efectuado una caracterización completa de las alteraciones del sueño de los individuos con FM, pero sí se ha informado la existencia de cambios específicos en las características del sueño en estos pacientes, que incluyen demora en la conciliación, menor eficacia del sueño y mayor prevalencia de despertares transitorios y de trastornos respiratorios durante el sueño.Se advierte que, pese a la elevada proporción de casos de FM, sólo se dispone de tres fármacos aprobados para el tratamiento: la duloxetina, el milnaciprán y la pregabalina. La pregabalina es un agonista de los receptores alfa2delta que mejora los síntomas principales de la FM, como el dolor, el cansancio diurno y las manifestaciones subjetivas de las alteraciones del sueño. No obstante, no se han llevado a cabo ensayos para determinar el efecto de este fármaco sobre los parámetros objetivos del sueño en individuos con FM. En modelos previos en los que se efectuaron estudios por polisomnografía (PSG) se informó que la pregabalina podría mejorar el sueño en voluntarios sanos y en sujetos con epilepsia. En este ensayo se presentan los resultados de una evaluación de la eficacia de la pregabalina en términos de los parámetros de la PSG en pacientes con FM y alteraciones en el mantenimiento del sueño.

Pacientes y métodosSe realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos cruzados, en el que participaron pacientes de 19 centros de Canadá, EE.UU. y Alemania. En una fase inicial de preinclusión, todos los pacientes recibieron placebo; a continuación, el protocolo comprendió dos etapas de tratamiento, cada una de los cuales incluyó ajustes de la dosis del producto indicado (hasta el día 14) y una etapa de mantenimiento (hasta el día 29). Entre cada uno de estos períodos cruzados se instrumentó una fase de reposo farmacológico o de descenso de la dosificación, durante 2 semanas. Participaron del ensayo individuos de al menos 18 años, con diagnóstico de FM (de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology) y alteraciones del sueño, definidas como dificultades en el mantenimiento del sueño por al menos 3 noches por semana, durante un mes como mínimo. Fueron excluidos los pacientes con alteraciones del sueño de origen primario o por anomalías circadianas, depresión u otras afecciones psiquiátricas, depuración de creatinina menor de 60 ml/minuto y alteraciones electrocardiográficas, entre otros criterios.Al comienzo de la primera etapa, los participantes fueron divididos de modo aleatorio para recibir dos dosis diarias de 75 mg de pregabalina (150 mg/día) o placebo. Hacia el cuarto día, la dosis se elevó a 300 mg diarios, y en los individuos que toleraron esta posología se indicaron 450 mg diarios a partir del día 8. Se permitió el uso simultáneo de otros fármacos utilizados de modo previo en dosis estables, sin efectos sobre el sueño. Asimismo, se admitió la indicación de rescate con paracetamol en dosis de hasta 4 g diarios.Se definió como criterio principal de valoración, la diferencia en los despertares posteriores a la conciliación del sueño medidos en minutos (WASO [wake after sleep onset]) entre la finalización de la primera etapa (día 31) y del segundo período (día 73) en relación con el uso de pregabalina o de placebo. Las variables determinadas mediante PSG incluyeron los WASO, el tiempo total del sueño (TST [total sleep time]), el número total de despertares tras la conciliación del sueño (NAASO [number of awakenings after sleep onset]) y la latencia hasta la conciliación del sueño (LSO [latency to sleep onset]). Asimismo, se solicitó a los pacientes su valoración subjetiva de la calidad del sueño, el cansancio durante las 24 horas previas y la

intensidad del dolor en respectivas escalas de 0 a 10 puntos. Los datos se analizaron con un modelo lineal de efectos mixtos, en el que se definieron como variables fijas la secuencia, el período y el tratamiento. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

ResultadosCiento diecinueve pacientes fueron divididos de modo aleatorio y recibieron al menos una dosis de tratamiento. Cincuenta y nueve sujetos iniciaron la terapia con pregabalina y pasaron luego a recibir placebo y otros 60 individuos siguieron el camino inverso. En la cohorte de estudio se observó un predominio de mujeres (86.6%; n = 103). La media de edad de los participantes fue de 48.4 años y el promedio de evolución de la FM se estimó en 4.2 años. La media inicial de la intensidad del dolor se calculó en 6.7 ± 1.6 puntos y se consideró similar en ambas secuencias de tratamiento. De igual modo, las características iniciales del sueño fueron semejantes en ambos grupos y las tasas de interrupción del tratamiento no difirieron entre los pacientes que recibieron pregabalina o placebo. La mediana de exposición al fármaco se estimó en 32 días y la mayor parte de los pacientes en cada período pudo recibir 300 mg o 450 mg diarios de pregabalina.Según manifiestan los investigadores, la terapia durante 4 semanas con pregabalina se asoció con la reducción de 19 minutos de los WASO en comparación con la administración de placebo (WASO de 51.5 y 70.7 minutos, respectivamente). La media de la diferencia en este parámetro, entre la pregabalina y el placebo, fue inferior para el primer período de entrecruzamiento en comparación con la segunda etapa. Por otra parte, el TST determinado durante la PSG se incrementó en más de 25 minutos tras la terapia con pregabalina por 4 semanas, en comparación con la utilización de placebo (396.2 minutos contra 370.6 minutos, en ese orden). Otros parámetros objetivos del sueño (LSO, NAASO y eficiencia del sueño) también se optimizaron durante la terapia con pregabalina.Los autores señalan que tanto los WASO como la LSO, definidos subjetivamente, también se redujeron en el contexto de la terapia con pregabalina durante 4 semanas. En coincidencia con lo informado en el PSG, el TST subjetivo se incrementó en más de 25 minutos en los sujetos que recibieron tratamiento con pregabalina en comparación con la administración de placebo. Esta terapia también se relacionó con la mejoría de la calidad del sueño y del cansancio asociado con la FM, definida en forma subjetiva por los pacientes. Se comprobó, además, una esperable optimización del dolor en el marco del tratamiento con pregabalina.En un modelo de análisis exploratorio se verificó una correlación leve pero significativa entre algunas variables subjetivas y ciertos parámetros de la PSG. Los investigadores aseguran que el dolor diario se correlacionó en forma inversa con el TST, pero en forma directa con la latencia hasta el sueño persistente y el tiempo total de vigilia. Por otra parte, la calidad subjetiva del sueño se correlacionó de modo inverso con la latencia hasta el sueño definitivo y el tiempo total de vigilia. No se demostraron correlaciones significativas entre los estadios del sueño definidos por la PSG y la expresión subjetiva de la calidad del sueño, el dolor o el cansancio diurno.Por otra parte, 106 pacientes refirieron 229 reacciones adversas por todas las causas; un 65.2% de estos efectos se describió durante la terapia con pregabalina. No se informaron reacciones adversas graves y el patrón de efectos no deseados fue similar con el uso de pregabalina o de placebo. No obstante, se advirtió que la incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue mayor en los pacientes tratados con pregabalina en comparación con el placebo (57.1% contra 20.7%, en ese orden). Los efectos adversos con una incidencia mayor al 5%,

asociados con el uso de pregabalina, incluyeron los mareos, la somnolencia, la cefalea y las náuseas.

DiscusiónLas alteraciones del sueño, la somnolencia diurna y el cansancio son componentes frecuentes de la FM. En el presente análisis se comprobó que la terapia con pregabalina, en dosis de 300 mg a 450 mg diarios, durante 4 semanas en individuos con FM se asoció con la mejoría significativa del mantenimiento del sueño, de acuerdo con los parámetros objetivos definidos por la PSG. En coincidencia con lo informado en otros estudios previos, se verificó, además, la reducción del dolor diario, así como del cansancio. Los autores señalan que la mejoría simultánea del dolor y del sueño a lo largo de las 4 semanas podría contribuir a una optimización general de las manifestaciones diarias de la FM.El insomnio de fragmentación se reconoce como uno de los componentes relevantes de la FM, si bien la interrelación entre esta manifestación clínica y el dolor crónico no se conoce por completo. Los autores manifiestan que este estudio fue el primero en el que se demostró que la terapia con pregabalina se relacionó con la disminución de las alteraciones del sueño definidas mediante los WASO informados en la PSG. También se verificó una mejoría de otras variables objetivas y subjetivas vinculadas con el sueño, además de la reducción del dolor. Tanto la disrupción del sueño en los períodos de ondas lentas como la interrupción por despertares nocturnos forman parte de la patogenia del dolor de la FM. Estos componentes podrían modificar la sensibilidad corporal al dolor. En el presente modelo, el tratamiento con pregabalina se asoció con el incremento tanto del TST como de la duración del sueño de ondas lentas, así como con la reducción de los despertares nocturnos. Las alteraciones del sueño que caracterizan la FM se consideran complejas e incluyen también la menor duración del estadio II y una elevada frecuencia de patrón cíclico alternante. Por otra parte, los autores agregan que, en análisis post hoc para definir correlaciones entre los parámetros objetivos definidos mediante PSG y las estimaciones subjetivas de los pacientes, se constató una asociación leve pero significativa entre ambos grupos de variables. Asimismo, se describió una correlación entre el dolor y el TST, la latencia hasta el sueño persistente y el tiempo total de vigilia, si bien no se verificó una correlación entre el dolor y los WASO. Dado que se trató de un análisis exploratorio en el marco de la compleja asociación entre el dolor crónico y las alteraciones del sueño, los autores advierten la necesidad de nuevos estudios antes de establecer conclusiones definitivas.En otro orden, los efectos adversos de la terapia fueron similares a los descritos previamente para el perfil de seguridad de la pregabalina. Los mareos, la somnolencia, la cefalea y las náuseas resultaron más frecuentes entre los pacientes que recibieron el tratamiento activo en comparación con los sujetos tratados con placebo. No obstante, las tasas de interrupción de la terapia fueron semejantes en ambas cohortes. La incidencia de los mareos y la somnolencia asociados con la pregabalina, a pesar de los beneficios en la calidad y la duración del sueño, han llevado a plantear la hipótesis de una mayor sensibilidad a los efectos adversos neurológicos en los pacientes con FM. En función de la demostración de la mejoría objetiva de los parámetros del sueño y de la reducción leve, aunque significativa, de la LSO, no parece probable que la mayor somnolencia explique por completo el efecto beneficioso de la pregabalina sobre el sueño.

Conclusiones

Si bien se admiten las limitaciones metodológicas del análisis, los expertos aseguran que este estudio fue el primer modelo de evaluación mediante PSG en el que se demostró que los pacientes con FM, tratados por 4 semanas con pregabalina, presentan beneficios significativos en la duración del sueño, en comparación con el placebo. Estos pacientes expresaron, además, reducción del dolor y del cansancio durante el mismo período. Los autores concluyen que la mejoría del sueño y el dolor en los sujetos con FM podrían contribuir en su conjunto en la optimización general de las manifestaciones clínicas diarias y en la calidad de vida.

ANALIZAN LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LA TIGECICLINA EN UN METANALISIS DE ESTUDIOS PUBLICADOS Y NO PUBLICADOS

Thessaloniki, Grecia

La tigeciclina no parece asociarse con mejores resultados clínicos y microbiológicos en comparación con los esquemas convencionales de tratamiento de las infecciones graves. Asimismo, se observa un aumento no significativo de la mortalidad por todas las causas en sujetos tratados con este fármaco.

Lancet Infectious Diseases 11(11):834-844 Nov, 2011

Autores:Kokkali S, Arvanitidou M, Haidich AB, Tasina E

Institución/es participante/s en la investigación:Hippokration General Hospital

Título original:Efficacy and Safety of Tigecycline for the Treatment of Infectious Diseases: A Meta Analysis

Título en castellano:Eficacia y Seguridad de la Tigeciclina para el Tratamiento de las Enfermedades Infecciosas: Metanálisis

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.63 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

InfectologíaFarmacología

Medicina InternaCuidados IntensivosCirugíaMedicina FarmacéuticaNeumonología

Introducción

Las infecciones provocadas por gérmenes resistentes se asocian con un incremento de la morbimortalidad, así como de la duración y el costo de las hospitalizaciones. Estos microorganismos incluyen enterobacterias productoras de beta lactamasas de espectro extendido o resistentes a carbapenemes, Pseudomonas multirresistentes, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina. En consecuencia, se enfatiza en la necesidad de contar con nuevos antibióticos de elevada potencia, estabilidad ante los mecanismos de resistencia y adecuado perfil farmacocinético y farmacodinámico.

La tigeciclina es una glicilciclina aprobada para la terapia de las infecciones intraabdominales complicadas, las infecciones complicadas de piel y tejidos blandos y las neumonías adquiridas en la comunidad. Este fármaco actúa mediante la unión reversible con la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, con lo cual inhibe la síntesis de proteínas en forma independiente de la presencia de mutaciones que confieren resistencia a las tetraciclinas. Si bien se dispone de estudios acerca de la eficacia y la seguridad de la tigeciclina, no se han elaborado metanálisis que abarquen la totalidad de los ensayos clínicos, incluidos aquellos que no han sido publicados.

En el presente modelo se describen los resultados de un metanálisis de los ensayos disponibles acerca de la seguridad y la eficacia de la tigeciclina, en comparación con otros antimicrobianos, de acuerdo con el modelo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

MétodosSe efectuó una búsqueda de los estudios aleatorizados y controlados, editados en las principales bases de datos de publicaciones biomédicas, sin restricciones idiomáticas. Asimismo, se realizó una evaluación complementaria de los registros de ensayos clínicos no publicados. Se excluyeron los protocolos no animales, los estudios enfocados en el análisis farmacocinético o farmacodinámico, los ensayos sólo referidos a la actividad de la tigeciclina en modelos in vitro y aquellos estudios no publicados que estaban incompletos.

Se extrajeron los datos correspondientes al año de publicación, la cantidad de pacientes, las características de los participantes, la duración de la terapia, el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la curación, la financiación y el contexto. Se consideró como criterio principal de valoración, la eficacia del tratamiento, definida por la curación o la mejoría clínica significativa. Se definieron como criterios secundarios, la eficacia en la población con datos microbiológicos, la erradicación de patógenos, los efectos adversos, la interrupción de la terapia por reacciones adversas y la mortalidad por todas las causas. Se aplicó un modelo de metanálisis con efectos aleatorios, debido a la presencia de heterogeneidad en los ensayos, con cálculo de los odds ratio (OR) combinados con sus intervalos de confianza (IC) del 95% de acuerdo con el método de Mantel-Haenszel. En caso de heterogeneidad acentuada (I2 > 75%) se identificaron los casos con valores extremos mediante gráficos de Galbraith.

ResultadosSe incluyeron en el metanálisis 14 ensayos, correspondientes a 10 estudios publicados y 4

protocolos no publicados. Todos los ensayos eran multicéntricos y patrocinados. La media de edad de los participantes fue de 37.2 a 59.4 años, con un predominio de pacientes de sexo masculino (65%) y de etnia blanca (cerca del 80%), si bien en uno de los estudios sólo habían participado sujetos de origen asiático. La mediana del puntaje de calidad fue de 3 puntos (intervalo: 2 a 5 puntos), aunque en 6 de los ensayos el puntaje fue superior a la mediana. La eficacia de la tigeciclina fue evaluada en un modelo por intención de tratar en el cual se incluyeron 6 053 pacientes. En este análisis, la tigeciclina se asoció con una respuesta terapéutica significativamente inferior en comparación con los antibióticos empleados a título comparativo. En un subanálisis en función del tipo de infección se verificó la superioridad de la tigeciclina para el enfoque de las neumonías adquiridas en la comunidad, así como su menor eficacia en las infecciones abdominales o de piel y tejidos blandos; de todos modos, estas diferencias no alcanzaron niveles de significación estadística. Tras la exclusión del ensayo con mayor cantidad de pacientes, que representaba el único estudio con resultados significativos, se verificó que la eficacia terapéutica de la tigeciclina fue menor que la de los grupos de control (OR: 0.85; IC: 0.74 a 0.97; I2 = 0%; p = 0.60).

Al considerar la totalidad de la población clínicamente evaluable se observó que la eficacia de la tigeciclina tendía a ser inferior en comparación con la de los esquemas de tratamiento comparativos, con leve heterogeneidad entre los ensayos. En el subanálisis en función del tipo de infección se observaron resultados congruentes con los reconocidos en el modelo por intención de tratar. La aplicación de un análisis de metarregresión no permitió reconocer efectos de la duración del tratamiento, el tiempo transcurrido hasta la curación y la calidad metodológica de los ensayos sobre los resultados obtenidos.

Además, se advirtió ausencia de diferencias significativas entre los pacientes tratados con tigeciclina y los participantes de los grupos control en términos de los resultados microbiológicos, tanto en un modelo por intención de tratar como en el análisis de la población clínicamente evaluable. Estos resultados no se modificaron en los subanálisis en función del tipo de infección.

Asimismo, se dispuso de información acerca de los efectos adversos posiblemente asociados con el uso de la tigeciclina en 11 estudios. Este fármaco se vinculó con mayor proporción de reacciones adversas, si bien las disparidades entre los estudios fueron acentuadas. De acuerdo con el análisis gráfico de Galbraith se reconocieron 2 protocolos con datos que superaban el límite superior del IC del 95%, con inducción de heterogeneidad en la evaluación. En un análisis de sensibilidad en el cual se excluyeron ambos estudios se alcanzaron niveles de heterogeneidad no significativos (I2 = 16%); sin embargo, los efectos adversos fueron aún más frecuentes entre los pacientes tratados con tigeciclina en comparación con lo descrito en los grupos control (OR: 1.21; IC: 1.05 a 1.40). Las náuseas y los vómitos tuvieron mayor prevalencia en los sujetos tratados con tigeciclina; la exclusión de los estudios que provocaban heterogeneidad no modificó estos resultados.

En 12 protocolos se dispuso de datos acerca de la letalidad por todas las causas. Si bien la terapia con tigeciclina se asoció con una mayor tasa de mortalidad en comparación con los grupos control, esta diferencia no alcanzó niveles significativos. Tras la exclusión del ensayo con mayores niveles de letalidad atribuidos a neumonías intrahospitalarias, se verificaron

resultados similares (OR: 1.40; IC: 0.93 a 2.10; p = 0.97).

DiscusiónLos investigadores aseguran que la tigeciclina no constituye una alternativa superior a los esquemas antibióticos convencionales para el tratamiento de las infecciones graves y complicadas. Además, la tigeciclina se asocia con mayor incidencia de efectos adversos, con predominio de náuseas y vómitos. Este antibiótico fue superior a la levofloxacina en la terapia de las neumonías adquiridas en la comunidad y resultó menos eficaz que la terapia convencional para el tratamiento de las infecciones intraabdominales complicadas o de piel y partes blandas; no obstante, estas diferencias no alcanzaron niveles de significación estadística. En este metanálisis, la mayoría de los esquemas terapéuticos de control consistió en combinaciones de antibióticos, ideadas para la cobertura de un gran espectro de bacterias. Se admite que una importante ventaja de la tigeciclina es la posibilidad de su uso como monoterapia, en virtud de su espectro sobre gérmenes grampositivos, gramnegativos, anaerobios y atípicos.

Si bien la mortalidad por todas las causas fue más elevada entre los individuos tratados con tigeciclina, la diferencia entre esta terapia y el uso de esquemas de antibióticos convencionales no resultó significativa. Sin embargo, estos resultados confirman las normativas de seguridad publicadas por la Food and Drug Administration, según las cuales la administración por vía intravenosa de tigeciclina se ha asociado con mayor riesgo de letalidad en comparación con otros antibióticos utilizados en el enfoque de infecciones graves. En un estudio reciente, esta mayor mortalidad se ha vinculado con la presencia de patógenos resistentes, así como con el diagnóstico de neumonía intrahospitalaria y con la mayor edad de los pacientes. La aplicación de estos parámetros de riesgo en el presente análisis no se asoció con diferencias significativas en la mortalidad. Se estima que esta discrepancia es atribuible a la falta de disponibilidad de datos acerca de la letalidad en 2 ensayos no publicados que formaron parte de este metanálisis.

ConclusionesSe advierte que la realización de estudios controlados y aleatorizados acerca de la eficacia de la tigeciclina para el tratamiento de las infecciones causadas por gérmenes multirresistentes permitirá establecer el papel de este antibiótico dentro del amplio grupo de opciones terapéuticas disponibles. A partir de esas investigaciones, se considera que será posible definir la utilidad de la tigeciclina en el contexto del fracaso de otros tratamientos, dados los informes acerca del incremento de la mortalidad por todas las causas en el marco de su administración.

DESCRIBEN LAS PRINCIPALES CARACTERISTICAS FISIOPATOLOGICAS DEL COLESTEATOMA

In SIIC editado en:

OtorrinolaringologíaPediatría

Washington D.C., EE.UU.

El colesteatoma es una entidad hiperproliferativa que afecta el oído medio y la cavidad mastoidea. Aunque se han postulado varias teorías, aún se desconocen los mecanismos fisiopatológicos exactos que conducen a su formación.

Fuente científica: International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 76(3):319-321 Mar, 2012 a SNC

Autores: Preciado DA

Palabras clave: colesteatoma, queratinocitos, proliferación

Key Words: cholesteatoma, keratinocyte, proliferation

OtorrinolaringologíaPediatríaCirugíaAnatomía Patológica

Institución principal: George Washington University School of Medicine and Health SciencesCorrespondencia: DA Preciado, Division of Pediatric Otolaryngology, Children's National Medical Center, DC 20010, Washington D.C. EE.UU.Patrocinio: No se declaraConflicto de interés: No se declaraAgradecimientos: No se declara

El colesteatoma es una entidad patológica del hueso temporal que se caracteriza por la proliferación de un epitelio escamoso queratinizado en el interior del oído medio y la cavidad mastoidea. El presente trabajo consiste en una revisión de las principales teorías etiopatogénicas de la enfermedad, así como de los mecanismos proliferativos participantes. Los síntomas más frecuentes del colesteatoma son la otalgia, la otorrea maloliente y la pérdida de audición. Las complicaciones suelen ser consecuencia de la infección polimicrobiana crónica y de la erosión ósea, y van desde la parálisis del nervio facial hasta la meningitis o el absceso intracraneal. Más allá del tratamiento de las infecciones secundarias, no existe un tratamiento médico efectivo para esta enfermedad. El control quirúrgico y la erradicación con frecuencia requieren de múltiples procedimientos. Se presume que la fisiopatología del colesteatoma es multifactorial. A pesar de ser ésta una entidad hiperproliferativa, no muestra las características típicas de una neoplasia. Su inducción parece ser el resultado de una desregulación molecular interna combinada con estímulos externos que generan la liberación de citoquinas proinflamatorias, factores de crecimiento y toxinas bacterianas. El colesteatoma puede ser congénito o adquirido. El congénito es mucho menos común y está compuesto por restos de epitelio escamoso localizado detrás de la porción anterosuperior de una membrana timpática intacta. Se presenta en pacientes sin antecedentes de otitis media, y su origen dependería de la persistencia de un remanente embriológico que debería desaparecer alrededor de la semana 33 de gestación. Esta clase de colesteatomas tiene una alta tasa de

recurrencia.

Por otra parte, la patogenia del colesteatoma adquirido es más compleja, y se han postulado múltiples teorías. La más aceptada sugiere la formación de un bolsillo de retracción en la pars fláccida de la membrana timpánica debido a una disfunción crónica de la trompa de Eustaquio que genera presión negativa en el oído medio. La capa epitelial externa de la membrana timpánica posee una capacidad migratoria lateral que le confiere la capacidad de autolimpieza. La oclusión de la salida del mencionado bolsillo por la presencia de detritus impide la proliferación lateral del epitelio, con lo que se formaría un saco proliferativo que daría origen al colesteatoma. Tal como ocurre en la cicatrización de heridas, el colesteatoma está compuesto por queratinocitos activados que tienen capacidad migratoria y proliferativa. Estas células se activan en respuesta a factores de crecimiento, quimioquinas y citoquinas locales. De todos modos, es de destacar que el incremento de la proliferación celular que se observa en esta enfermedad no es descontrolado ya que, a diferencia de lo que sucede en los tumores malignos, la tasa de apoptosis también se incrementa en forma significativa.

Aunque la razón por la cual se produce la proliferación celular en el colesteatoma aún no es del todo clara, se han identificado varias vías de señalización intracelular que se asocian con dicha proliferación. Entre estas las que más se destacan son el incremento en la señal de transducción del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la activación de la vía del factor nuclear kappa B.

Se ha postulado que los colesteatomas de los pacientes en edad pediátrica serían más agresivos que los que se observan en adultos. Varias teorías han sido postuladas para explicar esta cuestión. Por un lado, la mayor incidencia de otitis media infecciosa en los niños podría llevar a una mayor estimulación de los queratinocitos, y por el otro, el incremento de los niveles de factores de crecimiento circulantes, característico en los niños, podría estimular a dichas células a proliferar más. De hecho, se ha demostrado que la tasa de proliferación celular del colesteatoma es más alta en los niños que en los adultos. En conclusión, el colesteatoma es una entidad hiperproliferativa que se produce en el oído medio como resultado de una desregulación inflamatoria. La presencia de infección crónica podría actuar como factor desencadenante. Las futuras investigaciones sobre el tema deberían apuntar a interrumpir el ciclo de desregulación inflamatoria que conduce al colesteatoma, ya sea bloqueando las vías moleculares intracelulares o las señales proliferativas extracelulares.

RIESGO DE MORTALIDAD EN PACIENTES ANCIANOS SEGUN EL ANTIPSICOTICO UTILIZADO

Boston, EE.UU.

La mayoría de los pacientes ancianos con demencia recibirá

Re SIIC editado en:

Salud MentalGeriatría

Atención Primaria

antipsicóticos. Estas drogas se asocian con aumento del riesgo de letalidad, pero este riesgo varía según el antipsicótico utilizado. El que mayor daño puede provocar en la población anciana es el haloperidol.

BMJ 344: Feb, 2012

Autores:Huybrechts KF, Gerhard T, Schneeweiss S

Institución/es participante/s en la investigación:Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School

Título original:Differential Risk of Death in Older Residents in Nursing Homes Prescribed Specific Antipsychotic Drugs: Population Based Cohort Study

Título en castellano:Diferencias en el Riesgo de Mortalidad en Pacientes Ancianos que Viven en Geriátricos con la Prescripción Específica de Antipsicóticos: Estudio de Cohorte Basado en la Población

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.32 páginas impresas en papel A4

GeriatríaCardiologíaMedicina FamiliarMedicina InternaFarmacologíaMedicina Farmacéutica

Introducción A pesar de las advertencias acerca del uso de antipsicóticos (AP) en las personas mayores, hasta un tercio de esta población tiene indicado como tratamiento este grupo de drogas. La indicación de estos fármacos en residencias de ancianos antes se consideraba un marcador de falta de cuidado en estas instituciones. Debido al mayor riesgo de eventos cerebrovasculares asociados con el uso de risperidona, olanzapina y aripiprazol, la Food and Drug Administration (FDA) elevó una advertencia en 2005 que notificó que los AP atípicos están asociados con un aumento de entre el 60% y el 70% de riesgo de mortalidad. En consecuencia, se añadieron etiquetas con advertencias en todos los AP atípicos. Luego, con otros estudios se comprobó también mayor riesgo con los AP típicos y, por lo tanto, las mismas advertencias se aplicaron en 2008 para estas drogas. De todas maneras, estos fármacos se continúan empleando de forma significativa en los hogares de ancianos. Como los autores consideraron relevante la comparación individual entre los AP –datos aún no administrados por la FDA–, evaluaron si el riesgo de mortalidad general y por causa específica fue el mismo para todos los fármacos de esta clase. También investigaron si, por el contrario, hay ventajas sobre el uso de alguna de estas drogas y, en consecuencia, si deberían ser prescriptas preferentemente en esta población.

MétodosLa población fue seleccionada con datos de Medicare, Medicaid, el Minimum Data Set, el Online Survey Certification and Reporting (OSCAR) system, el National Death Index y la auditoría nacional sobre la calidad de los geriátricos. Se consideraron variables demográficas, consultas médicas previas, internaciones y motivos de éstas y los fármacos utilizados. También se investigaron los antecedentes clínicos de los pacientes, como enfermedad de Parkinson, diabetes y obesidad, entre otros. Los autores utilizaron como población del estudio pacientes > 65 años que comenzaron el tratamiento con AP en un hogar de ancianos y que contaban con la cobertura de Medicaid desde los 6 meses anteriores al comienzo del tratamiento. No se consideraron los pacientes que habían comenzado con estas drogas durante los 6 meses anteriores. Tampoco se incluyeron los participantes con diagnóstico previo de cáncer, esquizofrenia o trastorno bipolar, ya que podrían haber recibido previamente AP. Los AP considerados para la investigación fueron haloperidol, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona. Otros AP fueron excluidos debido al poco uso. A cada participante se le asignó una droga específica. Se consideró que el paciente había abandonado el tratamiento si éste no se administró por > 14 días. Los autores establecieron la risperidona como droga de referencia, ya que es la más utilizada en esta población; así, convirtieron la dosis diaria de la droga control a la dosis equivalente de clorpromazina (en mg) y utilizaron una dosis media de 50 mg de esta droga como punto de corte. De esta manera, diferenciaron un grupo con mayor dosis y otro con menor dosis. La información sobre las causas de muerte se obtuvo mediante el National Death Index. Los autores evaluaron todas las muertes entre los 180 días del ingreso al estudio. Establecieron como causas principales de muerte: las enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y respiratorias. Asimismo, los investigadores obtuvieron información de las residencias de ancianos, como por ejemplo las características de los residentes, el nivel de ocupación y la disponibilidad de una unidad de cuidados especiales. Luego, compararon los datos sociodemográficos y clínicos de los pacientes que comenzaron a tomar distintos AP y calcularon la tasa de mortalidad durante el seguimiento. Fueron retirados del estudio los participantes que tuvieron cambios en el tratamiento (por abandono, aumento o modificación de la droga) y los pacientes que permanecieron > 10 días internados en el hospital.

ResultadosEntre 2001 y 2005, 75 445 personas de edad avanzada que vivían en residencias comenzaron un tratamiento con AP. Los autores comprobaron que los pacientes en tratamiento con haloperidol tuvieron mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, menos probabilidad de presentar comorbilidades psiquiátricas y un aumento ligero del riesgo de presentar otras comorbilidades. Estos datos se obtuvieron en comparación con la risperidona como droga control. Los participantes que habían comenzado el tratamiento con risperidona presentaron, con una leve diferencia con otros AP, una menor asociación con depresión y con el uso de antidepresivos. Asimismo, los pacientes en tratamiento con risperidona requirieron un menor uso de inhibidores de la colinesterasa. Los participantes en tratamiento con quetiapina presentaron una mayor asociación con parkinsonismo y aquellos en tratamiento con olanzapina mostraron menor frecuencia de diabetes.

El 80% (n = 60 167) de los participantes fue excluido. Entre los motivos de exclusión, el más frecuente fue el abandono del tratamiento (57.2%, n = 34 388), en tanto que otros fueron la internación por > 10 días (17.4%, n = 10 464), el aumento de la dosis o el cambio de tratamiento (13.1%, n = 7 902) y por defunción (12.3%, n = 7 413). Los autores determinaron que, en comparación con la risperidona, los pacientes tratados con haloperidol presentaron el doble de riesgo de mortalidad y que en los participantes en tratamiento con quetiapina el riesgo se redujo. Con aripiprazol, olanzapina y ziprasidona no se encontraron diferencias significativas de riesgo con la droga control. En cuanto a las causas de mortalidad, aproximadamente la mitad (49%, n = 3 262) de las defunciones se debió a enfermedad cardiovascular, el 10% a enfermedad cerebrovascular y el 15% a enfermedades respiratorias. Los investigadores refieren una relación dosis-efecto para todos los AP, excepto para la quetiapina. Esta relación fue mayor para el haloperidol y la risperidona.

Discusión Los autores refieren que el riesgo de mortalidad en residentes de hogares de ancianos varía según el AP administrado. En comparación con la risperidona, los pacientes que recibieron haloperidol presentaron mayor riesgo, y los tratados con quetiapina, uno menor durante los 180 días de control. También corroboraron que hay una relación droga-respuesta en todos los casos, excepto con la quetiapina. Así, señalan que los resultados obtenidos con el uso de haloperidol, en cuanto a un mayor riesgo de letalidad, son compatibles con estudios previos. Admiten, también, la presencia de otras investigaciones con resultados diversos al presente estudio. Los autores reconocen como fortaleza de su investigación, la gran población incluida, procedente de hogares de ancianos ubicados en los EE.UU., lo que les permitió evaluar el efecto individual de cada droga, las distintas dosis y la causa específica de muerte. Según señalan los investigadores, la mayoría de los pacientes mayores con demencia recibirá un AP debido a la progresión de la enfermedad. Refieren que esto ocurre, en parte, por la falta de alternativas farmacológicas que resulten eficaces. Asimismo, en este estudio destacan los riesgos asociados con el uso de AP y subrayan la necesidad de encontrar nuevas formas de tratar los trastornos de conducta de los pacientes con demencia. Destacan también que en el caso de ser necesario indicar un AP, se prescriba la menor dosis posible y se monitorice de cerca al paciente, especialmente apenas iniciado el tratamiento. Reiteran que el uso de haloperidol en esta población puede provocar un importante daño y por eso no debe ser utilizado. Asimismo, reconocen que la quetiapina puede ser algo más segura que otros AP atípicos, pero que esta afirmación debe ser demostrada en otros estudios.

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA IVABRADINA EN LOS PACIENTES CON ASMA O ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA

Lódz, Polonia

La reducción selectiva de la frecuencia cardíaca con ivabradina es

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NeumonologíaCardiología

Atención PrimariaCardiología

posible y segura en los pacientes con enfermedades respiratorias obstructivas, de forma tal que el fármaco representa una interesante alternativa a los beta bloqueantes, por lo general contraindicados en los enfermos con estas características.

American Journal of Cardiovascular Drugs 12(3):179-188, 2012

Autores:Gorski P, Majewski S, Slomka S

Institución/es participante/s en la investigación:University of Lódz

Título original:Heart Rate-Lowering Efficacy and Respiratory Safety of Ivabradine in Patients with Obstructive Airway Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Study

Título en castellano:Eficacia Bradicárdica y Seguridad Respiratoria de la Ivabradina en los Pacientes con Enfermedades Respiratorias Obstructivas: Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego, Controlado con Placebo y Cruzado

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.62 páginas impresas en papel A4

Educación MédicaFarmacologíaGeriatríaMedicina FarmacéuticaMedicina FamiliarMedicina InternaNeumonologíaOftalmologíaSalud Pública

Introducción Numerosos estudios demostraron que la mayor frecuencia cardíaca (FC) es un factor predictivo independiente de la mortalidad en la población general, como también en los sujetos con enfermedad cardiovascular. Los beta bloqueantes (BB) son los fármacos más eficaces para reducir la FC. Estos fármacos están indicados en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular (hipertensión arterial, enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca). En los pacientes con enfermedad coronaria, a menos que existan contraindicaciones específicas, los BB representan fármacos de primera línea. Las contraindicaciones para el uso de BB incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma, entre otras. En estos enfermos, los BB pueden motivar un aumento de la reactividad de la vía aérea y espasmo bronquial y reducir la respuesta a los agonistas beta adrenérgicos, administrados por vía oral o inhalatoria. La ivabradina forma parte de una nueva clase de agentes selectivos y específicos para reducir la FC; los fármacos de este tipo actúan mediante la inhibición de la corriente If en el nódulo sinusal sin modificar la contractilidad del corazón, la repolarización o la conducción auriculoventricular. Por sus propiedades, en particular por la falta de interacción con los receptores beta adrenérgicos, la ivabradina podría ser especialmente útil en los pacientes con

enfermedades bronquiales obstructivas. Sin embargo, por el momento, esta posibilidad no se analizó con precisión. En el presente estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y cruzado, los autores evaluaron los efectos de la ivabradina sobre la FC, la función respiratoria, la utilización de medicación de rescate y la tolerabilidad en pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Pacientes y métodosLa investigación se llevó a cabo en una única institución; abarcó 20 enfermos con asma y otros 20 pacientes con EPOC, diagnosticados según los criterios de las normativas internacionales. Los participantes no debían haber presentado exacerbaciones de la enfermedad respiratoria en el mes anterior al estudio y debían reunir los siguientes requisitos: tener de 18 a 75 años y FC promedio en el registro Holter de 60 latidos o más por minuto. Los pacientes debían presentar ritmo sinusal; durante el estudio se prohibió el uso de todos los fármacos que interactúan con la ivabradina (agentes metabolizados por el sistema enzimático hepático citocromo P450 [CYP3A4]). Los participantes fueron asignados aleatoriamente a una de dos secuencias de tratamiento: ivabradina-placebo (IP) o placebo-ivabradina (PI). La ivabradina se indicó en dosis de 7.5 mg dos veces por día durante 5 días; las secuencias estuvieron separadas por un intervalo de por lo menos 2 días. Los pacientes realizaron espirometría y electrocardiograma (ECG) de 24 horas durante la fase de rastreo. En planillas diarias refirieron los síntomas respiratorios (tos, sibilancias, disnea, expectoración, limitaciones para la actividad física y despertares nocturnos) en escalas de 0 (ausencia de síntomas) a 4 puntos (manifestaciones importantes). También, reflejaron la utilización de medicación de rescate (número de disparos de salbutamol por día). Con un dispositivo hogareño, los enfermos registraron el flujo espiratorio máximo (FEM) matutino y vespertino, justo antes de la ingesta de la medicación y una hora más tarde. Al tercer día de cada una de las fases de 5 días, realizaron un nuevo registro ECG de 24 horas. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos y los efectos adversos graves. Los datos con distribución normal se analizaron con pruebas de la t, en tanto que aquellos sin distribución normal se evaluaron con pruebas de la U de Mann-Whitney. Se calculó el área bajo la curva del FEM (ABCFEM-tiempo).

ResultadosEl estudio se llevó a cabo entre 2009 y 2011; no se registraron diferencias significativas entre los grupos (IP y PI), de modo tal que los valores se evaluaron por separado para los pacientes con asma o con EPOC. La FC promedio en el registro Holter fue significativamente más baja en los pacientes asmáticos, durante el tratamiento con ivabradina, respecto de la fase con placebo (67.4 ± 8.38 en comparación con 82.85 ± 11.19 latidos por minuto [lpm]; p < 0.001); el mismo fenómeno se comprobó en los sujetos con EPOC (69.75 ± 8.9 respecto de 81.05 ± 9.75 lpm; p < 0.001). Se observaron los mismos resultados al considerar la FC mínima en los pacientes con asma (49.65 ± 7.3 y 59.2 ± 9.22 lpm; p < 0.001) y en los enfermos con EPOC (54.35 ± 8.56 respecto de 59.8 ± 8.12 lpm; p = 0.046). La FC máxima en los enfermos con asma y EPOC fue de 111.4 ± 13.43 en comparación con 134.6 ± 13.75 lpm (p < 0.001) y de 108.5 ± 11 respecto de 122.85 ± 13.53 lpm (p < 0.001), respectivamente. La ivabradina se asoció con reducciones significativas de la FC en todos los enfermos (p < 0.05

en todos los casos), un fenómeno que no se registró con el placebo. No se encontraron diferencias importantes en los sujetos con asma o EPOC en los valores del FEM matutino y vespertino, entre la fase de tratamiento con ivabradina o placebo; tampoco se observaron diferencias en el ABCFEM-tiempo. La variabilidad diurna promedio del FEM no difirió. No se comprobaron diferencias entre los tratamientos en el puntaje sintomático diario promedio ni en la utilización de medicación de rescate. La frecuencia y la gravedad de los efectos adversos fueron similares durante la administración de ivabradina o placebo; la única excepción fueron las manifestaciones visuales (fotopsias) referidas por 2 enfermos con asma, durante el tratamiento con ivabradina. Los efectos adversos fueron de intensidad leve y tuvieron lugar en asociación con los cambios súbitos en la intensidad de la luz. Todas las manifestaciones secundarias remitieron espontáneamente.

DiscusiónLa ivabradina es un fármaco eficaz para reducir la FC y no compromete la funcionalidad respiratoria en los pacientes con asma o EPOC. La ivabradina fue bien tolerada; con excepción de los síntomas visuales, los efectos adversos fueron semejantes a los observados con el placebo. La disminución de la FC es un efecto clínico importante. De hecho, la eficacia antiisquémica de los BB es atribuible, al menos en parte, a la reducción de la FC. Los BB disminuyen la mortalidad de los pacientes con infarto de miocardio y con insuficiencia cardíaca; en estos últimos representan un pilar terapéutico esencial. Se estima que del 2% al 4% de los adultos presenta angina de pecho estable; la frecuencia llega a aproximadamente el 20% en los hombres de 65 a 74 años. Numerosos trabajos mostraron que los BB mejoran la evolución de los sujetos con enfermedad cardiovascular y que prologan la supervivencia en los pacientes con infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. No obstante, estos fármacos habitualmente se evitan en los sujetos con asma y EPOC porque se considera que pueden agravar la funcionalidad respiratoria. El riesgo podría ser mayor con los BB no selectivos (propranolol) que actúan sobre los receptores beta1 y beta2 adrenérgicos en comparación con los fármacos cardioselectivos (atenolol y metoprolol) que actúan, fundamentalmente, sobre los receptores beta1. Sin embargo, según un estudio, incluso los BB cardioselectivos pueden ocasionar espasmo bronquial en los pacientes con obstrucción de las vías aéreas. Cabe destacar que estos enfermos han sido, por lo general, excluidos de las investigaciones con BB. Las normativas internacionales hacen hincapié en los beneficios de los BB en los pacientes con insuficiencia cardíaca. No obstante, estos pacientes presentan EPOC con frecuencia. En las mismas guías, la presencia de asma se considera una contraindicación para el uso de BB; para la EPOC, empero, las pautas son menos precisas. Aun así, según los resultados de 2 metanálisis previos, los BB cardioselectivos parecen ser seguros en los pacientes con enfermedad respiratoria obstructiva leve a moderada. Más todavía, una investigación retrospectiva reciente sugirió que los BB reducirían la mortalidad y las exacerbaciones de la EPOC cuando se los utiliza en forma combinada con el tratamiento respiratorio. Sin embargo, el tema sigue motivando preocupación y la mayoría de los profesionales opta por no indicar BB en estos enfermos. La ivabradina es un inhibidor específico de la corriente If que induce una reducción importante de la FC, dependiente de la dosis; en cambio, ejerce efectos mínimos sobre la contractilidad del miocardio, la presión arterial, la conducción intracardíaca y la repolarización ventricular. El

beneficio antiisquémico de la ivabradina se demostró en enfermos con angina de pecho estable y en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo. No obstante, la información para los sujetos con enfermedad respiratoria es limitada. Los hallazgos de la presente investigación confirmaron la eficacia clínica y la seguridad respiratoria de la ivabradina.

ConclusionesPor lo general, el uso de BB se evita en los pacientes con enfermedades bronquiales obstructivas. La ivabradina es un nuevo inhibidor de la corriente If que actúa específicamente en el nódulo sinusal, con propiedades bradicárdicas exclusivas. Los hallazgos del presente estudio en enfermos con asma y EPOC indicaron que la ivabradina reduce la FC sin afectar el control de los síntomas bronquiales ni la funcionalidad respiratoria, de forma tal que el fármaco representa una excelente opción para lograr la disminución de la FC en estos enfermos.

NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DE LA LITIASIS VESICAL

Londres, Reino Unido

Las técnicas de endourología se han convertido en las principales estrategias de tratamiento quirúrgico de la litiasis vesical. La elección del procedimiento se fundamenta en parámetros individuales de cada paciente, así como en la disponibilidad de equipos y en la experiencia del cirujano.

Urology 79(5):980-986 May, 2012

Autores:Philippou P, Moraitis K, Buchholz N

Institución/es participante/s en la investigación:Barts and The London NHS Trust

Título original:The Management of Bladder Lithiasis in the Modern Era of Endourology

Título en castellano:El Enfoque de la Litiasis Vesical en la Era Moderna de la Endourología

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:

Re SIIC editado en:

Nefrología y Medio InternoUrología

Cirugía

2.74 páginas impresas en papel A4

La optimización de la nutrición y de los tratamientos antibióticos se ha vinculado con una reducción significativa de la prevalencia de litiasis vesical, que constituyen el 5% de los casos de urolitiasis. Estos cambios en la epidemiología permiten explicar parcialmente la relativa escasez de información científica reciente acerca de esta afección. En esta revisión se describen los datos de la bibliografía actual en relación con la litiasis vesical y los recursos terapéuticos disponibles.

Materiales y métodosSe llevó a cabo una búsqueda en la base de datos Medline con palabras clave predefinidas para la pesquisa de artículos publicados entre 2000 y 2010, con eventual inclusión de trabajos anteriores cuando resultaron relevantes desde el punto de vista histórico. Entre otros parámetros se consideraron los resultados clínicos informados, la calidad de los estudios y la relevancia de los resultados. Se excluyeron los textos acerca de litiasis en sujetos con reservorios o derivaciones de la vía urinaria.

Clasificación y patogeniaLa litiasis vesical se clasifica de forma habitual en migratoria (cálculos formados en la vía aérea superior con migración a la vejiga), primaria idiopática o secundaria. La litiasis vesical primaria se relaciona con deficiencias nutricionales y puede observarse en ausencia de comorbilidades como obstrucción, lesiones neurológicas o infecciones urinarias. Si bien no se ha definido con certeza la patogenia de la litiasis vesical primaria, se postula la participación de una combinación de factores metabólicos. En ciertas áreas geográficas en las cuales la dieta se fundamenta en cereales, los niños con consumo deficiente de proteínas de origen animal, deshidratación crónica e hipovitaminosis tienen riesgo de urolitiasis, con predominio de urato o en asociación con oxalato de calcio. En general, la litiasis vesical endémica requiere tratamiento intervencionista con implementación posterior de medidas nutricionales.Por otra parte, la litiasis vesical secundaria se relaciona con afecciones subyacentes, como la obstrucción al tracto de salida de la vejiga (OTSV), vejiga neurogénica, bacteriuria crónica, trasplante renal y divertículos vesicales, entre otros. Se ha señalado una correlación acentuada entre la litiasis vesical y la OTSV provocada por hiperplasia prostática benigna (HPB); esta asociación ha dado lugar a la propuesta de resolución quirúrgica de la HPB en todos los individuos en que coexiste esta enfermedad y la litiasis vesical. Sin embargo, se ha puesto en duda la participación de la OTSV como causa única de litiasis vesical; otros procesos vinculados con la obstrucción que pueden relacionarse con litiasis incluyen las estenosis uretrales, la contractura del cuello vesical, la vejiga neurogénica y el prolapso de órganos pelvianos en las mujeres. La infección y la elevación del pH urinario actúan como factores litógenos acompañantes. Entre el 25% y el 33% de los cálculos vesicales se asocian con infección urinaria, en general atribuida a gérmenes con capacidad para desdoblar la urea (Proteus, Pseudomonas, Ureaplasma urealyticum, Providencia, Klebsiella). Del mismo modo, los pacientes con vejiga neurogénica provocada por lesiones de la médula espinal tienen mayor riesgo de litiasis vesical.Los cuerpos extraños localizados en el interior o en la proximidad de la vejiga pueden actuar como sustratos par la formación de cálculos. Los cuerpos extraños pueden originarse por

determinadas prácticas sexuales, afecciones psiquiátricas o por procesos iatrogénicos (catéteres vesicales, migración de dispositivos intravaginales o intrauterinos). En los pacientes con trasplante renal, la litiasis vesical puede atribuirse tanto a factores locales (cuerpos extraños retenidos, sutura, isquemia tisular) como a hiperparatiroidismo secundario persistente.

Tratamiento de la litiasis vesicalAún no se dispone de recomendaciones basadas en información científica acerca del mejor enfoque de los pacientes con litiasis vesical. Es posible recurrir a la lisis química con fármacos o bien a la implementación de modalidades quirúrgicas (litotricia extracorpórea con ondas de choque [LEOC], litotricia transuretral, cistolitotomía percutánea, cirugía a cielo abierto).En relación con la terapia farmacológica, la hemiacidrina podría ser eficaz en pacientes con cálculos de estruvita; en cambio, el citrato alcalino indicado por vía oral permitiría la lisis de los cálculos de urato. La disolución química de la litiasis vesical como terapia de elección constituye un recurso que requiere de tiempos prolongados y no se considera una alternativa práctica. De todos modos, se admite su papel como adyuvante de la exéresis quirúrgica o como medida de profilaxis en sujetos con necesidad de uso prolongado de catéteres.En cambio, la LEOC es una alternativa mínimamente invasiva, asociada con tolerabilidad adecuada, que no requiere anestesia y puede llevarse a cabo en pacientes ambulatorios. Asimismo, este recurso terapéutico evita la instrumentación prolongada de la uretra. El esquema recomendado de LEOC se realiza en decúbito supino, con un catéter uretral de 3 vías e instilación de solución fisiológica a nivel vesical. Los factores predictivos para la eficacia de la LEOC incluyen el diámetro del cálculo, el volumen posmiccional y la composición de la litiasis.Se destaca que, en el contexto de los recursos modernos de endourología, el abordaje transuretral se ha asociado con elevada eficacia y mínima morbilidad, por lo cual representa la estrategia más utilizada en la actualidad. La desintegración se logra mediante la destrucción mecánica, la aplicación de ultrasonido, el uso de láser o la utilización de litrotriptores electrohidráulicos o neumáticos. Se advierte que la destrucción mecánica con irrigación para remoción de los fragmentos no es apropiada para pacientes con vejigas de escasa capacidad o cálculos mayores de 2 cm. Por otra parte, la litotricia neumática se asocia con mejores resultados que las técnicas ultrasónica o electrohidráulica, en especial en individuos con cálculos de gran tamaño y dureza; sin embargo, el riesgo de rotura vesical es del 1.9%. Por el contrario, los equipos ultrasónicos se relacionan con menor riesgo de lesión de la mucosa, costos más reducidos y evacuación simultánea de los fragmentos del cálculo. En relación con el láser de holmio, se lo ha vinculado con la desintegración eficaz de cálculos de más de 4 cm de diámetro, con mínimo riesgo de lesión mucosa y hematuria en comparación con la litotricia mecánica.Se reconocen como limitaciones de la fragmentación transuretral, el mayor tiempo operatorio, el riesgo de hemorragia, la pérdida de la visión y la potencial lesión de la uretra. La cistolitotomía percutánea evita las lesiones de la uretra y se asocia con mayor tasa de remoción de cálculos múltiples o de gran tamaño. En sujetos con cirugía abdominal previa o antecedentes de reconstrucción vesical, se recomienda la guía mediante estudios por imágenes para reducir el riesgo de lesiones.Por otra parte, la cistolitotomía suprapúbica a cielo abierto maximiza la tasa de eliminación de los cálculos en un solo procedimiento; no obstante, se asocia con mayor morbilidad y con internación más prolongada. La cirugía convencional es una opción válida para el enfoque de la litiasis cuando las estrategias mínimamente invasivas no resultan eficaces o en pacientes que presentan contraindicaciones para un abordaje percutáneo o transuretral.

Cirugía prostática y litiasis vesicalDe acuerdo con los conceptos tradicionales, la presencia de litiasis vesical se ha considerado una indicación absoluta para el enfoque quirúrgico de una HPB subyacente, con el fin de evitar la formación de nuevos cálculos y facilitar la eliminación de fragmentos. En numerosos ensayos se han informado altas tasas de resultados eficaces de esta combinación relativamente segura de procedimientos. Sin embargo, la necesidad sistemática de la resolución quirúrgica de la OTSV en sujetos con litiasis vesical ha sido puesta en duda a partir de los resultados de distintos estudios recientes. Se presume que algunos de los síntomas de los individuos con litiasis vesical y OTSV son causados por los cálculos en sí mismos, mientras que la eliminación de la litiasis y la terapia farmacológica de la HPB inducen mejoría de los síntomas del tracto urinario inferior. Aunque el menor vaciamiento vesical y la consecuente estasis urinaria forman parte de la patogenia de la litiasis, la mayor parte de los pacientes con elevado volumen posmiccional no evoluciona con cálculos urinarios. En consecuencia, en sujetos que rechazan la cirugía prostática o se caracterizan por comorbilidades graves, la remoción de la litiasis vesical en asociación con el enfoque farmacológico de la HPB representa una alternativa de tratamiento con mejoría clínica significativa. Se admite la necesidad de un estudio aleatorizado y prospectivo con seguimiento prolongado para definir la historia natural de la litiasis vesical asociada con la HPB.

Litiasis vesical en pediatríaEl tratamiento de elección habitual de los niños con litiasis vesical ha sido la cistolitotomía suprapúbica a cielo abierto, con cierre de los planos vesicales en dos etapas y hemostasia cuidadosa. En la última década se han incorporado procedimientos mínimamente invasivos para la resolución de esta afección en lactantes y niños. De acuerdo con una revisión reciente, aunque el enfoque endourológico se asoció con menor tiempo de hospitalización en relación con la cirugía convencional, estos métodos se relacionaron con mayor morbilidad (estenosis uretral, pérdidas permanentes por el sitio de abordaje suprapúbico). Por lo tanto, se ha recomendado la cistolitotomía a cielo abierto como un recurso más seguro en este grupo etario.

ConclusionesLos autores enfatizan en la escasez de información científica para definir la terapia más adecuada de la litiasis vesical. Se reconoce que las técnicas de endourología se han convertido en las principales estrategias de tratamiento quirúrgico. La elección del procedimiento se fundamenta en parámetros individuales de cada paciente, así como en la disponibilidad de equipos y en la experiencia del cirujano. El enfoque óptimo en pediatría aún es motivo de debate, mientras que la afirmación tradicional de la indicación absoluta de tratamiento quirúrgico de la HPB en pacientes con litiasis vesical ha sido puesta en duda.

LOS CAMBIOS PRECOCES EN LA GLUCEMIA EN AYUNAS EN EL CONTEXTO DEL AGREGADO DE INSULINA GLARGINA PREDICEN LA EFICACIA TERAPEUTICA

Re SIIC editado en:

Portland, EE.UU.

La glucemia en ayunas que persiste por encima de 10 mmol/l después de 6 a 12 semanas de comenzada la terapia con insulina glargina sugiere que la probabilidad de alcanzar posteriormente las cifras deseadas de hemoglobina glucosilada, igual o inferiores a 7%, es baja.

Diabetic Medicine 29(7):933-936 Jul, 2012

Autores:Karl D, Zhou R, Vlajnic A, Riddle M

Institución/es participante/s en la investigación:Oregon Health and Science University

Título original:Fasting Plasma Glucose 6-12 Weeks after Starting Insulin Glargine Predicts Likelihood of Treatment Success: A Pooled Analysis

Título en castellano:La Glucemia en Ayunas 6 y 12 Semanas después de Iniciado el Tratamiento con Insulina Glargina Predice la Probabilidad de Eficacia Terapéutica: Análisis General

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.62 páginas impresas en papel A4

IntroducciónMuchos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 requieren tratamiento con insulina en algún momento en el curso de la enfermedad. El agregado de insulina glargina a la terapia de base en la mayoría de los casos se asocia con disminuciones de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) a menos de 7%. Sin embargo, en algunos enfermos se requieren medidas terapéuticas adicionales. La identificación precoz de los sujetos en quienes el tratamiento con insulina glargina y agentes hipoglucemiantes orales no será suficiente es sumamente importante en términos clínicos. En el contexto de la terapia estable, los niveles de la glucemia en ayunas y de la HbA1c se correlacionan fuertemente entre sí; no obstante, cuando el tratamiento se intensifica, la glucemia en ayunas mejora rápidamente, en tanto que la concentración de la HbA1c no se estabiliza hasta después de 4 meses o más. Por lo tanto, es posible que las determinaciones de la glucemia en ayunas, poco después del cambio de tratamiento, permitan predecir la probabilidad de lograr las cifras deseadas de HbA1c a largo plazo. El objetivo del presente estudio fue evaluar esta teoría a partir del análisis general de estudios en enfermos con diabetes tipo 2 en quienes se inició tratamiento con insulina glargina.

Pacientes y métodosLos 63 estudios identificados se realizaron entre 1997 y 2007. Sólo se consideraron los ensayos de diseño prospectivo, aleatorizado y controlado que incluyeron pacientes tratados con insulina glargina (sin insulina prandial) en combinación con la dieta específica o hipoglucemiantes orales. La dosis de insulina debía haberse ajustado con el objetivo de lograr valores de glucemia en ayunas = 5.6 mmol/l. Los participantes debían controlar periódicamente los niveles de glucemia en ayunas al inicio, en las semanas 6 u 8 (6/8) y a las 12 semanas del cambio de terapia; los trabajos debían referir los eventos de hipoglucemia. Siete investigaciones reunieron los criterios de inclusión. Para los estudios de mayor duración sólo se utilizaron los datos obtenidos en las primeras 24 semanas de seguimiento. La muestra final de análisis abarcó 1 036 enfermos. Los niveles de la glucemia se dividieron en tres categorías: < 8.9 mmol/l, de 8.9 a < 10 mmol/l y = 10 mmol/l. Se determinaron las correlaciones entre los resultados de la glucemia valorada en el laboratorio y en el hogar. El tratamiento fue eficaz cuando los niveles de HbA1c, a las 24 semanas del inicio de la terapia con insulina glargina, fueron iguales o inferiores a 53 mmol/l (7%). Los eventos de hipoglucemia sintomática confirmados por laboratorio fueron aquellos asociados con glucemia < 2.8 mmol/l, en tanto que los episodios graves fueron los que se acompañaron de niveles de glucosa < 2 mmol/l o que motivaron el tratamiento con carbohidratos por vía oral, glucosa por vía intravenosa o glucagón. Las correlaciones entre los valores de la glucemia y de la HbA1c en los distintos momentos se calcularon con modelos de covarianza, con ajuste según la glucemia en ayunas basal. La asociación general entre la eficacia del tratamiento y las diferentes categorías de glucemia en ayunas se conoció con modelos de Cochran-Mantel-Haenszel. En un subanálisis en 490 sujetos se estudiaron las correlaciones entre las determinaciones bioquímicas en el laboratorio y en el hogar; para ello se aplicaron coeficientes de Pearson.

ResultadosEl 56% de los 1 036 pacientes fue de sexo masculino y el 81%, caucásico. La edad promedio de los participantes fue de 56.3 años. La diabetes tuvo una duración 8.4 ± 5.9 años. Por lo general, los enfermos recibían 1 a 3 agentes hipoglucemiantes orales (metformina, sulfonilureas y tiazolidindionas). Los niveles séricos promedio de la HbA1c fueron de 8.84%, en tanto que la media de la glucemia en ayunas fue de 11.2 mmol/l. El 63% de los enfermos tenía glucemia en ayunas igual o superior a 10 mmol/l, 13% presentaba valores de 8.9 a < 10 mmol/l y el 24%, < 8.9 mmol/l. Las mediciones realizadas en el hogar se correlacionaron fuertemente con las determinaciones del laboratorio (r = 0.778; p < 0.0001). El agregado de insulina glargina a los fármacos antidiabéticos orales se asoció con la reducción de los dos parámetros del control de la glucemia, aunque los patrones de cambio fueron distintos. De hecho, la glucemia en ayunas promedio disminuyó a 7.3 mmol/l en las semanas 6/8, a 6.8 mmol/l en la semana 12 y a 6.7 mmol/l en la semana 24. Por su parte, los niveles promedio de la HbA1c fueron de 7.3% a las 12 semanas y de 7% a las 24 semanas; el 56% de los enfermos estuvo en ese nivel o por debajo de éste.

Se comprobó una correlación leve, pero significativa, entre la glucemia basal en ayunas y los niveles séricos de la HbA1c en la semana 24 (r = 0.169; p < 0.0001); la correlación, en cambio,

fue más fuerte cuando se consideró la glucemia en ayunas valorada entre las semanas 6 y 8 (r = 0.319; p < 0.0001) y en la semana 12 (r = 0.317; p < 0.0001); la glucemia basal en ayunas se asoció con un poder predictivo limitado. El 61%, 66% y 52% de los enfermos con glucemia en ayunas < 8.9, de 8.9 a menos de 10 mmol/l y de 10 mmol/l o más, respectivamente, logró las cifras deseadas de HbA1c. Sin embargo, entre las semanas 6 y 8, los porcentajes fueron de 61%, 48% y 26.5%, en el mismo orden, en tanto que, a las 12 semanas, fueron de 60%, 40% y 27%, respectivamente. Los valores de p para la asociación general entre las cifras esperadas de la HbA1c y las categorías de la glucemia en ayunas fueron de 0.001, < 0.0001 y < 0.0001 al inicio, entre las semanas 6 y 8 y en la semana 12, respectivamente. La persistencia de glucemia elevada en ayunas poco tiempo después de comenzada la terapia con insulina glargina predijo la presencia de valores elevados de HbA1c a las 24 semanas. El 8% de los enfermos con glucemia en ayunas < 8.9 mmol/l en la semana 12 presentó niveles de HbA1c superiores a 64 mmol/l (8%) en la semana 24. Por el contrario, el 39% de los pacientes con glucemia en ayunas igual o superior a 10 mmol/l en la semana 12 presentó, en la semana 24, concentraciones de HbA1c por encima de 64 mmol/l (8%); el 14.5% tuvo cifras > 9% y en el 6.5% se detectaron niveles > 10%.

Se registraron episodios de hipoglucemia grave en el 1.4% de los enfermos (0.05 evento por paciente/año). Se produjo hipoglucemia sintomática en el 65% de los enfermos con glucemia en ayunas a las 12 semanas < 8.9 mmol/l, en el 56% de los enfermos con glucemia en ayunas de 8.9 a menos de 10 mmol/l y en el 47% de los participantes con glucemia en ayunas igual o superior a 10 mmol/l. Los enfermos con glucemia en ayunas a las 12 semanas = 10 mmol/l tuvieron significativamente menos episodios de hipoglucemia sintomática (p = 0.0149) y eventos de hipoglucemia confirmada por mediciones de la glucemia, en comparación con los registrados en la categoría de glucemia en ayunas < 8.9 (p = 0.0145).

DiscusiónEl presente análisis general confirmó que las determinaciones de la glucemia en ayunas poco después de comenzado el tratamiento con insulina glargina permiten identificar los enfermos que probablemente no lograrán las cifras deseadas de la HbA1c en el curso de la terapia con insulina en combinación con agentes hipoglucemiantes orales. En estos casos, la estrategia terapéutica debería ser reconsiderada. Si bien la glucemia basal en ayunas predijo escasamente la probabilidad de alcanzar valores de HbA1c igual o inferiores a 7% después de 24 semanas de terapia, una única medición de glucemia en ayunas > 10 mmol/l en las semanas 6/8 y 12, después de comenzada la terapia con insulina glargina, se asoció con sólo el 25% de probabilidades de lograr el objetivo deseado en términos de la HbA1c. Igualmente, la glucemia en ayunas igual o superior a 10 mmol/l después de 12 semanas de terapia se asoció con 15% y 7% de probabilidades de terminar el estudio con valores de HbA1c > 9% y 10%, respectivamente.

La glucemia en ayunas más baja después de 12 semanas de tratamiento con insulina glargina se vinculó con más riesgo de hipoglucemia, pero no de hipoglucemia grave, una complicación muy infrecuente, a pesar de la terapia destinada a lograr cifras < 5.6 mmol/l. Por lo tanto, en opinión de los autores, el tratamiento óptimo de las hipoglucemias debería permitir la intensificación de la terapia con insulina.

La principal limitación del estudio tuvo que ver con el hecho de que se dispuso de una única determinación de glucemia en ayunas para cada paciente y para momento de evaluación. La consideración de las múltiples mediciones que el paciente realiza en el hogar podría aportar, sin duda, información más confiable. En el contexto de la terapia con insulina glargina, la glucemia en ayunas persistentemente por encima de 10 mmol/l en las primeras 12 semanas obliga a considerar otros problemas intercurrentes, en especial relacionados con la adhesión al tratamiento o con variaciones amplias de la glucemia, en cuyo caso podría ser necesario el agregado de insulinas de acción rápida o de otros tratamientos para la fase prandial.

ConclusiónLas modificaciones en la glucemia en ayunas que suceden en las primeras 12 semanas que siguen al inicio del tratamiento con insulina glargina permiten detectar precozmente los individuos con pocas posibilidades de lograr las cifras esperadas de HbA1c y de adoptar otras estrategias terapéuticas.

DEMUESTRAN LA RENTABILIDAD A MEDIANO Y LARGO PLAZO DE LA TERAPIA CON VARENICLINA COMO ESTRATEGIA PARA DEJAR DE FUMAR

Entrevista exclusiva aá MA Lutz

Medical Manager & Outcomes Research SpecialistHeredia Costa Rica

El tabaquismo es un buen ejemplo de que el “no dar tratamiento” y tener “precio cero” resulta más costoso que invertir en comprar alguna terapia para aplicar. Entre las terapias que existen para dejar de fumar, se ha visto que la vareniclina resulta ser la opción más rentable (y ahorradora de costos en muchos países).

La Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) tuvo el agrado de entrevistar al Dr. MA Lutz , en referencia al artículo “Cost analysis of varenicline versus bupropion, nicotine replacement therapy, and unaided cessation in Nicaragua editado en la Hospital Practice 40(1):35-43 Feb, 2012

Preguntas formuladas por los médicos que integran la agencia Sistema de Noticias Científicas (aSNC), brazo periodístico de SIIC.

Heredia Costa Rica (especial para SIIC):

Una importante proporción de adultos en América Latina es consumidora de tabaco. ¿Cuál es la prevalencia estimada en Nicaragua y en sus países vecinos?

Al igual que en muchos países de Centroamérica, lamentablemente, en Nicaragua son escasos los datos estadísticos que pudieran ayudar a medir la verdadera magnitud del problema del tabaquismo. Según una pequeña encuesta realizada en 2002 (Huete, Lazo y Lugo; n = 365), la prevalencia de fumadores en personas de 20 a 29 años era del 34.7%, mientras que en el grupo de entre 30 y 39 años fue del 39.1%. Según la Central America Diabetes Initiative (CAMDI), en 2003 el 32.9% de los hombres y el 7.9% de las mujeres respondieron que fumaban actualmente en Nicaragua. La Encuesta de Tabaquismo en Jóvenes realizada en 2003, encontró que el 45% de los jóvenes fumaron alguna vez.

En el caso de Costa Rica, la Encuesta Nacional del Instituto sobre Alcoholismo y Farmacodependencia (IAFA) publicó en 2008 que la prevalencia en la población adulta es, en promedio, 34.7%, hecho que es mayor en personas entre los 18 y los 22 años. Finalmente, en Panamá, el Estudio del Tabaquismo (Rivera) concluyó que el 35.8% de los entrevistados fuman habitualmente. Se calcula que en el año 2000 habrían alrededor de 456 000 fumadores activos en Panamá, y aproximadamente 20 000 de ellos serían adolescentes.

¿Qué medidas se han dispuesto en la región para un mejor conocimiento de las complicaciones del tabaquismo en la población general?

Más que todo se ha trabajo en campañas publicitarias que cuales mencionan las consecuencias del tabaquismo, pero no se han dispuesto más medidas al respecto.

De acuerdo con la información disponible, ¿cuál es la repercusión económica del consumo de tabaco para el sistema de salud en América Latina?

El tabaquismo implica un impacto económico muy importante para los sistemas de salud. Esto se explica debido a la relación que se ha comprobado entre el tabaquismo y muchas enfermedades, como infarto de miocardio, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer de pulmón, asma, accidente cerebrovascular (ACV), entre otras. El tratamiento de estas enfermedades requieren de recursos por parte de los sistemas de salud; por ende, una alta prevalencia de tabaquismo va a repercutir directamente en la prevalencia de estas enfermedades, causando que los sistemas de salud se vean obligados a utilizar recursos en el tratamiento de estos pacientes. Por tanto, la inversión que puedan hacer las instituciones en abordajes efectivos para la cesación tabáquica provocaría una disminución de la prevalencia y la incidencia de estas enfermedades, logrando así un posible ahorro en el futuro.

¿Cuáles son las alternativas terapéuticas para el cese del tabaquismo en las naciones de la región?

Los fármacos que están disponibles en esta región son vareniclina, bupropión y nicotina, ya sean en forma de parches o de goma de mascar. También se pueden encontrar otro tipo de opciones, como ayuda psicológica y grupal.

¿Podría recordar el mecanismo de acción de la vareniclina?

La vareniclina se une con alta afinidad y selectividad al subtipo a4ß2 de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina, donde actúa como un agonista parcial. La vareniclina puede bloquear eficazmente la capacidad de la nicotina para activar completamente a los receptores a4ß2 y al sistema dopaminérgico mesolímbico, que es el mecanismo neuronal subyacente en la gratificación y el reforzamiento que se experimentan al fumar.

La eficacia de la vareniclina para dejar de fumar, entonces, se debe al resultado de la actividad agonista parcial de este fármaco sobre los receptores nicotínicos a4ß2, ya que la unión a este receptor produce un efecto suficiente para aliviar los síntomas de la ansiedad de fumar y de abstinencia (actividad agonista). Al mismo tiempo, resulta en una disminución de los efectos de gratificación y reforzamiento, al impedir la unión de la nicotina a dichos receptores del subtipo a4ß2.

Entre los modelos para evaluar las ventajas de la interrupción del tabaquismo sobresale el sistema BENESCO (Benefits of Smoking Cessation on Outcomes). ¿En qué consiste este método?

En farmacoeconomía se utilizan modelos de simulación para llevar a cabo los estudios. El modelo BENESCO es un modelo de simulación que consiste en una adaptación, siguiendo los mismos principios, del modelo “Consecuencias Económicas y en Salud por el Tabaquismo”, que fue preparado y revisado por el Proyecto Europeo para Reducir la Dependencia al Tabaco de la Organización Mundial de la Salud.

Este modelo ha sido desarrollado para estimar los beneficios económicos y en salud a largo plazo de la cesación tabáquica. El modelo refleja estos beneficios en varios horizontes de tiempo, tomando en cuenta un solo intento para dejar de fumar. Simula la mortalidad y la morbilidad para calcular los costos y beneficios de las diferentes opciones terapéuticas disponibles para la cesación tabáquica y toma en cuenta 4 enfermedades relacionadas con el tabaquismo: infarto de miocardio, EPOC, cáncer de pulmón y ACV; el asma también puede ser incluida.

El modelo BENESCO ha sido utilizado en muchos países, tales como Estados Unidos, Finlandia, México, Suecia, Holanda y Costa Rica, entre otros.

Por favor, resuma brevemente la metodología del estudio llevado a cabo en Nicaragua.

La metodología de un estudio de farmacoeconomía varía con respecto a la de un estudio clínico. El primer paso consiste en desarrollar o utilizar un modelo de simulación, que en este caso fue el modelo BENESCO antes descrito. Segundo, se debe obtener los datos para completar dicho modelo, los cuales consistían en la efectividad de las estrategias para la cesación del hábito de fumar, la prevalencia de tabaquismo, la incidencia, prevalencia y mortalidad y el costo anual de las cuatro enfermedades incluidas (infarto de miocardio, EPOC, cáncer de pulmón y ACV) y, finalmente, datos demográficos de la población incluida, en este caso, mujeres y hombres mayores de 18 años. Los datos estadísticos fueron obtenidos de la Dirección General de Planificación y Sistemas de Información de Nicaragua. La información acerca de los costos fue adquirida del Hospital Lenin Fonseca, el cual pertenece al Ministerio de Salud de Nicaragua. Los datos que no se obtuvieron localmente se extrapolaron de Costa Rica. Los precios de los medicamentos fueron tomados del IMS (Intercontinental Marketing Services) y directamente de Pfizer para el caso de la vareniclina. Tercero, una vez que se tiene el modelo completo con la información recopilada, se procede a “correrlo” para obtener los resultados.

Los análisis de sensibilidad probabilística se completaron mediante la aplicación de un modelo de Monte Carlo. ¿A qué se debió esta elección?

Se utilizó debido a que la simulación de Monte Carlo es útil para evaluar un gran número de escenarios y permite modificar todos los parámetros al mismo tiempo, así como generar intervalos de confianza del 95% sobre los índices de rentabilidad.

En comparación con las restantes estrategias de tratamiento (bupropión, sustitutos de nicotina, cesación sin apoyo farmacológico), ¿cuáles fueron las ventajas de la vareniclina en términos de reducción de costos para el sistema de salud?

Según la literatura internacional, se ha demostrado que la vareniclina tiene una efectividad superior en comparación con las demás estrategias para la cesación del hábito de fumar. El estudio tenía el objetivo de evaluar si esta efectividad superior podía, o no, traducirse en una reducción de costos para el sistema de salud. Se encontró que la inclusión de este medicamento al sistema de salud de Nicaragua significaría una reducción de costos gracias a la disminución en la incidencia de las cuatro enfermedades incluidas en el modelo. Hay que recordar que estas entidades son costosas para los sistemas de salud, por lo que la disminución de su incidencia y su prevalencia explica estas importantes reducciones en los costos del sistema de salud. De igual forma, los ahorros serían mayores que los obtenidos en el estudio, puesto que, como mencioné antes, sólo se incluyeron cuatro enfermedades relacionadas con el tabaquismo, a pesar de que se sabe que hay muchas más asociadas, por lo que la inclusión de la vareniclina reduciría también la incidencia de estas otras afecciones, con el consecuente mayor ahorro.

¿Se reconocieron efectos de la administración de vareniclina sobre la mortalidad atribuida al consumo de tabaco cuando se la comparó con otras estrategias?

Se consideraron los efectos sobre la mortalidad, al igual que la incidencia y la prevalencia, de las cuatro enfermedades incluidas en el modelo. Sobre las estrategias para lograr la cesación tabáquica, se tuvieron en cuenta los datos sobre efectividad encontrados en la literatura internacional.

¿La aplicación del modelo BENESCO ha ofrecido resultados similares en otros países de la región?

Sí, en otros estudios realizados utilizando el modelo BENESCO los resultados obtenidos han sido similares. Dentro de la región se destaca un estudio efectuado en México por Mould et al., en el cual se concluyó que el uso de vareniclina para dejar de fumar sería una opción ahorradora de costos frente a los parches de nicotina. Otro estudio, en el cual también participé, se realizó en varios países de Centroamérica y el Caribe, y se obtuvieron resultados similares.

Fuera de la región de Latinoamérica, los resultados también han sido semejantes. En EE.UU. se llevaron a cabo dos estudios, el de Knight et al. y el de Howard et al. En Suecia se puede mencionar la investigación realizada por Bolin et al., en Holanda la de Hoogendoorn et al., en Finlandia la efectuada por Linden et al. y, finalmente, en Bélgica, la de Annemans et al.

Al considerar en forma global a América Central y el Caribe, ¿cuáles han sido los beneficios de la terapia con vareniclina en términos de la morbimortalidad relacionada con el tabaquismo?

En ningún país de esta región la vareniclina ha sido incluida dentro del cuadro básico oficial de los Seguros Sociales. En algunos países, como Costa Rica, Honduras y Panamá, existen Clínicas de Cesación del Fumado que pertenecen a los Seguros Sociales en las cuales sí se prescribe vareniclina (adquirida por compra directa), la cual ha demostrado su efectividad en un buen número de pacientes. Sin embargo, hasta donde tengo conocimiento, no se ha efectuado un estudio formal que evalúe los beneficios en términos de morbimortalidad del uso de vareniclina en estas clínicas, lo cual sería algo que recomendaría hacer.

La elaboración de medidas para combatir la epidemia de tabaquismo suelen resultar costosas en relación con la salud pública. ¿Puede afirmarse que la terapia con vareniclina permitiría una reducción de los costos en este sentido, tanto a mediano como a largo plazo?

Según lo estudiado y los resultados obtenidos, la inclusión de la vareniclina al cuadro básico reduciría los costos a mediano y a largo plazo gracias a la disminución de la morbilidad asociada con el tabaquismo, como se explicó anteriormente. Es posible que la inversión inicial

resulte costosa para el Sistema de Salud; sin embargo, los beneficios en salud y económicos que se obtendrían a mediano y a largo plazo justifican esta inversión inicial. En muchos casos, como en el tabaquismo, el “no tratar” resulta más costoso que “el tratar”.

De acuerdo con su experiencia, ¿cree que los resultados son generalizables al resto de América Latina?

Es complejo generalizar y extrapolar datos de los estudios de farmacoeconomía debido a que toma en cuenta muchos recursos y costos que cambian de país en país. Lo recomendable sería reproducir el estudio con los datos locales en cada país para evaluar los resultados. Sin embargo, como se mencionó, los resultados han sido similares en muchos países con diferentes tipos de economías, por lo que podría pensarse que en el resto de América Latina se obtendrían resultados semejantes. No obstante, repito que para poder asegurar esto lo ideal sería reproducir el estudio con los datos locales en cada país.

A modo de conclusión, ¿cuáles son sus principales recomendaciones acerca de las repercusiones de la terapia antitabáquica con vareniclina para la economía de la salud?

Es importante tener en cuenta que el tabaquismo implica un alto costo para las instituciones de salud debido a la relación directa que tiene con muchas enfermedades. Esto provoca que las incidencias y prevalencias de dichas entidades aumenten, al igual que el número de pacientes y los costos. El tabaquismo es un buen ejemplo de que el “no dar tratamiento” y tener “precio cero” resulta más costoso que invertir en comprar alguna terapia para aplicar. Entre las terapias que existen para dejar de fumar, se ha visto que la vareniclina resulta ser la opción más rentable (y ahorradora de costos en muchos países). Esto significa que la inversión de incluirla en los sistemas de salud se traduciría en ahorros a mediano y a largo plazo; por tanto, sería recomendable su inclusión, no sólo debido a estos ahorros económicos sino también al beneficio en salud que se lograría.

ACTUALIZACION ACERCA DE LA ATROFIA GENITOURINARIA (especial para SIIC © Derechos reservados) IntroducciónMás de un 40% de las mujeres posmenopáusicas presentan síntomas urogenitales, pero éstos también pueden aparecer en mujeres de cualquier edad con una deficiencia transitoria o definitiva de la función ovárica. De forma fisiológica, pueden aparecer durante el posparto o la lactancia. Asimismo, también en mujeres con una ooforectomía quirúrgica, o en tratamiento con fármacos de efecto antiestrogénico indicados por la presencia de miomas, endometriosis o cáncer de mama. En un estudio longitudinal, la prevalencia de sequedad vaginal en mujeres en edad reproductiva, fase inicial y final de climaterio, y menopausia tardía fue, respectivamente, del 3%, 4%, 21% y 47%.1 La vaginitis atrófica se define como un adelgazamiento y pérdida de elasticidad del epitelio

vaginal, que puede causar con prurito, sequedad, sangrado, leucorrea, dispareunia y signos inflamatorios. También se relaciona con la presencia de sintomatología miccional como la disuria, la incontinencia urinaria y la aparición de infecciones urinarias de repetición. Los cambios del epitelio atrófico predisponen a infecciones vaginales que exacerban la sintomatología, y contribuyen a la disfunción sexual, afectando así de forma negativa la calidad de vida. La dispareunia disminuye el deseo sexual, la frecuencia coital y, consecuentemente, la lubricación vaginal. A pesar de la influencia de las diferencias culturales en la vida sexual, en mujeres chinas se informó un descenso de la actividad sexual en la menopausia de hasta un 90%, cifra que alcanza el 67% en la población norteamericana.2 Los síntomas vasomotores mejoran con el tiempo, pero los síntomas urogenitales empeoran por la deficiencia continuada de estrógenos. La vagina, la vulva, la uretra y el trígono tienen receptores estrogénicos, y la terapia hormonal es de elección. A pesar de la elevada prevalencia de la atrofia genitourinaria entre las mujeres, sólo una cuarta parte de ellas consultan. Influencias culturales, religiosas y sociales modulan estos porcentajes, así como la idea de que estos síntomas son esperados y necesarios en esta etapa de la vida.3 La terapia hormonal disminuye el pH vaginal, aumenta la revascularización del epitelio e incrementa el número de células superficiales revirtiendo la atrofia. La eficacia de dicho tratamiento está demostrada, pero está contraindicada en algunas pacientes, y no es aceptada por otras. Existen diversas alternativas, como los tratamientos homeopáticos, la fitoterapia, el uso de lubricantes o hidratantes vaginales que pueden desempeñar un papel en el alivio de los síntomas.

El hábito de fumar está asociado a un empeoramiento de la atrofia vaginal, además de que las mujeres fumadoras inician la menopausia a edades más tempranas y refieren sintomatología genitourinaria desde el inicio de esta etapa. Esto se explica porque el tabaco tiene un efecto directo sobre el epitelio escamoso vaginal, disminuye la biodisponibilidad de los estrógenos y reduce la perfusión sanguínea. Parece, además, que tiene un efecto tóxico sobre las células germinales y altera el metabolismo estrogénico.4 Teniendo en cuenta que la esperanza de vida de la mujer se incrementa de forma significativa, y que la edad media de inicio de la menopausia es entre los 47 y los 50 años, muchas mujeres pasan más de un tercio de sus vidas en la posmenopausia. Por lo tanto, es imperativo centrar la atención en la sintomatología y las alteraciones, aunque fisiológicas, derivadas del cese de la función ovárica.5

FisiopatologíaLa vaginitis atrófica posmenopáusica está causada por una deficiencia de estrógenos. Éstos controlan diversas vías clave en la regulación de la proliferación celular y la función de barrera epitelial. Análisis con microarrays a partir de biopsias vaginales antes y después de la administración de estrógenos transdérmicos, identificaron más de 3 000 genes reguladores de estradiol, implicados en mecanismos que regulan la fisiología de la mucosa vaginal.6 El estradiol es el estrógeno circulante predominante en las mujeres premenopáusicas y es producido por los folículos ováricos a partir de la aromatización de la androstendiona a estrona, y posteriormente, la conversión de ésta en estradiol. Durante la menopausia, existe una reducción drástica de la producción de estrógenos, cuya concentración decae hasta un 95%.1 Existen receptores estrogénicos en la vulva, la vagina y los músculos del piso pelviano.7 El número de receptores estrogénicos en la mucosa vaginal disminuye después de la menopausia; sin embargo, estos receptores nunca desaparecen y, en respuesta a los estrógenos exógenos, el

número de receptores estrogénicos retorna a concentraciones normales.8 Los estrógenos que actúan a nivel de los receptores en la vulva y la vagina mantienen el colágeno del epitelio, conservando su grosor y elasticidad; a su vez, mantienen los mucopolisacáridos y el ácido hialurónico, que son responsables de la superficie epitelial; por último, mantienen el flujo sanguíneo óptimo vaginal. La disminución de estrógenos debilita las tight junctions intercelulares del epitelio vaginal y cervical e incrementa la resistencia del espacio lateral intercelular. Esto explicaría el descenso de la permeabilidad que provoca una disminución de la lubricación del tracto genital inferior en las mujeres posmenopáusicas.9 Las secreciones vaginales disminuyen desde 4g/4h a 1.7 g/4h.

En consecuencia, en la vaginitis atrófica, el epitelio se vuelve seco y poco elástico, causando inflamación, sangrado, prurito y dispareunia. El canal vaginal se vuelve estrecho y poco distensible. La piel de la vulva se adelgaza, los labios menores se fusionan, y el clítoris, útero y ovarios disminuyen su tamaño.

Las estructuras del tracto urinario también derivan de los mismos orígenes embrionarios que el tracto vaginal. Así, el trígono vesical, la uretra, el piso pelviano y la fascia endopelviana también tienen receptores de estrogénos. Los síntomas de la atrofia de estas estructuras causan molestias urinarias, polaquiuria, disuria, tenesmo y hematuria, así como una tendencia a las infecciones urinarias.

Etiología y factores de riesgoLa menopausia es la causa principal de la vaginitis atrófica. Sin embargo, cualquier otra condición que provoque un estado hipoestrogénico puede causar atrofia vaginal. Algunos ejemplos serían la ooforectomía bilateral; la insuficiencia ovárica prematura; la quimioterapia, radioterapia o embolización de las arterias uterinas, que pueden causar insuficiencia ovárica temporal o permanente; el uso de medicación con efecto antiestrogénico; la reducción de producción estrogénica en el posparto y durante la lactancia, y la hiperprolactinemia.2 Como factores moduladores se encuentran el hábito de fumar, la nuliparidad vaginal, la cirugía vaginal previa, y el cese de la actividad coital, pues la actividad sexual ayuda a preservar el epitelio vaginal y previene la contractura y la rigidez.

Diagnóstico En la Tabla 1 se resumen los procedimientos para llegar al diagnóstico de la atrofia vaginal y la vaginitis atrófica. La sospecha clínica basada en la edad de la paciente, la sintomatología que refiere y la historia clínica es el primer paso para establecer el diagnóstico. Es importante que durante el interrogatorio se conozca el uso de sustancias que puedan producir síntomas semejantes, como perfumes, jabones, etcétera.

En la exploración física, inspeccionaremos la vulva de forma detallada para descartar signos de distrofia vulvar o lesiones malignas. Respecto de la vagina, los labios mayores disminuyen su grosor y aumenta su friabilidad. El epitelio vaginal aparece brillante, pálido, liso y seco. Signos inflamatorios como las petequias, eritema, sangrado, leucorrea y vascularización aumentada sugieren infección (vaginitis). Equimosis y laceraciones alrededor del introito pueden presentarse después del coito o tras la exploración con espéculo, provocando sangrado vaginal.

Puede aparecer un tejido prominente en el meato uretral (carúncula uretral), así como pólipos uretrales o signos de prolapso uretral. Estos síntomas pueden observarse también en situaciones de infección, vaginitis inflamatoria descamativa, o reacciones alérgicas secundarias a jabones, lubricantes, espermicidas, desodorantes o tejidos sintéticos.5 El pH vaginal se encuentra aumentado en la vaginitis atrófica y puede medirse fácilmente colocando una tira reactiva en la vagina. Es necesario descartar la presencia de restos de semen o infecciones vaginales para la correcta interpretación del pH vaginal. El pH vaginal durante la menopausia suele ser mayor de 5. El glucógeno es el sustrato del los lactobacilos de Döderlein, que convierten la glucosa en ácido láctico. Así, crean un ambiente ácido que protege el área urogenital de las infecciones. Un epitelio atrófico, pobre en glucógeno, presenta un pH vaginal mayor que favorece el crecimiento de patógenos procedentes de la piel y la flora rectal así como por Candida, Trichomonas y vaginosis bacteriana10 (Tabla 2).

El extendido de Papanicolaou puede confirmar la presencia de atrofia vaginal, al mostrar un aumento del porcentaje de células parabasales e intermediarias en relación con las células superficiales. Mediante citología vaginal se calcula un índice medio de estos tres tipos celulares a partir de 100 células del frotis. La terapia hormonal aumenta de forma significativa el porcentaje de células superficiales. Este aumento del índice de maduración celular es similar al obtenido a partir de una citología afectada por una neoplasia escamosa intraepitelial (SIL), pues el epitelio atrófico se caracteriza por cambios nucleares que constituyen criterios diagnósticos de células atípicas escamosas (ASC-US) y neoplasia intaepitelial de bajo grado (L-SIL).

Los hallazgos de laboratorio muestran valores elevados de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), y una disminución del nivel de estradiol. Ni el estudio hormonal ni la realización de cultivos vaginales, son imprescindibles para el diagnóstico de atrofia vaginal. Un endometrio lineal (< 4-5 mm), medido por ecografía transvaginal, sugiere un estado hipoestrogénico y apoya el diagnóstico clínico de atrofia vaginal.5

En la evaluación microscópica de un frotis vaginal se identifica la pérdida de células superficiales asociada a la atrofia y, al mismo tiempo, descarta una posible infección concomitante que justifique la sintomatología de vaginitis. El frotis muestra células epiteliales parabasales pequeñas y redondeadas, caracterizadas por presentar grandes núcleos. La flora, anteriomente dominada por lactobacilos, es reemplazada por una flora mixta con bacilos gramnegativos y cocos grampositivos. El número de leucocitos polimorfonucleares aumenta, sobre todo si coexiste infección.

El diagnóstico diferencial debe hacerse en relación con infecciones, reacciones locales a agentes ambientales, tales como perfumes, desodorantes, jabones, espermicidas, lubricantes, o tejidos sintéticos; líquen plano vaginal; neoplasia cervicales o vaginales, sobre todo si existe metrorragia

poscoital.

Para valorar de forma más precisa la repercusión de la sintomatología de la atrofia vaginal en las mujeres posmenopáusicas, se ha descrito el “test de salud vaginal” (vaginal health index) (Tabla 3). A menor puntuación, mayor grado de atrofia. Este dato puede ser útil para valorar la gravedad de la atrofia y la respuesta al tratamiento.

TratamientoLos objetivos del tratamiento son aliviar los síntomas causados por la atrofia vaginal y revertir los cambios anatómicos de la atrofia (Tabla 4).

Terapia hormonal sustitutiva sistémica y local La terapia estrogénica es la más efectiva para las mujeres que refieren sintomatología moderada a grave derivada de la atrofia vaginal. Los estrógenos revierten los cambios anatómicos propios de la atrofia, disminuyen el pH y la sequedad vaginal, revascularizan en epitelio e incrementan las secreciones vaginales y el número de células superficiales en la citología. Así, restauran la flora vaginal normal y reducen la frecuencia de infecciones vaginales y del tracto urinario.11 Existen diversas vías de administración de terapia estrogénica, tanto a nivel sistémico (oral, transdérmica, implantes cutáneos) como local (óvulos, supositorios, cremas, anillos). Diversas revisiones muestran que todas las rutas son igualmente efectivas para el tratamiento de la atrofia vaginal, se debe elegir una vía u otra según las preferencias y el perfil de la paciente.12 La dosis y la duración del tratamiento también deben ser una decisión individualizada de acuerdo con la sintomatología. La literatura apoya que dosis bajas e incluso ultrabajas de terapia hormonal garantizan eficacia terapéutica minimizando los efectos adversos. La tendencia actual es usar la mínima dosis efectiva que combine el máximo efecto terapéutico con el mínimo número de efectos secundarios (Tabla 5).

Con la administración local de estrógenos, el grado de absorción sistémico es bajo, inicialmente debido al epitelio atrófico, pero se incrementa al aumentar la vascularización por el efecto estrogénico. Bajas dosis de estrógenos están asociadas con un menor grado de efectos sistémicos, tales como tensión mamaria, spotting o estimulación del endometrio. Sin embargo, las bajas dosis de estrógenos locales recomendadas para el tratamiento de la atrofia vaginal no alcanzan

valores suficientes para paliar la sintomatología vasomotora o prevenir la pérdida de masa ósea.1 La combinación de tratamiento hormonal oral y local puede ser útil en algunos casos. Existen numerosos preparados de estrógenos en el mercado. Un metanálisis que estudió la eficacia de la vía oral y la vía vaginal, concluyó que todas las presentaciones son igualmente efectivas para paliar los síntomas de la vaginitis atrófica.15 La vía vaginal minimiza el grado de absorción sistémica, aunque puede incrementar sustancialmente los niveles plasmáticos de estrógenos.16 El gel transdérmico de estradiol, que supone un aporte de 0.0125 mg de estradiol diario con una dosis de 0.87 g/día, es una ejemplo de dosis ultrabaja: la mínima dosis efectiva para el tratamiento de los síntomas vasomotores y la atrofia vulvovaginal en las mujeres posmenopáusicas.17 Los parches transdérmicos consiguen una absorción estable y prolongada de los estrógenos y progestágenos.18 Un parche transdérmico de 14 µ/día tiene un efecto sobre el pH vaginal y los índices de maduración similar al anillo vaginal de 7.5 µ/día. Tras dos años de tratamiento con 14 µ/día de estradiol (sin oposición) o placebo, las tasas de hiperplasia y de sangrados vaginales irregulares fueron similares.19 Existen dos tipos de anillos vaginales impregnados con estradiol. El primero supone la opción de menor dosis de estrógeno local disponible, con una liberación de 6 a 9 µg de estradiol diariamente durante 3 meses. Sólo un 10% es absorbido sistémicamente, lo que supone una frecuencia mínima de efectos secundarios. Cambiándolo cada 3 meses, tiene un efecto similar al de los estrógenos orales, revirtiendo la citología vaginal hacia la típica de una mujer premenopáusica. El segundo anillo libera entre 50 y 100 µg diariamente, y está indicado para el tratamiento de la sintomatología vasomotora y la atrofia genitourinaria. Speroff20 observó que el anillo de estrógenos mejoraba la sequedad vaginal, la dispareunia y la disfunción sexual evaluada con el Greene Climateric Questionnaire. También existen comprimidos de estrógenos vaginales de diversas dosis, desde 10 µg a 25 µg de estradiol, que se administran diariamente durante dos semanas, y dos veces por semana, posteriormente. Los niveles plasmáticos de estradiol no llegan sobrepasar los normales en la posmenopausia. Otra opción son las cremas vaginales. Las dosis recomendadas varían entre 0.3 y 0.5 g de estrógenos conjugados o estradiol cristalizado, que modifican la citología y no incrementan los estrógenos plasmáticos sustancialmente. La dosis de 2 g sí eleva los niveles plasmáticos de estrógenos y no se recomienda su uso de forma prolongada. Como acotación, los hombres expuestos a cremas vaginales de estrógenos durante las relaciones sexuales, los absorben, pero no de forma clínicamente significativa.17 Otra revisión Cochrane sobre 19 estudios aleatorizados en los que se utilizaron preparados de estrógenos vaginales, con un total de 4 162 mujeres posmenopáusicas, demostró que tanto las tabletas vaginales como el anillo de estradiol y la crema de estrógenos equinos conjugados, son claramente más efectivos que el placebo.14 Uno de los estudios demostró mayores efectos secundarios con la administración de las cremas de conjugados equinos que con las pastillas vaginales; igualmente, al comparar las cremas de estrógenos equinos con los anillos vaginales, estos últimos presentan menor estimulación endometrial.13 Con la administración local de estrógenos en dosis bajas no parece necesaria la administración de progestágenos para evitar la hiperplasia endometrial. Todas las formas de administración local han sido evaluadas midiendo la línea endometrial mediante ecografía.18 Algún estudio con mujeres tratadas con 0.3 mg de estrógenos conjugados locales mostró un caso de hiperplasia endometrial mediante biopsia,21 lo que sugiere ser cautos con la administración de estos

tratamientos hormonales. Sin embargo, con preparados de dosis estándar, aunque administrados por vía vaginal (4 g de crema equivalen a 0.625 mg de estrógenos conjugados), los estrógenos plasmáticos se elevan hasta 500 pg/ml, disminuyendo la concentración de gonadotropinas e induciendo alteración endometrial. En estos casos, sí es necesario añadir progestágenos para prevenir la hiperplasia de endometrio en mujeres no histerectomizadas.1

TibolonaLa tibolona reduce de forma significativa los síntomas vasomotores y la atrofia genital. Sus propiedades estrogenoandrogénicas provocan una mejora en la función sexual de las mujeres posmenopáusicas, y se ha observado un aumento del flujo sanguíneo vaginal en la respuesta a fantasías eróticas, sugiriendo así un doble mecanismo de acción en la respuesta sexual femenina. La literatura revela una reducción significativa de los síntomas urinarios tales como la nicturia y la urgencia miccional cuando se compara con el placebo.16

Terapias vaginales no hormonalesEn algunos casos, las terapias estrogénicas están contraindicadas o se consideran de riesgo a largo plazo. Además, algunas mujeres no quieren usar tratamientos hormonales. En estas situaciones, existen lubricantes y cremas hidrantantes vaginales para combatir la sequedad vaginal y los síntomas de atrofia genital.22

La Sociedad Norteamericana de Menopausia recomienda el uso de lubricantes y cremas hidratantes vaginales de forma regular como tratamiento para las mujeres que refieren sintomatología leve. Estos productos mejoran el coito y mantienen las secreciones vaginales aliviando la sequedad vaginal, aunque no revierten los cambios anatómicos en la mucosa.25 Los geles vaginales policarbofílicos crean una capa húmeda sobre el tejido vaginal. Utilizados tres veces por semana también han demostrado su utilidad en el tratamiento de la atrofia vaginal en mujeres posmenopáusicas, disminuyendo la sequedad y restaurando el pH vaginal, incluso cuando se han comparado con los estrógenos. Sin embargo, no modifican la morfología vaginal. Fueron diseñados dos estudios para investigar la eficacia de los geles que contienen ácido hialurónico, liposomas, fitoestrógenos derivados del extracto de Humulus lupulus y vitamina E.

Los liposomas son pequeñas microesferas recubiertas de una capa lípídica que almacenan agua en su interior para luego liberarla lentamente. De este modo garantizan la hidratación vaginal durante un período de tiempo prolongado. Los liposomas son capaces de atravesar las membranas celulares, lo que les permite hidratar las capas más profundas del tejido vaginal.

El ácido hialurónico también aporta hidratación. Es capaz de acumular mil veces su peso en agua para liberarla posteriormente. Además, forma una película líquida con las siguientes propiedades: protección, lubricación y regeneración tisular. La película protege el epitelio vaginal permitiendo la reducción de la irritación cutánea, que causa prurito y escozor; dicha película mejora la lubricación, y la película líquida cubre y aísla las zonas del epitelio dañado, así como favorece la cicatrización.

Los componentes vegetales naturales del extracto de lúpulo refuerzan la acción del ácido hialurónico al estabilizar y proteger la mucosa vaginal. También favorecen la regeneración del

epitelio vaginal durante los síntomas de la menopausia. La vitamina E es un antioxidante que protege las membranas celulares frente a los radicales libres nocivos derivados del tabaquismo, el estrés y el ejercicio físico intenso, entre otros.16 Otra opción es la administración de Lactobacillus en forma de cápsula de gel, que se introduce en la vagina, o bien en forma de pesario que contiene lactobacilos en forma sólida.16 Estos productos se consideran alternativas seguras y efectivas para el tratamiento de la atrofia genital en mujeres posmenopáusicas, sobre todo cuando la terapia hormonal está contraindicada.2

La vaselina no es una buena opción para las vaginitis atróficas y se desaconseja cuando se usan preservativos, pues es incompatible con el látex. Otra opción inadecuada es el uso de yogur cuando la sequedad vaginal es consecuencia de una falta de lubricación.26

FitoterapiaPara el tratamiento de la atrofia se han propuesto terapias alternativas, pero ninguna de ellas ha demostrado su eficacia en ensayos aleatorizados y controlados con placebo.26 Ni una dieta rica en soja ni la administración de isoflavonas han demostrado diferencias en el estudio citológico en comparación con placebo.27 Entre los productos de fitoterapia u homeopatía destinados al tratamiento de la vaginitis atrófica se incluyen la brionia, el licopodio y la belladona. La infusión de ortiga (250 ml al día) rehidrata los tejidos vaginales, y las raíces de symphytum mejoran la lubricación en el momento del coito. La raíz de Angelica sinensis parece mejorar el grosor de la pared vaginal y la lubricación. Finalmente, otros productos naturales usados para este fin son la tintura de palma, la Dioscorea villosa, la camomila, la flor de caléndula y el té verde.

Otros tratamientosLa vitamina D es un promotor de la diferenciación de los queratinocitos y modula su proliferación en la epidermis. Un estudio demostró que la vitamina D3 inducía la proliferación del epitelio vaginal en ratas ooforectomizadas.28 La vitamina E parece aliviar la sequedad y la irritación vaginal, en dosis orales de 100 a 600 UI diarias o mediante su administración tópica. La vitamina A también ha sido utilizada en pacientes menopáusicas con atrofia vaginal.

La diferenciación del epitelio escamoso es un proceso complejo y cada paso se caracteriza por la expresión de genes específicos que incluyen diversas proteínas y queratinas. Las cornifinas son una familia de precursores de dichas proteínas, y diversos estudios preliminares indican que los niveles de expresión de cornifinas cambian en estadios avanzados de malignidad del epitelio cervical. Así, las cornifinas podrían ser un buen marcador del estadio de malignidad en el tracto genital femenino.29

Una nueva posibilidad en el tratamiento de la atrofia vaginal incluye la administración del análogo de la PTH, que regula la proliferación celular e induce la síntesis de ADN in vivo.30 La actividad sexual, incluida la masturbación, ayuda a mantener un epitelio vaginal sano, preservando la elasticidad vaginal e impidiendo la estenosis del introito. El beneficio aparente de las relaciones sexuales no parece estar relacionado con los niveles de estrógenos, pero sí con los de andrógenos y gonadotropinas, que mantendrían el epitelio vaginal en ausencia de los

primeros. Sin embargo, el mecanismo de acción de estos factores no está claramente establecido en algunos estudios observacionales.31

Casos especialesCáncer de mama. Las mujeres tratadas con tamoxifeno suelen informar un aumento del flujo vaginal. El tamoxifeno tiene efecto estrogénico sobre el epitelio vaginal de las mujeres posmenopáusicas, y éstas no suelen presentar síntomas atróficos en esta zona. Sin embargo, tiene efecto antiestrógénico en mujeres premenopáusicas.

La dispareunia y la sequedad vaginal son efectos secundarios de los tratamientos con inhibidores de la aromatasa.32 En los últimos años ha aumentado el interés acerca de las consecuencias de la deficiencia estrogénica en mujeres con antecedentes de cáncer de mama. Encuestas publicadas en la literatura revelan que hasta un 62.5% de las mujeres sobrevivientes de cáncer de mama presentan síntomas vasomotores, considerados graves hasta en el 50% de los casos. Las usuarias de inhibidores de la aromatasa se quejan debido a la presencia de disfunción sexual, sequedad vaginal y disminución de la libido.32

La terapia estrogénica, administrada de forma sistémica o local es el tratamiento de elección para la atrofia genital. Pero, desafortunadamente, la seguridad de los estrógenos sistémicos en las sobrevivientes de cáncer de mama ha sido seriamente cuestionada.33,34 Actualmente se ha demostrado que dosis bajas y ultrabajas de estrogenoterapia, como 10 µg de estradiol en comprimidos o cremas vaginales, son suficientes para controlar los síntomas de atrofia genital, con una absorción sistémica mínima. Los niveles plasmáticos de estrógenos con estas dosis son similares a los niveles fisiológicos de las mujeres posmenopáusicas. A pesar de esto, no existe actualmente evidencia sobre la absorción y eficacia de la estrogenoterapia en dosis ultrabajas en las mujeres con antecedentes de cáncer de mama. Un estudio italiano32 comparó los valores plasmáticos de estrógenos en un grupo de mujeres con antecedentes de cáncer de mama, que se trataron durante tres semanas con 0-25 mg de estriol en crema, 12.5 µg de hemihidrato de estradiol micronizado, o con 2.5 g de geles policarbofílicos, aplicados dos veces por semana. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a los niveles plasmáticos de estrógenos ni en el grosor endometrial. Sin embargo, el pH vaginal fue más ácido en las mujeres tratadas con estrógenos vaginales, también presentaron mejoría de los síntomas genitales, incluso tras suspender el tratamiento tópico. Un estudio realizado en mujeres con cáncer de mama que recibieron tratamiento con comprimidos de 25 µg de estradiol, demostró que la supresión estrogénica sistémica conseguida con los inhibidores de la aromatasa era revertida con el tratamiento estrogénico, tanto por vía sistémica como por vía tópica.23

En conclusión, aunque la dosis ultrabaja de estrógenos vaginales parece efectiva para el tratamiento de la atrofia genital en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, su seguridad sigue siendo controvertida en la actualidad. Estudios con largas series de pacientes, así como métodos de detección de estrógenos plasmáticos ultrasensibles son necesarios para resolver la controversia. Asimismo, las terapias estrogénicas están contraindicadas en las mujeres en tratamiento con inhibidores de la aromatasa, y la seguridad de las nuevas terapias debe ser probada. Las alternativas no hormonales alivian los síntomas de forma transitoria en estas

pacientes.Sintomatología urinaria. Hasta un 70% de las mujeres con incontinencia urinaria inician dicha sintomatología al inicio de la menopausia. Además del déficit estrogénico, existen otros factores de riesgo tales como la colonización vaginal por Escherichia coli, neuropatía periférica diabética, antecedentes de histerectomía, historia de infecciones urinarias de repetición, obesidad, estreñimiento crónico u otras enfermedades crónicas.35

El tracto urinario inferior es sensible a los estrógenos y tiene un origen embriológico común con el tracto genital femenino: el seno urogenital. El efecto de la terapia hormonal sobre el tracto urinario es controvertido, pues el progestágeno podría tener efectos adversos; sin embargo, las preparaciones vaginales de estrógenos alivian la sintomatología atrófica evitando los efectos adversos.36 En una reciente revisión Cochrane37 sobre el efecto de la terapia hormonal combinada sobre la incontinencia urinaria, se incluyeron 33 estudios con un total de 19 313 mujeres incontinentes. Se concluyó que la administración sistémica de estrógenos empeoraba la incontinencia. Otro estudio aleatorizado en el que participaron 27 347 mujeres también concluyó que la incontinencia en mujeres que recibían tratamiento con estrógenos sistémicos sin oposición con progestágenos había empeorado.38 La revisión Cochrane acerca del efecto de los estrógenos vaginales sobre los síntomas urinarios mostó también una mejoría de la mucosa vaginal, la dispareunia y la sequedad genital y un descenso de las infecciones urinarias.39 Incontinencia de esfuerzo. El pesario con 1 mg y 0.5 mg de estriol vaginal, y los 2 g de crema vaginal, mejoran objetivamente la incontinencia urinaria de esfuerzo, así como incrementan la presión uretral de cierre, media y máxima, y la transmisión de la presión abdominal hacia la uretra proximal. Valorando el Doppler color, la estrogenoterapia oral y vaginal disminuye el índice de pulsatilidad de los vasos periuretrales y del cuello vesical.35 Hiperactividad del detrusor. Los síntomas de hiperactividad del detrusor incluyen urgencia miccional, con incontinencia urinaria o sin ella, con frecuencia miccional y nicturia. La prevalencia de la vejiga hiperactiva aumenta con la edad, y los estrógenos tienen un efecto positivo sobre la mucosa uretral, el músculo liso y el tono adrenérgico. Los estrógenos exógenos modifican la calidad y cantidad de la capa de mucopolisacáridos de revestimiento de la vejiga y la uretra, incrementando el tono y la contractibilidad del músculo liso visceral. Además, tienen una función de neuromodulación, al aumentar la densidad del los nervios del sistema simpático. Estudios en modelos con animales sugieren que estos efectos neuromoduladores reducen la amplitud y la frecuencia de las contracciones espontáneas del músculo detrusor.40 Las recomendaciones del National Institute of Clinical Excellence (NICE) incluyen el uso de estrógenos vaginales para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Existen estudios con 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos en forma de crema vaginal, así como de 25 µg de comprimidos vaginales de 17ß-estradiol, que sugieren mejoría en la urgencia miccional, disminución de contracciones vesicales no inhibidas, o aumento de la capacidad vesical al primer deseo miccional.35 Infecciones urinarias recurrentes. Se estima que entre un 5% y un 15% de mujeres mayores de 60 años sufren infecciones urinarias a repetición. Además de la falta de estrógenos, existen otros factores de riesgo, tales como el cistocele, cambios en la flora vaginal, incontinencia urinaria o el residuo posmiccional. Se postula que el pH uretral mimetiza el pH vaginal, y disminuye con la estrogenoterapia. Los estrógenos facilitan la colonización de la vagina por lactobacilos, que

producen ácido láctico y mantienen el pH ácido para inhibir el crecimiento de uropatógenos. Al igual que la atrofia vaginal, la atrofia uretral provoca urgencia, frecuencia y disuria a pesar de la ausencia de microorganismos. Tanto el anillo como la crema de estriol reducen significativamente la incidencia de infecciones urinarias en las mujeres posmenopáusicas, aunque el efecto desaparece al abandonar el tratamiento. El tratamiento con 25 µg de comprimidos vaginales de 17ß-estradiol en el preoperatorio de la cirugía del prolapso genital reduce la prevalencia de cistitis y bacteriuria.35

ConclusionesLa terapia con estrógenos vaginales es el tratamiento de primera elección para la atrofia genital. La administración de bajas dosis de estrógenos en forma de anillos, comprimidos o cremas es igualmente efectiva para la sintomatología vulvovaginal. Los anillos y los comprimidos vaginales tienen máxima aceptación entre las mujeres debido a su comodidad. Los síntomas urológicos no sólo son debidos a la privación estrogénica, y aunque mejoran con los estrógenos tópicos, pueden ser menos resolutivos. Los niveles plasmáticos resultantes de la terapia local dependen de la dosis administrada, y las bajas dosis no se asocian con efectos adversos sistémicos como el engrosamiento endometrial, por lo que no se recomienda el tratamiento concomitante con progestágenos. Actualmente, no existe evidencia de la seguridad para tratar la atrofia genital de las mujeres con antecedentes de cáncer de mama con tratamientos hormonales, aunque los tratamientos tópicos con dosis ultrabajas de estrógenos parecen prometedores.

Se debe garantizar una normativa que regule los criterios de tratamiento farmacológico y no farmacológico de la atrofia genital, así como qué medidas son clínicamente relevantes. El tratamiento debe ser individualizado, y los clínicos deben estar familiarizados con los trastornos de las mujeres posmenopáusicas y los tratamientos ofrecidos (Tabla 6).

ANALIZAN NEUROIMAGENES FUNCIONALES EN SUJETOS CON TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

Stanford, EE.UU.

Formulan un modelo viable que explica la mayor relevancia de la información negativa en los pacientes con trastorno depresivo mayor.

American Journal of Psychiatry Epub: Abr, 2012

Autores:

Re SIIC editado en:

Diagnóstico por ImágenesSalud Mental

Educación MédicaMedicina FamiliarMedicina InternaNeurología

Hamilton JP, Etkin A, Gotlib IH

Institución/es participante/s en la investigación:Stanford University

Título original:Functional Neuroimaging of Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis and New Integration of Baseline Activation and Neural Response Data

Título en castellano:Neuroimágenes Funcionales en el Trastorno Depresivo Mayor: Metanálisis y Nueva Integración de la Información sobre la Activación Basal y la Respuesta Neuronal

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.9 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa investigación sobre las bases neurológicas del trastorno depresivo mayor (TDM) es de gran importancia, dado que este trastorno a menudo no responde a las intervenciones farmacológicas convencionales y a que se estima que en el siglo XXI será la enfermedad más discapacitante a nivel mundial. En los últimos veinte años, las investigaciones con técnicas de neuroimagen funcional han aportado grandes datos acerca de sus sustratos neuronales y han permitido crear un modelo neuronal del estado de ánimo depresivo según el cual, en los sujetos con depresión, la activación límbica supera la activación cortical dorsal, la que recíprocamente falla en inhibir la activación límbica. Sin embargo, para continuar con esta teoría es necesario identificar patrones confiables de respuesta anómala neuronal y de activación cerebral basal en todo el cerebro.En este contexto, un metanálisis de todo el cerebro con la técnica voxel-wise permitiría identificar resultados neuronales funcionales que se presentan en el TDM, tal como ocurre con la ansiedad y las respuestas emocionales. Además, esta técnica permite que los investigadores combinen y examinen los patrones de activación obtenidos en diferentes estudios con distintas condiciones experimentales, lo cual no puede lograrse con un único estudio. Por último, este tipo de metanálisis tiene la capacidad de identificar patrones anómalos de activación cerebral que pueden haber pasado desapercibidos en las conceptualizaciones neuronales previas sobre la depresión.En este trabajo, los autores quisieron desarrollar un modelo neuronal empíricamente informado y riguroso sobre el TDM. Para ello, llevaron a cabo un metanálisis de todo el cerebro con la técnica voxel-wise, a fin de detectar las anomalías cerebrales que se producen en los pacientes con TDM. Se evaluaron estudios del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) en estado de reposo y pruebas de provocación afectiva con resonancia magnética nuclear funcional (RMNf); para estas últimas se examinaron las respuestas neuronales a los estímulos negativos en comparación con las respuestas a los estímulos los positivos en las personas deprimidas.

Materiales y métodosEn primer lugar, los expertos buscaron estudios de neuroimagen funcional que informaran aberraciones funcionales en sujetos con diagnóstico de TDM en los siguientes estudios: 1) FSCr, medido con tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computada con emisión de fotón único (SPECT) o 2) reactividad neuronal (RMNf basada en tareas) a los estímulos negativos o positivos. Los estudios utilizados fueron seleccionados de la base de datos ISI Web of Science hasta el 15 de enero de 2011. La búsqueda arrojó 1 448 estudios de RMNf y 5 147 estudios del FSCr. De ellos, los investigadores emplearon aquellos realizados con adultos de entre 18 y 60 años, que fueron diagnosticados con un episodio actual de depresión unipolar primaria, con un enfoque de análisis de todo el cerebro en el que los investigadores hubieran informado las coordenadas de todos los clusters por encima del umbral al comparar la actividad neuronal en sujetos con TDM con la de un grupo control de individuos no deprimidos. En total se hallaron 14 estudios del FSCr y 24 estudios de RMNf que cumplían con los criterios de inclusión y pudieron ser utilizados para este análisis.Durante el procesamiento de datos, los expertos convirtieron los resultados de cada comparación de interés de cada estudio en mapas sintéticos con indicadores binarios. Por último, se fusionaron los resultados y se llevó a cabo la comparación voxel-wise de dichos mapas por separado para los estudios del FSCr y RMNf.

ResultadosEl metanálisis de los estudios del FSCr realizado con PET y SPECT en estado de reposo mostró en los participantes deprimidos una mayor actividad a nivel de ambos núcleos pulvinares del tálamo (derecho e izquierdo), en comparación con los participantes no deprimidos (p < 0.05).En cuanto al metanálisis de los estudios por RMNf, las pruebas con estímulos negativos mostraron que los individuos con diagnóstico de TDM tuvieron respuestas significativamente mayores a los estímulos negativos que los sujetos control a nivel de la amígdala, la corteza cingulada dorsal anterior y los giros temporales superior o insular, precentral y medio. Las respuestas aberrantes asociadas con la depresión fueron específicas para los estímulos negativos. Los expertos también encontraron un menor grado de activación en respuesta a los estímulos negativos en los participantes con depresión a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral bilateral y en el cuerpo del núcleo caudado (núcleo estriado dorsal); sin embargo, solamente la falta de respuesta en la corteza prefrontal dorsolateral derecha fue específica para los estímulos negativos en los sujetos deprimidos (p < 0.05 para todos los resultados).

DiscusiónEl análisis de los estudios del FSCr en los sujetos deprimidos mostró una actividad basal mayor de la normal bilateralmente en el núcleo pulvinar. Por otra parte, el examen de estudios de RMNf mostró que los individuos deprimidos tenían una mayor respuesta que los sujetos sanos a nivel de la amígdala, la corteza cingulada anterior dorsal, y la ínsula y menores respuestas a los estímulos negativos a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral y el cuerpo estriado dorsal.En este metanálisis se encontró un gran nivel de activación basal en los participantes con TDM a nivel del núcleo pulvinar del tálamo. Dado el papel del núcleo pulvinar en la atención emocional y la conciencia, y su relación con la amígdala, la ínsula y la corteza cingulada anterior dorsal, los expertos proponen que el incremento de la activación pulvinar basal que ocurre en el TDM

potencia la función de las estructuras neuronales que originan la identificación y las respuestas a la información afectiva.Los investigadores también observaron que la amígdala, la corteza cingulada dorsal anterior y la ínsula son hiperreactivas a los estímulos negativos de manera selectiva en los individuos con TDM. En esta red, la amígdala se considera esencial para que la sintonización sensorial permita responder de forma adaptativa, mientras que la corteza cingulada anterior dorsal es crucial para la participación de las estructuras eferentes motoras y viscerales que forman parte de la división simpática del sistema nervioso autónomo. En este metanálisis también quedó demostrado que las personas deprimidas tienen una menor respuesta a los estímulos negativos a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral que los sujetos sanos. La amígdala y la corteza cingulada anterior dorsal, que resultaron ser demasiado sensibles a los estímulos negativos en el TDM, son las principales estructuras de entrada al circuito córtico-estriado-pálido-talámico. Algunos investigadores postulan que este circuito presenta una configuración espiralada ascendente, en la cual la información dirigida a las estructuras límbicas sigue una trayectoria en espiral hacia arriba hacia las estructuras corticales dorsales, tales como la corteza prefrontal dorsolateral. Es importante señalar que esta trayectoria en espiral hacia arriba está mediada por interacciones entre el cuerpo estriado y la sustancia nigra que dependen de la dopamina. Tal trayectoria ascendente sugiere que los primero que se asigna a los estímulos sensoriales es el significado emocional, y luego se realizan los procesos de mayor complejidad, como las interpretaciones y las reevaluaciones de dichos estímulos.Los autores crearon un modelo en el que proponen, en primer lugar, que la activación basal anormalmente alta que ocurre a nivel del núcleo pulvinar en los sujetos con depresión potencia la respuesta de estos componentes a los estímulos negativos a través de las proyecciones monosinápticas hacia la amígdala, la corteza dorsal cingulada anterior y la ínsula. A continuación, según el modelo, los datos sensoriales no logran propagarse al caudado dorsal y a la corteza prefrontal dorsolateral, lo que lleva a las personas deprimidas a no poder atribuir evaluaciones emocionales atenuantes e información contextual a los datos provenientes de las estructuras límbicas. Debido a que las proyecciones nigroestriatales dopaminérgicas juegan un papel decisivo en la conducción de la información lo largo del circuito córtico-estriado-pálido-talámico hasta la corteza prefrontal dorsolateral, el hallazgo de una baja actividad dopaminérgica estriatal en los pacientes con TDM sugiere un posible mecanismo por el cual la transferencia de datos a través del caudado dorsal a la corteza prefrontal dorsolateral resulta atenuada en este trastorno.Este modelo difiere de los modelos actuales de inhibición córtico-límbica en el TDM en aspectos importantes. En primer lugar, este modelo propone que en la depresión existe un patrón unidireccional de influencia neuronal entre las estructuras corticales dorsales y límbicas, a diferencia de los modelos clásicos que proponen un patrón cíclico. En segundo lugar, este modelo propone un mecanismo primario neuronal, con una activación tónica exagerada del núcleo pulvinar, que es fundamental para que aparezca un sesgo en el procesamiento de la información negativa en el TDM. Por último, este modelo tiene en cuenta los patrones de hiperrespuesta límbica e hiporrespuesta de la corteza dorsal y del estriado dorsal en la depresión dentro de una arquitectura de procesamiento neuronal integradora y bien validada: el modelo en espiral ascendente del circuito córtico-estriado-pálido-talámico.Las principales limitaciones de este estudio se mencionan a continuación. El presente metanálisis no tuvo la potencia adecuada para determinar los efectos de las variables extraexperimentales, tales como el uso de psicotrópicos por parte de los participantes

deprimidos. Además, no se incluyeron datos de personas que sufrían otros trastornos psicológicos o psiquiátricos fuera de la depresión mayor, por lo que no pudo corroborarse que estos hallazgos sean específicos para el TDM. Por último, debido a que en este metanálisis se priorizó la búsqueda de estudios de neuroimagen funcional que demostraran los hallazgos más fuertes y confiables para la depresión, es posible que no se hallan detectado algunos datos débiles que, no obstante, podrían ser de utilidad en la comprensión del funcionamiento neuronal en los sujetos con TDM.

ConclusionesA partir del presente metanálisis, los investigadores han formulado un modelo viable que explica la mayor relevancia de la información negativa en el TDM. Postulan que, mediante proyecciones monosinápticas a la amígdala, la corteza cingulada dorsal anterior y la ínsula, el aumento de la actividad basal en el núcleo pulvinar potencia la respuesta de estos nodos de entrada a la subdivisión afectiva del circuito córtico-estriado-pálido-talámico. Proponen además que, posiblemente debido a la baja actividad dopaminérgica estriatal, se produce un fallo en la propagación de la información a nivel nigro-estriatal, que hace que las evaluaciones que son típicamente iniciadas por la corteza prefrontal dorsolateral para reducir el impacto de los estímulos negativos no se apliquen a los datos sensoriales en estos individuos. Por lo tanto, de acuerdo con el modelo, sería posible generar nuevas intervenciones a nivel neuronal, que incluyen terapias neurorreguladoras para disminuir la actividad del pulvinar y estrategias farmacológicas para reforzar la disponibilidad de dopamina en el núcleo estriado, que resulten eficaces para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

ANALIZAN LA PREVALENCIA DE DIABETES Y SUS FACTORES DE RIESGO EN AMERICA CENTRAL

Washington DC, EE.UU.

La prevalencia global de diabetes en América Central parece ser superior a la descrita en la mayor parte de los restantes países de América Latina, mientras que se asemeja a la informada en los Estados Unidos.

Fuente científica: Diabetes Care 35(4):738-740 Abr, 2012 a SNC

Autores: Villagra L, Barcelo A, Gregg EW

Palabras clave: diabetes, prevalencia, América Central

Key Words: diabetes, prevalence, Central America

In SIIC editado en:

DiabetologíaEpidemiología

Atención PrimariaEndocrinología y MetabolismoMedicina FamiliarMedicina InternaSalud Pública

Institución principal: Pan American Health OrganizationCorrespondencia: A Barcelo, Pan American Health Organization, Washington DC EE.UU.Patrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.

Se advierte que la prevalencia de diabetes y de aquellas afecciones relacionadas con esta enfermedad ha sido subestimada en los programas de vigilancia epidemiológica en América Central, como probable consecuencia de la mayor importancia dirigida a otras variables (enfermedades infecciosas, desnutrición, conflictos bélicos). En este contexto, se reconoce que el estudio poblacional Central America Diabetes Initiative (CAMDI) constituye el primer ensayo internacional dirigido a definir la prevalencia de la diabetes y de sus factores de riesgo en Centroamérica. Este estudio se llevó a cabo con un diseño transversal y se realizó en 6 naciones (Belice, Costa Rica, Honduras, Nicaragua, El Salvador y Guatemala). El protocolo del ensayo CAMDI consistió en el análisis inicial de pequeñas unidades poblacionales en áreas geográficas preseleccionadas. Cada una de estas unidades estaba integrada por sujetos de al menos 20 años elegidos al azar para su participación. En los pacientes que accedieron a integrar este ensayo poblacional (n = 7 234), se reunieron datos antropométricos y parámetros de laboratorio (glucemia en ayunas en las 6 naciones y prueba de tolerancia oral a la glucosa medida a las 2 h [PTOG-2h] en todos los países, excepto El Salvador). El total de participantes se ponderó de modo tal de resultar representativo de las áreas geográficas de análisis. La prevalencia de diabetes no diagnosticada se definió a partir de la detección de una glucemia > 126 mg/dl o una PTOG-2h > 200 mg/dl. Se consideró como hiperglucemia intermedia a los casos de glucemia elevada en ayunas (valores entre 100 y 126 mg/dl) o intolerancia a la glucosa (PTOG-2h entre 140 y 200 mg/dl). Según citan los investigadores, el 60% de los participantes eran adultos jóvenes (hasta 39 años) y sólo el 8.4% de los pacientes superaban los 65 años. La media del índice de masa corporal se estimó en 27.1 ± 0.2 kg/m2. La prevalencia global de diabetes fue de 8.5%, si bien resultó muy elevada en Belice (12.9%) y muy reducida en Honduras (5.4%). Se señala que el diagnóstico de diabetes no era conocido por el 40% de los sujetos afectados, con tasas que variaban entre un máximo de 53% para Honduras y un mínimo de 28% para Costa Rica. Por otra parte, la prevalencia de hiperglucemia intermedia alcanzó el 18.6%, con niveles máximos para Guatemala (28.2%).

En este contexto, los autores aseguran que la tasa bruta combinada de prevalencia de diabetes en América Central resultó comparable al índice estimado para Estados Unidos (9.6%). Este aumento de la prevalencia podría atribuirse a diversos factores, entre los que se mencionan parámetros genéticos, demográficos y asociados con el estilo de vida. Se hace énfasis en que la proporción de casos de obesidad entre las mujeres de Belice (44%) y Nicaragua (34%) fue tan elevada como la informada para las mujeres estadounidenses (35.5%). De todos modos, con la excepción de Belice, la prevalencia de diabetes ajustada en función de la edad fue comparable entre los varones y las mujeres de todas las naciones participantes, aunque, en general, la

proporción de casos de obesidad resultó más elevada entre las pacientes de sexo femenino.

De esta forma, los investigadores afirman que la prevalencia global de diabetes en América Central parece superior a la descrita en la mayor parte de los restantes países de América Latina, mientras que se asemeja a la informada en Estados Unidos. Esta diferencia, en asociación con la edad relativamente joven de los participantes de este análisis, permite afirmar la necesidad de elaborar estrategias preventivas y de control de la enfermedad dirigidas a esta región.

INFORMAN LOS MECANISMOS NEUROBIOLOGICOS RELACIONADOS CON LA INGESTA COMPULSIVA DE ETANOL

Chapel Hill, EE.UU.

La vía de señalización del receptor tipo 1 para la corticorrelina es relevante para la modulación de la ingesta compulsiva aguda de etanol. Las anomalías transitorias en estas vías modularían la ingesta compulsiva, mientras que las alteraciones definitivas se vincularían con la dependencia.

Alcoholism: Clinical and Experimental Research 36(2):193-196 Feb, 2012

Autores:Thiele TE

Institución/es participante/s en la investigación:University of North Carolina

Título original:Commentary: Studies on Binge-Like Ethanol Drinking May Help to Identify the Neurobiological Mechanisms Underlying the Transition to Dependence

Título en castellano:Comentario: los Estudios sobre el Consumo Compulsivo de Etanol Serían Utiles para Identificar los Mecanismos Neurobiológicos Subyacentes de la Transición a la Dependencia

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.21 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Toxicología

NeurologíaAnatomía PatológicaBioquímicaEndocrinología y Metabolismo

IntroducciónLa dependencia del alcohol y la recaída de los pacientes en abstinencia alcohólica se reconocen como problemas graves para la salud pública. Sin embargo, el consumo excesivo de alcohol y la ingesta aguda compulsiva (IAC) pueden surgir antes de la dependencia, pero no han sido investigados con la misma magnitud. El National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism ha definido la IAC como un patrón de consumo de alcohol que provoca niveles de alcoholemia superiores a 0.08% (80 mg/dl); esta modalidad corresponde a la ingesta de 5 o 4 medidas en 2 horas para varones y mujeres, respectivamente. Mientras que en los Estados Unidos el 90% del alcohol consumido por los menores de 21 años corresponde a casos de IAC, el 70% de estos eventos se describe en individuos de al menos 26 años. Por lo tanto, se admite que este patrón de ingestión de alcohol no se restringe a los sujetos jóvenes, sino que representa una conducta de riesgo prevalente en los adultos. La repetición de eventos de IAC se ha vinculado con consecuencias deletéreas a corto y a largo plazo, entre las que se encuentran las alteraciones del estado de ánimo, el incremento de la agresividad y las alteraciones del juicio y la capacidad de decisión. Asimismo, el comienzo precoz de la IAC se ha correlacionado con mayor riesgo de dependencia del alcohol. En consecuencia, se enfatiza en la importancia de la identificación de las vías neuroquímicas cerebrales asociadas con la modulación de la IAC, con el fin de orientar la investigación para posibles terapias farmacológicas.

Datos genéticos y farmacológicosEn un trabajo reciente se ha reconocido la relevancia del sistema del factor liberador de adenocorticotrofina (CRF [corticotropin-releasing factor]) en el proceso de la IAC de etanol. El modelo experimental consistió en la administración a ratones de la variedad C57BL/6J de una solución de etanol al 20% (volumen/volumen), que se inició en las 3 horas previas al anochecer. Este procedimiento aseguró el consumo de la cantidad necesaria de etanol para inducir una alcoholemia superior a 80 mg/dl con conductas que sugieren intoxicación. La variedad de roedores C57BL/6J se caracteriza por ingerir niveles similares de etanol en forma independiente del aporte concurrente de agua, mientras que esta ingestión excesiva no parece mediada por la necesidad de un mayor aporte calórico.Los mutantes de esta variedad de roedores se caracterizan por la producción anómala de CRF o bien de sus receptores tipo 1 y 2 (CRF1R y CRF2R, respectivamente) o de urocortina tipo 1 (UCN1). De acuerdo con los investigadores del trabajo mencionado, los ratones modificados genéticamente, con deficiencia de CRF2R y UCN1, no presentaron alteraciones características de IAC de alcohol. En cambio, en aquellos ejemplares con deficiencia de CRF y CRF1R se verificó menor ingesta de etanol y niveles más reducidos de alcoholemia, en comparación con los roedores sin alteraciones genéticas. Así, mientras que los ejemplares no modificados genéticamente bebieron la cantidad suficiente de etanol para lograr niveles de alcoholemia compatibles con un modelo de IAC, estas concentraciones circulantes de etanol no se alcanzaron en los roedores con deficiencia de CRF y CRF1R. Por consiguiente, se postula que tanto la CRF, como su receptor CRF1R, son necesarios para el patrón de IAC de alcohol, característico de los roedores sanos de la variedad C57BL/6J. En modelos previos se ha informado que la administración de un antagonista selectivo del CRF1R (compuesto CP-154,526) se vinculó con una inhibición de la IAC de alcohol en estos animales. En cambio, el uso de este fármaco no modificó el consumo no compulsivo cuando se

evaluaron otras formas de administración de alcohol en cantidades moderadas. De este modo, se estima que la vía de señalización del CRF1R puede modular el consumo de alcohol con patrón de IAC, aunque no formaría parte de la regulación de otras formas de ingesta de etanol. Se advierte que tanto el CRF como el UCN1 se unen a los receptores CRF1R y CRF2R; de esta forma, la utilización de fármacos selectivos para cada receptor no permite diferenciar la contribución de cada uno de estos ligandos. No obstante, de acuerdo con este modelo con roedores, el CRF es el agonista principal asociado con la modulación de la IAC de etanol.

Transición hacia la dependenciaDado que la administración de un antagonista selectivo del CRF1R se asocia con la reducción significativa de la IAC de etanol en modelos experimentales, la vía de señalización de este receptor se activa en presencia de los niveles suficientes de alcohol a nivel circulante o cerebral. En función de los resultados de los ensayos con roedores C57BL/6J y de otros datos previos, el autor señala que los antagonistas de los receptores de CRF inhiben el consumo excesivo de alcohol en animales expuestos a vapores de etanol, si bien no logran modificar la ingesta de bajos niveles de alcohol en animales no dependientes. Estos procesos podrían atribuirse a alteraciones alostéricas de las vías de señalización del CRF; en este contexto, los ciclos repetidos de exposición y abstinencia al etanol provocarían anomalías en la neuroplasticidad de las regiones cerebrales vinculadas con la modulación de las respuestas neurobiológicas a esta sustancia. Las similitudes entre los modelos de IAC y de dependencia al etanol permiten sospechar la superposición de mecanismos en ambos procesos. Se plantea la hipótesis de que la IAC excesiva en animales no dependientes desencadena alteraciones neuroquímicas transitorias en ciertas vías de señalización, en forma análoga a la observada en la patogenia de la dependencia. Estas anomalías transitorias podrían modular la IAC de alcohol, mientras que las alteraciones definitivas se vincularían con la dependencia. En consecuencia, las alteraciones transitorias tenderían a empeorar, sin lograr normalizarse, con los episodios repetidos de IAC, con transición hacia la dependencia con un modelo alostérico.

ConclusionesEn el modelo experimental descrito se propone que la vía de señalización del CRF1R resulta relevante para la modulación de la IAC de etanol. En esta experiencia, el CRF es el neuropéptido que se relaciona con este patrón de ingesta de alcohol, mientras que el UCN1 se vincularía con la modulación de la preferencia por el etanol en animales que consumen este producto con otros patrones de ingesta. Los fármacos que parecen controlar la IAC etílica también podrían ser útiles para la protección de los individuos vulnerables con riesgo de progresión a la dependencia del alcohol. El tratamiento de estos pacientes con conductas de riesgo, antes de la aparición de la dependencia, parece constituir un enfoque más eficaz que las terapias ofrecidas a los individuos dependientes.El autor concluye señalando que los antagonistas del CRF1R, junto con los potenciales tratamientos para la dependencia y las recaídas, podrían constituir una alternativa terapéutica interesante para el tratamiento de los pacientes con IAC en forma previa a la instalación de la dependencia de alcohol.

EFICACIA DEL SULFATO DE GLUCOSAMINA MAS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES EN COMPARACION CON EL SULFATO DE GLUCOSAMINA SOLO EN PACIENTES CON OSTEOARTRITIS DE RODILLA

Guntur, India

El sulfato de glucosamina es un agente modificador de la enfermedad que se utiliza para el tratamiento de la osteoartritis. En combinación con antiinflamatorios no esteroides, parece más eficaz que en monoterapia; sin embargo, con el tratamiento a largo plazo contribuiría a reducir la dependencia de los antiinflamatorios no esteroides.

Scientific World Journal (902676):1-5, 2012

Autores:Selvan T, Mathew EM, Rajiah K

Institución/es participante/s en la investigación:Chalapathi Institute of Pharmaceutical Sciences

Título original:A Clinical Study on Glucosamine Sulfate versus Combination of Glucosamine Sulfate and NSAIDs in Mild to Moderate Knee Osteoarthritis

Título en castellano:Estudio Clínico sobre el Sulfato de Glucosamina frente a la Combinación de Sulfato de Glucosamina con Antiinflamatorios no Esteroides en la Osteoartritis de Rodilla Leve a Moderada

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.7 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

ReumatologíaOrtopedia y Traumatología

FarmacologíaOrtopedia y TraumatologíaGeriatría

IntroducciónPara el tratamiento farmacológico de la osteoartritis se utilizan dos tipos de drogas: las que actúan sobre los síntomas y las que modifican la enfermedad. Actualmente, las drogas que actúan sobre los síntomas (por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroides [AINE]) constituyen el tratamiento de elección para los pacientes con osteoartritis. Sin embargo, el uso de esta clase de fármacos suele acompañarse de efectos adversos graves. Por otro lado, gran parte de los fármacos que modifican la enfermedad aún no se encuentran disponibles en la práctica clínica.

De los agentes biológicos disponibles, el sulfato de glucosamina (SG) parece el más promisorio.

La glucosamina es una sustancia que se encuentra normalmente en el organismo y que desempeña un papel fundamental en la síntesis del cartílago articular. Su presencia es necesaria para la biosíntesis de glucolípidos, glucoproteínas, hialuronato y proteoglucanos. Como componente de estas macromoléculas, la glucosamina cumple una función relevante en la síntesis de estructuras como el colágeno, la matriz ósea y la membrana celular, además de participar en la formación de sustancias lubricantes como la mucina. En este contexto, se llevó a cabo un estudio cuyos objetivos fueron determinar la eficacia del SG en la reducción del dolor articular de la osteoartritis de rodilla (OAR) leve a moderada, determinar la eficacia del SG en la mejoría de la función física en la OAR leve a moderada y asegurar la eficacia terapéutica y la seguridad de la droga como agente modificador de la enfermedad en comparación con una combinación de SG y AINE en esta enfermedad.

Materiales y métodosEl estudio incluyó hombres y mujeres mayores de 20 años con diagnóstico de OAR leve a moderada. Fueron excluidos del análisis los pacientes con artritis reumatoidea o aquellos sometidos a reemplazo de rodilla. En total, 82 pacientes completaron el estudio. Los participantes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: el grupo A, integrado por 43 pacientes, fue tratado con SG en dosis de 500 mg, tres veces al día, y el grupo B, de 39 participantes, recibió SG en la misma dosis que el grupo A en combinación con un AINE convencional (ibuprofeno o piroxicam). Todos los pacientes fueron controlados cada 30 días durante un período de 3 meses. La información demográfica de cada paciente (sexo, edad, comorbilidades, duración de la osteoartritis y medicación administrada) fue obtenida a partir de su historia clínica y por entrevista directa. Asimismo, se utilizaron las siguientes herramientas de evaluación: un formulario de recolección de datos para ser completado por el paciente, el Western Ontario McMaster Universities Arthritis index (índice WOMAC) y una escala visual analógica (EVA). El índice WOMAC permite medir el estado de la osteoartritis y es ampliamente aceptado como reflejo de la actividad de la enfermedad. El índice original consiste en 24 preguntas divididas en tres secciones: dolor, rigidez y función física. A la respuesta de cada pregunta se le asigna un puntaje que va del 0 (nulo) al 4 (extremo); la sumatoria da un puntaje entre 0 y 96 (a mayor puntaje, peor estado de la enfermedad). Por su parte, la EVA utiliza una escala lineal de 100 mm para determinar el nivel del dolor (el puntaje 0 representa ausencia de dolor, mientras que 100 significa dolor insoportable). Sobre la escala lineal, el paciente debe marcar la magnitud del dolor que está experimentando y ése es el valor que se registra.

Resultados y discusiónDe acuerdo con los resultados del presente estudio, la edad promedio de las mujeres resultó ser menor que la de los hombres en ambos grupos de tratamiento, lo que indicó que las primeras presentan OAR a una edad más temprana que los hombres. Asimismo, el porcentaje de mujeres participantes fue superior al de los hombres (60.46% en el grupo A y 53.84% en el grupo B), lo que sugiere que la enfermedad tendría mayor prevalencia en el sexo femenino. Asimismo, los participantes de los grupos etarios de 41 a 50 años y de 51 a 60 años fueron los más numerosos. Solamente 2 pacientes menores de 40 años formaron parte del grupo A y

ninguno en el grupo B. Además, el 51.62% de los participantes del grupo A y el 56.41% de los del grupo B tenían ambas rodillas afectadas, lo que indicó que, en la mayoría de los casos, la OAR es bilateral. Por otra parte, el índice de masa corporal (IMC) promedio se situó en la categoría de sobrepeso: en el grupo A, el IMC promedio en hombres y mujeres fue de 25.6, mientras que en el grupo B, dicho parámetro fue de 25.83 en los hombres y de 26.48 en las mujeres. Este hallazgo estaría indicando que las personas con sobrepeso son más propensas a presentar OAR. La información obtenida sobre la eficacia de los tratamientos evaluados se describió a partir del análisis de los puntajes obtenidos en las tres secciones del índice WOMAC (dolor, rigidez y función física), el puntaje total de dicho índice y el puntaje en la EVA. En primer lugar, el puntaje promedio de la sección de dolor del índice WOMAC en el grupo A fue de 16.83 ± 1.68 en la semana 0 y de 17.5 ± 0.93 a las 4 semanas; la diferencia no fue estadísticamente significativa. No obstante, luego de 4 semanas, este puntaje fue de 10.58 ± 0.58, con una diferencia promedio de 6.25 ± 1.83. En este caso, la diferencia resultó estadísticamente significativa. Por otra parte, en el grupo B, el puntaje promedio de la sección de dolor del índice WOMAC fue de 18.17 ± 1.84 en la semana 0 y de 13.3 ± 2.56 a las 4 semanas; esta diferencia resultó estadísticamente significativa. Luego de 12 semanas, este puntaje fue de 5.20 ± 1.12, con una diferencia promedio de 12.97 ± 2.15. Este resultado reveló una reducción altamente significativa para este parámetro. Asimismo, el análisis entre grupos reveló una diferencia significativa entre el grupo A y el grupo B. Por otro lado, en la sección de rigidez del índice WOMAC, el puntaje promedio del grupo A fue de 6.37 ± 0.69 en la semana 0 y de 6.25 ± 0.49 a las 4 semanas, con una reducción que no resultó estadísticamente significativa. En cambio, a las 12 semanas, dicho puntaje fue de 4.00 ± 0.30, con una diferencia de 2.37 ± 0.69, la cual resultó estadísticamente significativa. En el grupo B, este puntaje fue de 6.64 ± 0.95 en la semana 0 y de 4.89 ± 0.64 a las 4 semanas; la disminución, en este caso, resultó estadísticamente significativa. Asimismo, a las 12 semanas, el puntaje mencionado fue de 1.76 ± 0.58, con una diferencia promedio de 4.87 ± 0.62, lo que reveló una disminución altamente significativa. También en este caso el análisis entre grupos halló una diferencia significativa entre el grupo A y el grupo B. En cuanto al puntaje promedio de la sección de función física del índice WOMAC, para el grupo A, éste fue de 24.51 ± 2.17 en la semana 0 y de 29.25 ± 3.43 luego de 4 semanas, con una diferencia que no alcanzó la significación estadística. Sin embargo, luego de 12 semanas, dicho puntaje fue de 16.02 ± 1.14, con una diferencia de 8.48 ± 2.93. En este caso, la diferencia resultó altamente significativa. Por otra parte, en el grupo B, el puntaje sobre la función física fue de 25.58 ± 2.37 en la semana 0 y de 21.69 ± 2.36 luego de 4 semanas, con una diferencia estadísticamente significativa. Luego de 12 semanas, el puntaje obtenido fue de 7.82 ± 1.86, con una diferencia promedio de 17.76 ± 2.59. Este resultado reveló una reducción altamente significativa. Asimismo, en el análisis entre grupos se encontró una diferencia significativa entre el grupo A y el grupo B. El puntaje total del índice WOMAC para el grupo A fue de 47.65 ± 3.69 en la semana 0 y de 48.09 ± 2.23 luego de 4 semanas, por lo que no se observaron cambios luego de ese período. No obstante, transcurridas 12 semanas, este puntaje fue de 30.58 ± 1.41, con una diferencia promedio de 17.06 ± 4.54. Este resultado reveló una reducción altamente significativa. El puntaje total para el grupo B fue de 50.76 ± 3.88 en la semana 0 y de 39.64 ± 4.31 a las 4 semanas. La disminución fue estadísticamente significativa. Luego de 12 semanas, dicho

puntaje fue de 14.79 ± 3.16, con una diferencia promedio de 35.97 ± 4.24, resultado que reveló una disminución altamente significativa. El análisis entre grupos mostró una diferencia significativa entre ambos grupos. Por último, según los resultados en la EVA, el puntaje promedio para el grupo A fue de 8.65 ± 0.74 en la semana 0 y de 8.7 ± 0.40 luego de 4 semanas. La diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, a las 12 semanas, el puntaje fue de 6.39 ± 0.72, con una diferencia de 2.25 ± 0.84. Este resultado indicó claramente que la reducción promedio en esta escala fue estadísticamente significativa. Por su parte, para el grupo B, el puntaje promedio de la EVA fue de 9.21 ± 0.62 en la semana 0 y de 7.91 ± 0.62 a las 4 semanas. La diferencia no resultó estadísticamente significativa. No obstante, a las 12 semanas, el puntaje fue de 5.26 ± 0.57, con una diferencia promedio de 3.94 ± 0.62, la cual reveló una reducción significativa. En el análisis de grupos, la diferencia promedio también resultó significativa entre los grupos A y B.

ConclusionesLos resultados de la primera evaluación (la que se llevó a cabo a las 4 semanas) revelaron que la combinación de SG y AINE produjo una mejoría de mayor magnitud de acuerdo con los parámetros de dolor, rigidez y función física, en comparación con el SG como monoterapia. En la evaluación final (a las 12 semanas), los resultados revelaron que el grupo tratado sólo con SG también obtuvo mejoras en estos parámetros, pero éstas fueron de menor magnitud que las del grupo que recibió SG y AINE. Estos hallazgos sugirieron que el SG tendría un efecto adicional como agente modificador de la enfermedad. No obstante, el tratamiento a largo plazo con esta droga reduciría la dependencia de los AINE y retrasaría la progresión de la osteoartritis. De esta manera, se podrían reducir los efectos adversos relacionados con los AINE y mejorar así la calidad de vida de los pacientes.

LA ADMINISTRACION DE BAJAS DOSIS DE QUETIAPINA PARECE UNA ALTERNATIVA SEGURA DURANTE EL EMBARAZO

Chandigarh, India

Se describe el probable primer caso de embarazos sucesivos en una paciente tratada con este fármaco. En función de la evolución clínica, se manifiesta que la quetiapina en bajas dosis parece una estrategia segura durante la gestación.

Fuente científica: European Neuropsychopharmacology 24(1): Dic, 2012 a SNC

In SIIC editado en:

Obstetricia y GinecologíaSalud Mental

FarmacologíaMedicina FamiliarNeurologíaPediatría

Autores: Madan R, Grover S

Institución principal: Postgraduate Institute of Medical Education and ResearchCorrespondencia: S Grover, Dept. of Psychiatry Postgraduate Institute of Medical Education & Research, Chandigarh IndiaPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.

Debido a limitaciones éticas, no resulta posible la realización de estudios controlados y aleatorizados con la participación de embarazadas. Por lo tanto, la información disponible acerca de la utilización de quetiapina durante la gestación procede de casos clínicos. Así, no se cuenta con datos relativos al uso de este fármaco en embarazos sucesivos.

Se describe el caso de una mujer de 24 años con antecedentes de esquizofrenia catatónica de 3 meses de evolución, de comienzo insidioso y no asociada con alteraciones en los parámetros bioquímicos, los electrolitos circulantes, el electrocardiograma o las imágenes cerebrales obtenidas por tomografía computarizada. Se indicó un tratamiento inicial con risperidona y terapia electroconvulsiva. Sin embargo, la risperidona precipitó la aparición de síntomas extrapiramidales acentuados, por lo cual se sustituyó la terapia farmacológica por quetiapina, con incremento gradual de la dosis hasta 250 mg/día. La combinación de este fármaco con la terapia electroconvulsiva se correlacionó con la mejoría significativa de los síntomas.

Después de 6 meses de tratamiento, se diagnosticó un primer embarazo, durante el cual se mantuvo el esquema terapéutico con quetiapina, con al incorporación de ácido fólico y un suplemento de hierro. La paciente dio a luz una niña sana de 2.5 kg, nacida a término y nutrida mediante lactancia sin complicaciones. Un año después se verificó un nuevo embarazo, durante el cual se mantuvo la terapia con 250 mg diarios de quetiapina; nuevamente se logró el nacimiento de una niña sana de 2.4 kg a término, también nutrida mediante lactancia durante 6 meses. Durante el seguimiento, no se comprobaron complicaciones en ambas niñas.

Se advierte que la mayor parte de la información disponible acerca de la exposición a la quetiapina durante el embarazo no permite sospechar la inducción de malformaciones graves o complicaciones neonatales. De acuerdo con los datos del fabricante, se han reconocido 8 casos de malformaciones congénitas para un total de 446 embarazadas que recibían el fármaco; sin embargo, en 7 de estas 8 mujeres se utilizaban otras drogas junto a la terapia con quetiapina. Asimismo, en una casuística de 36 embarazadas con exposición a la quetiapina, no se corroboró un incremento del riesgo de efectos teratogénicos. Se cita que, en el presente análisis, se describe el probable primer caso de embarazos sucesivos en una paciente tratada con este fármaco. En función de la evolución clínica, los autores manifiestan que la quetiapina en bajas dosis parece una estrategia segura durante la gestación.

REVISAN LOS RESULTADOS DE LA TERAPIA MULTIMODAL LOCAL SOBRE EL SARCOMA RETROPERITONEAL

Gainesville, EE.UU.

Luego del tratamiento local multimodal, el control de los sarcomas retroperitoneales permanece subóptimo, especialmente en los casos con márgenes quirúrgicos positivos. La morbilidad asociada con el tratamiento no es rara.

International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 82(3):1128-1134 Mar, 2012

Autores:Paryani NN, Zlotecki RA, Indelicato DJ

Institución/es participante/s en la investigación:University of Florida

Título original:Multimodality Local Therapy for Retroperitoneal Sarcoma

Título en castellano:Terapia Multimodal Local para el Sarcoma Retroperitoneal

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.44 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

IntroducciónLos sarcomas de partes blandas son relativamente raros, ya que comprenden menos del 1% de los tumores malignos. De ellos, solamente el 10% al 15% se originan en el retroperitoneo y dada su ubicación anatómica y los síntomas inespecíficos, a menudo el diagnóstico se hace tardíamente cuando el tamaño es grande, con el consiguiente mal pronóstico. La base del tratamiento es la cirugía, pero el gran tamaño y la proximidad con estructuras críticas como la aorta, la vena cava y los intestinos hacen que la resección completa, con márgenes negativos sea difícil de lograr. En estudios previos se señaló que el 25% al 95% de los sarcomas retroperitoneales son resecables, pero con frecuencia no se tiene en cuenta la enfermedad microscópica y macroscópica. Aun luego de la resección quirúrgica completa, la recurrencia local es frecuente y

suele llevar a la muerte. Para reducir la incidencia de recurrencia tumoral, se utiliza la terapia local multimodal, consistente en cirugía más radioterapia (RT), pero se desconoce la utilidad y el momento oportuno de aplicación de la RT adyuvante. Hay ensayos aleatorizados que demostraron el valor de la RT adyuvante para los sarcomas de partes blandas de las extremidades, pero no los hay prospectivos acerca de la utilidad de la adición de RT a la cirugía para los sarcomas retroperitoneales. En consecuencia, los médicos se basan en datos retrospectivos o institucionales para orientar el enfoque terapéutico. En el presente artículo se describen los resultados de una experiencia institucional con terapia local multimodal para los sarcomas retroperitoneales resecables y se identifican los factores pronósticos sobre el control de la enfermedad y la supervivencia.

Materiales y métodos Se revisaron las historias clínicas de 58 pacientes con diagnóstico de sarcoma retroperitoneal tratados con cirugía y RT en la Universidad de Florida, Estados Unidos, entre 1974 y 2007. Los criterios de inclusión fueron: confirmación histológica de sarcoma de partes blandas diferente del rabdomiosarcoma, enfermedad no metastásica, edad de 18 años o más y RT con el objetivo de lograr la resección tumoral total. Se excluyeron los pacientes sometidos a biopsia sola o RT paliativa. Los tumores se estadificaron según el sistema del American Joint Committee on Cancer de 2002. Las características de los márgenes quirúrgicos se obtuvieron de los informes anatomopatológicos y de la operación. La derivación para evaluación de RT posoperatoria quedó a criterio del cirujano según los hallazgos quirúrgicos y el estado general. Desde 1994, en la Universidad de Florida, la mayoría de los pacientes con sarcomas retroperitoneales potencialmente resecables fueron derivados para RT preoperatoria. Las personas que recibieron RT posoperatoria fueron tratadas predominantemente antes de 1994 y tuvieron mayor probabilidad de tener tumores de grado intermedio o alto grado. Las otras características de los pacientes y tumorales fueron similares entre las dos cohortes. Los participantes tratados posoperatoriamente recibieron una mediana de dosis de RT de 50 Gy (20-70 Gy) una vez por día (1.8-2 Gy por fracción); mientras que los tratados preoperatoriamente recibieron una mediana de dosis de 50.4 Gy (36-65 Gy) dos veces por día (1.2 Gy por fracción). Veintisiete pacientes fueron sometidos a cirugía sin resección de los órganos adyacentes, en 15 se removió un órgano adyacente y en 17 más de un órgano adyacente. Los órganos adyacentes resecados total o parcialmente fueron: la glándula suprarrenal (n = 6), aorta abdominal (n = 4), colon (n = 7), riñón (n = 19), hígado (n = 2), páncreas (n = 1), intestino delgado (n = 7), estómago (n = 1) y vena cava (n = 7). Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcular las estimaciones de supervivencia para el control local, la supervivencia específica por causa y la supervivencia global. El fracaso en el control local se definió como cualquier recurrencia detectada por imágenes en el campo tratado previamente. La supervivencia específica por causa se definió como la mortalidad por el tumor o las complicaciones del tratamiento. Las complicaciones del tratamiento y la toxicidad se determinaron por el análisis retrospectivo de las historias clínicas. Se consideró toxicidad significativa la de grado 3 o superior.

ResultadosLas tasas de supervivencia global y de supervivencia específica a 5 años por causa fueron del 49% y del 58%, respectivamente. En el análisis univariado se encontró que el tamaño tumoral y

los márgenes quirúrgicos fueron determinantes estadísticamente significativos de la supervivencia global y de la supervivencia específica por causa. Los tumores infiltrativos que invadieron órganos adyacentes y que requirieron la resección de los diferentes órganos involucrados también se asociaron con una menor supervivencia. En el análisis multivariado, sólo los márgenes mantuvieron la significación estadística con respecto a la supervivencia total y la supervivencia específica por causa. El control local a 5 años fue del 62%. La progresión local representó aproximadamente los dos tercios de los fracasos. En el análisis univariado, el tamaño del tumor, la extensión de la resección quirúrgica, y la presencia o ausencia de márgenes quirúrgicos positivos fueron determinantes estadísticamente significativos del control local. En el análisis multivariado, sólo los márgenes quirúrgicos mantuvieron la significación estadística. Durante el tratamiento y el seguimiento se registraron 31 toxicidades de grado 3 o mayor en 22 pacientes. La mayoría de los eventos fueron agudos y se resolvieron con el tiempo. Los efectos de grado 3 o superior más frecuentes fueron gastrointestinales y la infección de la herida quirúrgica. Al menos cinco complicaciones se atribuyeron directamente a la RT; mientras que las restantes fueron de etiología multifactorial. Se registraron dos complicaciones de grado 5 (un caso de insuficiencia renal perioperatoria y uno de sepsis luego de la enteritis por radiación). No hubo una diferencia significativa en la gravedad o incidencia de complicaciones entre los grupos de RT preoperatoria o posoperatoria (38% en ambos grupos, p = 0.9999) ni tampoco en la toxicidad entre los pacientes que recibieron RT una o dos veces por día (47% contra 33%, respectivamente, p = 0.3899). El número de órganos adyacentes resecados no se correlacionó significativamente con la toxicidad.

Discusión y conclusiónDestacan los autores que su estudio describe la evolución a largo plazo de los pacientes tratados con terapia local multimodal de los sarcomas retroperitoneales en un período de 35 años en la Universidad de Florida y que constituye una de las experiencias más grandes publicadas. La supervivencia total del 48% a 5 años es similar a lo informado por otras instituciones. Los márgenes quirúrgicos fueron el factor pronóstico más importante sobre el control local y la supervivencia. Estos datos coinciden con otras investigaciones. La RT se combina con la cirugía para minimizar el riesgo de recurrencia local; aunque conlleva riesgo de morbilidad. En este ensayo, se registraron 31 toxicidades de grado 3, con dos fallecimientos relacionados con el tratamiento. La morbilidad se atribuye principalmente a la ubicación anatómica desfavorable de los tumores retroperitoneales, tanto en cuanto a la radiosensibilidad de los órganos adyacentes como a las cirugías extensas necesarias para la resección completa. La mayoría de las complicaciones son multifactoriales atribuidas a la combinación de factores quirúrgicos, del huésped y a la RT. La mortalidad del 3% es similar a la de otros estudios. Aproximadamente, dos tercios de los fracasos se debieron a la progresión local, lo cual concuerda con investigaciones previas. Luego de la resección quirúrgica inicial, la enfermedad recurrente subsecuente tiene significativamente menos probabilidad de ser resecada exitosamente. Los autores concluyen afirmando que si bien la cirugía constituye la base del tratamiento de los sarcomas retroperitoneales, la RT preoperatoria y posoperatoria se utiliza frecuentemente en los casos de alto riesgo. Los resultados de este estudio indican que luego del tratamiento local multimodal, el control de la enfermedad permanece subóptimo, especialmente en los casos con

márgenes quirúrgicos positivos. La morbilidad asociada con el tratamiento no fue rara. La mejoría en la terapia local puede traducirse en un incremento en la supervivencia, pero las estrategias basadas en la intensificación de la RT están limitadas por la radiosensibilidad de los órganos críticos adyacentes.

COMPRUEBAN LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA MOSAPRIDA EN LA PREPARACION INTESTINAL PARA UNA COLONOSCOPIA

Nagoya, Japón

La coadministración de mosaprida y solución de polietilenglicol parece mejorar la calidad de la preparación del colon izquierdo para la realización de una colonoscopia, por lo cual esta estrategia combinada podría resultar segura y eficaz, en especial en sujetos sin antecedentes de constipación grave.

Fuente científica: World Journal of Gastroenterology 2517-2525 aSNC

Autores: Tajika M, Niwa Y, Yanao K

Palabras clave: citrato de mosaprida, preparación intestinal, solución de electrolitos y polietilenglicol, colonoscopia, procinéticos

Key Words: mosapride citrate, bowel preparation, polyethylene glycol-electrolyte solution, colonoscopy, prokinetics

In SIIC editado en:

Institución principal: Aichi Cancer Center HospitalCorrespondencia: M Tajika, Department of Endoscopy Aichi Cancer Center Hospital, 464-8681, Nagoya JapónPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.

La solución de polietilenglicol (PEG) se utiliza para la preparación intestinal previa a una colonoscopia. Sin embargo, la necesidad de utilización de grandes volúmenes y el sabor

desagradable se asocian con un menor cumplimiento de la prescripción y, por lo tanto, con menor sensibilidad del procedimiento. En consecuencia, se postula la necesidad de esquemas de preparación que mejoren la aceptación y la tolerabilidad de la colonoscopia.

Se señala que la mosaprida es un agonista selectivo del receptor de la 5-hidroxi-triptamina 4 que estimula el vaciamiento gástrico y la motilidad del tubo digestivo, sin efecto antagonista dopaminérgico. La mosaprida se indica en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteraciones digestivas funcionales y gastroparesia diabética. En el presente análisis, se presentan los resultados de un protocolo aleatorizado y controlado en el cual participaron 250 pacientes en quienes se planificó una colonoscopia. Los enfermos se dividieron de forma aleatoria para recibir ya sea una preparación con 2 litros de solución de PEG y 15 mg de citrato de mosaprida (grupo de intervención) o bien de igual dosis de solución de PEG y placebo (grupo control). Se indicó a todos los pacientes la realización de un cuestionario para definir la aceptabilidad y la tolerabilidad del esquema terapéutico. La eficacia de la preparación fue cuantificada por los médicos endoscopistas mediante una escala de 5 puntos fundamentada en los criterios de Aronchick, en la cual se clasificó a los resultados como excelentes, buenos, regulares, malos o inadecuados. Se definió como criterio de valoración a la diferencia en la tasas de preparación óptima del colon entre ambos grupos. De acuerdo con los expertos, esa tasa fue significativamente superior en el grupo de tratamiento con mosaprida en comparación con lo informado para el grupo control (78.2% contra 65.6%, en orden respectivo; p < 0.05) para el colon izquierdo. En cambio, no se comprobaron diferencias en relación con la preparación del colon derecho (76.5% contra 66.4%, en el mismo orden). Sin embargo, en un subanálisis en el cual se excluyeron los enfermos con constipación grave, se reconocieron diferencias de significación estadística entre el grupo de intervención y el grupo control para la preparación de ambos segmentos del colon. La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos subgrupos, mientras que aquellos individuos en quienes se había realizado una colonoscopia previa informaron que la preparación con PEG y mosaprida había resultado más sencilla en comparación con lo descrito en el grupo control (p < 0.05).

De este modo, los autores manifiestan que la coadministración de mosaprida y solución de PEG parece mejorar la calidad de la preparación del colon izquierdo para la realización de una colonoscopia, por lo cual esta estrategia combinada podría resultar segura y eficaz, en especial en sujetos sin antecedentes de constipación grave.