CREAN UNA ESCALA UNICA DE VALORACION DE RIESGO PARA MULTIPLES AFECCIONES CARDIOMETABOLICAS

Amsterdam, Países Bajos

En el presente análisis, se describe la creación y validación de una escala que no incluye parámetros de laboratorio para identificar aquellas personas con potencial alto riesgo de evolución a diabetes tipo 2, insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular o su asociación.

Diabetes Care 35(4):741-748 Abr, 2012

Autores:Alssema M, Newson RS, Dekker JM

Institución/es participante/s en la investigación:VU University Medical Center

Título original:One Risk Assessment tool for Cardiovascular Disease, Type 2 diabetes, and Chronic Kidney Disease

Título en castellano:Una Herramienta para la Evaluación de Riesgo de Enfermedad Cardiovascular, Diabetes Tipo 2 e Insuficiencia Renal Crónica

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.53 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Atención PrimariaEpidemiología

CardiologíaEndocrinología y MetabolismoGeriatríaMedicina FamiliarMedicina InternaNefrología y Medio InternoDiabetologíaNutriciónSalud Pública

IntroducciónLas enfermedades cardiometabólicas crónicas, como la diabetes tipo 2, la insuficiencia renal crónica (IRC) y la enfermedad cardiovascular (ECV) son causas relevantes de comorbilidad y mortalidad prematura. Asimismo, estas afecciones provocan repercusiones sobre la calidad de vida y generan costos elevados para el sistema de salud, pero se admite que la terapia precoz en personas de alto riesgo reduce el impacto de estas enfermedades y resulta rentable. La ECV, la IRC y la diabetes tipo 2 comparten numerosos factores de riesgo, por lo cual se postulan oportunidades comunes para la prevención. En este sentido, los puntajes para determinar el riesgo son herramientas útiles para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de sufrir estas afecciones. Sin embargo, la aplicación de diferentes escalas para definir el riesgo de estas enfermedades por separado podría resultar ineficiente y confusa. Asimismo, se reconoce que la utilización de escalas simples que no requieran parámetros bioquímicos podría ser especialmente útil para la prevención primaria y para las iniciativas de salud pública. No obstante, no se dispone en la actualidad de un sistema de puntuación en el que

se combinen los criterios de valoración de las tres afecciones. En este modelo se describe una herramienta simplificada de estratificación del riesgo de morbimortalidad para la ECV, la IRC, la diabetes tipo 2 o la superposición de estas enfermedades.

Pacientes y métodosEl grupo de estudio se conformó a partir de las cohortes que participaron de tres estudios poblacionales holandeses: el Rotterdam Study (n = 7 983), el Hoorn Study (n = 1 074) y un subgrupo de participantes del ensayo Prevention of Renal and Vascular End-Stage Diabetes (PREVEND; n = 3 432). Del grupo combinado de 12 489 personas, se seleccionaron los individuos de raza blanca, de entre 25 y 85 años, sin ECV (cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular), diabetes tipo 2 o IRC (tasa de filtrado glomerular < 15 ml/min/1.73 m2). La cohorte final de análisis de la cual se dispuso de datos de seguimiento quedó integrada por 6 780 enfermos.Se definió como criterio de valoración el diagnóstico, durante el seguimiento, de muerte súbita, diabetes tipo 2, IRC (filtrado glomerular < 60 ml/min/1.73 m2) o ECV mortal o no mortal (infarto de miocardio, angioplastia coronaria percutánea, cirugía de revascularización miocárdica, angina de pecho, accidente cerebrovascular, claudicación intermitente, insuficiencia cardíaca, cirugía arterial periférica). Se incorporaron al modelo de análisis las variables para las que se postuló valor predictivo para las tres enfermedades: edad, tabaquismo, uso de antihipertensivos o hipolipemiantes, índice de masa corporal, circunferencia de cintura, antecedentes personales de diabetes gestacional y antecedentes familiares de diabetes, infarto o accidente cerebrovascular a una edad temprana. Estos parámetros se procesaron en forma específica para el sexo en un modelo de regresión logística, con exclusión final de las variables con un nivel de p > 0.05. La capacidad de este modelo se evaluó en función de su discriminación para el criterio de valoración individual y combinado con análisis de curvas de eficacia diagnóstica (ROC).

ResultadosSegún señalan los autores, que la proporción de participantes que evolucionó con afecciones cardiometabólicas crónicas fue de 36.4% en los varones y de 34.3% en las mujeres. Entre los pacientes que presentaron alguna de las enfermedades, el 82% evolucionó con una sola afección, el 38% presentó ECV mortal o no mortal, en el 22% se diagnosticó diabetes tipo 2 y el 22% evolucionó con IRC. En el restante 18% se superpusieron al menos dos de las enfermedades. Al considerar la totalidad de los pacientes con diabetes tipo 2 y con IRC, se determinó que el 37.5% y el 54% de los episodios correspondían a casos de novo al inicio del estudio, respectivamente. La media del seguimiento se extendió por 6.9 ± 1.1 años.Se destaca que casi todas las variables analizadas se asociaron significativamente con el criterio de valoración, con la excepción del antecedente de tabaquismo sin consumo actual, el antecedente de diabetes gestacional y el uso de hipolipemiantes. Estos parámetros se excluyeron del modelo. Mediante pruebas específicas se demostró una adecuada calibración tanto para mujeres como para varones, si bien la capacidad de discriminación para el criterio combinado de valoración definida por la curva ROC era levemente superior para las mujeres. Asimismo, se comprobó una adecuada validación interna del modelo mediante técnicas ajustadas de bootstrap.

Mediante la aplicación del modelo, se asignaron puntajes para la edad, el índice de masa corporal (inferior a 25 kg/m2, entre 25 y 29.9 kg/m2 y al menos 30 kg/m2), la circunferencia de

cintura (inferior a 94 cm, entre 94 y 101.9 cm, al menos 102 cm), el uso de antihipertensivos, el tabaquismo actual y los antecedentes familiares de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o diabetes. Para un puntaje umbral de al menos 35 puntos, se definió un riesgo para los eventos del criterio combinado de valoración del 50% en varones y del 47% en mujeres en un seguimiento a 7 años, en comparación con tasas respectivas de 11% y 9% para puntajes menores. La sensibilidad y especificidad del umbral de 35 puntos se estimó en 85% y 55% para los varones y en 90% y 49% para las mujeres, en ese orden. Cuando se seleccionó un umbral más elevado (40 puntos), el riesgo de eventos del criterio de valoración para varones y mujeres se calculó respectivamente en 54% y 52%, en comparación con 15% y 11% para un puntaje por debajo de ese valor. La sensibilidad y la especificidad para ese umbral fueron de 75% y 66% para varones y de 83% y 62% para mujeres, en ese orden. Cuando se aplicó un ajuste para los eventos graves de ECV, se verificó una mayor discriminación de las curvas ROC en las mujeres, sin variaciones en los valores informados para los varones. En cambio, no se reconocieron cambios en la discriminación al restringir la definición de IRC en función de la presencia de microalbuminuria o macroalbuminuria. Por otra parte, la exclusión de los pacientes con diagnóstico de novo de diabetes tipo 2, IRC o ambas redujo la capacidad de discriminación del modelo para el criterio combinado de valoración en varones y mujeres. Sin embargo, esta exclusión no generó repercusiones en la capacidad de discriminación para la ECV e incluso pareció optimizar la eficiencia del modelo en la estimación de riesgo de mortalidad atribuida a ECV en las mujeres.

Discusión y conclusionesEn el presente análisis se describe la creación y validación de una escala que no incluye parámetros de laboratorio para identificar a aquellas personas con potencial alto riesgo de evolución a diabetes tipo 2, IRC, ECV o la asociación de cualquiera de ellas. Este sistema de puntuación, según afirman los investigadores, es la primera herramienta que permite estimar el riesgo de múltiples afecciones cardiometabólicas. Si bien la definición para el criterio combinado de valoración puede considerarse heterogénea, se destaca que el modelo logró una estimación adecuada del riesgo para cada criterio individual. Por otra parte, los sistemas de puntuación disponibles para definir el riesgo de ECV incluyen parámetros mensurables, como la medición de la presión arterial. Si bien la determinación de la presión arterial es sencilla y no invasiva, se la define como poco apropiada cuando los pacientes informan su valor en forma subjetiva. Asimismo, se dispone de una escala previa de estimación de riesgo de diabetes tipo 2 (finnish score), cuyo rendimiento fue algo superior al del presente modelo en un ensayo anterior, como probable consecuencia de la exclusión de los participantes con IRC, diabetes tipo 2 y ECV inicial en este análisis.Se señala que la edad fue el parámetro predictivo más significativo de enfermedades cardiometabólicas crónicas. Sin embargo, los modelos predictivos basados sólo en la edad se asocian con un menor rendimiento en comparación con la escala definida en este estudio. Se hace énfasis en la necesidad de medidas preventivas que abarquen también a los individuos más jóvenes con factores de riesgo presentes y tratables. Se reconocen las limitaciones metodológicas del análisis, como la ausencia de validación externa y de calibración para otros grupos poblacionales. Se cita que, en investigaciones futuras, se requiere definir la concordancia entre esta escala combinada y los sistemas de puntuación ya existentes.De este modo, los autores aseguran que, por primera vez, se dispone de un sistema de

estratificación de riesgo que no incluye parámetros de laboratorio, el cual permite la identificación de individuos con alto riesgo de ECV, diabetes tipo 2, ECV o la asociación de estos procesos. En este contexto, concluyen señalando que esta escala podría simplificar la prevención de las enfermedades cardiometabólicas crónicas en la atención primaria de la salud.

ADVIERTEN SOBRE LAS CONDUCTAS INADECUADAS COMPARTIDAS POR PADRES Y PEDIATRAS ANTE LA PRESENCIA DE FIEBRE EN LOS NIñOS

Florencia, Italia

Los padres reconocen a los pediatras como su principal fuente de información acerca de la fiebre; de este modo, las conductas inadecuadas compartidas por unos y otros parecen exponer a los niños al riesgo de sobredosis de antitérmicos.

BMC Pediatrics 12(1):97-97 Jul, 2012

Autores:Chiappini E, Parretti A, de Martino M

Institución/es participante/s en la investigación:University of Florence

Título original:Parental and Medical Knowledge and Management of Fever in Italian Pre-school Children

Título en castellano:Conocimiento y Enfoque Parental y Médico de la Fiebre en Niños Italianos en Edad Preescolar

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.72 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

PediatríaMedicina Familiar

Atención PrimariaEducación MédicaEnfermeríaEpidemiologíaFarmacología

IntroducciónSe denomina “fobia a la fiebre” (FF) a los temores infundados de los padres en relación con la presencia de este síntoma, en asociación con diferentes conceptos erróneos vinculados con su enfoque y su papel en las enfermedades. Se dispone de escasos estudios en los cuales se evalúe el conocimiento y el abordaje de la fiebre en forma simultánea por parte de los padres y los pediatras. Se postula que los temores y las actitudes del médico pediatra ante la presencia de fiebre desempeñan un papel relevante en relación con la FF de los padres.

Se señala que el sistema italiano de salud asegura la cobertura de todos los pacientes desde el nacimiento hasta los 14 años, con seguimiento por parte del mismo profesional durante ese lapso. Por lo tanto, el pediatra de familia ejerce una función estratégica en términos de la confianza de los padres. Sobre la base de estos datos, se llevó a cabo una evaluación de los conocimientos y del abordaje de la fiebre por parte de los padres y los pediatras de niños de edad preescolar.

Pacientes y métodosSe aplicaron cuestionarios elaborados sobre la base de otras encuestas similares y de las normativas británicas e italianas más recientes vinculadas con el enfoque de los pacientes pediátricos febriles. Se propuso la participación de los padres de los niños de 0 a 6 años que asistían a 12 guarderías de un municipio de Florencia (Italia). El cuestionario administrado a los padres consistía en 18 preguntas vinculadas con la fiebre y su enfoque; del mismo modo, se solicitó información demográfica. Por otra parte, el cuestionario dirigido a los profesionales de salud fue similar al utilizado para los padres, si bien constaba de 16 preguntas, de las cuales ocho eran idénticas a las propuestas para el grupo familiar. Los datos obtenidos se procesaron mediante pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05 en dos dimensiones.

ResultadosEn total, 388 familias aceptaron la realización del cuestionario. La mayor parte de los participantes eran de sexo femenino (86.9%) y de origen italiano (86.1%). El 69.8% de los padres tenía entre 31 y 40 años y la mayor parte de las familias tenía dos hijos (69.8%). La proporción de participantes con un nivel educativo elevado era de 56.2%. De acuerdo con los investigadores, todos los participantes consideraron que la fiebre podía asociarse con al menos un efecto deletéreo; en este contexto, la mayor parte de los participantes señaló que la fiebre podía vincularse con dos reacciones perjudiciales en el 29.6% de los casos. Entre esos presuntos efectos se destacaron las convulsiones (82.2%), la deshidratación (44.8%), la confusión (22.4%), las lesiones cerebrales (7.7%) y la mortalidad (3.8%). Por otra parte, aunque se manifestó que la información acerca de la fiebre procedía de múltiples fuentes, los padres señalaron a los pediatras como su principal referencia; asimismo, alrededor de la mitad de los participantes empleaban la información señalada en las instrucciones de preparación de los fármacos. Se acota que ninguno de los participantes manifestó emplear datos procedentes de medios como la televisión o Internet para el enfoque de la fiebre en los niños. En otro orden, el 77.8% de los padres utilizaba medios físicos para el control de la fiebre. En relación con el uso de fármacos, el 96.6% y el 29.1% empleaban paracetamol o ibuprofeno, en orden respectivo. El uso combinado o alternante de ambos fármacos fue informado por el 21% de las familias. Se advirtió que el 0.5% de los participantes utilizaba aspirina como antipirético, mientras que el 0.7% recurría a la dipirona o los esteroides. Los autores señalan que el 6.7% de los participantes recurría al uso de cucharas de té o de mesa para cuantificar la dosis de los fármacos, sin utilización de las medidas estandarizadas para las formulaciones de solución oral. El 51.0% de los padres administraba supositorios rectales en forma habitual; en el 18.3% de los casos, se fundamentó el uso de esta estrategia por su mayor facilidad de administración en comparación con los productos indicados por vía oral. Otros fundamentos de la utilización de la vía rectal por parte de los padres incluyeron la presunción de una mayor eficacia o rapidez de acción (19.8%), la recomendación por parte de los pediatras (11.3%) y la imposibilidad para la

administración por vía oral, como consecuencia, entre otros casos, de vómitos (30.9%). Por otra parte, un total de 480 pediatras completaron el cuestionario asignado. De acuerdo con los datos obtenidos, el 64% de los profesionales consideraba que la temperatura corporal debía estimarse por vía rectal en los niños menores de un año, mientras que el 80.8% de los médicos encuestados proponía la determinación axilar en los pacientes de mayor edad. El dispositivo más utilizado para la medición de la fiebre fue el termómetro digital (63.5%), si bien la determinación de la temperatura timpánica con un termómetro infrarrojo resultó la alternativa recomendada por el 48.3% de los pediatras para el ámbito hospitalario. Los autores agregan que los pediatras definían como fiebre una temperatura por encima de 37ºC en el 14.3% de los casos, mientras que consideraban los umbrales de 37.5ºC y 38ºC en el 32.7% y 41.2%, en ese orden. La indicación de antipiréticos por parte de los profesionales en presencia de una temperatura superior a 38.5ºC, 38ºC o 39ºC se estimó en 69%, 17.7% y 11.6%, respectivamente. En cambio, el 65% de los encuestados informó que recomendaban el uso de medios físicos sólo si la temperatura no lograba reducirse mediante la indicación de fármacos. El producto de primera elección fue el paracetamol (96.4%), mientras que el ibuprofeno fue considerado el fármaco de segunda línea por el 91.6% de los profesionales. Aunque ninguno de los pediatras declaró como productos de primera elección la aspirina o los corticoides, los autores advierten que el 1.4% de los encuestados proponían su uso como eventuales antipiréticos de segunda elección. La administración de paracetamol por vía oral fue la alternativa preferida por el 73.1% de los pediatras, en contraposición a la vía rectal, la cual sólo fue considerada como opción en presencia de vómitos por el 56.2% de los médicos. De todos modos, un 24.3% de los sujetos encuestados reconoció que su preferencia por la vía rectal en virtud de su mayor practicidad. Además, el 56.8% de los pediatras manifestó que brindaba información para el abordaje de la fiebre ante las primeras vacunas. En contraposición a lo propuesto en las normativas actuales, el 60.6% de los médicos recomendaba la administración profiláctica de paracetamol o ibuprofeno para la prevención de las convulsiones febriles. Se destaca que tanto los padres como los pediatras optaban por umbrales similares de temperatura para la administración de antipiréticos. No se reconocieron diferencias entre las familias y los médicos en relación con el tipo de termómetro utilizado, el sitio de elección para registrar la temperatura y el antipirético de elección. Se advirtió que algunas conductas erróneas se describieron en forma similar en los profesionales y los padres, entre las que sobresalían el uso de medios físicos para el descenso de la fiebre, la indicación alternante de paracetamol e ibuprofeno y el uso de aspirina o corticoides como antitérmicos de segunda línea. En cambio, el 73.1% de los pediatras prefería el uso de antipiréticos por vía oral, en comparación con el 48.7% de los padres (p < 0.0001). La proporción de padres que optaban por la vía rectal de indicación de antifebriles como consecuencia de su mayor practicidad de administración resultó significativamente mayor que la informada entre los profesionales (51% contra 24.3%; p < 0.001).

DiscusiónEn el presente estudio, en el cual se analizaron los conceptos y las conductas acerca de la fiebre en 388 padres y 488 pediatras, se advirtió una acentuada falta de conocimientos en relación con los riesgos del uso inadecuado de antipiréticos. Un tercio de los padres presumía que la utilización de dosis excesivas de antitérmicos no se asociaba con riesgos; por otra parte, la mitad de los pediatras empleaban dosis excesivas de paracetamol cuando se indicaba este producto por vía rectal. Pese a lo recomendado en las normativas vigentes, se destaca la similitud entre

profesionales y padres en términos del uso de medios físicos para reducir la fiebre, la indicación de aspirina o esteroides como posibles alternativas, el uso combinado o alternado de paracetamol e ibuprofeno, el uso frecuente de paracetamol por vía rectal y la indicación de antipiréticos para la prevención de las convulsiones febriles. Según afirman los expertos, estas coincidencias resultan congruentes con el hallazgo de que la mayoría de los padres recurre a los pediatras como fuente principal de información acerca de la fiebre. En cambio, difiere de los ensayos estadounidenses, canadienses o israelíes, en los cuales se ha expresado que una mayor proporción de padres obtiene información de parte de amigos o de los medios. En coincidencia con modelos previos, los autores advierten que ciertas conductas inadecuadas (uso alternado de antipiréticos, administración rectal de fármacos, indicación profiláctica de antitérmicos para las convulsiones febriles) son recomendadas por una proporción relevante de profesionales. Si bien los antitérmicos se consideran fármacos seguros y eficaces, su uso inapropiado puede relacionarse con la aparición de efectos tóxicos. En consecuencia, los investigadores aseguran que estos resultados adquieren importancia en términos de la implementación de intervenciones educativas dirigidas a los pediatras, con el fin de modificar las conductas y mejorar los conocimientos de los padres acerca de la fiebre.

ConclusionesEn el contexto de la elevada prevalencia de FF, la mayor parte de los padres considera a la fiebre como un síntoma deletéreo. Por otra parte, los padres reconocen a los pediatras como su principal fuente de información acerca de este tema; de este modo, las conductas inadecuadas compartidas por ambos grupos parecen exponer a los niños al riesgo de sobredosis de antitérmicos. La implementación de programas educativos podría representar una opción para modificar el conocimiento y mejorar el enfoque de la fiebre.

RIESGO FAMILIAR DE INFARTO DE MIOCARDIO Y DE ACCIDENTE CEREBROVASCULAR Y FACTORES DE RIESGO PARA DICHOS FENOTIPOS

Birmingham, EE.UU.

El riesgo familiar de accidente cerebrovascular y de infarto de miocardio se asocia fuertemente con la mayoría de los factores de riesgo vinculados con cada una de estas enfermedades. La individualización de las contribuciones específicas e inespecíficas de los fenotipos clásicos e intermedios permitiría comprender mejor los mecanismos que participan en la transmisión hereditaria de estos trastornos.

Stroke 43(4):974-979 Abr, 2012

Autores:

Re SIIC editado en:

CardiologíaMedicina Interna

Atención PrimariaBioquímicaDiabetologíaDiagnóstico por LaboratorioEndocrinología y MetabolismoEpidemiologíaGenética HumanaGeriatríaMedicina FamiliarNefrología y Medio

Arnett DK, Howard G, Kennedy RE

Institución/es participante/s en la investigación:University of Alabama at Birmingham

Título original:Association Between Family Risk of Stroke and Myocardial Infarction with Prevalent Risk Factors and Coexisting Diseases

Título en castellano:Asociación entre el Riesgo Familiar de Accidente Cerebrovascular y de Infarto de Miocardio, los Factores Prevalentes de Riesgo y las Enfermedades Coexistentes

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.07 páginas impresas en papel A4

InternoNeurologíaSalud PúblicaToxicología

IntroducciónEn la transmisión del riesgo familiar de accidente cerebrovascular (ACV) y de infarto agudo de miocardio (IAM) intervienen numerosos factores. Si bien los estudios sugirieron la agregación del ACV a nivel familiar, la magnitud del riesgo varía considerablemente y podría ocurrir exclusivamente en ciertos subgrupos. Asimismo, los trabajos genéticos mostraron resultados contradictorios y los hallazgos genómicos no se confirmaron en todas las investigaciones. No obstante, destacan los expertos, sólo en unos pocos estudios se consideraron los factores cardiovasculares de confusión y los fenotipos intermedios. De hecho, el ACV isquémico comparte muchos factores predisponentes con el IAM, tales como la hipertensión arterial, la diabetes y la hipercolesterolemia; todos ellos tienden a agruparse en familias y todos tienen componentes genéticos considerables. Al menos dos trabajos demostraron que en la transmisión hereditaria del riesgo de ACV participan mecanismos genéticos que influyen sobre los factores específicos de riesgo y en los fenotipos intermedios. Una revisión sistemática de estudios familiares y en gemelos reveló que el antecedente familiar de ACV isquémico representa un factor moderado de riesgo de ACV; de igual forma, en una revisión sistemática de trabajos que evaluaron el antecedente familiar de IAM, hipertensión arterial o diabetes como factores de riesgo de ACV, el antecedente familiar de IAM o de hipertensión fue más frecuente entre los sujetos con ACV, respecto de los controles. En cambio, el antecedente familiar de diabetes no se relacionó con el riesgo de ACV. Los resultados de la revisión, sin embargo, son difíciles de interpretar por la heterogeneidad importante entre los estudios y por aspectos metodológicos; además, en la mayoría de ellos no se tuvo en cuenta la cantidad de personas afectadas en la familia. En dos estudios poblacionales y en dos trabajos prospectivos de cohortes hospitalarias, el antecedente familiar de ACV o de IAM también se relacionó con los fenotipos intermedios; aun así, debido a que los últimos sólo incluyeron pacientes con ataque isquémico transitorio, los resultados podrían no ser aplicables al resto de los enfermos. El objetivo de la presente investigación fue analizar la participación de los fenotipos intermedios en la transmisión familiar del ACV y del IAM mediante el análisis de las asociaciones entre el riesgo familiar y la

presencia de factores específicos de riesgo en una única cohorte de gran tamaño. De esta forma se evitaron los efectos asociados con la heterogeneidad y con el sesgo de publicación, presentes en las investigaciones anteriores de esta naturaleza.

Pacientes y métodosEl estudio se llevó a cabo en el contexto del Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS), una investigación nacional de cohorte que abarcó 30 329 individuos afroamericanos y caucásicos de 45 años o más; se excluyeron los hispanos y los latinos. El 21% se seleccionó a partir del llamado “stroke belt” (que abarca las regiones costeras de Carolina del Norte, Carolina del Sur y Georgia), el 35% de las restantes regiones de los mismos estados y de Alabama, Mississippi, Tennessee, Arkansas y Louisiana y el 44% restante, de los estados contiguos. En la estratificación de los participantes se tuvo en cuenta la edad y del sexo. Mediante una entrevista telefónica se obtuvo información demográfica y médica, en tanto que los parámetros clínicos esenciales se obtuvieron con evaluaciones realizadas en el propio domicilio de los pacientes. La salud cardiovascular se valoró mediante dos secciones, la de los factores convencionales de riesgo y la de las enfermedades cardiovasculares. Los primeros incluyeron la hipertensión arterial (presión arterial sistólica y diastólica > 140 y 90 mm Hg, respectivamente), la diabetes (glucemia en ayunas > 126 mg/dl, glucemia en muestras obtenidas sin ayuno > 200 mg/dl), la dislipidemia (niveles séricos de colesterol total > 200 mg/dl; colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad [LDLc] > 160 mg/dl; colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad [HDLc] < 55 mg/dl en las mujeres y < 45 mg/dl en los hombres), el tabaquismo, la presencia de fibrilación auricular y de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) en el electrocardiograma, el sobrepeso u obesidad y los niveles plasmáticos altos de la proteína C-reactiva. Los autores señalan que dichos factores además de representar elementos convencionales de riesgo cardiovascular han definido fenotipos particulares, en los estudios de transmisión hereditaria. En los casos se evaluó la enfermedad cardíaca (referencia de IAM, de cirugía de derivación coronaria con injerto, angioplastia o procedimientos con stents o hallazgos compatibles con IAM en el electrocardiograma), la enfermedad renal crónica (índice de filtrado glomerular estimado con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease < 60 ml/min/1.73 m2) y el ACV. Los participantes aportaron datos sobre los antecedentes familiares de ACV e IAM mediante cuestionarios especiales; para el presente trabajo no se efectuaron distinciones entre el ACV hemorrágico e isquémico. Se obtuvieron datos familiares de 57 269 miembros de 13 995 participantes del REGARDS. Para cada participante se calculó el índice de riesgo familiar para el IAM y para el ACV, en forma separada, mediante el Stratified Log-rank Family Score (SLFS) que brinda datos sobre la gravedad del riesgo al considerar la edad al momento del evento, las diferencias por sexo y las relaciones entre los miembros de la familia. Los autores destacan que el SLFS incorpora aspectos genéticos y ambientales, de forma tal que no valora directamente la herencia. Se calcularon individualmente los puntajes de riesgo para diez parientes de primer grado (padres, madres y hasta cuatro hermanos y cuatro hermanas) y se generaron curvas de supervivencia (libre de ACV y libre de IAM) en función de la edad, para cada integrante de la familia. El SLFS para la totalidad de la familia es la media de los puntajes individuales de riesgo para todos los integrantes; los puntajes posibles son de -1.0 (riesgo bajo, familias sin eventos en el transcurso de un amplio período) a 1 (riesgo elevado, familias con múltiples eventos a edades

jóvenes). La variable primaria de análisis fue el riesgo familiar, valorado con el SLFS en cuartiles; mediante modelos de regresión logística se analizó la relación entre el SLFS y la prevalencia de factores de riesgo y de enfermedades en los casos, con ajuste según la edad, el sexo y la raza; el primer cuartil representó la categoría de referencia para el cálculo de los odds ratio (OR).

ResultadosLa edad promedio de los participantes fue de 66 años; alrededor de la tercera parte era de raza negra. La dislipidemia (76.7%), la obesidad (74.2%) y la hipertensión arterial (55.8%) fueron los factores de riesgo vascular más comunes. Se registró una relación significativa entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y el IAM pero la correlación entre ambos factores sólo fue moderada (coeficiente de Pearson = 0.18; p < 0.0001): si bien fue común que las familias con antecedentes de ACV en los parientes de primer grado también presentaran antecedente de IAM, la asociación entre dichos eventos no fue fuerte.

Se observó una tendencia monotónica neta para la hipertensión arterial, la HVI y la diabetes y el aumento de los SLFS para el ACV. Las diferencias fueron particularmente importantes para la hipertensión arterial (probabilidad 16%, 23% y 43% mayor en los cuartiles 2, 3 y 4, respectivamente, respecto del primer cuartil del SLFS de ACV) y para la HVI (riesgo 22%, 32% y 42% más alto en los cuartiles 2, 3 y 4, respectivamente). En cambio, el incremento fue menos importante para la diabetes (7%, 18% y 26% en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primero). La probabilidad de fibrilación auricular también se elevó en los cuartiles mayores del SLFS (23% de aumento del riesgo entre el cuarto cuartil y el primero; p = 0.033). Aunque se registraron diferencias significativas en los riesgos de tabaquismo (p = 0.016) como función del SLFS de ACV no se observó un patrón neto entre los cuartiles del riesgo de ACV y la probabilidad de ser fumador actual. No se encontraron asociaciones significativas entre la dislipidemia (p = 0.14), el sobrepeso o la obesidad (p = 0.074) y los niveles altos de la PCR (p = 0.19) y el SLFS de ACV. Las vinculaciones entre el SLFS de IAM y la prevalencia de todos los factores de riesgo cardiovascular aumentaron significativamente (p < 0.0062) para todos ellos, con excepción de la HVI (p = 0.12) y la PCR alta (p = 0.11). La probabilidad para cada factor de riesgo en particular aumentó en los cuartiles más altos del SLFS; el fenómeno fue especialmente marcado para la hipertensión (25%, 38% y 57% de aumento en los cuartiles 2, 3 y 4, respecto del primer cuartil), la dislipidemia (incremento de 12%, 11% y 38%, respectivamente) y la fibrilación auricular (aumento de 24%, 29% y 36% en el mismo orden). La diabetes, el tabaquismo actual, el sobrepeso o la obesidad y la HVI se asociaron con aumentos del riesgo de 26%, 25%, 22% y 24%, respectivamente. En los modelos que evaluaron cada uno de los SLFS de ACV y de IAM y la prevalencia de enfermedad cardíaca y ACV se observaron fuertes asociaciones (p < 0.0004 en todos los casos); por el contrario, ninguno de los puntajes familiares de riesgo se vinculó significativamente con la enfermedad renal crónica.

Discusión Tanto el ACV como el IAM son entidades complejas en las que participan numerosos factores ambientales y genéticos, de manera tal que la transmisión hereditaria sin duda refleja los patrones de herencia de los factores de riesgo y los fenotipos intermedios. En el presente trabajo, los autores demostraron que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia sustancialmente con una mayor prevalencia de numerosos factores de riesgo. Por ejemplo, el antecedente familiar de

ACV incrementa considerablemente el riesgo de que el individuo sea hipertenso o diabético y de que tenga HVI. También se asocia, aunque menos fuertemente, con la presencia de fibrilación auricular y de tabaquismo. Las correlaciones entre los factores de riesgo y la historia familiar de IAM fueron aun más fuertes. Además de confirmar interacciones ya conocidas, tales como la existente entre la hipertensión arterial y el riesgo de ACV, el presente estudio pone de manifiesto nuevas correlaciones entre otros factores de riesgo (por ejemplo diabetes) y el antecedente familiar de ACV. En comparación con estudios anteriores, añaden los autores, el SLFS aplicado en la presente investigación brinda una ventaja adicional en términos de la valoración del riesgo familiar ya que elimina muchos factores de sesgo, inevitables cuando se utilizan las metodologías convencionales, que pueden motivar subestimaciones o sobrestimaciones del riesgo global. Si bien no se dispuso de información sobre el tipo de ACV, se sabe que la hipertensión arterial se asocia por igual con los dos subtipos de ACV. Otra limitación del estudio tuvo que ver con la imposibilidad de separar la participación de procesos ambientales o genéticos. Sin embargo, señalan los expertos, el antecedente familiar brinda información sobre la transmisión de trastornos que se heredan con un patrón complejo no mendeliano y por lo tanto representa una valoración integral del riesgo asociado con los dos tipos de factores. Los hallazgos en conjunto confirman que en la transmisión del riesgo de ACV y de IAM participan la herencia de factores de riesgo y los fenotipos intermedios. No obstante, las asociaciones moderadas entre el puntaje de riesgo familiar para el ACV y para el IAM indican que los mismos fenotipos intermedios podrían vincularse con un trastorno o el otro, en diferentes familias (influencia específica de la enfermedad sobre los factores inespecíficos de riesgo). Dichas influencias específicas tienden a agregarse en familias y pueden ser ambientales o genéticas.

ConclusionesLos hallazgos del estudio indican que el riesgo familiar de ACV o de IAM se asocia fuertemente con la prevalencia de diversos factores de riesgo; el fenómeno, concluyen los autores, tiene una importancia decisiva para comprender los mecanismos que participan en la agregación familiar del ACV y del IAM.

APLICAN TECNICAS DE DENSITOMETRIA CON CROMATOGRAFIA DE CAPAS DELGADAS PARA EL ANALISIS DE LA ESTABILIDAD DE COLIRIOS

Karachi, Pakistán

La densitometría con cromatografía de capas delgadas constituye un recurso simple y reproducible para el análisis simultáneo de los componentes activos de los colirios que combinan antibióticos y corticoides, incluso en presencia de los productos de degradación de estos fármacos.

In SIIC editado en:

Medicina Farmacéutica

FarmacologíaInfectologíaOftalmología

Fuente científica: Chemistry Central Journal 6(1):7-7 Ene, 2012 aSNC

Autores: Sultana R, Musharraf SG, Fatima U

Palabras clave: cloranfenicol, acetato de prednisolona, densitometría con cromatografía de capas delgadas, degradación

Key Words: chloramphenicol, prednisolone acetate, stability-indicating TLC-densitometry, stress degradation

Institución principal: University of KarachiCorrespondencia: SG Musharraf, University of Karachi, 75270, Karachi PakistánPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.

El acetato de prednisolona es un corticosteroide que se utiliza en el contexto del tratamiento del cáncer, así como se lo emplea como terapia inmunosupresora en el marco de afecciones alérgicas y de reacción por hipersensibilidad. Por otra parte, el cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro que puede utilizarse en el abordaje de infecciones provocadas por clamidias y gérmenes grampositivos y gramnegativos a nivel conjuntival superficial. La asociación de antibióticos y corticosteroides se utiliza con frecuencia en el enfoque de las infecciones oculares; esta combinación se encuentra disponible en diversas presentaciones, entre las que se citan ungüentos, gotas oftálmicas y suspensiones. Sin embargo, la asociación de prednisolona y cloranfenicol no ha sido oficializada en algunas farmacopeas. En este contexto, se reconoce que no se han publicado ensayos acerca de la determinación simultánea de la presencia de estos fármacos y de sus productos de degradación mediante técnicas de densitometría con cromatografía de capas delgadas (TLC). Este recurso se ha definido como una herramienta que permite el análisis simultáneo de numerosas muestras al utilizar pequeñas alícuotas de la fase móvil de la formulación evaluada. Por consiguiente, se verifica una optimización tanto del tiempo empleado en la determinación como de los costos involucrados.

En el presente estudio, se describen los resultados de un método de densitometría con TLC que permite la cuantificación de prednisolona, cloranfenicol y sus productos de degradación en preparados de uso oftálmico en forma rápida y reproducible. Con este objetivo, se lograron condiciones uniformes de degradación mediante el mantenimiento a 80ºC de las soluciones combinadas de ambos fármacos con sintetizadores paralelos. Se emplearon modelos de hidrólisis en entorno ácido, alcalino o neutro, así como métodos de oxidación y de degradación bajo calor húmedo o seco. Según lo informado por los investigadores, la separación de los componentes se completó en dispositivos recubiertos con gel de silicio mediante la adición de una solución de cloroformo en metanol. Con la técnica de densitometría con TLC fue posible

definir el análisis cuantitativo de las soluciones oftálmicas, con reconocimiento simultáneo de las longitudes de onda máximas, en términos densitométricos, para el acetato de prednisolona (243 nm) y el cloranfenicol (278 nm). Por otra parte, se demostró que la aplicación de este modelo de densitometría con TLC permitía la identificación de una asociación lineal de los coeficientes de correlación para ambos fármacos en un intervalo de concentraciones entre 200 y 6 000 ng por área.

En consecuencia, los expertos aseguran que esta demostración de la susceptibilidad de la prednisolona y el cloranfenicol a la degradación en diferentes entornos resulta adecuada para determinar los cambios en sus propiedades químicas, físicas y microbiológicas de estas formulaciones en función del tiempo. Con esta finalidad, se define a las técnicas de densitometría con TLC como un recurso simple y reproducible, que puede indicarse para el análisis simultáneo de los 2 componentes activos, incluso en presencia de los productos de degradación de estos fármacos.

DETERMINAN LA EFICACIA DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5-HT<SUB3 PARA LA PROFILAXIS DE LAS

NAUSEAS

Delhi, India

En las pacientes sometidas a cirugía de mama con anestesia general, los antagonistas de los receptores 5-HT3 son

superiores en eficacia a otros fármacos y el placebo en la prevención de las náuseas y los vómitos en el período

posquirúrgico. También disminuyen la necesidad de medicación de rescate.

Journal of Postgraduate Medicine 58(1):23-31 Ene, 2012

Autores:

Gota VS, Kannan S, Singhai AK

Institución/es participante/s en la investigación:

Institute of Liver and Biliary Sciences

Título original:

5HT3 Antagonists for Prophylaxis of Postoperative Nausea and Vomiting in Breast Surgery: A Meta-Analysis

Título en castellano:

Antagonistas 5-HT3 para la Profilaxis de las Náuseas y los Vómitos en la Cirugía Mamaria: Metanálisis

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:

3.04 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

AnestesiologíaFarmacología

AnestesiologíaCardiologíaCirugíaFarmacologíaMedicina FarmacéuticaMedicina InternaNeurologíaObstetricia y GinecologíaOftalmologíaOncologíaOtorrinolaringología

IntroducciónLas náuseas y los vómitos son muy frecuentes luego de la cirugía por cáncer de mama; otras intervenciones asociadas con estos síntomas incluyen la cirugía intraabdominal, los procedimientos ginecológicos, la corrección del estrabismo y la cirugía otorrinolaringológica. En las pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de náuseas y vómitos en el período posquirúrgico (NVPQ) es de hasta un 80%; la edad, la obesidad, la técnica anestésica, el dolor en el posoperatorio, la fase del ciclo menstrual y los factores psicológicos son algunos de los aspectos que influyen en la aparición de NVPQ. El droperidol y la metoclopramida son fármacos habitualmente usados para el tratamiento de las NVPQ; sin embargo, estos agentes se asocian con sedación y efectos extrapiramidales que complican su utilización. Asimismo, el droperidol se ha vinculado con la aparición de arritmias, en asociación con la prolongación del QT. Los antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5HT3 (antagonistas 5HT3) se utilizan en la práctica desde principios de la década del noventa; no obstante, el costo elevado ha limitado su aplicabilidad. En una revisión sistemática, el ondansetrón y el droperidol fueron igual de eficaces, pero superiores, a la metoclopramida. En el metanálisis, el ondansetrón se toleró muy bien. Las normativas de 2003 recomiendan la utilización de los antagonistas 5HT3 como fármacos de primera línea para evitar las NVPQ en pacientes sometidos a intervenciones con anestesia general. Sin embargo, por el momento, no se han especificado las diferencias clínicas entre los distintos fármacos de esta clase, el modo de administración y las combinaciones óptimas de estos agentes con otras sustancias antieméticas. En ausencia de recomendaciones puntuales, no se dispone de un agente estándar para la prevención de las NVPQ en las mujeres sometidas a cirugía mamaria. El objetivo del presente metanálisis fue comparar la eficacia de dichos fármacos respecto del placebo y de las restantes clases de agentes habitualmente usadas para evitar las NVPQ en mujeres sometidas a cirugía mamaria.

Materiales y métodosPara el estudio se aplicó el sistema Preferred Reporting in Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA); los artículos se identificaron a partir de PubMed y el Cochrane Central Register of Controlled Trials hasta junio de 2010. Se incluyeron trabajos aleatorizados y controlados, realizados en pacientes sometidas a cirugía mamaria bajo anestesia general, que compararon los antagonistas 5HT3 respecto de placebo u otros grupos activos en la prevención de las NVPQ. En cualquier caso, la terapia antiemética se debió administrar en forma profiláctica y no para el tratamiento de las NVPQ. Se identificaron 19 artículos aptos para la revisión. La variable primaria de evaluación fue la incidencia de NVPQ; la frecuencia de náuseas o vómitos por separado y la utilización de medicación de rescate por NVPQ graves fueron algunos de los parámetros secundarios de análisis. Se efectuaron evaluaciones en subgrupos particulares de enfermas según la edad (50 años o menos y más de 50 años), la duración de la cirugía (menos de 2 horas, 2 a 3 horas y más de 3 horas) y el momento en el cual se indicó la profilaxis antiemética (durante la inducción o al final de la anestesia). En la mayoría de los trabajos, la evolución se determinó en las 24 horas posteriores a la cirugía. Se tuvieron en cuenta las intervenciones (dosis y momento de administración), las características demográficas (edad y peso) y las variables de evolución consideradas. En tres investigaciones se compararon más de un esquema de antagonistas 5HT3 respecto de placebo; en estos casos se incluyó aquel que mostró mayor eficacia, por ejemplo, tropisetrón en dosis de 5 mg; granisetrón en dosis de 40 µg/kg y granisetrón, 2 mg. La calidad metodológica de los estudios se conoció

con el método propuesto por Jadad y colaboradores; se calcularon los odds ratio para los distintos esquemas y la heterogeneidad estadística (I2). Todas las estimaciones se valoraron con modelos de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.

ResultadosLos 19 estudios (puntaje Jadad > 3) incluidos en el metanálisis abarcaron a 2 053 enfermas; 8 estudios fueron de dos ramas; 9 tuvieron 3 ramas y en 2 se compararon 4 esquemas profilácticos. En general, se dispuso de 15 estudios con 19 comparaciones en 1 393 pacientes tratadas con antagonistas 5HT3 o placebo y 7 trabajos con 9 comparaciones en 661 enfermas que recibieron antagonistas 5HT3 u otros fármacos. Once de 16 investigaciones utilizaron la profilaxis antiemética durante la inducción de la anestesia y, en 5, esta se indicó al final de la cirugía. Tres estudios no aportaron información al respecto. Diecisiete de los 19 estudios fueron a doble ciego; en general, la variable de evolución se analizó a las 24 horas. Los agentes inhalatorios fueron el isoflurano (n = 15 estudios), el sevoflurano en 3 trabajos y el halotano en un ensayo. En 15 investigaciones, se utilizaron opioides durante la intubación y como terapia de mantenimiento.

Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de placeboSeis estudios compararon la eficacia del ondansetrón; 8 estudiaron el granisetrón y, en los 4 ensayos restantes, se evaluaron otros fármacos de la misma clase, respecto del placebo. En 4 de los primeros 6 estudios, el ondansetrón fue superior en eficacia al placebo. Los datos globales revelaron una reducción de la incidencia de NVPQ en las pacientes tratadas con ondansetrón (OR = 0.20; n = 411; 6 estudios). Para el granisetrón, los resultados fueron similares (OR = 0.21; n = 470; 8 estudios). Los otros antagonistas 5HT3 también fueron más eficaces que el placebo en la prevención de las NVPQ (OR = 0.13; n = 512; 4 investigaciones). La probabilidad de NVPQ se redujo en un 82% mediante el uso de antagonistas 5HT3 (OR = 0.18; n = 1 393; 15 estudios), independientemente de la edad de las enfermas, de la duración de la cirugía y del momento en el cual se indicó la profilaxis. Se registró heterogeneidad importante entre los estudios (I2 = 44%; p = 0.02). La heterogeneidad fue esencialmente atribuible a dos trabajos que compararon ondansetrón con placebo. La correlación entre el riesgo basal y el efecto del tratamiento se analizó con gráficos de L’Abbe. El análisis de regresión mostró que el riesgo basal de NVPQ influyó en la eficacia de los antagonistas 5HT3 (pendiente = -2.79); el resultado indica que la profilaxis es beneficiosa; incluso, en los casos asociados con un leve incremento basal del riesgo. La probabilidad de náuseas disminuyó considerablemente en un 49% con el tratamiento con antagonistas 5HT3 (OR = 0.51; n: 791; 10 estudios). Sin embargo, solo se comprobó un efecto significativo con el granisetrón (OR = 0.44; n = 320; 6 estudios).Los antagonistas 5-HT3 también fueron más útiles que el placebo para evitar los vómitos (OR = 0.31; n = 1 294; 14 estudios) y en la reducción de la medicación antiemética de rescate (OR = 0.18; n = 1 332; 15 investigaciones). El granisetrón y el ondansetrón fueron más eficaces que el placebo para prevenir los vómitos, una ventaja que no se comprobó con otros fármacos de la misma clase. La frecuencia de efectos adversos fue similar en las mujeres tratadas con antagonistas 5HT3 y con placebo.

Comparación de los antagonistas 5HT3 respecto de controles activosEn 661 mujeres se comparó la eficacia de los antagonistas 5HT3 respecto de otros fármacos. Con excepción del dolasetrón por vía intravenosa, los restantes antagonistas 5HT3 fueron superiores en eficacia a los otros agentes en la prevención de las NVPQ (OR = 0.65; 7 estudios). No se registró heterogeneidad importante entre los estudios. Los antagonistas 5HT3 fueron igual de útiles que los otros fármacos en términos de la disminución de la necesidad de medicación antiemética de rescate (OR = 0.59; n = 387; 5 trabajos).

Comparación de granisetrón respecto de otras combinacionesTres estudios compararon el granisetrón en forma aislada respecto de granisetrón más dexametasona o granisetrón y droperidol; las combinaciones fueron superiores al tratamiento exclusivo con granisetrón; el OR global fue de 0.25 (n = 266; 3 estudios). El gráfico en embudo no reveló asimetría para ninguna comparación. Cuando se excluyeron los 3 trabajos con valores alejados de los intervalos de confianza, el OR global para las NVPQ fue de 0.16 (n: 909; 14 trabajos); en este caso, la heterogeneidad no fue significativa (I2 = 0%; p = 0.82). En un paso posterior, los autores repitieron los análisis eliminando un estudio a la vez; de esta forma, se observó que uno de los estudios ejerció una influencia decisiva en la evolución cuando se compararon antagonistas 5HT3 con controles activos.

DiscusiónLos resultados del presente análisis indican que los antagonistas 5HT3, especialmente ondansetrón y granisetrón, son superiores al placebo en la prevención de las NVPQ. Otros fármacos de la misma clase, ramosetrón, tropisetrón y dolasetrón, podrían ser, incluso, más útiles en este contexto. Asimismo la combinación de antagonistas 5HT3 con dexametasona o droperidol es eficaz. Las normativas de la Society for Ambulatory Anesthesia de 2007 recomiendan la utilización de fármacos con mecanismos distintos de acción, para evitar las NVPQ en los adultos. El droperidol, por ejemplo, es un antagonista dopaminérgico y de allí la utilidad cuando se lo usa en forma combinada con ciertos antagonistas 5HT3, los cuales a diferencia del droperidol, ejercen más acción contra los vómitos que contra las náuseas. Por el momento, los mecanismos responsables de la mayor eficacia de los antagonistas 5TH3 en combinación con dexametasona no se conocen. Los autores señalan algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. Aunque el gráfico en embudo no sugirió sesgo de publicación, este modelo podría no ser adecuado para los trabajos a pequeña escala. Además, solo se analizaron las intervenciones farmacológicas. Aunque no se tuvieron en cuenta las dosis de los diversos agentes, estas fueron semejantes en todos los estudios. De hecho, con excepción de una investigación, el ondansetrón se utilizó en dosis de 4 mg; los autores señalan que un metanálisis previo en más de 12 000 enfermos sugirió que 4 mg son igual de eficaces que 8 mg. La dosis de granisetrón fue de 1 a 3 mg o de 40 µg/kg por vía intravenosa, en tanto que el dolasetrón se indicó en dosis de 12.5 o 50 mg; un estudio anterior reveló que ambos esquemas se asocian con la misma eficacia. El ramosetrón se utilizó en dosis de 0.1 mg y 0.3 mg; por el momento, no se dispone de recomendaciones específicas para este agente. Los beneficios de los antagonistas 5HT3 fueron mayores en las pacientes con riesgo basal más

alto de presentar NVPQ. Se sabe que la menor edad y la mayor duración de la intervención aumentan sustancialmente el riesgo de NVPQ. En cuanto al momento óptimo para la administración de la profilaxis, las recomendaciones de la American Society of Health-system Pharmacists no coinciden con las pautas establecidas por otros grupos. En el presente trabajo, la edad de las enfermas, la duración de la cirugía y el momento en el cual se administró la profilaxis no se asociaron con consecuencias importantes en términos de la eficacia de los antagonistas 5HT3. Los resultados obtenidos en esta ocasión son aplicables a todas las pacientes sometidas a cirugía mamaria.

ConclusiónLos datos en conjunto indican que los antagonistas 5HT3 deberían considerarse los fármacos de primera línea para la prevención de las NVPQ en el contexto de la cirugía mamaria bajo anestesia general. A la luz de estas observaciones, la realización futura de estudios controlados con placebo no parece estar justificada.

UNA NUEVA VACUNA PODRIA SER UTIL EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Estocolmo, Suecia

La vacuna CAD106 se asocia con un buen perfil de seguridad y con respuesta aceptable de anticuerpos contra el péptido amiloide beta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Lancet 11(7):597-604 Jul, 2012

Autores:Andreasen N, Graf A, Winblad D

Institución/es participante/s en la investigación:Karolinska University Hospital

Título original:Safety, Tolerability, and Antibody Response of Active ABeta Immunotherapy With CAD106 in Patients With Alzheimer's Disease: Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Human Study

Título en castellano:Seguridad, Tolerabilidad y Respuesta de Anticuerpos de la Inmunoterapia Activa Aß con CAD106 en Pacientes con Enfermedad de Alzheimer: Primer Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego y Controlado con Placebo en Seres Humanos

Re SIIC editado en:

FarmacologíaNeurología

Anatomía PatológicaBioquímicaDiagnóstico por LaboratorioGenética HumanaGeriatríaMedicina FarmacéuticaInmunologíaMedicina Interna

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.09 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurológico degenerativo cuya prevalencia está en aumento, se asocia con consecuencias muy desfavorables. Aunque la etiología es multifactorial, diversos trabajos demostraron que la agregación del péptido amiloide ß (Aß) tiene una participación fisiopatológica decisiva, de allí que se ha prestado especial atención a aquellas intervenciones que bloquean la formación de agregados y el depósito de Aß. Los estudios con ratones transgénicos revelaron que la inmunización dirigida al péptido Aß retrasa la progresión de la enfermedad. Respecto de la inmunoterapia pasiva, la inmunización activa induce la producción sostenida de anticuerpos en el curso del tiempo, un fenómeno que permite prolongar los intervalos entre las administraciones. Sin embargo, el primer trabajo clínico de fase II con pacientes con EA que recibieron inmunoterapia activa con AN1792 (Aß1-42) debió interrumpirse prematuramente porque el 6% de los participantes presentó meningoencefalitis, posiblemente como consecuencia de la respuesta específica de linfocitos T contra el Aß. Aun así, los estudios anatomopatológicos de los pacientes inmunizados con AN1792 mostraron reducción de las placas de amiloide en el cerebro; además, los enfermos que crearon anticuerpos específicos tuvieron menor deterioro funcional. Asimismo, los niveles de proteínas tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fueron más bajos en los pacientes vacunados en comparación con los sujetos que recibieron placebo. En conjunto, los resultados avalan la utilidad de la inmunoterapia, siempre y cuando se pueda anular la respuesta mediada por linfocitos T. El CAD106 es un nuevo preparado para inmunoterapia que tiene por objetivo inducir la formación de anticuerpos contra un fragmento pequeño de Aß (Aß1-6), un epitope para los linfocitos B sin capacidad de estimular los linfocitos T. El péptido se conjuga con un transportador que consiste en 180 copias de la proteína de cubierta del bacteriófago Qß. En dos modelos murinos transgénicos de EA, la inmunización con CAD106 evitó en hasta un 80% la acumulación cerebral de placas de amiloide. En el presente estudio se analiza por primera vez la eficacia, seguridad y tolerabilidad y la respuesta inmunológica humoral desencadenada por CAD106 en sujetos con EA leve a moderada.

Pacientes y métodosEl estudio de fase 1, a doble ciego, controlado con placebo y de 52 semanas de duración se llevó a cabo en dos centros de Suecia. Abarcó pacientes de ambos sexos de 50 a 80 años con 16 a 26 puntos en la Mini-Mental State Examination (MMSE) y EA probable. En cambio, fueron excluidos los sujetos con otros trastornos neurodegenerativos asociados con demencia y los enfermos con depresión, esquizofrenia o antecedentes de enfermedad cerebrovascular en el año previo al estudio. Los pacientes en tratamiento estable con inhibidores de la colinesterasa, memantina o ambos desde al menos tres meses antes, como también los individuos tratados con antidepresivos, desde cuatro semanas o más antes de la aleatorización pudieron participar en el estudio. En la primera cohorte, los enfermos fueron aleatoriamente asignados a recibir tres inyecciones subcutáneas de CAD106 (50 µg) o placebo; una vez corroborada la seguridad y tolerabilidad del preparado, los sujetos de la segunda cohorte recibieron tres inyecciones de CAD106 (150 µg) o

placebo. Los pacientes fueron seguidos durante dos años, después de completadas las 52 semanas originales de la investigación. Las inyecciones se administraron por vía subcutánea en las semanas 0, 6 y 18 en la primera cohorte y en las semanas 0, 2 y 6 en la segunda cohorte, ya que se constató una reducción en el título de anticuerpos entre las semanas 6 y 18. Aunque se planificó una fase de extensión para la segunda cohorte en la cual los enfermos recibirían una cuarta dosis de 150 µg de CAD106 o placebo en la semana 54, sólo dos pacientes ingresaron en esta fase como consecuencia de la aparición de un caso de meningitis entre los 77 monos estudiados en las investigaciones del patrocinador. Los objetivos principales de la investigación fueron determinar la seguridad y tolerabilidad de la inmunoterapia con CAD106 y valorar la respuesta de anticuerpos específicos contra Aß. Las características de los anticuerpos en suero y la concentración plasmática y en LCR de los marcadores asociados con la enfermedad fueron variables secundarias de evaluación. También se analizó el efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA. Los pacientes fueron sometidos a examen físico, resonancia magnética nuclear (RMN), electrocardiograma y electroencefalograma, con el propósito fundamental de detectar posibles efectos adversos. Los niveles de anticuerpos en sangre y LCR se conocieron con enzimoinmunoensayo; la respuesta se definió en presencia de un incremento significativo del título de IgG específica contra Aß, respecto de la concentración basal (niveles superiores a 16 unidades en al menos una determinación). Las respuestas contra Aß y Qß mediadas por linfocitos T se estudiaron en células mononucleares de sangre periférica, obtenidas antes y dos semanas después de la tercera inmunización con CAD106. La reactividad de los anticuerpos para las placas de amiloide se confirmó en muestras de placas cerebrales de ratones transgénicos y en secciones del hipocampo de un paciente con EA. Al momento del rastreo y en dos momentos adicionales se valoraron diversos biomarcadores en LCR y plasma (Aßx-40, Aßx-42, Aß1-42, proteína tau y proteína tau fosforilada, entre otros) mediante ELISA. El efecto del tratamiento sobre la progresión de la EA se analizó con la Neuropsychological Test Battery, la MMSE, la Clinical Dementia Rating, la Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) y con RMN volumétrica. El área bajo la curva de IgG Aß, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta la Cmáx se determinaron con métodos no compartimentales.

ResultadosLos pacientes fueron enrolados en 2007; el seguimiento de seguridad de dos años se completó en 2010. Ambas cohortes incluyeron 31 enfermos; en la primera de ellas, 24 pacientes fueron tratados con CAD106 y siete recibieron placebo, en tanto que en la segunda cohorte, 22 sujetos integraron el grupo activo, y cinco, el grupo placebo. Las características demográficas fueron similares en los enfermos de ambos grupos; en las dos cohortes, el porcentaje de enfermos tratados con CAD106 portadores del gen ApoE?4 fue mayor respecto de los grupos placebo (92% en comparación con 57% en la primera cohorte y 77% respecto de 20% en la segunda cohorte). Globalmente, el 97% de los pacientes (56 de 58) presentó efectos adversos; en la primera cohorte, los más comunes fueron la rinofaringitis, la fatiga y la cefalea, mientras que en la segunda cohorte, las manifestaciones colaterales más frecuentes fueron el eritema y dolor en el sitio de la aplicación, los escalofríos, la fatiga, la fiebre y la cefalea. En la segunda cohorte, la

frecuencia de efectos adversos aumentó entre la primera y la segunda aplicación (23% a 64%) pero disminuyó después de la tercera inyección (46%). Durante el período de 52 semanas, 9 enfermos presentaron efectos adversos graves; en la fase de seguimiento de dos años, cuatro pacientes tratados con CAD106 en la primera cohorte y dos enfermos de la segunda cohorte (uno de cada grupo) tuvieron efectos adversos graves; sin embargo, ninguno de ellos se consideró relacionado con la terapia. No se registraron diferencias importantes en los signos vitales y en los estudios de sangre y orina entre los sujetos tratados con CAD106 o placebo. En un paciente del grupo activo de cada cohorte se comprobaron cambios meníngeos en la RMN de la semana 52; los hallazgos se vincularon con la punción lumbar o con trauma cerebral menor pero ninguno se consideró compatible con meningitis. Un enfermo tratado con 50 µg de CAD106 presentó un hematoma subdural crónico, antes de la semana 26. Ningún hallazgo en la RMN se asoció con cambios en el LCR, sugestivos de inflamación; sólo en un paciente de la primera cohorte tratado con CAD106, el recuento de células mononucleares en LCR en la semana 26 fue de 8/µl, sin efectos clínicos. El evento no fue atribuido al tratamiento. No se registraron diferencias electroencefalográficas entre los grupos. En 18 de los 24 enfermos de la primera cohorte y en todos los pacientes de la segunda cohorte tratados con CAD106 se comprobó IgM Aß; el 67% de los primeros y el 82% de los segundos respondieron, en términos del título de anticuerpos IgG. A la octava semana, el título máximo promedio de IgG fue de 23.1 unidades en la primera cohorte y de 44 unidades en la segunda cohorte (diferencia no significativa). La concentración volvió a valores por debajo del límite inferior de cuantificación, 8 a 14 semanas después de la tercera aplicación de CAD106, en la mayoría de los enfermos. Tres sujetos asignados a placebo presentaron IgG Aß en momentos puntuales y en uno de ellos, el título fue equivalente al que definió la “respuesta”. Los niveles de IgG Qß fueron significativamente más altos en los individuos de la segunda cohorte, en comparación con los de la primera. Los anticuerpos Aß y Qß no fueron cuantificables en ninguna de las muestras de LCR. Los ensayos in vitro revelaron la producción de interferón alfa, inducido por Aß1-42 y Aß1-6; el tratamiento con CAD106 no aumentó la proporción ni la magnitud de dicha respuesta. No se registraron cambios en la liberación de interleuquina 4. En los estudios anatomopatológicos, las muestras de suero de los enfermos se fijaron específicamente en las placas de amiloide de los ratones transgénicos y del paciente con EA. Los anticuerpos reconocieron oligómeros de Aß y reaccionaron en forma óptima con el epitope Aß1-6. No se encontraron diferencias en los marcadores de la EA en LCR, entre las cohortes o los grupos de tratamiento; tampoco se observaron correlaciones entre dichos parámetros y la Cmáx de IgG Aß. En la segunda cohorte se registró una diferencia significativa entre el grupo activo y placebo en términos de la concentración plasmática de Aß1-40 libre en la semana 14 (p = 0.028) y en la semana 26 (p = 0.0037). En la totalidad de los enfermos se comprobó una correlación inversa entre el Aß1-40 y la Cmáx de IgG Aß. En algunas muestras se registró un descenso de los niveles de Aß libre en plasma, en paralelo con el aumento de la concentración total de Aß.

DiscusiónLos hallazgos de la presente investigación sugieren que la vacuna CAD106 se asocia con un perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad en los pacientes con EA leve a moderada. Durante el año de estudio y en los dos años siguientes, ningún paciente inmunizado presentó efectos adversos autoinmunitarios. Cabe recordar que la vacuna utilizada con anterioridad, AN1792,

suscitó preocupación por la posible asociación con meningoencefalitis aséptica subaguda; a pesar de ello, en los estudios preclínicos y en los seres humanos redujo la acumulación cerebral de amiloide. Desde la evaluación de dicha vacuna, la CAD106 es el primer nuevo intento de inmunoterapia; los resultados del estudio sugieren que la inmunización es segura; de hecho no se registró ningún caso de meningitis aséptica, meningoencefalitis o edema vasogénico. Más aun, los resultados sugieren que la vacuna no induce respuestas mediadas por linfocitos T. Las dos dosis utilizadas de CAD106 se asociaron con un buen perfil de seguridad y se toleraron bien; la aplicación de 150 µg indujo reacciones locales leves. La fiebre y los escalofríos son efectos adversos sistémicos, esperables en el contexto de las terapias de esta naturaleza. En la mayoría de los pacientes, la inmunización con CAD106 se asoció con la producción de anticuerpos contra Aß y Qß; la concentración máxima de IgG contra Aß se registró hacia la octava semana en las dos cohortes; los niveles se mantuvieron por encima del umbral definitorio de respuesta hasta por 20 semanas. Los estudios futuros a mayor escala serán de gran ayuda para confirmar las observaciones y para conocer la aplicabilidad de los resultados en otras poblaciones. Aunque el estudio no estuvo diseñado para detectar diferencias en la evolución de la enfermedad, el perfil adecuado de seguridad y tolerabilidad, la ausencia de reacciones autoinmunitarias y el índice elevado de respuesta son hallazgos sumamente prometedores en el contexto de la inmunoterapia activa para los pacientes con EA leve a moderada, concluyen los expertos.

EVALUAN LA TOLERABILIDAD A LARGO PLAZO DEL DONEPECILO EN DOSIS DE 23 MG EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MODERADA A GRAVE

Phoenix, EE.UU.

La fase de extensión de un año con el tratamiento con 23 mg diarios de donepecilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo plazo.

BMC Research Notes Jun, 2012

Autores:Moline M, Tariot P, Salloway S

Institución/es participante/s en la investigación:Banner Alzheimer's Institute

Título original:Long-Term Safety and Tolerability of Donepezil 23 mg in Patients With Moderate to Severe Alzheimer's Disease

Re SIIC editado en:

Salud Mental

Título en castellano:Seguridad y Tolerabilidad a Largo Plazo del Donepecilo en Dosis de 23 mg en los Pacientes con Enfermedad de Alzheimer Moderada a Grave

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.74 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por el deterioro progresivo de las habilidades cognitivas y funcionales. Si bien los tratamientos disponibles brindan beneficios sintomáticos, se ven limitados en cuanto a su magnitud y duración, con declinación posterior. Los tratamientos actuales comprenden los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el clorhidrato de donepecilo, y el antagonista del receptor del glutamato memantina. A fin de lograr un tratamiento sintomático más eficaz, que se mantenga en el tiempo para evitar la declinación posterior, se elaboró una formulación con una dosis más alta de donepecilo, de 23 mg/día. La formulación de 23 mg consta de un comprimido tipo matriz que brinda una absorción sistémica más gradual y un mayor tiempo hasta la concentración máxima en comparación con las formulaciones de liberación inmediata. La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el donepecilo a 23 mg/día basados en los resultados de un estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado, de 24 semanas de duración con 1 467 pacientes con EA moderada a grave. En esa investigación se demostró el beneficio cognitivo cuando la dosis de donepecilo se aumentó a 23 mg/día, en comparación con 10 mg/día de donepecilo. En este artículo se presentan los resultados de la fase de extensión de tipo abierto, de un año de duración, de ese estudio que evaluó la seguridad y tolerabilidad de 23 mg/diarios de donepecilo en pacientes con EA durante el tratamiento a largo plazo.

MétodosLa investigación correspondió a la fase de extensión de tipo abierto de 12 meses, del ensayo aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos de 24 semanas de duración. Se realizó entre 2007 y 2010 y comprendió 179 sitios en Asia, Europa, Norteamérica, Oceanía, Sudáfrica y Sudamérica. La población del estudio a doble ciego incluyó hombres y mujeres de entre 45 y 90 años con diagnóstico probable de demencia tipo Alzheimer según los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders y del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su cuarta edición. Un puntaje de 0–20 (deterioro moderado a grave) según la Mini-Mental State Evaluation (MMSE); un puntaje de 90 o menos en la Severe Impairment Battery (SIB) al inicio y en la pesquisa, y un puntaje menor de 12 en la escala de depresión de Cornell para la demencia. Los participantes eran físicamente saludables. Los pacientes habían recibido previamente 10 mg/día de donepecilo una vez por día durante 12 semanas o más. Se permitió la utilización de memantina (20 mg/día o menos) si la dosis se mantuvo estable por tres meses o más. Los participantes se dividieron al azar en una relación 2:1 para recibir el comprimido de dosis alta de

donepecilo (23 mg una vez por día) o permanecer con la dosis estándar de 10 mg/día. Los pacientes que completaron la fase a doble ciego fueron elegibles para participar en la fase de extensión de un año si cumplían los siguientes criterios: ausencia de efectos adversos graves y de antecedentes de efectos adversos graves relacionados con la medicación durante el estudio a doble ciego y no más de tres días transcurridos luego de completado ese estudio. Durante la fase de extensión, todos los participantes recibieron donepecilo a 23 mg/día, independientemente de la dosis recibida durante el estudio a doble ciego. Las evaluaciones se seguridad se realizaron al inicio de la fase de extensión (visita final de la fase a doble ciego) y a los 3, 6, 9 y 12 meses. Se registraron los efectos adversos emergentes con el tratamiento (aquellos que comenzaron después de la primera dosis de medicación en la fase de extensión o que se iniciaron en la fase a doble ciego y cuya gravedad aumentó durante la fase de extensión), los efectos adversos graves y la medicación concomitante. Los investigadores fueron los encargados de evaluar la gravedad de los efectos adversos (leves, moderados, graves) y su posible o probable atribución a la droga en estudio. En cada consulta se registraron los signos vitales, el peso, se realizaron exámenes físicos y neurológicos, electrocardiogramas de 12 derivaciones y se tomaron muestras de sangre y orina para los estudios de laboratorio.La seguridad de analizó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de 23 mg/día de donepecilo durante la fase de extensión y contaban con al menos una evaluación de seguridad luego de la basal. Se definieron dos subgrupos de participantes durante la fase de extensión según si habían recibido 10 mg/día de donepecilo (subgrupo 10-23) o 23 mg/día de donepecilo (subgrupo 23-23) durante la fase a doble ciego. Los datos se presentaron mediante estadísticas descriptivas.

ResultadosLa media de la edad de los participantes fue de 74.3 ± 8.6 años, el 63.7% era de sexo femenino y el 74.7% de origen caucásico. Poco más de un tercio de los participantes recibió concomitantemente memantina al inicio de la fase de extensión.En total, se enrolaron 915 de los 1 084 pacientes que completaron el estudio a doble ciego (84.4%) y 902 se incluyeron en el análisis de seguridad. No se analizaron las razones para la falta de incorporación en la fase de extensión. De la población de seguridad, 570 (63.2%) pacientes se encontraban en el subgrupo 23–23, y 332 (36.8%) en el subgrupo 10–23. La media de la duración del tratamiento en la fase de extensión fue de 10.3 ± 3.5 meses; mientras que la media cuando se combinaron el estudio a doble ciego y la fase de extensión fue de 15.9 ± 3.4 meses. La media de la tasa de adhesión terapéutica para la población de seguridad fue del 96.1%. En total, hubo 268 interrupciones del tratamiento (29.7%), de las cuales 123 (13.6%) se debieron a un efecto adverso. Globalmente, 674 pacientes (74.7%) experimentaron al menos un efecto adverso; en 320 de ellos (47.5%) al menos un efecto adverso se consideró como posiblemente o probablemente relacionado con la droga en estudio. En la mayoría de los participantes con uno o más efectos adversos (552 de 674; 81.9%) estos fueron leves o moderados. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia del 3% o más) fueron el descenso del peso, caídas, excitación, infección urinaria, agresión, diarrea, náuseas, hipertensión, síncope, depresión y aumento del peso. La incidencia de pacientes con efectos adversos asociados con los inhibidores de la acetilcolinesterasa fueron: disminución de peso (11.2%), pérdida de peso de 7% o más (11.1%), diarrea (4.3%), náuseas (3.5%), síncope (3.1%), vómitos (2.7%), anorexia (2.4%), bradicardia (1.2%) y sangrado gastrointestinal (GI) (0.8%, tales como hemorragia GI, hematemesis, hematoquecia, melena, sangrado rectal y hemorragia

GI del tracto superior). Los pacientes en el subgrupo 10–23 tuvieron tasas más elevadas de efectos adversos colinérgicos (náuseas, vómitos, diarrea) durante las primeras cuatro semanas del estudio, que aquellos del subgrupo 23–23. Las interrupciones del tratamiento debido a un efecto adverso correspondieron al 4.8% en el subgrupo 10–23 y al 2.3% en el subgrupo 23–23. Luego de un incremento inicial en los efectos adversos y de las interrupciones del tratamiento con el incremento de la dosis en el subgrupo 10–23, la incidencia de pacientes con nuevos efectos adversos y de interrupciones debidas a éstos disminuyó rápidamente y permaneció baja y similar en ambos subgrupos durante el resto de la investigación.En 136 pacientes (15.1%) se informaron efectos adversos graves. Entre ellos los más frecuentes fueron síncope, infección urinaria y caídas. De los efectos adversos graves producidos en más del 1% de los casos, sólo el síncope se observó en un mayor porcentaje de participantes en el subgrupo 10–23 (1.8%) que en el subgrupo 23–23 (1.1%). En total, 48 pacientes (5.3%) interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos graves. La incidencia de muerte fue del 2.1% (n = 19); aunque sólo un fallecimiento, atribuido a hematemesis, se consideró como probablemente relacionado con el medicamento. Durante la investigación, no se registraron cambios en los parámetros de laboratorio, los signos vitales, el examen físico, el examen neurológico o los hallazgos electrocardiográficos.

Discusión y conclusiónComentan los autores que los resultados del estudio de extensión de tipo abierto de 1 año de duración demostraron que el donepecilo a 23 mg/día fue generalmente bien tolerado. No se observó un incremento de la intolerancia con el tratamiento con 23 mg de donepecilo en la fase de extensión de 12 meses en los pacientes que ya lo habían tomado en la fase a doble ciego de 6 meses. Los efectos adversos más frecuentes fueron los asociados con la EA per se como pérdida de peso, caídas o excitación y aquellos relacionados típicamente con los inhibidores de la colinesterasa como síntomas GI. Más del 80% de los efectos adversos fueron leves a moderados y la tasa de efectos adversos graves fue similar a la del estudio a doble ciego. La pérdida de peso fue el efecto más frecuentemente encontrado durante la fase de extensión; pero en ausencia de un grupo control no fue posible atribuirlo a la droga en estudio. La anorexia y la pérdida de peso son importantes en los pacientes con EA y se asocian con la mortalidad. En investigaciones previas, el efecto del donepecilo sobre el peso fue similar al del placebo. El mayor porcentaje de pérdida de peso encontrado en este ensayo probablemente se deba al mayor período de observación, a la dosis más alta de donepecilo y a la gravedad de la enfermedad.La bradicardia y el sangrado GI son efectos adversos potencialmente graves que se asociaron con los inhibidores de la colinesterasa; pero su tasa fue muy baja en la fase de extensión.La mortalidad global de esta fase de extensión de un año de duración fue de 2.1%, congruente con la encontrada en el estudio a doble ciego de 6 meses (0.9%) y con la mortalidad esperada en los ancianos con EA moderada a grave. En los pacientes que pasaron de una dosis más baja a una más alta se observa un incremento en los efectos adversos colinérgicos con los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Luego de un pico inicial, la probabilidad de experimentar un efecto adverso GI fue baja y similar en ambos subgrupos. En conclusión, la fase de extensión de un año con el tratamiento con donepecilo a 23 mg/día en pacientes con EA moderada a grave demostró una tolerabilidad aceptable a largo plazo.

CORRELACIONAN LOS BAJOS NIVELES DE VITAMINA D CON EL DETERIORO DE LA FUNCION COGNITIVA

Hamilton, Canadá

En este metanálisis se postula una probable asociación entre los menores niveles de vitamina D y la presencia de deterioro cognitivo, que requiere confirmación en futuros ensayos para definir su eventual repercusión clínica.

Neurology 79(13):1397-1405 Sep, 2012

Autores:Balion C, Griffith LE, Raina P

Institución/es participante/s en la investigación:McMaster University

Título original:Vitamin D, Cognition, and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis

Título en castellano:Vitamina D, Cognición y Demencia: una Revisión Sistemática y Metanálisis

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.84 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

NeurologíaEndocrinología y Metabolismo

Atención PrimariaBioquímicaDiagnóstico por LaboratorioMedicina InternaSalud Mental

IntroducciónSe presume que la insuficiencia de vitamina D podría constituir un factor de riesgo modificable para la demencia. Se reconoce que el cerebro puede sintetizar la forma activa de esta molécula (1.25-di-hidroxi-vitamina D), a predominio del hipotálamo y de las neuronas de la sustancia nigra. Se señala que numerosos genes son regulados por la acción de la vitamina D, tanto mediante mecanismos paracrinos como autocrinos. Desde una perspectiva funcional, se admite que la vitamina D se asocia con efectos neuroprotectores mediados por la modulación de la producción de factor de crecimiento nervioso, neurotrofina 3, factor neurotrófico derivado de la glía, óxido nítrico sintasa y colina acetiltransferasa.En dos revisiones sistemáticas recientes se ha señalado una asociación entre los niveles de la vitamina D y el desempeño cognitivo, si bien se admitió que la información era insuficiente para llegar a una conclusión, en el marco de limitaciones metodológicas. En el presente ensayo, se

presenta un metanálisis de la bibliografía disponible acerca de la correlación entre la concentración de vitamina D, la función cognitiva y la demencia.

MétodosSe llevó a cabo una revisión sistemática con protocolo prospectivo para la identificación de los principales estudios relacionados con la vitamina D y la función cognitiva en las bases de datos Medline, EMBASE, AMED, PsychINFO y Cochrane Central. Se incluyeron ensayos en inglés, en los cuales se correlacionaba a la vitamina D con la cognición en pacientes adultos, con aplicación de pruebas neuropsicológicas validadas. Se consideraron los protocolos controlados y aleatorizados, los estudios de cohortes, los ensayos de casos y controles, y los estudios transversales.Para la evaluación de la calidad metodológica, se analizaron los dominios relacionados con los participantes, el criterio de valoración, la exposición, el análisis estadístico y la modalidad de distribución aleatoria en los ensayos que incluían ese parámetro. En cada estudio principal, se evaluó el efecto estimado de la asociación entre la vitamina D y la función cognitiva.Se definió como heterogeneidad relevante a la presencia de un nivel de I2 > 50%. Se aplicaron pruebas de metanálisis de efectos aleatorios para la media ponderada de la diferencia. En un primer modelo, se comparó la concentración de 25-hidroxi-vitamina D (25[OH]D) entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer y los participantes del grupo control. En un segundo metanálisis, se compararon los promedios del puntaje de la prueba Mini Mental State Examination (MMSE) entre los individuos con niveles de vitamina D, ya sea inferiores, o bien no menores de 50 nmol/l; la elección de ese umbral se debió a su habitual aplicación para definir la deficiencia de vitamina D. En los casos en los que no fue posible explicar la heterogeneidad mediante el diseño de estudio, las técnicas de análisis bioquímico, la distribución por sexos y el ajuste por factores de confusión, se optó por la realización de análisis de sensibilidad para determinar la repercusión de la exclusión de estudios específicos del modelo final.

ResultadosSe incluyeron en el análisis definitivo un total de 37 estudios, correspondientes a 21 ensayos transversales, 10 estudios de casos y controles, 1 modelo de comparación, 2 cohortes prospectivas y 3 ensayos controlados y aleatorizados. La cantidad de participantes en cada estudio oscilaba entre 27 y 17 099; en 30 de los informes solo se habían incluido sujetos de edad avanzada. Los criterios de exclusión diferían entre los distintos protocolos.En la totalidad de los estudios se había determinado la concentración de 25(OH)D, con la excepción de un ensayo en el cual se habían cuantificado los niveles de 1.25(OH)D. En cuatro de los artículos, se verificaron determinaciones de ambas formas moleculares. El método más utilizado para la medición de los niveles de vitamina D había sido el radioinmunoanálisis. Se habían aplicado diferentes umbrales para la definición de la deficiencia, insuficiencia o suficiencia de vitamina D, así como se había estratificado a las concentraciones en cuartilos o quintilos para investigar el vínculo entre esta hormona y la función cognitiva.

En 14 ensayos, el criterio principal de valoración cognitivo había incluido el diagnóstico de demencia, en general a partir de la definición del manual DSM o de los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association. Además, en los 24 estudios que habían incluido una prueba de función cognitiva, se confirmó la aplicación del MMSE en la mitad de los casos.

En la mayoría de los protocolos, la relación entre la vitamina D y la función cognitiva había sido evaluada, ya sea por la comparación entre la media de la concentración de esta molécula entre pacientes con demencia y sujetos de control, o bien mediante la comparación en el promedio del puntaje de las pruebas neuropsicológicas entre subgrupos definidos por el nivel de vitamina D. En 24 de los estudios, se habían efectuado ajustes estadísticos al menos en función de la edad y el sexo; en 12 ensayos se incluyeron ajustes por otras variables, como la estación del año, la exposición solar, el centro de participación, el consumo de alcohol, el tabaquismo, el índice de masa corporal, el uso de vitaminas y los niveles de parathormona, entre otros.En el análisis de los estudios transversales y de casos y controles (6 ensayos; n = 888), se demostró que la media de la concentración de 25(OH)D era menor en los pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con el grupo control, si bien se comprobó la presencia de heterogeneidad significativa (I2 = 0.96) mediada por el método aplicado para la determinación de la vitamina D. Mediante la exclusión de los ensayos que aplicaron técnicas de unión competitiva a proteínas (CPBA) para estimar el nivel de vitamina D, la diferencia global en la concentración de este parámetro entre sujetos con enfermedad de Alzheimer y el grupo control fue de -6.2 nmol/l (intervalo de confianza del 95% [IC]: -10.6 a -1.8; p = 0.53; I2 < 0.01). Se comprobaron resultados similares cuando se comparó a los sujetos con cualquier forma de demencia y los participantes del grupo control en este modelo restringido de análisis (diferencia global: -6.3 nmol/l; IC 95%: -10.6 a -2.0; I2 < 0.01; p = 0.70). Asimismo, en 8 de estos ensayos (n = 2 749), se obtuvo información acerca de los puntajes medios de MMSE en función de la concentración de 25(OH)D por debajo o por encima de un umbral de 50 nmol/l. Al considerar estos protocolos en su conjunto, se verificó un mayor puntaje de MMSE en los individuos con niveles más elevados de 25(OH)D, si bien se demostró heterogeneidad significativa (I2 = 0.65). En ninguna de las pruebas iniciales se verificó la causa de heterogeneidad; en coincidencia, la inclusión de los estudios en los cuales se empleaban otros parámetros cognitivos no se asoció con variaciones en los resultados. Igualmente, en 7 de esos 8 estudios se compararon los datos de los valores más reducidos (inferiores a 25 nmol/l) contra los más elevados (no menores a 50 nmol/l). La media de la diferencia en el puntaje MMSE fue de 1.4 puntos (IC 95%: 0.6 a 2.1), con heterogeneidad significativa (I2 = 0.50).En el análisis de los 2 estudios de cohortes, se comprobó que, pese a las características similares de ambos ensayos, los resultados fueron disímiles. También, en 2 de los 3 estudios aleatorizados y controlados se había indicado como intervención la administración de un suplemento con diversos nutrientes, además del uso de vitamina D. En el restante ensayo, solo se había indicado la terapia con esta sustancia (9 000 UI de vitamina D2 por 8 a 40 semanas, en comparación con placebo); no se reconocieron diferencias significativas en los parámetros cognitivos evaluados, aunque el número de participantes fue muy reducido.

DiscusiónLos autores señalan que, en función de los resultados de esta revisión sistemática con metanálisis, los individuos con enfermedad de Alzheimer presentaron un menor nivel circulante de 25(OH)D en comparación con el grupo control. Asimismo, los puntajes de MMSE resultaron inferiores en los pacientes con menores concentraciones de 25(OH)D. Se advierte que los protocolos incluidos se caracterizaron por diferencias en los grupos de estudio, la cantidad de participantes, el diseño, las pruebas cognitivas, los factores de confusión, los métodos estadísticos y la forma de medición de la vitamina D, entre otros. Estos resultados difieren de los informados en dos revisiones sistemáticas previas, pero se postula que, en el presente ensayo, se

consideró la inclusión de una mayor cantidad de estudios.

Los investigadores aseguran que en este metanálisis, en el cual se asoció la función cognitiva (definida por el puntaje de MMSE) con los niveles de 25(OH)D, se obtuvo información que permite postular una correlación entre estas variables. Se admite que la mayoría de los estudios no aplicaron modelos de regresión para definir las características de esa asociación. En los cinco protocolos en los que se instrumentaron estas técnicas, se demostró una relación lineal en tres ensayos, pero esta correlación no se comprobó en los dos modelos restantes. Se plantea la hipótesis de una asociación no lineal, como la informada entre la vitamina D y su efecto sobre las concentraciones de parathormona en modelos previos.Asimismo, destacan que la metodología utilizada para cuantificar los niveles de 25(OH)D constituyó una causa relevante de heterogeneidad, dado que la técnica de CPBA explicó la presencia de esta limitación estadística al comparar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer con los participantes del grupo control. Si bien se hace hincapié en la necesidad de estandarización de los métodos de medición de los niveles de 25(OH)D, se admite la necesidad de considerar la técnica de análisis al comparar los resultados de los estudios. Además, se advierte que la concentración de vitamina D puede variar en función de la estación del año, dado que gran parte de la síntesis endógena sucede durante la exposición de la piel a la radiación ultravioleta. Las fuentes exógenas de vitamina D proceden de la dieta, los alimentos fortificados o los suplementos. Otros factores que pueden modificar la concentración de vitamina D incluyen la pigmentación cutánea, la edad y el sexo femenino. En la mayoría de los estudios evaluados en esta revisión, no se detallaron estas covariables. Igualmente, los individuos con deterioro cognitivo tienden a un peor estado nutricional y a una menor exposición solar. Estas limitaciones agregan incertidumbre a los resultados y no permiten descartar un proceso de causalidad inversa como explicación alternativa.

ConclusionesLos investigadores mencionan que en esta revisión sistemática se ha obtenido la suficiente información científica para fundamentar nuevas investigaciones para definir la eventual relación causal entre los niveles de vitamina D y el deterioro cognitivo.

ESTUDIAN LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS ANTIDEPRESIVOS DE LA LAMOTRIGINA EN RATAS

Beijing, China

La administración de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 14 días normalizó la menor expresión del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF), asociada con la exposición a situaciones de estrés crónico impredecible. Los efectos antidepresivos de la lamotrigina se bloquearon por completo cuando los animales fueron tratados con el antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416.

Re SIIC editado en:

European Neuropsychopharmacology 22(6):424-430 Jun, 2012

Autores:Sun R, Li T, Li N

Institución/es participante/s en la investigación:General Hospital of PLA

Título original:VEGF Regulates Antidepressant Effect of Lamotrigine

Título en castellano:El VEGF Regula los Efectos Antidepresivos de la Lamotrigina

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.81 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa prevalencia estimada del trastorno bipolar, una enfermedad psiquiátrica grave, es de 2%. La mayoría de los estabilizadores del estado de ánimo pueden desencadenar episodios de manía y acelerar la secuencia cíclica de las fases de depresión y manía. En diversos estudios previos se comprobó que la lamotrigina, un fármaco antiepiléptico, ejerce ciertos efectos antidepresivos en los enfermos con trastorno bipolar, sin ocasionar manía. Los trabajos anteriores con roedores, sin embargo, mostraron resultados contradictorios, posiblemente como consecuencia de las pruebas utilizadas para valorar la acción antidepresiva. En este contexto, la prueba de estrés crónico impredecible (PECI) representa uno de los mejores modelos murinos de depresión, ya que induce anhedonia que sólo responde al tratamiento con antidepresivos. Mediante la aplicación de este modelo, en un trabajo previo los autores demostraron que la administración crónica de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 21 días revierte los síntomas similares a la anhedonia en la prueba de preferencia por la sucrosa y los comportamientos de ansiedad en la prueba de supresión de la alimentación. Los mecanismos por los cuales la lamotrigina ejerce efectos antidepresivos todavía no se conocen; en este contexto se postuló que la depresión o el estrés se asocian con menor expresión de ciertos factores neurotróficos en diversas regiones corticales y límbicas y que los antidepresivos revertirían dicha deficiencia y las atrofias neuronales asociadas. En dos estudios previos, el tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento del factor neurotrópico derivado de cerebro (BDGF, por sus siglas en inglés) en la corteza frontal y en el hipocampo. Por otra parte, los estudios más recientes revelaron la importancia del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF, por sus siglas en inglés) en el mecanismo neurológico del estrés y la depresión. El VEGF interviene en las acciones neurogénicas y sobre el comportamiento de ciertos antidepresivos comunes, tales como fluoxetina y desipramina. En la presente investigación, los autores determinaron la participación del VEGF en los efectos antidepresivos de la lamotrigina.

Materiales y métodosEn los experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de 175 a 200 g. En el primer grupo de experimentos se analizaron dos variables: el estrés crónico (PECI) y el tratamiento con lamotrigina, en tanto que en el segundo grupo de ensayos se valoró el efecto de la infusión del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416, sobre los efectos de la lamotrigina. Los animales fueron tratados con 30 mg/kg/día de lamotrigina o placebo por vía intraperitoneal. El tratamiento con lamotrigina se inició una semana después de comenzada la PECI y se prolongó por 14 días. El antagonista selectivo del VEGF-flk-1 (SU5416) se infundió por vía intraventricular, en el sistema nervioso central, los días 14, 16, 18 y 20. Seis días antes del inicio de la PECI, los animales fueron anestesiados y mediante cirugía estereotáxica se les colocó una cánula en el ventrículo lateral. Para la PECI, los animales fueron expuestos a diversos estresantes de intensidad leve e impredecibles, en secuencias variables. En estudios previos, esta prueba se asoció con comportamiento depresivo. Se utilizaron diez estímulos estresantes diferentes: cambios de luz, agitación, olores y privación de agua y alimentos, entre otros (dos por día, durante 21 días). La prueba de preferencia por la sucrosa (PPS) consistió en la exposición durante 48 horas (en los días 20 y 21) a solución de sucrosa al 1%; posteriormente los animales fueron dejados sin agua durante 4 horas (día 22) y a la exposición durante 1 hora a dos botellas distintas, una con agua y otra con solución de sucrosa. En esta fase se determinó el consumo de agua y de sucrosa. La preferencia por la sucrosa se definió según el cociente entre el consumo de sucrosa y el consumo total (de sucrosa y agua) durante la hora de exposición. En la prueba de supresión de la alimentación (Novelty-suppressed feeding test [NSFT]) del día 23, los animales fueron privados de alimentos durante 12 horas y colocados en una jaula de mayor tamaño, con una pequeña cantidad de alimentos en el centro. Los animales exploraron el ambiente durante 8 minutos; se determinó el tiempo que transcurrió hasta que consumieron el alimento. En el primer grupo de experimentos (sin cirugía), las ratas fueron sacrificadas al día 24; los cerebros se removieron y la corteza frontal y el tejido del hipocampo se separaron y homogeneizaron para la determinación del contenido de VEGF mediante enzimoinmunoensayo. Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de Fisher y de ANOVA.

ResultadosEl tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento de la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo, en los animales expuestos a la PECI y en las ratas sin estrés. El estrés ejerció efectos significativos en la corteza frontal (p < 0.01) y en el hipocampo (p < 0.05): la PECI redujo considerablemente la expresión de VEGF en las dos regiones cerebrales. El efecto de la lamotrigina también fue sustancial en ambas regiones (p < 0.01 en los dos casos). Los animales expuestos a la PECI tratados con lamotrigina presentaron un incremento significativo de la expresión de VEGF en comparación con los animales expuestos a estrés crónico, tratados con vehículo (p < 0.05 en corteza frontal e hipocampo); el nivel de expresión fue similar al registrado en los animales no estresados. La lamotrigina también indujo un incremento de la expresión del VEGF en las ratas no estresadas (p < 0.05 en ambas regiones). El tratamiento crónico con lamotrigina indujo efectos antidepresivos intensos en la PPS y en la NSFT; en la primera de ellas se comprobó una interacción significativa entre el estado de estrés y el tratamiento farmacológico (p < 0.05); el estrés indujo anhedonia importante. El efecto del fármaco también fue significativo (p < 0.05). Los análisis posteriores confirmaron que los

animales expuestos a la PECI y tratados con lamotrigina presentaron un aumento sustancial de la preferencia por la sucrosa en comparación con los animales que recibieron vehículo (p < 0.01); el nivel fue semejante al observado en los animales no estresados (p = 0.72). La lamotrigina no modificó la preferencia por la sucrosa en los animales sin estrés. No se registraron diferencias en el consumo total de líquidos. En la NSFT, la interacción entre la situación de estrés y el tratamiento farmacológico fue significativa (p < 0.05). El efecto del estrés fue importante (p < 0.05), lo que confirma que el estrés induce ansiedad en las ratas. El efecto del tratamiento también fue considerable (p < 0.01). En los animales expuestos a estrés y tratados con lamotrigina se comprobó una reducción sustancial de la latencia hasta la alimentación, respecto de las ratas expuestas a estrés, no tratadas con lamotrigina (p < 0.01). La lamotrigina no modificó el tiempo de latencia hasta la alimentación en los animales no estresados. No se registraron diferencias significativas en el consumo de alimentos. El bloqueo de la señalización del VEGF-Flk-1 por el inhibidor SU5416 suprimió por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina en la PPS y en la NSFT. En el primer caso, la interacción entre la infusión y el tratamiento fue significativa (p < 0.01). Los animales expuestos a estrés crónico, tratados con lamotrigina, presentaron un aumento considerable de la preferencia por la sucrosa, en comparación con las ratas que recibieron vehículo (p < 0.01). El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo mediante la infusión intracerebral del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416. Las ratas expuestas a estrés y tratadas con lamotrigina presentaron una reducción significativa de la latencia hasta la alimentación (p < 0.01) en la NSFT. El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo en los animales que recibieron el antagonista del VEGF-Flk-1.

DiscusiónLa lamotrigina se asocia con efectos antidepresivos, un fenómeno que quedó confirmado en el presente estudio en un modelo murino de estrés crónico. El fármaco indujo un incremento en la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y revirtió por completo la deficiencia del factor, en los animales sometidos a estrés. Además, la infusión intracerebral del inhibidor de la señalización del VEGF-Flk-1 suprimió por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina. El estrés crónico se asocia con anhedonia grave y ansiedad; la lamotrigina evitó ambos trastornos en la NSFT, un modelo adecuado para evaluar estas respuestas. La mayoría de los trabajos anteriores prestaron especial atención al BDNF; en ellos, la lamotrigina indujo un aumento del ARN mensajero del BDNF y de la expresión de la proteína en diversas regiones corticales y límbicas. Por primera vez, el presente estudio demuestra que la lamotrigina activa el VEGF, otro factor neurotrófico importante en el cerebro. Diversos trabajos demostraron que el VEGF ejerce efectos neuroprotectores y que modula la actividad sináptica. Los autores recuerdan que el VEGF se une a dos receptores de tirosina: Flk-1 y Flt-1; el primero de ellos se expresa fundamentalmente en el cerebro, especialmente en las células endoteliales y en las células progenitoras neurológicas en el hipocampo. En los efectos de los antidepresivos participan las vías de señalización dependientes del VEGF-Flk-1. Tal como se observó con la fluoxetina, el presente trabajo indica que el tratamiento crónico con lamotrigina induce un aumento de la expresión del VEGF, tanto en el hipocampo como en la corteza frontal, dos regiones involucradas en los circuitos neurológicos de la depresión. En el estudio, el bloqueo de la vía del VEGF-1 Flk-1 mediante la infusión intraventricular, en el

sistema nervioso central, del inhibidor selectivo SU5416 eliminó por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina, tal como ocurrió en trabajos previos con fluoxetina y desipramina, en modelos experimentales de depresión. Los expertos recuerdan que en el cerebro, el VEGF se une predominantemente a los receptores Flk-1. En los estudios futuros sería de especial interés analizar simultáneamente la participación del BDNF y del VEGF, ya que muy posiblemente ambos intervengan en las acciones antidepresivas de la lamotrigina. Los resultados en conjunto indican que el tratamiento crónico con lamotrigina aumenta la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y atenúa los cambios asociados con el estrés crónico; los hallazgos sugieren nuevos mecanismos neurobiológicos que ayudan a comprender el efecto antidepresivo de la lamotrigina, concluyen los expertos.

ESTUDIAN LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS ANTIDEPRESIVOS DE LA LAMOTRIGINA EN RATAS

Beijing, China

La administración de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 14 días normalizó la menor expresión del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF), asociada con la exposición a situaciones de estrés crónico impredecible. Los efectos antidepresivos de la lamotrigina se bloquearon por completo cuando los animales fueron tratados con el antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416.

European Neuropsychopharmacology 22(6):424-430 Jun, 2012

Autores:Sun R, Li T, Li N

Institución/es participante/s en la investigación:General Hospital of PLA

Título original:VEGF Regulates Antidepressant Effect of Lamotrigine

Título en castellano:El VEGF Regula los Efectos Antidepresivos de la Lamotrigina

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:2.81 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

IntroducciónLa prevalencia estimada del trastorno bipolar, una enfermedad psiquiátrica grave, es de 2%. La mayoría de los estabilizadores del estado de ánimo pueden desencadenar episodios de manía y acelerar la secuencia cíclica de las fases de depresión y manía. En diversos estudios previos se comprobó que la lamotrigina, un fármaco antiepiléptico, ejerce

ciertos efectos antidepresivos en los enfermos con trastorno bipolar, sin ocasionar manía. Los trabajos anteriores con roedores, sin embargo, mostraron resultados contradictorios, posiblemente como consecuencia de las pruebas utilizadas para valorar la acción antidepresiva. En este contexto, la prueba de estrés crónico impredecible (PECI) representa uno de los mejores modelos murinos de depresión, ya que induce anhedonia que sólo responde al tratamiento con antidepresivos. Mediante la aplicación de este modelo, en un trabajo previo los autores demostraron que la administración crónica de lamotrigina en dosis de 30 mg/kg durante 21 días revierte los síntomas similares a la anhedonia en la prueba de preferencia por la sucrosa y los comportamientos de ansiedad en la prueba de supresión de la alimentación. Los mecanismos por los cuales la lamotrigina ejerce efectos antidepresivos todavía no se conocen; en este contexto se postuló que la depresión o el estrés se asocian con menor expresión de ciertos factores neurotróficos en diversas regiones corticales y límbicas y que los antidepresivos revertirían dicha deficiencia y las atrofias neuronales asociadas. En dos estudios previos, el tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento del factor neurotrópico derivado de cerebro (BDGF, por sus siglas en inglés) en la corteza frontal y en el hipocampo. Por otra parte, los estudios más recientes revelaron la importancia del factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF, por sus siglas en inglés) en el mecanismo neurológico del estrés y la depresión. El VEGF interviene en las acciones neurogénicas y sobre el comportamiento de ciertos antidepresivos comunes, tales como fluoxetina y desipramina. En la presente investigación, los autores determinaron la participación del VEGF en los efectos antidepresivos de la lamotrigina.

Materiales y métodosEn los experimentos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de 175 a 200 g. En el primer grupo de experimentos se analizaron dos variables: el estrés crónico (PECI) y el tratamiento con lamotrigina, en tanto que en el segundo grupo de ensayos se valoró el efecto de la infusión del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416, sobre los efectos de la lamotrigina. Los animales fueron tratados con 30 mg/kg/día de lamotrigina o placebo por vía intraperitoneal. El tratamiento con lamotrigina se inició una semana después de comenzada la PECI y se prolongó por 14 días. El antagonista selectivo del VEGF-flk-1 (SU5416) se infundió por vía intraventricular, en el sistema nervioso central, los días 14, 16, 18 y 20. Seis días antes del inicio de la PECI, los animales fueron anestesiados y mediante cirugía estereotáxica se les colocó una cánula en el ventrículo lateral. Para la PECI, los animales fueron expuestos a diversos estresantes de intensidad leve e impredecibles, en secuencias variables. En estudios previos, esta prueba se asoció con comportamiento depresivo. Se utilizaron diez estímulos estresantes diferentes: cambios de luz, agitación, olores y privación de agua y alimentos, entre otros (dos por día, durante 21 días). La prueba de preferencia por la sucrosa (PPS) consistió en la exposición durante 48 horas (en los días 20 y 21) a solución de sucrosa al 1%; posteriormente los animales fueron dejados sin agua durante 4 horas (día 22) y a la exposición durante 1 hora a dos botellas distintas, una con agua y otra con solución de sucrosa. En esta fase se determinó el consumo de agua y de sucrosa. La preferencia por la sucrosa se definió según el cociente entre el consumo de sucrosa y el consumo total (de sucrosa y agua) durante la hora de exposición. En la prueba de supresión de la alimentación (Novelty-suppressed feeding test [NSFT]) del día 23, los animales fueron privados de alimentos durante 12 horas y colocados en una jaula de mayor tamaño, con una pequeña cantidad de alimentos en el centro. Los animales exploraron el ambiente durante 8 minutos; se determinó el tiempo que transcurrió hasta que consumieron el alimento. En el primer grupo de experimentos (sin cirugía), las ratas fueron sacrificadas al día 24; los cerebros se removieron y la corteza frontal y el tejido del hipocampo se separaron y homogeneizaron para la determinación del contenido de VEGF mediante enzimoinmunoensayo. Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de Fisher y de ANOVA.

ResultadosEl tratamiento crónico con lamotrigina se asoció con aumento de la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el

hipocampo, en los animales expuestos a la PECI y en las ratas sin estrés. El estrés ejerció efectos significativos en la corteza frontal (p < 0.01) y en el hipocampo (p < 0.05): la PECI redujo considerablemente la expresión de VEGF en las dos regiones cerebrales. El efecto de la lamotrigina también fue sustancial en ambas regiones (p < 0.01 en los dos casos). Los animales expuestos a la PECI tratados con lamotrigina presentaron un incremento significativo de la expresión de VEGF en comparación con los animales expuestos a estrés crónico, tratados con vehículo (p < 0.05 en corteza frontal e hipocampo); el nivel de expresión fue similar al registrado en los animales no estresados. La lamotrigina también indujo un incremento de la expresión del VEGF en las ratas no estresadas (p < 0.05 en ambas regiones). El tratamiento crónico con lamotrigina indujo efectos antidepresivos intensos en la PPS y en la NSFT; en la primera de ellas se comprobó una interacción significativa entre el estado de estrés y el tratamiento farmacológico (p < 0.05); el estrés indujo anhedonia importante. El efecto del fármaco también fue significativo (p < 0.05). Los análisis posteriores confirmaron que los animales expuestos a la PECI y tratados con lamotrigina presentaron un aumento sustancial de la preferencia por la sucrosa en comparación con los animales que recibieron vehículo (p < 0.01); el nivel fue semejante al observado en los animales no estresados (p = 0.72). La lamotrigina no modificó la preferencia por la sucrosa en los animales sin estrés. No se registraron diferencias en el consumo total de líquidos. En la NSFT, la interacción entre la situación de estrés y el tratamiento farmacológico fue significativa (p < 0.05). El efecto del estrés fue importante (p < 0.05), lo que confirma que el estrés induce ansiedad en las ratas. El efecto del tratamiento también fue considerable (p < 0.01). En los animales expuestos a estrés y tratados con lamotrigina se comprobó una reducción sustancial de la latencia hasta la alimentación, respecto de las ratas expuestas a estrés, no tratadas con lamotrigina (p < 0.01). La lamotrigina no modificó el tiempo de latencia hasta la alimentación en los animales no estresados. No se registraron diferencias significativas en el consumo de alimentos. El bloqueo de la señalización del VEGF-Flk-1 por el inhibidor SU5416 suprimió por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina en la PPS y en la NSFT. En el primer caso, la interacción entre la infusión y el tratamiento fue significativa (p < 0.01). Los animales expuestos a estrés crónico, tratados con lamotrigina, presentaron un aumento considerable de la preferencia por la sucrosa, en comparación con las ratas que recibieron vehículo (p < 0.01). El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo mediante la infusión intracerebral del antagonista del VEGF-Flk-1, SU5416. Las ratas expuestas a estrés y tratadas con lamotrigina presentaron una reducción significativa de la latencia hasta la alimentación (p < 0.01) en la NSFT. El efecto antidepresivo de la lamotrigina se suprimió por completo en los animales que recibieron el antagonista del VEGF-Flk-1.

DiscusiónLa lamotrigina se asocia con efectos antidepresivos, un fenómeno que quedó confirmado en el presente estudio en un modelo murino de estrés crónico. El fármaco indujo un incremento en la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y revirtió por completo la deficiencia del factor, en los animales sometidos a estrés. Además, la infusión intracerebral del inhibidor de la señalización del VEGF-Flk-1 suprimió por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina. El estrés crónico se asocia con anhedonia grave y ansiedad; la lamotrigina evitó ambos trastornos en la NSFT, un modelo adecuado para evaluar estas respuestas. La mayoría de los trabajos anteriores prestaron especial atención al BDNF; en ellos, la lamotrigina indujo un aumento del ARN mensajero del BDNF y de la expresión de la proteína en diversas regiones corticales y límbicas. Por primera vez, el presente estudio demuestra que la lamotrigina activa el VEGF, otro factor neurotrófico importante en el cerebro. Diversos trabajos demostraron que el VEGF ejerce efectos neuroprotectores y que modula la actividad sináptica. Los autores recuerdan que el VEGF se une a dos receptores de tirosina: Flk-1 y Flt-1; el primero de ellos se expresa fundamentalmente en el cerebro, especialmente en las células endoteliales y en las células progenitoras neurológicas en el hipocampo. En los efectos de los antidepresivos participan las vías de señalización dependientes del VEGF-Flk-1. Tal como se observó con la fluoxetina, el presente trabajo indica que el tratamiento crónico con lamotrigina induce un aumento de la expresión del VEGF, tanto en el hipocampo como en la corteza frontal, dos regiones involucradas en los

circuitos neurológicos de la depresión. En el estudio, el bloqueo de la vía del VEGF-1 Flk-1 mediante la infusión intraventricular, en el sistema nervioso central, del inhibidor selectivo SU5416 eliminó por completo los efectos antidepresivos de la lamotrigina, tal como ocurrió en trabajos previos con fluoxetina y desipramina, en modelos experimentales de depresión. Los expertos recuerdan que en el cerebro, el VEGF se une predominantemente a los receptores Flk-1. En los estudios futuros sería de especial interés analizar simultáneamente la participación del BDNF y del VEGF, ya que muy posiblemente ambos intervengan en las acciones antidepresivas de la lamotrigina. Los resultados en conjunto indican que el tratamiento crónico con lamotrigina aumenta la expresión del VEGF en la corteza frontal y en el hipocampo y atenúa los cambios asociados con el estrés crónico; los hallazgos sugieren nuevos mecanismos neurobiológicos que ayudan a comprender el efecto antidepresivo de la lamotrigina, concluyen los expertos.

EFICACIA DEL TRATAMIENTO CORTICOIDEO TOPICO PROLONGADO PARA PREVENIR LA REGRESION DESPUES DE LA CIRUGIA LASIK PARA HIPERMETROPIA (especial para SIIC © Derechos reservados) IntroducciónLa ablación con láser excimer de la córnea es la opción quirúrgica más usada en la actualidad para la corrección de los defectos refractivos en un rango bajo o moderado, tanto para miopía, hipermetropía y astigmatismo. Actualmente, el abanico de posibilidades en cuanto a técnicas es amplio y variado, siendo las más usadas PRK (que está experimentando cierto resurgimiento), LASIK (la más usada para casi todos los pacientes por el momento), LASEK (queratomileusis subepitelial asistida por láser) y, desde 2005, INTRALASIK en España.

La cirugía LASIK para cualquier tipo de paciente implica la realización de una queratectomía (creación de un disco corneal o flap) para la posterior ablación de la córnea y la consiguiente corrección del defecto refractivo existente.

En el caso de LASIK para hipermetropía y astigmatismo hipermetrópico, la ablación se realiza de forma periférica, de manera que en la hipermetropía pura se ablaciona en forma esférica la córnea y en el astigmatismo hipermetrópico se ablaciona en forma de casquetes o riñones en el meridiano necesario. La finalidad del LASIK hipermetrópico es aplanar la córnea periférica para incurvar la central y aumentar el poder dióptrico y conseguir que las imágenes se enfoquen en la retina de una forma nítida.1

Es sabido que en el tratamiento posoperatorio del LASIK se emplean colirios corticoideos durante una semana habitualmente, con una función fundamentalmente antiinflamatoria. Pero los corticoides tienen otras muchas funciones, entre ellas, las de modulación o retraso de la cicatrización.2

De hecho, los corticoides se han empleado en PRK por su capacidad para frenar parte de la regresión refractiva que puede suceder en estos ojos, por disminución de la regeneración de colágeno.2

Siendo esto así, y dada la ausencia de trabajos que estudien la capacidad moduladora de los

corticoides en cuanto a la regulación de la regeneración epitelial y así conseguir evitar la regresión y mejorar los resultados visuales en la cirugía LASIK hipermetrópica, hemos realizado este estudio para comprobar si ocurre en este supuesto. Material y métodosSe realizó un estudio prospectivo y enmascarado sobre un total de 210 ojos de pacientes operados con LASIK hipermetrópico o astigmatismo hipermetrópico. Las cirugías fueron realizadas por 2 cirujanos que emplearon la misma técnica quirúrgica (JMR y MAT). En todos los casos se empleó el microqueratomo M2 de Moria. El láser usado en todos los casos fue el Technolas 217C de Bausch and Lomb.

El estudio preoperatorio realizado en todos los pacientes incluyó refracción subjetiva (apoyada en el autorrefractómetro ARK 700 Nidek) y objetiva con proyector Indo Nidek CP 670, topografía con el topógrafo de reflexión EyeSys de Topcon, paquimetría de contacto con el paquímetro DGH 5100, tonometría con tonómetro de aplanación, pupilometría medida en condiciones mesópicas con pupilómetro tipo Colvard, biomicroscopia con lámpara de hendidura.

El plan quirúrgico consistió en la corrección de la hipermetropía total en los pacientes mayores de 40 años, de la manifiesta más una dioptría en los pacientes de 30 a 40 años y de la manifiesta más una dioptría y media en los pacientes de 20 a 30 años.

La refracción subjetiva se llevó a cabo por un método de visión binocular consistente en emborronar la visión del ojo no explorado con lente positiva, procediendo a la refracción del ojo contralateral, hasta encontrar la lente positiva de mayor graduación compatible con la mejor agudeza visual (AV).

La comprobación de la AV espontánea se realizó utilizando la tabla ETDRS autoiluminada (con escala logMAR y decimal equivalente incorporada en la misma tabla) al día, al mes y a los 3 meses, expresando los resultados en escala decimal. Se consideraron los resultados de la AV subjetiva, con corrección a los 3 meses y sin ella.

Se incluyeron los pacientes consecutivos que acudieron a la consulta con la intención de ser operados por su defecto refractivo y que, tras explicarles los motivos del estudio, aceptaron voluntariamente la participación en éste.

De esta manera, para facilitar la estructuración del estudio, los pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria (seleccionando de la misma forma un ojo de cada paciente) en dos grupos; un grupo control y un grupo de estudio, cada uno de los cuales se subdividió en función de la edad (> 20 y < 40, > 40 y < 60 años) y en función del equivalente esférico (> 0 y < 2 , > 2 y < 4 , > 4 y < 6 DE). El número de pacientes fue el mismo en cada uno de los subgrupos, de manera que hubo 26 pacientes en el subgrupo de > 0 y < 2 y > 20 y < 40 (tanto en el grupo control como en el de estudio), 5 pacientes en el subgrupo de > 0 y < 2 y > 40 y < 60 (tanto en el grupo control como en el de estudio), 30 pacientes en el subgrupo > 2 y < 4 y > 20 y < 40 ( tanto en el grupo control como en el de estudio), 19 pacientes en el subgrupo > 2 y < 4 y > 40 y < 60 (tanto en el grupo control como en el de estudio), 4 pacientes en el subgrupo de > 4 y < 6 y > 20 y < 40 (tanto en el grupo control como en el de estudio) y 21 pacientes en el subgrupo de > 4 y < 6 y > 40 y < 60 (tanto en el grupo control como en el de estudio).

La técnica quirúrgica fue la misma en todos los casos: limpieza de la piel con betadine diluido, colocación de campo estéril y aislamiento de pestañas, colocación de blefarostato, marcado con violeta de genciana en varios puntos, lavados de fondo de saco y secado, colocación de anillo de succión, comprobación de presión intraocular, ensamblaje de microqueratomo M2 de Moria, queratectomía, levantamiento del flap, fotoablación, reposición del flap y limpieza de entrecara y comprobación de correcta aposición de los bordes.

En el tratamiento posoperatorio se administró ciprofloxacino tópico (oftacilox, ciprofloxacino clorhidrato 0.35%, equivalente a 0.35 de ciprofloxacino base), cuatro veces al día durante una semana, tanto en el grupo control como en el de estudio, y dexametasona tópica (maxidex: dexametasona 1 mg, suspensión oftálmica), cuatro veces al día durante una semana, en el grupo control y de estudio y posteriormente su sustituyó en el grupo estudio por fluorometalona (1 mg/ml suspensión oftálmica), tres veces al día durante una semana, dos veces al día durante una semana y luego una vez al día durante otra semana para después suspenderlo.

Se tomó la tensión intraocular antes y después de la cirugía LASIK (en todas las visitas) con el tonómetro de aplanación de Goldmann, sin encontrar diferencias significativas en ninguna de las visitas.

El análisis estadístico se realizó utilizando el programa StatView SE + GraphicsTM (Abacus Concepts Inc., Cupertino, CA).

En la estadística descriptiva los parámetros cuantitativos se expresaron por el valor de la media (desviación estándar [DE]), ocasionalmente seguido del rango entre paréntesis.

En la valoración estadística se empleó la t de Student, tanto en su variante pareada como no pareada, según procediera. Se consideraron diferencias significativas los valores de p inferiores a 0.05.

ResultadosLa edad media global en los pacientes menores de 40 años fue de 31.8 ± 5.3 años (rango de 21 a 39 años), mientras que en los mayores de 40 años, la edad media global fue de 45.8 ± 3.5 años (rango de 41 a 59 años). En el grupo estudio, la media fue de 31.7 ± 5.6 años (rango de 22 a 38 años) y de 31.89 ± 5.2 años (rango de 21 a 39 años) en los pacientes menores de 40 años y de 45.5 ± 3.5 años (rango de 41 a 58 años) y de 46.4 ± 3.7 años (rango de 42 a 57 años) en los mayores de 40 años.

El equivalente esférico medio preoperatorio en el grupo estudio fue de 3.17 DE ± 2.82 DE (rango: 0.35 a 6 dioptrías) y de 3.39 DE ± 2.65 DE (rango: 0.45 a 5.75 dioptrías) en el grupo control. En cada grupo se desglosan los casos por grupos de dioptrías: mayor o igual que 2 y menor de 4 y mayor o igual que 4 y menor de 6. También por edad: mayor o igual que 20 y menor que 40 y mayor o igual que 40 y menor de 60. Tal y como se puede ver en las tablas 1 y 2.

También se desglosan en AV con corrección (CC) preoperatoria en cada grupo (de estudio y control) y dentro de ellos en cada subgrupo (dioptrías y edad). Así, nos encontramos con que la AV media global preoperatoria en el grupo de estudio fue de 0.98 ± 0.2 y de 0.97 ± 0.17 en el grupo control.

De igual modo se evalúa la AV sin corrección (SC) posoperatoria en cada grupo y subgrupo y la refracción manifiesta media a los 3 meses de la cirugía. Así, nos encontramos con los siguientes valores de AV SC media global: 0.85 ± 0.21 en el grupo de estudio y 0.9 ± 0.23 en el grupo control.

Asimismo, la AV CC posoperatoria fue de 0.89 ± 0.15 en el grupo de estudio y de 1 ± 0.19 en el grupo control. El equivalente esférico medio fue de 0.62 DE ± 0.68 DE en el grupo de estudio (con rango de 0.05 a 1.5 dioptría) y de 0.6 DE ± 0.3 DE (con rango de 0.22 a 1.15 dioptría) en el grupo control, y mostrando los resultados en cada subgrupo dióptrico y etario. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p = 0.6).

Por lo que se refiere a las medidas de tensión ocular, en ninguna de las visitas se detectó una cifra superior a 21 mm Hg en ningún ojo, aun sabiendo, como refiere Zadok en su trabajo, que tras el LASIK hipermetrópico se producen infraestimaciones de la tensión ocular sin encontrar relación con las dioptrías corregidas, con la zona óptica ni el diámetro del flap. Los valores medios encontrados fueron de 15.5 ± 3.2 mm Hg (rango: 11 a 20 mm Hg) en el grupo control y de 15.8 ± 3.5 mm Hg (rango: 11 a 21 mm Hg) en el grupo de estudio, en la toma preoperatoria. La toma posoperatoria a los 3 meses fue de 13.1 ± 3.3 mm Hg (rango: 9 a 18 mm Hg) en el grupo control y de 13.3 ± 3.4 mm Hg (rango: 9 a 19 mm Hg) en el grupo de estudio.

Después de analizar estadísticamente todos estos valores no se encontraron diferencias significativas entre los grupos control y de estudio.

Discusión

El procedimiento LASIK para hipermetropía y astigmatismo hipermetrópico bajo es, en general, seguro, eficaz y predecible. Para niveles moderados de dioptrías, los resultados son todavía satisfactorios. Pero, aun con esto, los resultados son peores que en la miopía, encontrando en las distintas series de trabajos publicados una tasa de retratamientos de alrededor del 20% de los casos tratados.3 Estos casos candidatos a retratamiento, lo son por la mayor incidencia de regresión existente, que aumenta lógicamente cuanto mayor es el número de dioptrías tratadas y mayor es la curvatura corneal central final. También se pueden producir hipercorrecciones.

El perfil de ablación para la hipermetropía requiere una transición suave para prevenir un cambio abrupto en el borde periférico, como indica Chen.4

Teóricamente, una gran zona óptica reduciría la presencia de halos y glare y, además, reduciría la incidencia de regresión.5 Las zonas ópticas empleadas son de 6 mm con una zona de transición de 9.5 mm en las hipermetropías puras y mayores (tanto en una zona como en la otra) en los pacientes con astigmatismo al utilizar la técnica de los cilindros cruzados, descomponiendo la graduación en 2 cilindros.

Otros factores que influyen en la regresión serían el número de dioptrías a corregir (a mayor número de dioptrías, mayor regresión) y la curvatura corneal posoperatoria (a mayor queratometría final, mayor regresión).6

Aunque existen estudios contradictorios en este punto, porque mientras que Esquenazi y Mendoza afirman que las córneas por encima de 45 DE tienen menor predictibilidad y eficacia en cuanto a resultado final que las córneas planas, Dizten reporta una hipocorrección y mayor regresión en córneas planas, Patel y Alió dicen que la hiperplasia epitelial aparece en aproximadamente un 9.5% del grosor y que la modificación en la curvatura de la superficie corneal posterior sería la responsable en mayor grado de los cambios hipermetrópicos inducidos y por tanto de la regresión que se pueda producir; factor éste que debería ser mucho más tenido en cuenta y estudiado a la hora de valorar tratamientos y resultados.7

Otros factores relacionados con la regresión serían el sexo femenino y los síntomas de ojo seco, o aquellos pacientes con alteraciones en la película lagrimal (poca estabilidad y poco volumen).8

En observaciones histológicas realizadas existe una región hipocelular en el estroma anterior ablacionado con láser tras PRK y la posterior migración de fibroblastos produce una hipercelularidad, con el consiguiente haze. En LASIK, esta reacción queda limitada al punto de entrada del microqueratomo en el borde del flap, quedando una zona acelular en la interfase anterior. La visualización de queratocitos (y la consiguiente reacción estromal) es mayor en PRK que en LASIK.9 Según el trabajo de Schmidinger,11 sería la proliferación de fibroblastos en mayor o menor cuantía la responsable de la regresión estromal. En otro trabajo se concluye que la respuesta de los queratocitos (y la consiguiente producción de colágeno) en la ablación estromal es mayor en córneas tratadas con PRK que en córneas tratadas con LASIK, y que en éstas sólo se produce un epitelio más grueso (hiperplasia epitelial) en el área alrededor del borde del flap,10 con lo que queda claro que es la hiperplasia epitelial, y no la regeneración de colágeno en la cirugía LASIK, la responsable de la regresión hipermetrópica en los casos en los que se produce. Los corticoides actuarían a nivel molecular por control de la síntesis de proteínas. Sus

efectos antiinflamatorios incluyen la inhibición de la producción de fosfolipasa A2 (fundamental en la síntesis celular), con reducción en la liberación de derivados del ácido araquidónico: prostaglandinas y leucotrienos (mediadores de la inflamación en cualquier tejido).

Es conocido que en PRK el tratamiento corticoideo mantenido durante un tiempo prolongado puede disminuir la regresión que experimentarían algunos ojos, al disminuir la producción de fibras de colágeno.12 El tratamiento corticoideo prolongado puede tener efectos secundarios graves a largo plazo, como hipertensión ocular o glaucoma (5% de los pacientes con “hiperrespuesta” en tratamientos a 4 semanas, según el estudio de Armaly, y 6% de éstos, según el estudio de Becker) o la evolución de catarata subcapsular posterior fundamentalmente (riesgo ínfimo en tratamiento de 4 semanas; una con un corticoide alta potencia y 3 con otro de potencia intermedia).

El propósito del trabajo fue prolongar el uso de corticoides tópicos en un grupo de pacientes operados con LASIK hipermetrópico para modular la liberación de sustancias inflamatorias e intentar reducir la migración epitelial que contribuyesen a la regresión, de manera que se consiguiesen mejores resultados refractivos en estos pacientes.

En nuestro estudio, no encontramos efectos beneficiosos en cuanto a la corrección refractiva por tener el tratamiento corticoideo durante un tiempo más prolongado del habitual.

De nuestro estudio se puede concluir que prolongar el tratamiento corticoideo en el posoperatorio no disminuye la regresión de la corrección óptica obtenida mediante LASIK para corregir defectos hipermetrópicos, por lo que a la vista de nuestros resultados no encontramos motivo alguno para aconsejar un tratamiento corticoideo prolongado.

Bibliografía del artículo Bibliografía1. Boyd BF. Atlas de cirugía refractiva. Highlights of ophthalmology. Panamá. Highlights of Ophtalmology International 88, 2000.2. Centro de Oftalmología Barraquer. Empleo de los glucocorticoides en oftalmología. Barcelona: Imprerapid; 1992. p. 68-69.3. Zadok D, Maskaleris G, Montes M, Shah S, García V, Chayet A. Hyperopic laser in situ keratomileusis with the Nidek EC-5000 excimer laser. Ophtalmology 107:1132-1137, 2000.4. Chen CC, Izadshenas A, Rana MA, Azar DT. Corneal asphericity after hyperopic laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 28:1539-1545, 2002.5. Davidorf JM, Eghbali F, Onclix T, Maloney RK. Effect of varying the optical zone diameter on the results of hyperopic laser in situ Keratomileusis. Ophtalmology 108:1261-1265, 2001.6. Cobo-Soriano R, Llovet F, González-López F, Domingo B, Gómez-Sanz F, Baviera J. Factors that influence outcomes of hyperopic laser in situ kerato-mileusis. J Cataract Refract Surg 28:1530-1538, 2002. 7. Patel S, Alio JL, Pérez-Santonja JJ. A model to explain the difference between changes in refraction and central ocular surface power after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg

16:330-335, 2000. 8. Albietz JM, Lenton LM, Mc Lennan SG. Effect of laser in situ keratomileusis for hyperopia on tear film and ocular surface. J Refract Surg 18:113-123, 2002.9. Wachtlin J, Langenbeck K, Schrunder S, Zhang EP, Hoffman F. Immunohistology of corneal wound healing after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 15:451-458, 1999.10. Miyamoto T, Saika S, Yamanaka A, Kawashima Y, Suzuki Y, Ohnishi Y.Wound healing in rabbit corneas after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 29:153-158, 2003.11. Schmidinger G, Hanselmayer G, Pieh S, Lackner B, Kaminski S, Ruhswurm I, et al. Effect of tenascin and fibronectin on the migration of the human corneal fibroblasts. J Cataract Refract Surg 29:354-360, 2003.12. Machat JJ, Slade SG, Probst LE. El arte del LASIK. 2a ed. Thorofare: SLACK Incorporated; 1999. p. 3-4.

EVALUAN EL VALOR PRONOSTICO DE LOS BIOMARCADORES DE MUERTE CELULAR EN LOS PACIENTES CON SEPSIS GRAVE

Manchester, Reino Unido

Los resultados de esta investigación demostraron el potencial de los biomarcadores de muerte celular (citoqueratina escindida 18 [CK18] total, CK18 escindida por caspasa y ADN nucleosomal) en los pacientes con sepsis para identificar, en las etapas iniciales, aquellos con pronóstico adverso.

Clinical Drug Investigation 32(3):179-187, 2012

Autores:Dive C, Greystoke A, Moore D

Institución/es participante/s en la investigación:Paterson Institute for Cancer Research

Título original:A Pilot Study Assessing the Prognostic Value of CK18 and nDNA Biomarkers in Severe Sepsis Patients

Título en castellano:Estudio Piloto que Evaluó el Valor Pronóstico de los Biomarcadores CK18 y ADNn en Pacientes con Sepsis Grave

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.62 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

IntroducciónLa sepsis representa más de un cuarto de las internaciones en las unidades de cuidados intensivos (UCI) en los adultos. Se estima que en los EE.UU. más de 750 000 personas presentan sepsis grave cada año, con una mortalidad del 28% a al 50%. Si bien su tratamiento representa un desafío, su identificación temprana y la institución de una terapia dirigida pueden mejorar el pronóstico. En la evaluación de la sepsis se utilizan sistemas de puntaje pronósticos con variables fisiológicas, como la Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE II). Sin embargo, el sistema APACHE no se diseñó para valorar los resultados individuales o controlar la respuesta al tratamiento. Durante la sepsis grave hay una respuesta inflamatoria sistémica exagerada a la infección, que determina un cambio de la homeostasis debido a la alteración de la cascada de la inflamación, la coagulación y la fibrinólisis. Como consecuencia, se produce hipoxia, muerte celular y, en última instancia, insuficiencia de múltiples órganos y la muerte. El daño tisular provoca la liberación de citoquinas inflamatorias que exacerban el síndrome séptico.

En diversas investigaciones se propusieron distintos biomarcadores para controlar el proceso fisiopatogénico y predecir el curso clínico y el pronóstico, como citoquinas (interleuquinas 6 y 10), factores de la coagulación (proteína C activada), biomarcadores de muerte celular (citoqueratina escindida 18 [CK18]) y procalcitonina. Los marcadores circulantes de apoptosis permiten vigilar el daño celular en curso durante la sepsis y actúan como biomarcadores pronósticos, predictivos y farmacodinámicos en esta situación. Se propuso la detección de los productos circulantes CK18 como un medio para cuantificar y determinar el mecanismo de muerte celular. El biomarcador CK18 se expresa ampliamente en el epitelio, pero no en las células hematopoyéticas y durante la apoptosis es escindido por las caspasas, con el consiguiente colapso del citoesqueleto y la formación de cuerpos apoptóticos. La apoptosis macrofágica luego de la fagocitosis de los fragmentos celulares da lugar a la liberación de ADN nucleosomal (ADNn) ligado a las proteínas histonas en la circulación. Los niveles circulantes de ADNn pueden utilizarse como forma de determinar la magnitud de la muerte celular y su ventaja radica en que no se limita a la muerte celular epitelial. El objetivo de esta investigación fue determinar la utilidad de los niveles circulantes de ADNn, de CK18 soluble total (formas intactas y escindidas por caspasa liberados durante la muerte celular apoptótica y no apoptótica) y de CK18 escindidos por caspasa (específicos de apoptosis) como biomarcadores de muerte celular para brindar información clínica que permita orientar el tratamiento de la sepsis en pacientes internados en la UCI.

Materiales y métodosEl estudio no fue de intervención. Se incluyeron adultos (18 años o más) internados en la UCI con diagnóstico de sepsis grave en 5 centros académicos de los EE.UU. Los criterios de inclusión específicos de sepsis fueron evidencia clínica de infección, presencia de al menos tres de cuatro criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, disfunción del sistema cardiovascular (más disfunción en un sistema/órgano adicional) o del sistema respiratorio (más 2 disfunciones en un órgano/sistema adicional). Fueron excluidos los pacientes con una supervivencia esperable de menos de 90 días debido a una condición clínica de difícil tratamiento o aquellos con muerte inminente (dentro de las 24

horas del diagnóstico de sepsis). Todos los participantes recibieron el tratamiento estándar de rutina para sepsis, determinado por el médico tratante.En todos los pacientes con diagnóstico confirmado de sepsis grave se recogieron los datos demográficos, los antecedentes médicos, los signos vitales, los puntajes en el sistema APACHE y en el Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA). Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles plasmáticos de CK18 soluble total (medidos por enzimoinmunoensayo [ELISA] M65®), de las concentraciones de CK18 escindidos por caspasa (medidos por ELISA M30-Apoptosense® que detecta un nuevo epítopo de CK18 escindido por caspasas) y de ADNn (medido por ELISA). Las muestras se recolectaron dentro de las 2 horas de obtenido el consentimiento (basal, tiempo 0) y a los 2, 4 y 8 días.En un grupo de voluntarios sanos (controles; edad entre 28 y 68 años) reclutados del Reino Unido como miembros de un panel de control sano proveniente de un laboratorio farmacéutico se obtuvieron muestras de sangre y se realizaron determinaciones similares a las de los pacientes con sepsis, para utilizar como comparación.Las diferencias entre los grupos se evaluaron con la prueba de la U de Mann-Whitney para las variables continuas y de ?2 para las categóricas. Se consideraron significativos valores de p de 0.05 o menos.

ResultadosEn 22 pacientes con diagnóstico de sepsis grave se obtuvieron las muestras de sangre para la determinación de los biomarcadores de muerte celular. La media de edad de los enfermos fue de 60.3 años y la media del puntaje en el APACHE II al inicio, de 24.4 (7 a 50); más de la mitad de los participantes tuvo shock séptico y un tercio, insuficiencia en 3 sistemas orgánicos. Tres pacientes murieron dentro de los 28 días de la internación en la UCI. El grupo control consistió en 17 personas sanas, con una edad promedio de 41.2 años. En los pacientes con sepsis, al inicio, las medianas de las concentraciones de CK18 total, de CK18 escindida por caspasa y de ADNn circulante fueron de 955 (rango intercuartiles: 558 a 1679) unidades/l, 258 (174 a 548) unidades/l y 0.51 (0.31 a 1.08) unidades/l, respectivamente. En el grupo control, las concentraciones de estos biomarcadores fueron significativamente inferiores. En los pacientes con sepsis que sobrevivieron, los niveles plasmáticos de los tres biomarcadores disminuyeron dentro de las 48 horas de instaurado el tratamiento para la sepsis, mientras que se observaron incrementos en los 3 sujetos que fallecieron dentro de los 28 días del ingreso en la UCI. Cuando se compararon los grupos de pacientes con sepsis sobrevivientes y los fallecidos, se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los valores iniciales y a los 2 días de CK18 total y CK18 escindida por caspasas (p < 0.05), sin cambios significativos en las concentraciones de ADNn. La comparación de los puntajes en el sistema APACHE II entre los sujetos sobrevivientes y los fallecidos no aportó información predictiva útil acerca del pronóstico. Los enfermos que requirieron soporte de la función renal presentaron, al inicio, niveles plasmáticos de ADNn y de CK18 total significativamente más elevados (p de 0.05 o menor) que los que no lo necesitaron.

Discusión y conclusiónComentan los autores que los resultados de su investigación demostraron el potencial de los biomarcadores de muerte celular (CK18 total, CK18 escindida por caspasa y ADNn) en los pacientes con sepsis para identificar, en las etapas iniciales, aquellos con pronóstico adverso. Estos biomarcadores también podrían ser de utilidad para la clasificación de la sepsis y para

orientar las intervenciones terapéuticas, ya que reflejan la fisiología y la disfunción orgánica. Sin embargo, el número de pacientes evaluados fue escaso y se necesitan estudios prospectivos grandes para establecer la validez clínica de estos biomarcadores en la sepsis grave.En la presente investigación, las concentraciones de CK18 total, de CK18 escindida por caspasas y de ADNn aumentaron significativamente en los pacientes con sepsis grave en comparación con los controles sanos, hallazgo que concuerda con ensayos anteriores. En las personas fallecidas, los niveles de estos biomarcadores aumentaron con el tiempo, a diferencia del descenso observado en los sobrevivientes, que fue evidente dentro de las 48 horas. No obstante, el escaso número de participantes y la baja tasa de mortalidad hicieron necesaria la realización de más estudios con muestras de gran tamaño para confirmar los hallazgos.Los pacientes con sepsis que requirieron soporte de la función renal presentaron concentraciones plasmáticas iniciales de ADNn y de CK18 total significativamente superiores a las de aquellos que no lo necesitaron, posiblemente por la disminución de su capacidad de excreción de estas moléculas circulantes. El método de ELISA empleado para las determinaciones es accesible y rápido, y puede representar una mejor opción que las técnicas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa.Como ya se mencionó, la principal limitación de este ensayo fue el escaso número de participantes. El número de defunciones (n = 3) fue inferior al esperado para la sepsis grave, lo cual puede reflejar la tendencia hacia un tratamiento más intensivo en los últimos 5 años.En conclusión, los niveles de CK18 total y escindidos por caspasas y de ADNn pueden detectarse en el plasma de los pacientes con sepsis grave y son significativamente más elevados en comparación con los controles sanos. También hubo diferencias entre las personas que sobrevivieron y aquellas que no lo hicieron. A pesar de las limitaciones de esta investigación, los hallazgos obtenidos indicaron que la medición de los marcadores de apoptosis puede ser útil para controlar la progresión de la sepsis, pero se requieren más estudios a fin de determinar su valor pronóstico. Además, se abre un campo de investigación para la elaboración de nuevos tratamientos, así como para evaluar si los actuales modulan estos biomarcadores e influyen sobre los resultados clínicos.

REVISAN EL PAPEL DE LA VITAMINA B12 EN LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIATRICOS

Baltimore, EE.UU.

La deficiencia de vitamina B12 es una causa frecuente de síntomas neuropsiquiátricos en las personas de edad avanzada; por lo general es secundaria a síndromes de mala absorción. La determinación de los niveles de homocisteína y ácido metilmalónico suele ser más confiable para conocer el estado vitamínico.

European Neuropsychopharmacology 24(1):5-15 Dic, 2012

Re SIIC editado en:

Autores:Regenold WT, Lachner C, Steinle NI

Institución/es participante/s en la investigación:University of Maryland School of Medicine

Título original:The Neuropsychiatry of Vitamin B12 Deficiency in Elderly Patients

Título en castellano:Neuropsiquiatría y Deficiencia de Vitamina B12 en Pacientes de Edad Avanzada

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:4.34 páginas impresas en papel A4

IntroducciónSe estima que alrededor del 40% de los sujetos de edad avanzada tiene deficiencia de vitamina B12 (cobalamina), un trastorno que puede ocasionar síntomas neuropsiquiátricos. La elevada prevalencia de la deficiencia vitamínica obedece esencialmente a los trastornos gastrointestinales, frecuentes en esta población y a la utilización de drogas que afectan la farmacocinética de la cobalamina. La deficiencia de la vitamina B12 puede asociarse con cambios metabólicos subclínicos, con manifestaciones clínicas y con daño neurológico irreversible (lesiones periventriculares de la sustancia blanca). Existen numerosos indicios que vinculan la deficiencia de la vitamina B12 con los trastornos cognitivos, del estado de ánimo y la psicosis. En las fases tempranas, la deficiencia es tratable pero el diagnóstico rara vez se efectúa en esta etapa, como consecuencia de la falta de criterios específicos definitorios y por los múltiples factores asociados con resultados falsos. Sin embargo, la detección temprana y el tratamiento oportuno son fundamentales para evitar las lesiones neurológicas irreversibles. A partir de una búsqueda en PubMed, los autores identificaron los trabajos relacionados con la epidemiología, el diagnóstico, la clínica y el tratamiento de la deficiencia de cobalamina; en esta revisión resumen los hallazgos más importantes al respecto.

Metabolismo de la cobalamina y fisiopatologíaLa cobalamina es una familia de moléculas integradas por un anillo tetrapirrólico con cobalto al cual se unen cadenas laterales de nucleótidos. La cobalamina es sintetizada por bacterias anaeróbicas; también está presente en los alimentos de origen animal y en los cereales fortificados. La ingesta recomendada de vitamina B12 en las personas de más de 14 años, según la Recommended Daily Allowance (RDA), es de 2.4 µg/día. Los adultos norteamericanos ingieren en promedio 5 a 30 µg/día pero sólo 1 a 5 µg se absorben correctamente. Cualquier defecto en el proceso de absorción es causa de deficiencia de cobalamina; el 50% al 90% de los depósitos corporales están en el hígado; los cuales mantienen un nivel adecuado de la vitamina por largos períodos, a pesar de que la ingesta o la absorción sean insuficientes.

La cobalamina de la dieta se une a las proteínas; la liberación tiene lugar en el estómago, en presencia de ácido clorhídrico y pepsina. Las proteínas R son glucoproteínas secretadas por las glándulas salivales y las células parietales que se fijan a la cobalamina libre en el estómago. El factor intrínseco (FI) se une débilmente a la cobalamina en presencia de proteínas R. En el duodeno, los complejos de cobalamina y proteínas R son fragmentados por las enzimas pancreáticas; así, la cobalamina se une con mayor afinidad al FI. Los complejos de cobalamina y FI son captados por endocitosis por las células de la mucosa del íleon distal. En el interior de las células, la cobalamina se separa del FI y, una vez libre, se une a proteínas transportadoras, transcobalamina I, II y III, para su pasaje al hígado. Alrededor del 1% al 5% de la cobalamina libre se absorbe en la mucosa intestinal mediante difusión pasiva; este fenómeno facilita la absorción de dosis altas de cobalamina en suplementos, incluso en presencia de trastornos que comprometen el proceso. La absorción enterohepática de cobalamina es otra fuente importante de cobalamina. La cobalamina, liberada en la bilis, es reabsorbida en el íleon. Las formas activas de la cobalamina (metilcobalamina y adenosilcobalamina) son cofactores enzimáticos, con efectos fisiológicos celulares y mitocondriales. Por ejemplo, añaden los autores, la metilcobalamina en el citoplasma es un cofactor para la metionina sintasa, una enzima que participa en la conversión de homocisteína (HC) a metionina y en la transformación de metil-tetrahidrofolato, la principal forma circulante del folato, en tetrahidrofolato, la forma activa del folato, necesaria para la síntesis de nucleótidos y ADN. En las mitocondrias, la adenosilcobalamina interviene en la conversión de la metilmalonil coenzima A (CoA) a succinil CoA, necesaria para el metabolismo de los lípidos y proteínas. Cuando se comprometen los procesos metabólicos mencionados se produce un aumento de los niveles séricos de HC y ácido metilmalónico (AMM), respectivamente. La HC es neurotóxica por el estímulo excesivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). También ejerce efectos deletéreos sobre la vasculatura al activar los sistemas de la coagulación. El AMM afecta la síntesis normal de grasas en las membranas de las neuronas. Los niveles de HC y AMM se incrementan antes de que descienda la concentración plasmática de la vitamina B12 y de que aparezcan las manifestaciones clínicas asociadas. Los síntomas neuropsiquiátricos aparecen antes que los signos hematológicos y suelen ser la manifestación inicial de la deficiencia de cobalamina.

Deficiencia de vitamina B12

Los niveles normales de vitamina B12 son de 180 pg/ml a 900 pg/ml. Sin embargo, por múltiples factores, la concentración plasmática adecuada no descarta la deficiencia vitamínica. En la medida que los niveles en suero disminuyen, la cobalamina tisular contribuye a mantener durante cierto tiempo la concentración plasmática normal. En cambio, la determinación de la HC y del AMM y la medición de la cobalamina unida a la TC II (holo-TC) representan mediciones más precisas para conocer el estado de la vitamina. En un estudio reciente en personas de edad avanzada, la holo-TC fue el factor que mejor predijo la deficiencia de cobalamina.

Epidemiología y etiología de la deficiencia de la vitamina B12

Se estima que entre el 3% y el 40% de los adultos de edad avanzada presentan deficiencia de vitamina B12; la prevalencia varía considerablemente en función del nivel socioeconómico, la edad y la dieta. Por ejemplo, en un estudio, los hombres blancos ancianos presentaron con

mayor frecuencia deficiencia de vitamina B12 en comparación con las ancianas de raza negra o asiática. La alta prevalencia de trastornos gastrointestinales y el uso habitual de fármacos que interfieren con la absorción o el metabolismo de la vitamina son los factores más importantes de riesgo de deficiencia vitamínica en las personas de edad avanzada. En la actualidad se estima que los síndromes de mala absorción representan la principal causa de deficiencia de vitamina B12 (60% a 70% de los casos); la anemia perniciosa (pérdida de la secreción del FI por mecanismos inmunológicos) es responsable en el 15% a 20% de los casos. El estado adecuado de la vitamina depende no sólo del aporte sino también de la absorción adecuada. La gastritis atrófica asociada con mala absorción de la cobalamina proveniente de la dieta, la gastritis crónica, la utilización de fármacos que aumentan el pH gástrico (antagonistas de los receptores de histamina e inhibidores de la bomba de protones), los procesos autoinmunitarios (anemia perniciosa y síndrome de Sjögren), el síndrome posterior a la gastrectomía, la desnutrición, el alcoholismo crónico, los trastornos asociados con mala absorción intestinal (pancreatitis crónica, enfermedades de Crohn y de Whipple, enfermedad celíaca, amiloidosis, escleroderma, linfomas intestinales y crecimiento bacteriano excesivo), el tratamiento con ciertos fármacos (metformina, antiácidos, colchicina, colestiramina, anticonvulsivos, antibióticos) y los factores genéticos (deficiencia de transcobalamina II) son algunos de los trastornos que pueden inducir deficiencia de la vitamina.

Fisiopatología en el sistema nervioso centralLa cobalamina tiene un papel decisivo para el funcionamiento cerebral. La deficiencia se asocia con disfunción cerebral, daño estructural y manifestaciones neuropsiquiátricas. Los mecanismos involucrados incluyen anormalidades en la producción de monoaminas, ya que la cobalamina y el folato estimulan la síntesis de tetrahidrobiopterina, necesaria para la síntesis de dichos neurotransmisores; trastornos en la síntesis del ADN y efectos tóxicos sobre los vasos y daño de la mielina, secundario al incremento de la HC y del AMM, respectivamente. La deficiencia de cobalamina también induce, en forma indirecta, deficiencia funcional de folato. Los trastornos de la metilación, un proceso necesario para la producción de neurotransmisores, fosfolípidos y nucleótidos en el sistema nervioso central, participarían en la depresión asociada con la deficiencia de la vitamina B12. La cobalamina, recuerdan los autores, también es importante para la síntesis de S-adenosilmetionina, con efectos antidepresivos. La deficiencia de cobalamina y la hiperhomocisteinemia (HHC) asociada estarían involucradas en la aparición de los trastornos cognitivos. La HHC aumenta el riesgo de demencia mediante el efecto agonista sobre los receptores NMDA, el flujo intracelular excesivo de calcio y la muerte celular; por el estado de hipometilación, responsable del daño del ADN y de la apoptosis; por la inhibición de la neurogénesis en el hipocampo; mediante la reducción de la función inhibitoria del ácido gamma aminobutírico (GABA) y por las anormalidades en la barrera hematoencefálica y la toxicidad sobre las células endoteliales. La deficiencia de cobalamina también se asocia con efectos dañinos sobre la mielina. Sin embargo, señalan los expertos, en ausencia de HHC, la participación de la deficiencia de cobalamina en la demencia todavía es tema de debate. En los estudios por imágenes, los niveles bajos de vitamina B12 y la HHC se asocian con leucoencefalopatía periventricular o encefalopatía aterosclerótica subcortical, atrofia cerebral e infartos cerebrales. Sin embargo, ninguna de estas anormalidades es específica.

Síntomas neuropsiquiátricosPor lo general preceden a las anormalidades hematológicas; incluyen síntomas motores,

sensitivos y autonómicos, trastornos cognitivos y del estado de ánimo y psicosis. La prevalencia estimada de manifestaciones neuropsiquiátricas, en los enfermos con deficiencia de vitamina B12, es de un 4% a un 50%. Los síntomas más comunes incluyen las parestesias, la ataxia, la pérdida de la sensibilidad propioceptiva y vibratoria, los trastornos de la memoria, el delirio, la demencia, la depresión, la manía, las alucinaciones y los cambios de la personalidad y del comportamiento.

Síntomas neurológicosLa degeneración combinada subaguda medular, en los pacientes con anemia perniciosa, se ha considerado por mucho tiempo el trastorno neurológico clásico de la deficiencia de la vitamina B12; la entidad obedece a la degeneración de la mielina. Como se mencionó, los síntomas neurológicos, tales como parestesias, ataxia, incontinencia vesical e intestinal, anormalidad en los reflejos, atrofia óptica, hipotensión ortostática y trastornos autonómicos, pueden aparecer en ausencia de manifestaciones hematológicas. El tratamiento temprano con cobalamina puede inducir la reversión de dichas anormalidades.

PsicosisLa psicosis puede ser el primer síntoma de la deficiencia de vitamina B12; se manifiesta en forma de delirios, alucinaciones visuales y auditivas, habla incoherente y pensamiento desorganizado. Ya a principios de la década de 1980 se documentaron cambios electroencefalográficos (EEG) y síntomas psicóticos en asociación con la deficiencia de cobalamina que respondieron favorablemente al tratamiento con vitamina B12. Un estudio sugirió una asociación entre la psicosis y la deficiencia de cobalamina.

Trastornos del estado de ánimoDiversos trabajos revelaron una vinculación entre la deficiencia de la vitamina B12 y la depresión en las personas de edad avanzada. Los niveles bajos de folato y la HHC se han asociado con el mismo trastorno. Sin embargo, en un estudio transversal en pacientes de más de 55 años con síntomas depresivos, la deficiencia de la vitamina B12 fue un factor predictivo independiente de depresión, en tanto que los trastornos del folato y de la HC se asociaron con enfermedad cardiovascular. Otra investigación en 700 mujeres de la comunidad mostró el doble de riesgo de depresión en las participantes con deficiencia de vitamina B12 (aumento de los niveles de AMM). En otro estudio transversal en 669 pacientes de China de edad avanzada, los niveles de la vitamina B12 < 180 pmol/l se asociaron con los síntomas depresivos (odds ratio [OR] = 2.68), independientemente de la concentración de folato y de HC. Un estudio reciente, transversal y prospectivo, con 521 pacientes coreanos de más de 65 años sin depresión reveló que los niveles bajos de vitamina B12 y folato y la HHC son factores predictivos de aparición de depresión en años posteriores de la vida. Los resultados en conjunto ponen de manifiesto la importancia de la valoración del estado de la vitamina y el tratamiento apropiado en la práctica diaria. En un estudio prospectivo naturalista con 115 enfermos con trastorno depresivo mayor, los niveles adecuados de vitamina B12 se asociaron con una mejor respuesta al tratamiento antidepresivo. Por el momento, sin embargo, la profilaxis de la depresión con vitamina B12 no está indicada.

ManíaA pesar de la falta de estudios precisos, en opinión de los autores, es muy probable que la

deficiencia de la vitamina B12 se asocie con manía, ya que los trastornos de la sustancia blanca se relacionan con el trastorno bipolar. Aunque sin duda se requiere más investigación al respecto, el rastreo del estado vitamínico parece razonable, especialmente en ausencia de trastornos psiquiátricos y de antecedentes familiares de trastorno bipolar.

Trastornos cognitivosLos niveles séricos bajos de la vitamina B12 se vinculan con menor funcionamiento cognitivo en las personas sanas de edad avanzada. Numerosos trabajos encontraron asociaciones entre la deficiencia de la vitamina B12 y los trastornos cognitivos, como alteración de la memoria, déficit de atención y demencia. Según los hallazgos de un estudio, la demencia asociada con la deficiencia de la vitamina B12 puede distinguirse de la demencia de la enfermedad de Alzheimer mediante la evaluación neuropsicológica. Sin embargo, por el momento, la información no es categórica; más aun, en los pacientes con EA, los niveles bajos de vitamina B12 se han asociado con trastornos cognitivos. Un aspecto que merece especial atención en este contexto es la causalidad, ya que los cambios nutritivos asociados con la demencia pueden inducir deficiencia de la vitamina B12. Sin embargo, los estudios al respecto mostraron resultados contradictorios; la asociación sería más probable en presencia de HHC, un factor conocido de riesgo de disfunción cognitiva. La reversibilidad de la demencia con al aporte de vitamina B12 es otro tema de debate. La respuesta al tratamiento suele ser mejor en los pacientes con anemia perniciosa, siempre y cuando la terapia se realice antes de que se produzcan cambios neurológicos irreversibles. La gravedad y duración de los síntomas, la presencia de enfermedades intercurrentes y el tratamiento adecuado son factores importantes en la respuesta a la terapia. Las normativas vigentes recomiendan el rastreo de la deficiencia vitamínica en los enfermos con trastornos cognitivos.

DelirioEl delirio se caracteriza por fluctuaciones en el nivel de conciencia, con déficit de atención. La deficiencia de la vitamina B12 se ha vinculado con menor atención, con cambios agudos del estado mental, con modificaciones cognitivas agudas y con anormalidades en el EEG. En un estudio con pacientes con demencia leve a moderada y niveles bajos de vitamina B12, el riesgo de delirio disminuyó significativamente luego del aporte de la vitamina. Sin embargo, a largo plazo no se comprobaron mejorías importantes en la función cognitiva o en los problemas conductuales.

DiagnósticoEl rastreo de la deficiencia de vitamina B12 está particularmente indicado en los grupos de riesgo: personas de edad avanzada, veganos, alcohólicos, desnutridos y pacientes con trastornos gastrointestinales, síntomas neuropsiquiátricos y enfermedades autoinmunitarias. La macrocitosis en presencia o ausencia de anemia y los neutrófilos hipersegmentados son trastornos orientadores. Se debe prestar especial atención a los fármacos que recibe el enfermo. En los pacientes de edad avanzada con niveles de vitamina B12 < 350 pg/ml está indicada la determinación de AMM. Aunque la concentración de la HC puede ser más sensible para detectar deficiencia de vitamina B12, también puede reflejar deficiencia de folato; los niveles altos de AMM se asocian con una sensibilidad similar pero con mayor especificidad. La holo-TC es un marcador útil. La deficiencia de la vitamina debe sospecharse en presencia de niveles séricos <

350 pg/ml y cuando la HC y el AMM están aumentados o cuando sólo se comprueba incremento de la HC en ausencia de deficiencia de folato o aumento aislado del AMM en ausencia de enfermedad renal o depleción de volumen. Aunque diversas situaciones pueden asociarse con resultados falsos, los niveles normales de HC y de AMM prácticamente descartan la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, los estudios de laboratorio siempre deben ser evaluados en el contexto de las manifestaciones clínicas; de hecho, se han descrito pacientes que mejoraron clínicamente con el aporte de vitamina B12 a pesar de presentar niveles normales de la vitamina, de HC y de AMM. Cuando se sospecha anemia perniciosa se deben buscar anticuerpos contra el FI y contra las células parietales. En ocasiones, el abordaje que consiste en el aporte de prueba de vitamina B12 (en los sujetos con niveles séricos son < 350 pg/ml) sería un enfoque rentable.

TratamientoUna revisión sistemática reveló la misma eficacia cuando se utiliza vitamina B12 por vía oral o intramuscular. Sin embargo, el tratamiento por vía oral es más favorable en términos de costos y eficacia y es mejor aceptado por los enfermos. La dosis recomendada para la terapia oral es de 125 µg a 1 000 µg/día de cianocobalamina cristalina; otros grupos recomiendan el uso de 1 000 a 2 000 µg/día. Cuando el tratamiento por vía oral o transnasal es ineficaz, está indicada la administración intramuscular de cianocobalamina en dosis de 100 a 1 000 µg/mes, en forma indefinida. Otro esquema consiste en la terapia diaria durante una semana seguida de la administración semanal durante un mes y, luego, mensualmente. Cuatro a seis semanas después de comenzado el tratamiento se deben controlar los niveles séricos de la vitamina, del AMM y de la HC. La terapia es segura pero los enfermos con anemia grave pueden presentar hipopotasemia.

PronósticoLa mejoría o la desaparición de las manifestaciones neuropsiquiátricas en respuesta al tratamiento dependen de la gravedad y duración de los síntomas y del diagnóstico clínico. Se ha sugerido que la terapia temprana se asocia con mejor evolución por la ausencia de cambios irreversibles en el cerebro. Algunos estudios demostraron la reversión parcial de las lesiones de la sustancia blanca, luego del tratamiento con cobalamina.

SíntesisLa deficiencia de la vitamina B12 es un trastorno relativamente común entre los pacientes ancianos que, por lo general, pasa inadvertido. Los trastornos neuropsiquiátricos pueden aparecer antes que las anormalidades hematológicas y la deficiencia de la vitamina es posible incluso en presencia de niveles séricos “normales”. De allí la importancia de determinar la concentración de HC y AMM, con el propósito de reducir el índice de resultados falsos negativos. La detección temprana y el tratamiento adecuado son fundamentales para evitar el daño neurológico irreparable; en este contexto, la terapia oral suele ser igual de eficaz que el aporte por vía parenteral, incluso en los pacientes con anemia perniciosa. El objetivo del tratamiento es mantener los niveles de la vitamina B12 entre 400 y 500 pg/ml, concluyen los autores.

LOS BENEFICIOS CARDIOVASCULARES SUPERAN EL RIESGO DE NUEVOS CASOS DE DIABETES EN LA TERAPIA CON ESTATINAS

Boston, EE.UU.

En la prevención primaria, los beneficios de la terapia con estatinas, en términos de las menores tasas de eventos cardiovasculares y mortalidad, parecen superar el riesgo de nuevos casos de diabetes, incluso en los individuos con mayor riesgo de progresión a esta enfermedad.

Lancet 380(9841):565-571 Ago, 2012

Autores:Glynn RJ, Pradhan A, Ridker PM

Institución/es participante/s en la investigación:Brigham and Women's Hospital

Título original:Cardiovascular Benefits and Diabetes Risks of Statin Therapy in Primary Prevention: An Analysis from the JUPITER Trial

Título en castellano:Beneficios Cardiovasculares y Riesgo de Diabetes en la Terapia con Estatinas para la Prevención Primaria: Análisis del Estudio JUPITER

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.61 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Atención Primaria

DiabetologíaEndocrinología y MetabolismoGeriatríaMedicina InternaMedicina FamiliarFarmacologíaEpidemiologíaNutriciónCardiología

IntroducciónLa terapia con estatinas se asocia con la reducción de los eventos cardiovasculares. No obstante, los datos obtenidos en ensayos clínicos y metanálisis sugieren que este tratamiento se asocia con mayor riesgo de aparición de diabetes, tanto en forma global (hazard ratio [HR]: 1.09; intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.02 a 1.17) como para las dosis intensificadas (HR: 1.12; IC: 1.04 a 1.22). Como consecuencia, las autoridades de regulación han solicitado notificar este riesgo en la información adjunta al envase de las estatinas. De todos modos, estas modificaciones han sido motivo de debate, en especial en términos de la comparación entre los beneficios cardiovasculares de estos fármacos, por un lado, y el riesgo de la aparición de diabetes, por el otro. En este contexto, los datos del estudio Justification for Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) constituyen una oportunidad para la evaluación directa de esta discusión.

MétodosEl JUPITER consistió en un ensayo aleatorizado, controlado y a doble ciego, en el cual se comparó la eficacia de la terapia con 20 mg diarios de rosuvastatina contra el uso de placebo en términos de la reducción de la incidencia de los primeros eventos cardiovasculares en sujetos sanos con un nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) inferior a 3.7 mmol/l (130 mg/dl) y niveles de proteína C-reactiva de alta sensibilidad no menores de 2 mg/dl. Uno de los criterios secundarios de valoración consistió en definir el efecto de la rosuvastatina sobre la incidencia de diabetes tipo 2, por lo cual se excluyeron del protocolo original los sujetos diabéticos. No obstante, se reconoció que muchos participantes del estudio JUPITER se caracterizaban por tener factores de riesgo para diabetes, como síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, índice de masa corporal > 30 kg/m2 o un nivel inicial de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 6%. Para el presente análisis se dividió a los participantes en función de la ausencia o de la presencia de al menos uno de estos factores de riesgo.Se realizó un seguimiento de los pacientes por hasta 5 años para determinar la incidencia de eventos vasculares, nuevos casos de diabetes u otros eventos adversos. Los criterios principales de valoración incluyeron los primeros eventos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, internación por angor inestable, revascularización arterial o mortalidad por causa cardiovascular. Entre los criterios secundarios predefinidos se mencionan el tromboembolismo venoso, los nuevos casos de diabetes confirmados por el médico tratante y la mortalidad por todas las causas. Para definir los beneficios netos sobre la letalidad y el riesgo cardiovascular, así como del riesgo de diabetes, se aplicaron modelos de regresión proporcional de Cox para el cálculo de los HR y los IC del 95%. Se permitió que los datos individuales de cada paciente se integraran tanto al análisis de riesgo cardiovascular como al de riesgo de diabetes si ambos parámetros se notificaban durante el seguimiento.

ResultadosSe incluyeron los datos de 17 603 participantes. Los individuos con al menos un factor de riesgo para la aparición de diabetes (n = 11 508) con mayor probabilidad fueron mujeres y tuvieron niveles iniciales más elevados de presión arterial, HbA1c, glucemia y trigliceridemia. En cambio, la prevalencia de tabaquismo resultó superior entre los 6 095 pacientes sin factores de riesgo para diabetes. De acuerdo con las expectativas, aquellos sujetos con al menos un factor de riesgo para esta enfermedad presentaron mayor incidencia de diabetes durante el seguimiento (1.88 caso por cada 100 personas al año contra 0.18 evento por cada 100 pacientes al año; HR: 10.5; IC: 7.0 a 15.8; p = 0.001). En general, se advirtió que la incidencia de diabetes resultó significativamente mayor entre los sujetos que recibieron rosuvastatina (270 contra 216 casos en el grupo placebo; HR: 1.25; IC: 1.05 a 1.49; p = 0.01), con una media transcurrida entre el comienzo del estudio y el diagnóstico de la enfermedad de 84.3 y 89.7 semanas, en orden respectivo. Casi la totalidad del exceso de riesgo de diabetes vinculado con la terapia con rosuvastatina se describió en aquellos participantes con alteraciones iniciales de la glucemia en ayunas. Por otra parte, en los enfermos con al menos un factor de riesgo para la aparición de diabetes, la distribución aleatoria para recibir rosuvastatina se asoció con una reducción del 39% en el criterio principal de valoración del estudio (HR: 0.61; IC: 0.47 a 0.79; p = 0.0001), del 36% en los eventos de tromboembolismo venoso (HR: 0.64; IC: 0.39 a 1.06; p = 0.08) y del 17% en la

mortalidad por todas las causas (HR: 0.83; IC: 0.64 a 1.07; p = 0.15), así como con un incremento del 28% en la incidencia de diabetes (HR: 1.28; IC: 1.07 a 1.54; p = 0.01). De este modo, se evitaron 134 eventos cardiovasculares graves o casos de mortalidad por cada 54 nuevos casos de diabetes en individuos con al menos un factor de riesgo para esta enfermedad. En relación con los individuos sin factores iniciales de riesgo para diabetes, la distribución aleatoria para recibir rosuvastatina se vinculó con una reducción del 52% en términos del criterio principal de valoración (HR: 0.48; IC: 0.33 a 0.68; p = 0.0001), del 53% en los eventos de tromboembolismo venoso (HR: 0.47; IC: 0.21 a 1.03; p = 0.05) y del 22% en la mortalidad por todas las causas (HR: 0.78; IC: 0.59 a 1.03; p = 0.08), así como la ausencia de mayor riesgo de diabetes (HR: 0.99; IC: 0.45 a 2.21; p = 0.99). Se agrega que, en individuos sin factores de riesgo de diabetes, se evitaron 86 eventos cardiovasculares graves o casos de mortalidad sin nuevos casos diagnosticados de diabetes. Asimismo, los beneficios relativos atribuidos a la rosuvastatina en relación con la incidencia acumulativa de eventos cardiovasculares o mortalidad fueron similares en los sujetos con factores de riesgo para diabetes o sin ellos. Además, el riesgo de diabetes asociada con la terapia con rosuvastatina no se modificó de forma destacada en función de la cantidad de factores identificados de riesgo.Se enfatizó en que los beneficios y los riesgos relativos de la terapia con rosuvastatina fueron, en general, congruentes para todos los componentes individuales de los criterios principales y secundarios de valoración del estudio JUPITER, así como en cada uno de los subgrupos definidos por los factores de riesgo de diabetes. Los participantes con estos factores de riesgo o sin ellos presentaron tasas similares de efectos adversos atribuidos al tratamiento. Asimismo, los valores de glucemia en ayunas determinados en los participantes de ambos grupos de tratamiento no difirieron en forma significativa. Se destaca que, al considerar la totalidad de los pacientes en quienes se diagnosticó diabetes durante el seguimiento (n = 486), la reducción del riesgo cardiovascular resultó similar para los sujetos que recibieron rosuvastatina (HR: 0.63; IC: 0.25 a 1.60) cuando se los comparó con lo informado para la totalidad de la cohorte del estudio JUPITER (HR: 0.56; IC: 0.46 a 0.69).

Discusión y conclusionesSi bien el estudio JUPITER consistió en el primer protocolo controlado con placebo en el cual se describió de manera formal un mayor riesgo de diabetes en los pacientes tratados con rosuvastatina, en evaluaciones post hoc de ensayos previos se señaló que este efecto parecía observarse con todas las estatinas y que se incrementaba en función de la dosis. Mientras que en el marco de la prevención secundaria este riesgo es reducido, en comparación con la minimización de los eventos cardiovasculares, en la prevención primaria de sujetos de bajo riesgo existe debate acerca de los beneficios absolutos de las estatinas en comparación con el riesgo de diabetes. En el presente análisis se postula que el riesgo de diabetes asociado con el uso de estatinas podría limitarse a sujetos con alteraciones de la glucemia en ayunas, síndrome metabólico, obesidad grave o incremento de los valores de HbA1c, que constituyen factores de riesgo reconocidos de diabetes. Asimismo, se afirma que, en el estudio JUPITER, los beneficios sobre el riesgo cardiovascular y la mortalidad superaron el riesgo de diabetes tanto en la totalidad de los participantes como en el subgrupo de individuos con mayor riesgo de aparición de esta enfermedad. Sin embargo, los autores señalan que estos beneficios se describieron en el contexto del riesgo de diagnóstico de diabetes entre 5 y 6 semanas antes de lo informado para

los individuos que recibieron placebo. Se desconoce si este hallazgo se vincula con relevancia clínica, dado que la mayor parte de los pacientes con diabetes recibe terapia con estatinas. Los autores aseguran que los datos reunidos podrían resultar útiles para la práctica cotidiana, ya que se verificó que, en el contexto de la prevención primaria, las estatinas parecen asociarse con efectos beneficiosos netos. Por otra parte, dado que el mayor riesgo de diabetes asociado con este tratamiento parece limitado a los individuos con factores de riesgo para esta enfermedad, no resultaría necesario el control de los niveles de glucemia antes de la indicación de este tratamiento en sujetos con valores iniciales normales o en ausencia de componentes del síndrome metabólico. Los expertos concluyen que estos datos podrían reducir los temores relacionados con el riesgo de prescripción de estatinas en el marco de la reducción del riesgo vascular, en conjunto con la dieta, el ejercicio y la cesación del hábito de fumar.

INVESTIGAN LA ASOCIACION ENTRE EL CONSUMO DE VITAMINAS Y EL RIESGO DE HEPATOCARCINOMA

Nashville, EE.UU.

La administración de vitamina E, a partir de los alimentos o mediante suplementos, se vincula con la reducción de la probabilidad de hepatocarcinoma, en forma independiente del sexo.

Fuente científica: Journal of the National Cancer Institute 104(15):1173-1181 Ago, 2012 a SNC

Autores: Xiang YB, Shu X, Zhang W

Palabras clave: vitaminas, vitamina E, vitamina C, hepatocarcinoma

Key Words: vitamins, vitamin E, vitamin C, liver cancer

In SIIC editado en:

GastroenterologíaNutrición

Anatomía PatológicaAtención PrimariaMedicina FamiliarOncologíaSalud Pública

Institución principal: Vanderbilt Epidemiology CenterCorrespondencia: X Shu, Vanderbilt Epidemiology Center, TN 37203-1738, Nashville EE.UU.Patrocinio: NIH, entre otros.Conflicto de interés: El Dr. Zhang recibe honorarios de Fogarty International Center.Agradecimientos: NIH, entre otros.

El hepatocarcinoma es una de las causas de mortalidad por cáncer más relevantes en todo el

mundo. Se estima que el 85% de los casos se diagnostica en naciones no industrializadas; esta enfermedad se caracteriza por un mal pronóstico, con una tasa de supervivencia inferior al 15% en un seguimiento de 5 años. Se considera a la hepatitis crónica por virus B como el principal factor de riesgo para el hepatocarcinoma en los seres humanos. Esta infección viral es endémica en África y Asia, con especial énfasis en China. Entre otros factores relacionados con esta neoplasia se señala a la exposición prolongada a la aflatoxina y al alcoholismo crónico. Se señala que la inflamación persistente se vincula con alteraciones del ADN, estimulación del crecimiento de las células tumorales y, probablemente, inducción de la carcinogénesis. Se postula que ciertos factores de la dieta, como las vitaminas A y E, el hierro, el cobre, el zinc y el selenio reducen la susceptibilidad del hospedero a la infección persistente, con minimización del riesgo de hepatocarcinoma. En este estudio, se llevó a cabo un análisis de la ingestión de vitaminas a partir de la dieta y de suplementos en relación con el riesgo de hepatocarcinoma en una cohorte de 132 837 sujetos que participaron de los ensayos Shanghai Women’s Health Study (1997 a 2000) y Shanghai Men’s Health Study (2002 a 2006). Se incluyeron datos obtenidos mediantes cuestionarios validados acerca de los contenidos de la dieta y se efectuó un seguimiento individualizado de los registros, con el objetivo de comparar la incidencia de hepatocarcinoma entre los sujetos que ingerían grandes cantidades de vitaminas, en relación con aquellos que no lo hacían. Mediante pruebas estadísticas, se exploró la presencia de potenciales factores de confusión (edad, índice de masa corporal, ingresos económicos del grupo familiar, nivel educativo, antecedentes familiares de hepatocarcinoma y antecedentes personales de hepatitis viral, hepatopatía crónica, cirrosis, diabetes y litiasis biliar). No se consideraron en el ajuste estadístico el tabaquismo y el consumo de alcohol, dada su falta de asociación con el hepatocarcinoma en la población asiática.

De acuerdo con los investigadores, después de una media de seguimiento de 10.9 años para las mujeres y de 5.5 años para los varones, la incidencia respectiva de hepatocarcinoma se estimó en 118 y 149 casos. Se advirtió una asociación inversa entre la dosis diaria ingerida de vitamina E y el riesgo de esta enfermedad, significativa para las mujeres y con una tendencia no significativa para los varones. Del mismo modo, el consumo de suplementos de este producto se correlacionó de forma inversa con la incidencia de hepatocarcinoma (hazard ratio: 0.52; intervalo de confianza del 95%: 0.30 a 0.90). Mediante ajustes estadísticos, se verificó que estas asociaciones no se modificaban en función de los antecedentes familiares de la enfermedad. Por el contrario, la utilización de complejos multivitamínicos o de vitamina C se asoció con un mayor riesgo de la enfermedad en aquellos individuos con hepatopatía o con antecedentes familiares de hepatocarcinoma. Se advirtió la obtención de vitamina C u otras vitaminas a partir de la dieta no se asociaron con un incremento del riesgo de esta neoplasia.

Se cita que la vitamina E es un antioxidante de características liposolubles; todos los subtipos de vitamina E se asociaron con un menor riesgo de hepatocarcinoma en el grupo de estudio, en coincidencia con lo informado en numerosos ensayos experimentales en función de sus efectos preventivos sobre las alteraciones del ADN. Por consiguiente, los resultados logrados en este ensayo permiten afirmar que la administración de esta vitamina, a partir de los alimentos o mediante suplementos, se vincula con la reducción de la probabilidad de esta afección, en forma independiente del sexo. En cambio, se admite que la correlación positiva entre el uso de vitamina C y los suplementos multivitamínicos y el hepatocarcinoma podría deberse a una

relación causal inversa, dado que los sujetos con hepatopatías y antecedentes familiares de hepatocarcinoma suelen utilizar polivitamínicos con una frecuencia más elevada.

EL INDICE DE MASA CORPORAL MATERNO CONSTITUYE UN FACTOR PREDICTIVO PARA HIPOGLUCEMIA NEONATAL EN PACIENTES CON DIABETES GESTACIONAL

Barcelona, España

Un índice de masa corporal materno pregestacional elevado ha sido vinculado con hipoglucemia neonatal en la población general. Esta asociación también estaría presente en pacientes con diabetes mellitus gestacional.

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(5):1623- 1628 May, 2012

Autores:Corcoy R, Aulinas A, García-Patterson A

Institución/es participante/s en la investigación:Hospital "Santa Creu i Sant Pau"

Título original:Maternal Body Mass Index Is a Predictor of Neonatal Hypoglycemia in Gestational Diabetes Mellitus

Título en castellano:El Índice de Masa Corporal Materno Es un Factor Predictivo para Hipoglucemia Neonatal en la Diabetes Mellitus Gestacional

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.51 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Obstetricia y GinecologíaDiabetología

PediatríaNutriciónEndocrinología y MetabolismoMedicina Familiar

IntroducciónLa obesidad materna se asocia con un incremento en el riesgo de complicaciones perinatales, tales como hipertensión inducida por el embarazo, diabetes mellitus gestacional (DMG), parto por cesárea, aborto, parto prematuro, macrosomía fetal, malformaciones congénitas, necesidad de internación en la unidad de cuidados intensivos neonatales y muerte perinatal.Ya desde la década de 1980 la obesidad materna ha sido asociada con hipoglucemia neonatal (HN). En 2006, se verificó que el índice de masa corporal (IMC) pregestacional era un factor

predictivo independiente para HN en la población general. En un estudio reciente del que participaron mujeres con DMG, la obesidad materna se vinculó con HN. Esta asociación presentó una tendencia lineal con las distintas categorías de IMC. No obstante, en dicho estudio no se realizaron ajustes por potenciales factores de confusión.En este contexto, se llevó a cabo un estudio con el fin de evaluar el IMC pregestacional como factor predictivo para la HN en mujeres con DMG, además de analizar la influencia de potenciales factores de confusión.

MétodosSe diseñó un ensayo retrospectivo a partir de la información proveniente de la base de datos de un hospital de alta complejidad. A los fines del estudio, se analizaron todas las historias clínicas de embarazadas con DMG (embarazos simples y múltiples) que dieron a luz en dicho centro entre enero de 1986 y diciembre de 2006, con una edad gestacional mayor de 22 semanas.Se utilizó un protocolo diagnóstico universal en dos pasos para la DMG, y se calculó el IMC pregestacional a partir del peso materno autoinformado previo al embarazo. El incremento de peso durante la gestación fue definido como la diferencia entre el peso registrado antes del parto y el peso autoinformado antes del embarazo. El control glucémico se llevó a cabo mediante la medición de la glucemia promedio semanal y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) mensual. Asimismo, se calculó un promedio de estos parámetros en forma trimestral, aunque sólo se consideraron las mediciones del tercer trimestre ya que las del primero y el segundo trimestres no estaban disponibles para todas las pacientes.Un parto prematuro fue definido como aquel ocurrido antes de las 37 semanas. Un neonato grande para la edad gestacional fue definido como aquel con un peso al nacer mayor del percentil 90, mientras que un neonato con un peso al nacer menor del percentil 10 fue considerado como pequeño para la edad gestacional. Un puntaje de Apgar anormal fue definido como aquel menor de 7 al minuto de nacer.En 1996 se implementó un protocolo de control glucémico intensivo durante el trabajo de parto y el parto con el fin de ayudar a prevenir la HN. En neonatos no complicados, el protocolo de monitoreo de la glucemia neonatal debía comenzar inmediatamente después del nacimiento, con ocho controles durante el primer día y dos durante el segundo. La frecuencia de los controles podía incrementarse según la necesidad de cada caso. Un neonato era considerado hipoglucémico cuando dos o más valores de glucemia se encontraban por debajo del valor umbral (< 1.11 mmol/l en las primeras 48 horas para neonatos pretérmino o con un peso < 2 500 g; < 1.67 mmol/l en las primeras 48 horas para neonatos de término y con un peso > 2 500 g, o < 2.22 mmol/l luego de 48 horas para todos los neonatos).Además del IMC materno, se consideraron otras variables como factores predictivos potenciales de HN (edad gestacional y valores de glucemia en la prueba de tolerancia oral a la glucosa, tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento, glucemia capilar y niveles de HbA1c promedio en el tercer trimestre, tratamiento con insulina, aumento de peso durante el embarazo, embarazos múltiples y sexo del neonato). Otras variables fueron consideradas como pasos intermedios entre el IMC materno y la HN dado que se asociaron con HN y son más prevalentes en mujeres con DMG. Entre estos se incluye el parto por cesárea, la hipertensión materna, los neonatos grandes o pequeños para la edad gestacional, el puntaje de Apgar alterado y el parto prematuro.

Resultados

Un total de 2 092 neonatos (1 925 de embarazos simples y 167 de embarazos múltiples) fueron incluidos en el análisis. La prevalencia de HN fue del 3%.En el análisis bivariado, los neonatos con HN difirieron de los que no presentaban esta característica en los siguientes parámetros: IMC pregestacional, glucemia promedio en el tercer trimestre, tratamiento con insulina, hipertensión, parto por cesárea y puntaje de Apgar alterado al minuto. Las diferencias se produjeron tal como se esperaba, con excepción de la glucemia promedio en el tercer trimestre, la cual resultó ser más baja en las madres de neonatos con HN.En el análisis de regresión logística en el que se utilizó el IMC como una variable de 4 categorías y sin incluir pasos intermedios, el IMC resultó ser un factor predictivo significativo para la HN, con una asociación no lineal. No obstante, al incluir los pasos intermedios, el IMC pregestacional dejó de ser significativo. Dado que el odds ratio de la primera y segunda categorías y el de la tercera y cuarta categorías eran muy similares, se agruparon las cuatro categorías en dos (< 25 y > 25 kg/m2) y se llevó a cabo un análisis de regresión logística utilizando el IMC como una variable de dos categorías. También en este caso el IMC resultó ser un factor predictivo significativo para la HN pero, a diferencia del análisis mencionado anteriormente, al incluir los pasos intermedios en el modelo, el IMC pregestacional continuó siendo un factor predictivo significativo para la HN.Asimismo, en el análisis de sensibilidad que incluyó sólo embarazos simples, el IMC pregestacional materno siguió siendo significativo en la regresión logística para predecir HN, aunque con coeficientes más bajos.

Discusión y conclusiónEl principal hallazgo del presente estudio es que en las mujeres con DMG, un IMC pregestacional materno de al menos 25 kg/m2 constituye un factor predictivo independiente para HN. Esta asociación es independiente de variables potenciales intermedias que han sido incluidas en el modelo. Los autores destacan que ésta es la primera vez que se aborda el tema específicamente en mujeres con DMG y realizando el ajuste por potenciales factores de confusión. Los resultados del estudio coinciden con los de un ensayo previo llevado a cabo en mujeres con DMG en el que se describió un incremento lineal de la HN con las distintas categorías de IMC, pero en el cual no se realizaron ajustes por factores de confusión potenciales.Los resultados del presente trabajo también concuerdan con la información disponible para la población obstétrica general, en la cual el IMC pregestacional ha sido vinculado positivamente con la HN. Es de destacar que la asociación informada para la población obstétrica general no es lineal y presenta un umbral de más de 30 kg/m2, a diferencia de lo hallado en el presente estudio en el que se describió un umbral más bajo (25 kg/m2).Por otra parte, aún se desconocen los mecanismos por los cuales existe la mencionada asociación. Los sujetos obesos presentan niveles más elevados tanto de glucemia como de ácidos grasos libres y aminoácidos. Los aminoácidos y los ácidos grasos libres de los triglicéridos alcanzan al feto y actúan como estímulo para la secreción de las células beta. Por lo tanto, los autores sugieren que la sobrealimentación materna existente en la obesidad puede influenciar la secreción de insulina fetal al aumentar la disponibilidad de lípidos, aminoácidos y glucosa. En este sentido, los hallazgos informados en el presente trabajo han sido ajustados según los valores glucémicos de la prueba de tolerancia oral a la glucosa, los niveles de HbA1c del tercer trimestre y la glucemia promedio, por lo que la influencia del IMC sobre la HN es independiente de la glucemia materna.

Además del IMC pregestacional, el análisis de regresión logística que incluyó pasos intermedios indicó que la edad gestacional al momento del diagnóstico, la hipertensión materna y el parto por cesárea también constituyen factores predictivos positivos para la HN. Los últimos dos factores concuerdan con lo informado en estudios previos. Por su parte, el hallazgo de la edad gestacional al momento del diagnóstico como factor predictivo para HN podría tener que ver con un retraso en el diagnóstico subyacente a la mencionada asociación.La relación entre el incremento del IMC materno y la HN parece estar bien establecida en la población general. Aunque la información disponible es más limitada para el caso de las pacientes con DMG, los hallazgos del presente estudio parecen indicar que dicha asociación también estaría presente en esta población.En conclusión, el IMC resultó ser un factor predictivo independiente para la HN en esta cohorte de pacientes con DMG.

CONTINUA EL DEBATE ACERCA DE LOS COXIB

Bordeaux, Francia

El retiro del rofecoxib del mercado mundial en 2004 y los aspectos relacionados con la seguridad de otros inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (especialmente el valdecoxib) preocupan a los médicos, las compañías farmacéuticas y las autoridades reguladoras.

Drug Safety 28(3):183-189, 2005

Autores:Bannwarth B

Institución/es participante/s en la investigación:Department of Rheumatology, Pellegrin Hospital and Division of Theapeutics, Victor Segalen Univesity, Bordeaus, Francia

Título original:[Do Selective Cyclo-Oxygenase-2 Inhibitors Have a Future?]

Título en castellano:¿Tienen Futuro los Inhibidores de la Ciclooxigenasa-2

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.17 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Farmacología

CardiologíaEpidemiologíaGastroenterologíaMedicina FarmacéuticaMedicina InternaOrtopedia y TraumatologíaReumatología

En 2004 el rofecoxib fue retirado del mercado mundial por el laboratorio fabricante, decisión basada en un análisis interino del estudio (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx

[APPROVe]), el cual fue diseñado para evaluar la eficacia del rofecoxib 25 mg/día en la prevención del los pólipos intestinales en 2 600 pacientes con antecedentes de adenomas colorrectales. Los datos recogidos a lo largo de los 3 años del estudio indicaron que los pacientes después de 18 meses de tratamiento tenían un riesgo del doble para presentar eventos cardiovasculares comparados con los que recibieron placebo. La tasa de infartos de miocardio confirmados y de accidentes cerebrovasculares fue del 3.5% en los tratados con rofecoxib y del 1.9% en los que recibieron placebo (aumento del riesgo absoluto 1.6%, IC95 0.3-2.8).Evidencia previa de la cardiotoxicidad del rofecoxibAntes de la publicación de los resultados del ensayo Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR), muchos estudios farmacológicos habían planteado interrogantes en cuanto al riesgo potencial protrombótico de la inhibición de la ciclooxigenasa 2.En el estudio VIGOR se concluyó que el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos fue similar entre el rofecoxib y el placebo o los antiinflamatorios no esteroides (AINE) diferentes del naproxeno, pero significativamente superiores en comparación con éste.Sin embargo, los análisis post hoc pudieron haber subestimado la magnitud del riesgo cardiovascular del rofecoxib por dos razones: el bajo riesgo cardiovascular de la población estudiada y que los eventos cardiovasculares no fueron criterios de valoración específicos en los estudios preliminares. Por consiguiente, los estudios farmacoepidemiológicos observacionales retrospectivos fallaron en la detección de hallazgos consistentes.La publicación de un metaanálisis acumulativo algunas semanas después del retiro del rofecoxib del mercado reavivó la polémica. Este metaanálisis incluyó todos los estudios controlados y aleatorizados de adultos con trastornos musculoesqueléticos crónicos que compararon rofecoxib en dosis de 25 mg/día con otros AINE o placebo y utilizó información relevante provista por la FDA. El análisis del criterio de valoración primario (infarto de miocardio, IAM) se basó en 64 eventos, con 52 pacientes tratados con rofecoxib y 12 con placebo. Hacia finales del 2000 (52 IAM, 20 742 pacientes), el riesgo relativo (RR) fue de 2.30 y un año después (643 IAM, 21 432 pacientes) de 2.24.El riesgo trombótico como un efecto de claseEn los principios de los ’90, se creía que la inhibición de la COX-2 se relacionaba con propiedades analgésicas y antiinflamatorias, mientras que la inhibición de la COX-1 con los efectos adversos más importantes de los AINE. Pero el defecto original de los inhibidores de la COX-2 fue haber sido desarrollados sobre la base de este atractivo paradigma antes de haber sido rigurosamente probados. Al mismo tiempo que se aprobaron los dos primeros coxib, celecoxib y rofecoxib, en 1999 se comunicó que la COX-2 era una fuente principal de prostaciclina (PGI2).Debido a que las plaquetas maduras expresan únicamente COX-1, la fuente del tromboxano A-2 (TXA2), se podía esperar que los coxib, a diferencia de los AINE convencionales, afectaran el equilibrio entre los eicosanoides antitrombóticos (PGI2) y los trombóticos (TXA2), promoviendo de esta manera la aparición de eventos adversos cardiovasculares.De ser esto así, el riesgo cardiovascular pudiera ser un efecto de clase aplicable a todos los inhibidores selectivos de la COX-2. De acuerdo con otro metaanálisis, el valdecoxib se asoció con el doble de IAM y ACV que el placebo (RR 2.19) en los estudios controlados de 2 000 pacientes sometidos a cirugía de derivación aortocoronaria.Por el contrario, el estudio Celecoxib Long term Artritis Safety Study (CLASS), realizado con 8 059 pacientes con osteartritis (72%) o artritis reumatoidea (28%) demostró la falta de diferencias significativas de los eventos cardiovasculares entre celecoxib, ibuprofeno y diclofenac. A diferencia del rofecoxib, el celecoxib pierde su selectividad por la COX-2 cuando se lo administra en dosis supraterapéuticas (las utilizadas en el estudio CLASS fueron de 800 mg/día).Hay que resaltar que este estudio no mostró que el celecoxib tuviera un perfil de seguridad para las complicaciones de las úlceras gastrointestinales superior al del ibuprofeno o

al del diclofenac.Por último, tanto los coxib como los AINE tradicionales son capaces de inducir un aumento de la presión arterial dependiente de las dosis.Al inhibir la PGI2, manteniendo la del TXA2, los coxib pueden exacerbar un estado trombótico especialmente en los síndromes clínicos asociados con la activación plaquetaria como angina inestable, enfermedad obstructiva arterial periférica o isquemia cerebral, o en situaciones donde el riesgo de trombosis venosa profunda sea elevado como la inmovilización posquirúrgica.El futuro de los inhibidores selectivos de la COX-2El primer problema con el cual lidiar es el relativo a las drogas ya aprobadas. Respecto del celecoxib, todavía hay pocas pruebas de que el perfil de seguridad cardiovascular y gastrointestinal difiera marcadamente de los AINE tradicionales. No se han planteado dudas respecto de la seguridad del etoricoxib, aunque se aguardan los resultados del estudio MEDAL para evaluar sus efectos cardiovasculares.El destino del valdecoxib/parecoxib es mucho más debatible. Además del aumento del riesgo de IAM y ACV, ha habido informes de casos serios de hipersensibilidad, algunos fatales, como el eritema multiforme y la necrolisis epidérmica tóxica. Tampoco se confirmó que provea protección contra las complicaciones gastrointestinales.También ha habido preocupación respecto del lumiracoxib, para el cual el estudio TARGET mostró que disminuía un 66% el riesgo de las complicaciones gastrointestinales en comparación con el ibuprofeno y el naproxeno, pero se mostró un aumento de casos de IAM en comparación con este último.ConclusiónLa historia de los coxib es útil para recordar a los médicos que deben tener en cuenta que el perfil de efectos adversos de una droga nueva no está completamente delineado cuando la droga se introduce en el mercado.Por último, existe una paradoja relacionada con los AINE. Las gastropatías asociadas con su uso son una causa principal de iatrogenia, lo que resulta en aumentos significativos de la morbilidad, internaciones y mortalidad, además de producir un impacto importante sobre los presupuestos de salud. Pero si bien los AINE difieren en su gastrotoxicidad, aquellos retirados del mercado lo fueron por otras razones de seguridad: hipersensibilidad (alcoflenac, zomepirac), síndrome de flanco doloroso (suprofeno), hepáticas (benoxaprofeno, bromfenac, ibufenac, pirprofeno), dermatológicas (benoxaprofeno, fenclofenac, isoxicam), médula ósea (oxifenbutazona) y cardiovasculares (rofecoxib).

ETORICOXIB ES BIEN TOLERADO EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS

Rahway, EE.UU.

En este estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, se comparó una dosis diaria de etoricoxib con tres dosis diarias de ibuprofeno y con un placebo.

Mayo Clinic Proceedings 80(4):470-479 Abr, 2005

Autores:Wiesenhutter CW, Boice JA, Ko A, y colaboradores

Institución/es participante/s en la investigación:Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey, EE.UU.

Re SIIC editado en:

Reumatología

Atención PrimariaFarmacologíaMedicina FarmacéuticaMedicina FamiliarMedicina Interna

Título original:[Evaluation of the Comparative Efficacy of Etoricoxib and Ibupofren for Treatment of Patients with Osteoarthritis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial]

Título en castellano:Evaluación de la Eficacia Comparativa del Etoricoxib y el Ibuprofeno para el Tratamiento de los Pacientes con Artrosis: Un Ensayo Controlado con Placebo, a Doble Ciego y Aleatorizado

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.58 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa artrosis es una patología de alta prevalencia, que afecta sobre todo rodillas, caderas, columna vertebral, manos y pies. Es una enfermedad degenerativa, localizada y crónica, caracterizada por pérdida progresiva del cartílago articular, engrosamiento subcondral y osteofitosis, que conlleva a un cuadro de dolor crónico, rigidez y dolor articular y, en los estadios avanzados, pérdida de función y discapacidad. Esto implica una reducción significativa de la calidad de vida de los pacientes de todas las edades. Los factores de riesgo para la artrosis son la obesidad y las lesiones articulares previas, laborales o deportivas, como la del ligamento cruzado anterior. En este punto, los autores señalan que la obesidad alcanzó proporciones epidémicas en los EE.UU. y que es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de artrosis de rodilla y cadera, articulaciones que soportan la mayor parte del peso corporal. Dado el carácter epidémico de la obesidad y el envejecimiento de la población, no hay duda de que la prevalencia de la artrosis sintomática, con la importante carga económica y social que representa, seguirá en aumento. En realidad, se espera que hacia el año 2020, la artrosis sea la cuarta causa de discapacidad.El acetaminofeno y diversos abordajes no farmacológicos como el ejercicio y medidas para mejorar la biomecánica articular pueden ser efectivos como primera línea de tratamiento de los pacientes con artrosis. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2 pueden brindar un mayor alivio del dolor. Aunque los primeros pueden ser muy efectivos para el manejo del dolor y otros síntomas artrósicos, conllevan un elevado riesgo de toxicidad gastrointestinal por inhibición de la COX-1, lo cual en general limita su uso.El etoricoxib es un inhibidor potente no selectivo de la COX-2 y presenta un bajo riesgo de toxicidad gastrointestinal. Un estudio inicial de 14 semanas demostró que 30 mg diarios de etoricoxib administrados en una única dosis diaria producen efectos considerables en el aspecto clínico en los pacientes con artrosis. El objetivo de los autores en este ensayo clínico fue examinar el perfil de seguridad y eficacia de 30 mg de etoricoxib en una toma diaria, al compararlo con el ibuprofeno, comúnmente prescrito, administrado en 3 dosis diarias de 800 mg y con placebo, en pacientes con artrosis de rodilla y cadera. Pacientes y métodosEste estudio se realizó entre febrero y noviembre de 2003 en 61 centros médicos de todo el territorio de los EE.UU. Se convocaron sujetos saludables de ambos sexos, mayores de 40 años, con un diagnóstico clínico y radiográfico de gonartrosis (articulación tibio-femoral) o artrosis de cadera realizado por lo menos 6 meses antes y pacientes con síntomas de artrosis en las articulaciones de estudio diagnosticados en forma reciente, que habían cumplido con los

criterios de la clase funcional I, II o III de la American Rhumatism Association por lo menos durante los últimos 6 meses. En pacientes que presentaron afección conjunta de caderas y rodillas, se consideró la articulación más dolorosa. A los pacientes que, de manera habitual, recibían AINE para aliviar su dolor se les solicitó su interrupción para dar lugar a un "acceso" de dolor artrósico antes de comenzar el estudio. Además, se les pidió abstenerse de cualquier tratamiento analgésico farmacológico local. Criterios de exclusión. Se excluyeron los pacientes con antecedentes tales como lesión articular o patología reumatológica, autoinmune o musculoesquelética que podrían haber confundido o interferido con las evaluaciones de eficacia.Diseño del estudio. El estudio, controlado con placebo, aleatorizado y a doble ciego, se llevó a cabo durante 12 semanas en 61 centros sanitarios. Los pacientes que participaron, entre 40 y 89 años, fueron asignados de forma aleatoria a recibir placebo, 30 mg diarios de etoricoxib en una única dosis diaria o 2 400 mg de ibuprofeno repartidos en tres tomas diarias. Como analgésico de rescate se utilizó acetaminofeno. Durante toda la investigación se evaluaron la eficacia y los efectos adversos. Evaluación de la eficacia. Los criterios de valoración primarios de la eficacia fueron el dolor y la función física, evaluados por 3 subescalas pertinentes. Los criterios de valoración secundarios fueron la respuesta al tratamiento, la rigidez articular, el dolor al caminar sobre una superficie plana, la sensibilidad articular, la proporción de los pacientes que interrumpieron el estudio por falta de eficacia y de los que utilizaron acetaminofeno como rescate.Evaluación de la seguridad y tolerabilidad. La seguridad clínica y la tolerabilidad fueron evaluadas en base a los resultados del examen físico, de las pruebas de laboratorio y de la presentación de efectos adversos (EA) durante todo el estudio. Para evaluar su incidencia, se utilizó como criterio de valoración la toxicidad gastrointestinal y la biosíntesis de prostaglandinas renales con sus posibles consecuencias como hipertensión arterial (HTA), edema, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, etcétera. El objetivo principal de este estudio fue mostrar la mayor eficacia clínica de 30 mg/d de etoricoxib comparado con placebo y con tres tomas diarias de 800 mg de ibuprofeno, así como evaluar la seguridad y tolerabilidad del etoricoxib administrado durante 12 semanas. ResultadosPacientesDe un total de 862 pacientes evaluados en el inicio, 528 cumplieron con los criterios de inclusión y fueron asignados a un grupo de tratamiento. Las características iniciales fueron similares entre todos los participantes: la mayoría eran mujeres, con una edad media de 62 años; el tiempo de evolución de la artrosis había sido de 7.8 años; presentaban artrosis de rodilla y, aproximadamente, el 91% recibía AINE de manera habitual y el 40.9% tenía antecedentes de HTA. Cabe señalar que en el grupo etario de estudio, la HTA se presenta con alta asiduidad. La razón más frecuente para la interrupción del tratamiento asignado en el estudio fue la falta de eficacia y el mayor porcentaje correspondió al grupo placebo.EficaciaEl máximo de eficacia fue alcanzado aproximadamente a las 2 semanas de comenzado el estudio en ambos grupos de tratamiento activo, con posterior mejoría leve y sostenida en todos los criterios de valoración primarios durante las 12 semanas. Los autores señalan que los dos tratamientos activos fueron significativamente más efectivos que el placebo, en todos los criterios de valoración primarios. En el análisis de los criterios de valoración secundarios, el etoricoxib y el placebo mostraron una eficacia comparable y superior a la del placebo. Seguridad y tolerabilidadEn general, 30 mg/día de ibuprofeno y 2 400 mg/día de etoricoxib fueron seguros y bien tolerados. Los autores señalan que la incidencia de EA en los pacientes que recibían ibuprofeno fue significativamente mayor que en los pacientes del grupo placebo. Se consideró que sólo un EA serio de los presentados, en el grupo ibuprofeno, estaba relacionado con la medicación. Asimismo, la proporción de pacientes del grupo ibuprofeno que suspendieron el estudio por los EA fue igual al doble que en los grupos placebo

o etoricoxib. La interrupción del tratamiento por síntomas digestivos o dolor abdominal fue similar entre el placebo y el etoricoxib, pero mayor en el grupo ibuprofeno; proporciones similares se observaron con respecto al edema o la HTA. Ninguno de los pacientes de este estudio experimentó insuficiencia cardíaca congestiva ni edema pulmonar. El EA que se verificó en los valores de laboratorio, que se presentó con mayor frecuencia, fue un incremento en los valores de nitrógeno ureico o creatinina séricos y un descenso de los niveles de hemoglobina. Sólo dos pacientes, ambos en el grupo de ibuprofeno, suspendieron el estudio por este tipo de EA. DiscusiónLos autores emplearon criterios de valoración aprobados para mostrar la eficacia de 30 mg diarios de etoricoxib en una única dosis diaria, en el tratamiento de los signos y síntomas de los pacientes con artrosis, en quienes antes del estudio se inducía un exceso de dolor artrósico. Los resultados de este estudio confirman la eficacia clínica superior de 30 mg diarios de etoricoxib, comparado con el placebo, para el tratamiento de los pacientes con artrosis de cadera y rodilla. El máximo de eficacia se alcanzó alrededor de las 2 semanas de iniciado el tratamiento, tanto con el etoricoxib como con el ibuprofeno, y esta mejoría se sostuvo durante las 12 semanas del estudio. Los autores señalan que el etoricoxib alivia la rigidez articular matutina, lo cual evidencia su eficacia sostenida durante las 24 horas del intervalo interdosis.En general, tanto el etoricoxib como el ibuprofeno fueron bien tolerados. Sin embargo, la incidencia de EA y la interrupción del tratamiento por este motivo fueron significativamente mayores en el grupo de pacientes tratados con ibuprofeno, comparado con el grupo del etoricoxib. La tolerabilidad gastrointestinal y general que el etoricoxib presentó en este ensayo son coherentes con los resultados de otros estudios. La incidencia de HTA y edema como EA de la medicación fue baja en el grupo que recibía 30 mg/d de etoricoxib y mayor en el aspecto numérico en los que recibían 2 400 mg/d de ibuprofeno. ConclusionesPara el tratamiento de los pacientes con artrosis, el tratamiento con 30 mg/d de etoricoxib es bien tolerado y brinda una eficacia terapéutica sostenida, superior a la del placebo y comparable a la de 2 400 mg diarios de ibuprofeno.

NIVELES DE HOMOCISTEINA, VITAMINA B12 Y ACIDO FOLICO EN SANGRE MATERNA Y DE CORDON EN LA HIPERTENSION GESTACIONAL (especial para SIIC © Derechos reservados) Introducción Se han analizado diversos marcadores de preeclampsia inminente en una variedad de poblaciones de pacientes, con resultados generalmente poco satisfactorios. Estos marcadores suelen elegirse para realizar pruebas basadas en consideraciones fisiopatológicas. El mecanismo posiblemente responsable de la patogénesis de la hipertensión inducida por el embarazo (HIE) parece ser la reducción de la perfusión uteroplacentaria como resultado de la invasión anormal del citotrofoblasto a las arteriolas espiraladas. La isquemia placentaria conduce a la activación/disfunción generalizada del endotelio vascular materno, que se traduce en una mayor formación de endotelina y tromboxano, el aumento de la sensibilidad vascular a la angiotensina II y la disminución de la síntesis de vasodilatadores como el óxido nítrico y la prostaciclina. La hiperhomocisteinemia, una dolencia que en los últimos estudios epidemiológicos ha demostrado asociarse con un mayor riesgo de enfermedad vascular, surge de la alteración del metabolismo de la homocisteína. La producción excesiva de homocisteína se asocia con lesiones del músculo liso vascular en la enfermedad aterotrombótica.1 Se cree que la hiperhomocisteinemia promueve el daño oxidativo de las células endoteliales y estimula la agregación plaquetaria. Ambos efectos están implicados en la

fisiopatología de la preeclampsia.2 Algunos investigadores han evaluado la relación entre el folato materno y los niveles de vitamina B12 en relación con el riesgo de preeclampsia. Los expertos están estudiando los factores de riesgo intrauterinos de la aparición de hipertensión y enfermedades cardiovasculares en la infancia. Diversos estudios epidemiológicos muestran que el ambiente uterino desfavorable está asociado con alteraciones neonatales como hipoglucemia, hipocalcemia, trombocitopenia y trastornos del metabolismo lipídico.3 Sin embargo, la información existente sobre los factores de riesgo cardiovascular que pueden detectarse en la sangre del cordón umbilical de los neonatos hijos de madres con preeclampsia es muy limitada. El presente estudio fue diseñado para investigar la relación entre la concentración de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en el suero materno y en el suero venoso del cordón umbilical de los recién nacidos.

Materiales y métodos El presente estudio se llevó a cabo en el Departamento de Obstetricia y Ginecología y el Departamento de Bioquímica del Pandit Bhagwat Dayal Sharma Post Graduate Institute of Medical Sciences, Rohtak, India. El estudio se realizó a fin de evaluar las concentraciones séricas de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en 50 embarazadas normotensas (grupo I) y compararlas con las concentraciones de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico de 50 mujeres con hipertensión inducida por el embarazo (HIE, grupo II). También se estudiaron los niveles de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en la sangre del cordón umbilical de los hijos recién nacidos de madres hipertensas, los cuales se compararon con los de los neonatos hijos de embarazadas normotensas. Criterios de exclusiónLas mujeres con antecedentes de hipertensión arterial crónica, cualquier tipo de alteración metabólica antes o durante el embarazo, presencia de factores de alto riesgo como anemia, cardiopatías, diabetes, enfermedad renal o que utilizaron cualquier tipo de suplemento vitamínico fueron excluidas del estudio.

En ambos grupos, luego del nacimiento de los neonatos se extrajeron de forma aséptica 5 ml de sangre venosa materna de la vena antecubital y 10 ml de sangre del cordón umbilical desde el extremo placentario. Se determinaron las concentraciones séricas de ácido fólico, homocisteína y vitamina B12 mediante inmunoensayo competitivo con técnicas de quimioluminiscencia directa.4-6 Los datos fueron recopilados como medias ± DE, y se realizaron las pruebas de la t de Student y análisis de regresión.

Observaciones La edad gestacional promedio al momento del parto fue de 38.58 ± 0.89 semanas para las mujeres del grupo I y de 38.29 ± 1.75 semanas para las del grupo II, respectivamente. La Tabla 1 muestra los resultados clínicos de ambos grupos.

Los valores medios de homocisteína y de ácido fólico fueron mayores en la sangre materna de las embarazadas hipertensas, en comparación con la de las normotensas (p < 0.001 y p > 0.05, respectivamente). El valor medio de vitamina B12 fue menor en la sangre materna de las embarazadas hipertensas, en comparación con la sangre de las normotensas (p > 0.05). Los valores promedio de homocisteína y ácido fólico fueron mayores en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas hipertensas que en la sangre del cordón de las embarazadas normotensas (p < 0.001 y p < 0.01, respectivamente). El valor promedio de la vitamina B12 fue menor en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas hipertensas en comparación con la sangre del cordón de las normotensas (p < 0.01). Se encontró una asociación positiva entre la homocisteína fetal y la edad gestacional del feto en el momento del parto en el grupo II (r = 0.311, p < 0.05, Figura 1). Se observó una asociación negativa entre los niveles de homocisteína y ácido fólico de las madres en el grupo II, que fue estadísticamente significativa (r = - 0.314, p < 0.05). No se encontró relación entre los niveles de homocisteína y ácido fólico de la madre y de la sangre del cordón umbilical en el grupo I y la sangre del cordón umbilical en el grupo II.

En el grupo I, los incrementos en los niveles de homocisteína, vitamina B12 y ácido fólico en la sangre del cordón umbilical, en comparación con los niveles maternos, fueron del 4.57%, 49.9% y 42.4%, respectivamente. En el grupo II, los aumentos en los niveles de homocisteína y vitamina B12 en la sangre del cordón umbilical, en comparación con los niveles maternos, fueron del 5.69% y 27.5%, respectivamente, mientras que los niveles de ácido fólico mostraron una reducción del 4.8% en comparación con los niveles maternos.

Discusión La homocisteína se forma durante el metabolismo de la metionina dietaria y sus incrementos en plasma son generalmente causados ??por defectos nutricionales o genéticos en la coenzima responsable del metabolismo de la homocisteína. El folato, la vitamina B12 y la vitamina B6 son necesarios para el metabolismo de la homocisteína, y su carencia puede producir el aumento de la concentración de homocisteína. El valor medio de homocisteína fue mayor en la sangre materna de las embarazadas hipertensas, en comparación el valor hallado en las embarazadas normotensas (19.67 ± 7.5 mmol/l y 10.28 ± 3.76 /mmol/l, respectivamente, p < 0.001). Está descrito que las concentraciones de homocisteína materna antes del parto están estrechamente relacionadas con los niveles previos a la concepción y con las concentraciones de homocisteína que pueden detectarse en la sangre del cordón umbilical. También se han informado niveles altos de homocisteína en las mujeres con preeclampsia en comparación con los controles.1 En el presente estudio, el valor medio de vitamina B12 fue menor en la sangre materna de las embarazadas hipertensas, en comparación con el de las embarazadas normotensas (175.30 ± 49.49 pg/ml y 179.27 ± 82.95 pg/ml, respectivamente, p > 0.05). Por el contrario, Obeid y colaboradores han informado niveles séricos altos de homocisteína y bajos de vitamina B12 en la sangre materna de las embarazadas normales.7 Okuda y col. han comunicado niveles significativamente más altos de vitamina B12 en las embarazadas, en comparación con las no embarazadas.8 Durante los períodos de rápida proliferación celular, como es el caso del desarrollo fetal y el crecimiento placentario, se requiere un suministro especialmente adecuado de folato y cobalamina. En el presente estudio, el valor medio de ácido fólico fue mayor en la sangre materna de las embarazadas hipertensas, en comparación con el detectado en la sangre materna de las embarazadas normotensas (14.49 ± 6.76 ng/ml y 12.56 ± 7.2 ng/ml, respectivamente, p > 0.05). En los últimos años, varios grupos de investigadores han propuesto que el incremento de los niveles de homocisteína circulante materna podría estar involucrado en la patogénesis de la enfermedad vascular uteroplacentaria asociado con la HIE.5,6 Poco se sabe acerca de los niveles de homocisteína en el feto, el papel potencial de la homocisteína durante la vida intrauterina, el mecanismo responsable de su transporte fetoplacentario y la medida en que está controlado por factores internos (como el estado nutricional y la genética del feto) o por factores externos (es decir, factores que influyen sobre la homocisteína materna).9-10 En el presente estudio, el valor medio de homocisteína fue mayor en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas hipertensas, en comparación con el determinado en las embarazadas normotensas (20.79 ± 6.43 µmol/l y 10.75 ± 4.08 mmol/l, respectivamente, p < 0.001). El aumento de homocisteína en la sangre del cordón umbilical fue del 4.57% en las embarazadas normotensas y del 5.69% en las mujeres con HIE. Se observó una correlación positiva significativa entre los niveles de homocisteína en sangre materna y del cordón umbilical en

ambos grupos (p < 0.001). Ophir y col. informaron niveles más altos de homocisteína en los neonatos hijos de mujeres con preeclampsia que en hijos nacidos luego de embarazos sin complicaciones. Molloy y col. demostraron que los niveles maternos de homocisteína son predictores primarios de la homocisteinemia del feto en desarrollo.10 Se ha informado que los niveles de vitamina B12 y folato son bajos en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas normales. En el presente estudio, el folato y la vitamina B12 maternos fueron más bajos en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas normotensas (p < 0.001). Hubo un incremento del 49.9% en la concentración de vitamina B12 en sangre de cordón umbilical y del 42.4% en los niveles de ácido fólico en sangre de cordón en las embarazadas normotensas. En las mujeres con HIE, las concentraciones de vitamina B12 y ácido fólico en sangre del cordón umbilical correspondieron al 27.5% y 42.4% de los valores maternos. En este ensayo, el valor promedio de vitamina B12 fue menor en la sangre del cordón umbilical de las embarazadas hipertensas que en la de las normotensas (223.64 ± 79.57 pg/ml y 268.82 ± 94.39 pg/ml, respectivamente, p < 0.01). Obeid y col. informaron haber detectado niveles séricos bajos de vitamina B12 y ácido fólico en sangre de cordón umbilical, en comparación con los niveles observados en la sangre materna.7 Por otra parte, Okuda y col. también observaron niveles bajos de vitamina B12 en sangre de cordón umbilical en comparación con los valores maternos.8 En el presente estudio se detectó una correlación positiva entre la homocisteína en sangre de cordón umbilical y la edad gestacional, en el grupo II. Estos hallazgos son consistentes con los de Dodds y col.11 Se informó que la incidencia de retraso del crecimiento intrauterino se incrementa cuando las concentración de folato materno y en el cordón umbilical son bajas y las de homocisteína materna son altas.11,12

Hasta el momento no se sabe si la relación entre el aumento de homocisteína y la preeclampsia es causal o si la hiperhomocisteinemia es un marcador de otras alteraciones u otros factores de riesgo relacionados con la preeclampsia. Se cree que el incremento de las concentraciones de homocisteína promueve la lesión o disfunción de las células endoteliales vasculares características de la preeclampsia.12 También se piensa que la disfunción difusa de las células endoteliales se asocia con la permeabilidad vascular, que es importante en la patogénesis de la preeclampsia. El aumento de los niveles de homocisteína se asocia con disfunción endotelial y aterotrombogénesis.13 La disfunción de las células endoteliales inducida por la elevación de la homocisteinemia puede estar mediada por la generación de especies reactivas del oxígeno. Los niveles elevados de homocisteína en el embarazo pueden constituir un factor de riesgo de preeclampsia. Además, la deficiencia de folato y los niveles altos de homocisteína podrían estar involucrados en el daño vascular fetal. El deterioro de la función endotelial vascular persiste durante toda la infancia hasta la vida adulta, y puede predisponer al sujeto a padecer enfermedades cardiovasculares.14 Puesto que la vida fetal es un período crítico para la aparición de factores de riesgo cardiovascular, la modificación del ambiente uterino podría prevenir los efectos a largo plazo de la exposición a HIE dentro del útero, que suele producir enfermedades crónicas en los adultos. Los resultados del presente estudio sugieren que el riesgo cardiovascular de las madres con preeclampsia podría comenzar intraútero.

Los hallazgos de este ensayo también sugieren que las alteraciones bioquímicas de los fetos se producen en el contexto de una disfunción de las células endoteliales, y que también pueden desencadenarla. Los niveles elevados de homocisteína, ácido fólico y vitamina B12 durante el embarazo pueden constituir un factor de riesgo de preeclampsia. Además, la vida fetal es un período crucial para la aparición de factores de riesgo cardiovascular. Las modificaciones en el ambiente uterino, en términos de suplementos con ácido fólico y vitamina B12, pueden ser útiles

para disminuir los efectos perjudiciales de la homocisteína sobre el endotelio vascular, la aparición de preeclampsia y el riesgo cardiovascular en el futuro.

INVESTIGAN LOS CAMBIOS DE LA CONCENTRACION DE ADRENOMEDULINA EN PACIENTES CON RETINOPATIA DIABETICA PROLIFERATIVA

Beijing, China

Los pacientes con retinopatía diabética proliferativa presentan altos niveles de adrenomedulina, tanto en plasma como en vítreo y membrana fibrovascular. Este péptido podría ser de utilidad para el diagnóstico y pronóstico de la retinopatía diabética.

Fuente científica: Current Eye Research 36(11):1047-1052 Nov, 2011 a SNC

Autores: Yao L, Xu Y, Tang C

Palabras clave: adrenomedulina, retinopatía diabética proliferativa, vítreo, radioinmunoensayo, edema macular diabético

Key Words: adrenomedullin, proliferative diabetic retinopathy, vitreous, radioimmunoassay, diabetic macular edema.

In SIIC editado en:

OftalmologíaDiabetologíaDiagnóstico por Laboratorio

BioquímicaDiabetologíaEndocrinología y Metabolismo

Institución principal: Peking University Third HospitalCorrespondencia: Y Xu, Peking University Third Hospital Department of Ophthalmology, 100191, Beijing ChinaPatrocinio: No se declaraConflicto de interés: No se declaraAgradecimientos: No se declara

La adrenomedulina (ADM) es un péptido multifuncional con propiedades vasodilatadoras. Un aumento significativo de esta sustancia ha sido hallado en el humor vítreo de pacientes con retinopatía diabética proliferativa, lo que podría estar indicando una correlación entre la ADM y la gravedad de la retinopatía.

La ADM presenta múltiples acciones biológicas, entre las que se incluyen la vasodilatación y la regulación de la glucemia y de la secreción de insulina. Asimismo, el péptido ha sido asociado estrechamente con la fisiopatología de muchos trastornos vitreorretinales.

La retinopatía diabética proliferativa (RDP) se caracteriza por la formación de membranas fibrovasculares en la superficie retiniana, el nervio óptico y el humor vítreo, lo que puede tener graves consecuencias, tales como hemorragia vítrea, desprendimiento de retina traccional, edema macular diabético y glaucoma neovascular. La hipoxia tisular es una característica patológica típica de la microangiopatía diabética y constituye el estímulo para la angiogénesis. Se ha postulado que la hipoxia en las células del epitelio pigmentario estimula la expresión de ADM.

En este contexto, se llevó a cabo un estudio para medir los niveles de ADM en plasma, humor vítreo y membranas fibrovasculares de pacientes con RDP con el fin de investigar los cambios que se producen en este parámetro en distintas condiciones patológicas. En el estudio participaron 23 pacientes con RDP y 9 sujetos control. Los participantes con RDP fueron divididos según los siguientes criterios: pacientes con hemorragia vítrea o sin ella, y pacientes con edema macular o sin él. Se extrajeron muestras de sangre, así como muestras de humor vítreo y de membrana fibrovascular (estas últimas, durante la vitrectomía), las cuales fueron analizadas mediante la técnica de radioinmunoensayo.

De acuerdo con los resultados del estudio, los pacientes del grupo con RDP tuvieron una concentración de ADM más elevada que los del grupo control, tanto a nivel plasmático como del humor vítreo y de la membrana fibrovascular. En el análisis de subgrupos, no se hallaron diferencias significativas entre los pacientes que tenían hemorragia vítrea y los que no la tenían, ni entre los que presentaban edema macular y los que no lo presentaban, en relación con la concentración de ADM en plasma y en la membrana fibrovascular. Por su parte, en el humor vítreo no se halló diferencia entre los pacientes con hemorragia vítrea o sin ella; no obstante, los participantes del subgrupo con edema macular mostraron un nivel más elevado de ADM que los que no presentaban esta complicación.

Al año de seguimiento, de un total de 20 pacientes del grupo con RDP, 12 presentaban una situación retiniana estable con buena agudeza visual. Los 8 restantes debieron ser sometidos a una segunda cirugía debido a hemorragia vítrea recurrente, desprendimiento de retina o glaucoma neovascular. En estos últimos, la concentración de ADM en el humor vítreo resultó significativamente más alta que en los que presentaron buenos resultados retinianos.

Se cree que la ADM circulante se origina en los vasos. De hecho, las células del endotelio vascular y del músculo liso expresan receptores de ADM. La proximidad entre el humor vítreo y los vasos retinianos hace posible que el daño de la barrera retiniana interna sea el origen de la elevación de los niveles de ADM en el humor vítreo. No obstante, en el presente estudio, los niveles de ADM del humor vítreo en pacientes con hemorragia vítrea no difirieron de los de aquellos que no presentaban este tipo de hemorragia. Más aún, no se halló correlación entre los niveles plasmáticos de ADM y los de las muestras de humor vítreo, por lo que los autores sugieren que la ADM sérica tendría su origen en el endotelio vascular, mientras que la ADM del humor vítreo podría ser producida localmente.

Por otra parte, los niveles de ADM del humor vítreo de pacientes con edema macular resultaron ser más altos que los de aquellos sin edema macular, por lo que se sugiere que los cambios en la ADM del humor vítreo podrían constituir un indicador del daño microvascular que se produce

con la progresión de la RDP.

En conclusión, de los resultados del estudio los autores deducen que sería más útil medir los niveles de ADM del humor vítreo que los del plasma o de la membrana fibrovascular, y que este parámetro podría jugar un importante papel, tanto diagnóstico como pronóstico, en la RDP.

DETERMINAN LA RESPUESTA RADIOLOGICA DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES TRATADOS CON RADIOTERAPIA ESTEREOTAXICA NO FRACCIONADA

Munich, Alemania

La resonancia magnética tridimensional con contraste con cortes de 1.6 mm es especialmente útil para determinar con precisión la reducción del tamaño de los adenomas hipofisarios no funcionantes, luego de la radioterapia estereotáxica fraccionada. La reducción del volumen del adenoma, después de la radioterapia, se correlacionó en forma inversa con el volumen tumoral inicial.

International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 82(3):1262-1267 Mar, 2012

Autores:Kopp C, Theodorou M, Grosu AL

Institución/es participante/s en la investigación:Technische Universität München

Título original:Tumor Shring Age Assessed By Volumetric MRI In Long-Term Follow-Up After Fractionated Stereotactic Radiotherapy of Nonfunctioning Pituitary Adenoma

Título en castellano:Reducción del Tamaño Tumoral Valorada con Resonancia Magnética Volumétrica en el Seguimiento a Largo Plazo de los Adenomas Hipofisarios no Funcionantes Sometidos a Radioterapia Estereotáxica no Fraccionada

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.81 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Diagnóstico por ImágenesMedicina Nuclear

Endocrinología y MetabolismoNeurocirugíaOftalmologíaOncología

IntroducciónLos adenomas hipofisarios no funcionantes (AHNF) son los tumores más comunes de la hipófisis; son lesiones benignas que surgen en el lóbulo anterior de la glándula. Los trastornos visuales y la insuficiencia hipofisaria son manifestaciones clínicas frecuentes asociadas con los AHNF. Con excepción de los prolactinomas, que suelen responder al tratamiento médico, la cirugía representa la opción terapéutica de primera línea para los AHNF y para los tumores funcionantes. Sin embargo, señalan los autores, la extirpación completa a menudo no es posible como consecuencia de la extensión del tumor en el seno cavernoso o en la duramadre. En los pacientes con enfermedad residual o recurrente luego de la cirugía suele estar indicada la radioterapia. Dicho abordaje se asocia con una excelente evolución, con índices de control tumoral de hasta un 99% a los 5 años y de 91% a los 10 años. La radioterapia estereotáxica permite administrar dosis elevadas de radiación en el tumor y preservar los tejidos circundantes. La radioterapia estereotáxica en una única fracción se utiliza en pacientes seleccionados, mientras que la radioterapia estereotáxica fraccionada (REF) puede utilizarse, independientemente del tamaño del tumor y de la proximidad con el aparato óptico. En los pacientes con AHNF, el principal objetivo del tratamiento a largo plazo es evitar el crecimiento tumoral, con preservación de la función glandular y oftálmica. Según los hallazgos de diversos estudios, los índices de hipopituitarismo son del 5% al 29%. El agravamiento de los síntomas preexistentes puede obedecer a la compresión del tumor sobre las estructuras adyacentes (tallo hipofisario y estructuras ópticas) o a la radioterapia; la causa precisa a menudo es difícil de precisar. En este contexto, la valoración del volumen tumoral durante el seguimiento, especialmente mediante resonancia magnética nuclear (RMN), tiene una importancia decisiva ya que permite conocer la respuesta radiológica del tumor. Los índices de respuesta radiológica luego de la radioterapia de la hipófisis son del 86% al 98%, según el momento en el que se realiza la determinación y la definición de la respuesta. Habitualmente, la regresión radiológica de los tumores sólidos se establece sobre la base de los Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST); sin embargo, señalan los expertos, para los tumores benignos no se dispone de criterios específicos. En un estudio reciente que analizó la evolución de la REF en pacientes con adenomas hipofisarios resistentes al tratamiento convencional, los investigadores aplicaron tres diámetros ortogonales para la medición del volumen de los tumores a partir de la RMN. En el caso de tumores multilobulados se utilizó el diámetro más largo, en una dimensión. Ninguno de los criterios aplicados, sin embargo, es suficiente para la evaluación de los tumores irregulares, señalan los expertos. Por este motivo, en la presente investigación se valoró cuantitativamente la reducción de los adenomas hipofisarios, luego de la REF, mediante RMN tridimensional (RMN 3D). La valoración de la respuesta tumoral radiológica sería fundamental en los AHNF, mientras que en los adenomas funcionales, la determinación de los niveles hormonales representa el principal criterio para evaluar la respuesta.

Pacientes y métodosEl estudio abarcó 16 pacientes (9 hombres) de 57 años en promedio, sometidos a REF por AHNF entre 2000 y 2008. Todos los enfermos habían sido sometidos a cirugía; 8 pacientes presentaron enfermedad residual y otros 8, enfermedad recurrente. En 8 sujetos se había realizado una única intervención quirúrgica antes de la radioterapia (7 con abordaje transesfenoidal y uno, con craneotomía osteoplástica); los restantes enfermos fueron sometidos a más de un procedimiento quirúrgico. La dosis promedio de la radioterapia fue de 49.4 Gy; 13

pacientes recibieron 50.4 Gy y 3 enfermos fueron tratados con 45 Gy. La mediana del seguimiento fue de 63 meses (28 a 100 meses). La RMN se utilizó para la planificación de la radioterapia y para evaluar el control tumoral en el curso del tiempo. Se obtuvieron imágenes ponderadas en T1 luego de la administración de gadolinio y ácido dietileno-triamino-penta-acético en dosis de 0.1 mmol/kg. Se efectuaron cortes de 1.6 mm de espesor, entre el foramen magno y el vértice, perpendiculares al campo magnético principal. Sobre la base de las imágenes ponderadas en T1 se calculó el volumen tumoral global (VTG) sin el agregado de los márgenes de seguridad. Los bordes de las lesiones se delinearon en cada corte de la RMN, previa y posterior a la radioterapia. Los volúmenes se calcularon en forma computarizada. Para todos los enfermos se revisaron los informes radiológicos desde el inicio de la radioterapia; durante los primeros dos años, la RMN se realizó cada 6 meses; posteriormente los controles fueron anuales. Si bien no se aplicó un protocolo estandarizado se utilizaron las imágenes ponderadas en T1 en al menos dos planos. Se establecieron tres grupos evolutivos: enfermedad estable, en ausencia de reducción del VGT; enfermedad progresiva, cuando se constató crecimiento tumoral y remisión parcial cuando el tamaño del tumor se redujo. El análisis estadístico se realizó con pruebas de Wilcoxon.

ResultadosNingún enfermo tuvo progresión del adenoma hipofisario. Todos los pacientes fueron sometidos a REF con una dosis promedio de 49.4 Gy. Antes de la REF, el volumen tumoral promedio de los 16 AHNF fue de 7.4 ml. En todos se comprobó una reducción de por lo menos 0.9 ml. Luego de una mediana de seguimiento de 63 meses, la disminución absoluta del volumen fue de 3.8 ml en promedio (0.9 ml a 12.4 ml), con una reducción relativa (respecto del volumen previo a la REF) de 51% (22% a 95%; p < 0.001). Se constató una correlación entre el tiempo que transcurrió luego de la REF y la magnitud de la reducción relativa del tumor (p = 0.039). La primera disminución se comprobó a los 28 meses de la radioterapia. Todos los enfermos presentaron una reducción relativa del tamaño tumoral de por lo menos 22%. La disminución tumoral promedio fue de 26%, 47% y 62% a = 36, 36 a 72 meses y más de 72 meses, luego de la REF (p = 0.106). La reducción del volumen del adenoma, después de la REF, se correlacionó en forma inversa con el VTG inicial (p = 0.001); en cambio, la edad, el sexo y el número de intervenciones antes de la REF no influyeron en la evolución de los tumores. En el 31% de los enfermos, los informes de la RMN revelaron una disminución del tamaño (remisión parcial). En los 11 enfermos restantes (69%), el tamaño de los AHNF no se modificó. La RMN 3D con contraste mostró una disminución del volumen en el 100% de los casos.

DiscusiónEn los pacientes con adenomas hipofisarios se recomienda la radioterapia luego de la resección quirúrgica con el objetivo de controlar el crecimiento tumoral. En la presente investigación, los autores analizaron la reducción del tamaño de los AHNF después de la REF mediante RMN volumétrica; los resultados de los diversos estudios son difíciles de comparar por los distintos criterios aplicados para definir la disminución del volumen tumoral. La serie presentada en esta ocasión abarcó 16 enfermos seguidos durante una mediana de 63 meses; todos los pacientes habían sido sometidos a cirugía, en al menos una oportunidad. Los hallazgos sugieren que la REF es un abordaje terapéutico eficaz en los sujetos con AHNF; de hecho, a lo largo del

seguimiento no se comprobaron recurrencias. Por su parte, se comprobó una reducción relativa promedio de 51% del volumen tumoral, luego del tratamiento. En una investigación previa en pacientes sometidos a radiocirugía con cuchillo de rayos gamma, luego de una observación promedio de 36 meses, se comprobó una disminución del 41% y el 77% de las lesiones presentó una reducción de por lo menos un 25%. Mediante la RMN convencional a menudo es difícil establecer con precisión el tamaño o el volumen de la lesión. Los autores señalan que en la mayoría de los trabajos, el volumen tumoral se estimó a partir del diámetro mayor o con la fórmula de Lundin. En cambio, en el presente estudio se utilizó un protocolo estandarizado de RMN 3D con contraste, con la obtención de imágenes ponderadas en T1; los cortes de 1.6 mm minimizaron los errores en el cálculo volumétrico. Por primera vez se realizó un seguimiento de los adenomas hipofisarios sometidos a radioterapia estereotáxica. Se encontró una correlación entre el tiempo transcurrido luego de la REF y la reducción relativa del tumor, tal como refirieron con anterioridad otros grupos. Posiblemente, señalan los expertos, la disminución progresiva del volumen de las lesiones en el curso del tiempo tenga que ver con el daño que la radiación ejerce sobre el ADN; en este contexto, la disminución celular sólo sería notable en los ciclos posteriores de división celular. En los tumores de crecimiento lento, por ejemplo en los adenomas hipofisarios, los efectos citotóxicos de la radioterapia se observarían incluso más tardíamente. La vasculopatía también participaría en la reducción del volumen tumoral luego de la REF. Los AHNF tienden a recidivar mucho tiempo después del tratamiento; las recurrencias habitualmente son asintomáticas de modo tal que el control con estudios de imágenes es decisivo. A pesar de ello todavía no se establecieron los intervalos óptimos para la repetición de la RMN. La mayoría de los enfermos evaluados en esta ocasión fueron controlados entre 28 y 72 meses después de la radioterapia; en algunos de ellos el intervalo fue de 100 meses, una ventaja indudable en este sentido. La reducción relativa del volumen tumoral fue de 26%, 47% y 62% a los = 36, 36 a 72 y > 72 meses, respectivamente, luego de la radioterapia. Los resultados sugieren que la disminución del volumen de las lesiones puede ocurrir incluso a los 6 años de terminada la radioterapia. Se comprobó una discordancia entre los resultados obtenidos con la RMN volumétrica y los informes diagnósticos de la RMN. De hecho, es posible que algunos cambios sutiles en el diámetro de los tumores se reflejen en modificaciones volumétricas importantes. Por lo tanto, la RMN 3D con contraste sería más sensible para detectar cambios en el tamaño de los tumores y podría ser, así, el procedimiento de elección para el seguimiento de los AHNF tratados con REF ya que brindaría información adicional a la que se obtiene con los estudios convencionales utilizados para determinar la respuesta radiológica. En el presente estudio se comprobó una reducción del volumen en todos los adenomas, lo cual representa una respuesta radiológica del 100%, concluyen los expertos.

REVISION SOBRE EL USO DE MELATONINA EN LOS TRASTORNOS DEL SUEñO EN PACIENTES CON TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA

Caen, Francia

Re SIIC editado en:

Salud MentalNeurología

Un alto porcentaje de los pacientes con trastornos del espectro autista presentan dificultades del sueño. Una opción de tratamiento es la administración de melatonina.

Sleep Medicine Reviews 15(6):379-387 Dic, 2011

Autores:Guénole F, Godbout R, Baleyte JM

Institución/es participante/s en la investigación:Chu de Caen

Título original:Melatonin for Disordered Sleep in Individuals with Autism Spectrum Disorders: Systematic Review and Discussion

Título en castellano:Melatonina en los Desórdenes del Sueño en Individuos con Trastornos del Espectro Autista: Revisión Sistemática y DiscusiónRevisión y Discusión

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:4.21 páginas impresas en papel A4

Atención PrimariaPediatría

IntroducciónLos trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de enfermedades del neurodesarrollo. Entre ellas se incluyen el trastorno autista (TA), el síndrome de Asperger (SA) y el autismo atípico (AA). Estas enfermedades se caracterizan por presentar síntomas nucleares que se diferencian en negativos y positivos. Los síntomas negativos afectan el campo social, de la comunicación y de la imaginación. Por el contrario, los síntomas positivos se manifiestan en comportamientos repetitivos e intereses limitados. Los TEA presentan una heterogeneidad clínica que abarca desde rasgos leves de la personalidad hasta deterioro grave de la funcionalidad. La prevalencia mundial de los TEA es de 6 a 7 por 1 000 individuos, y es por lo menos 5 veces más frecuente en los hombres. Las causas exactas de los TEA son aún desconocidas, aunque se demostró una importante susceptibilidad genética, junto con alteraciones anatómicas y funcionales del cerebro. Los desórdenes del sueño son frecuentes en los pacientes con TEA; su prevalencia es entre el 43% y el 83%. La falta de descanso puede generar somnolencia diurna, deterioro cognitivo y escaso funcionamiento durante el día. Las alteraciones en el sueño de estos pacientes afectan también el descanso de sus padres y aumentan el estrés familiar. Los autores refieren que en múltiples estudios se han intentado evaluar los problemas del sueño asociados con los TEA. Las alteraciones más frecuentes son la larga latencia del sueño, los despertares nocturnos frecuentes y el despertar temprano. Las dificultades del sueño en los TEA estarían causadas por una alteración del ritmo circadiano.

La melatonina (MEL) es una hormona endógena, secretada por la glándula pineal. La liberación de MEL es inhibida por la luz y el máximo de concentración se comprueba por la noche. La MEL es un importante sincronizador del ritmo circadiano; por lo tanto, se propone su uso como tratamiento en los trastornos del sueño. Generalmente, se indica MEL de liberación inmediata (LI), aunque también se encuentra disponible en una formulación de liberación controlada (LC). En la mayoría de los estudios, los individuos con TEA presentan una liberación reducida de MEL. Por lo tanto, a pesar de una falta de consenso formal en su uso, ésta es indicada para el tratamiento de las dificultades del sueño, incluso en personas con TEA, con buenos resultados. Los autores abordan este tema mediante una revisión de la bibliografía científica publicada.

MétodosSe realizó una búsqueda computarizada en Pubmed y se revisaron todas las publicaciones hasta noviembre de 2010. También, se efectuó una búsqueda manual de libros sobre el tema.

Resultados Resultados de la búsquedaLa búsqueda inicial computarizada generó 43 resultados, de los cuales fueron seleccionados sólo 10 artículos, ya que los 33 restantes no eran específicos de los TEA. Asimismo, se seleccionaron de la búsqueda manual 2 ensayos. De los 12 estudios elegidos, 4 son casos reportados, 3 son estudios retrospectivos, 2 son ensayos abiertos y los 3 restantes, ensayos controlados con placebo.

Casos publicados Los autores encontraron 4 casos publicados. En el primero, analizaron los datos de una actigrafía en un niño de 14 años con TA y discapacidad intelectual grave. El paciente presentaba latencia del sueño y sueño polifásico. Luego de un mes de tratamiento con 6 mg de MEL de LI a las 21, los problemas del sueño mejoraron moderadamente. Luego, la MEL fue indicada a las 23 y las dificultades del sueño mejoraron significativamente. Los casos informados también refirieron un aumento de la duración del descanso. Estas mejoras fueron registradas hasta los 4 meses de seguimiento. Los participantes no refirieron efectos adversos. En un estudio más reciente, los investigadores evaluaron un niño de 12 años con SA que presentaba un trastorno del sueño complejo, caracterizado por una latencia crónica del sueño y parasomnias (terrores nocturnos y sonambulismo). El tratamiento indicado fue 5 mg de MEL de LC, 30 minutos antes de acostarse. El sueño se normalizó, desaparecieron las parasomnias y no presentó efectos adversos, incluso durante los 6 meses de seguimiento. En los otros 2 casos se evaluaron niños con TA o SA, con un trastorno del sueño resistente. Los resultados demostraron que el uso de MEL de LI mejoró el sueño por muchos meses, y no se detectaron efectos no deseados.

Estudios retrospectivos Fueron considerados 3 estudios retrospectivos. En el primer estudio, los investigadores revisaron 9 casos de niños con TA, entre los 2 y 11 años, que fueron tratados por problemas crónicos con el sueño. Los pacientes comenzaron con MEL en dosis entre 2.5 y 5 mg/día, 45 minutos antes de acostarse. Los padres de los participantes manifestaron una mejoría en la duración del descanso en 5 casos (56%), con ausencia de efectos adversos.En otro estudio fueron evaluados 107 niños y adolescentes con TEA de acuerdo con los criterios

de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) (71% presentaban TA, 5% tenían SA y 19%, AA). La edad de los pacientes fue de 2 a 18 años; la mayoría eran hombres (80%). El 42% de los participantes estaba libre de medicación antes de comenzar el tratamiento con MEL. Los investigadores indicaron MEL (de LI en el 91% de los casos) entre 30 y 60 minutos antes de acostarse. La dosis inicial fue de 1 mg a 1.5 mg, llegando hasta 6 mg en los casos en que fuera necesario. Luego, el sueño fue evaluado durante muchos meses e, incluso, durante años. La mayoría de los padres informó una mejora en el sueño: el 25% refirió una mejoría total y el 60%, una parcial. En el 6.5% de los casos no se detectaron efectos beneficiosos de la MEL después de transcurridos entre 3 y 12 meses, a pesar del aumento de la dosis. Según los datos facilitados por los padres, se detectaron efectos adversos en 3 niños: somnolencia por la mañana (n = 1), obnubilación (n = 1) y aumento de la enuresis nocturna (n = 1). A pesar de que el 25% de los participantes presentaba antecedentes de epilepsia, no se informó un aumento del número de las convulsiones o aparición de éstas. Los autores destacan que de los 45 niños que comenzaron el estudio libres de medicación, el 91% recibió en los meses siguientes medicación psicotrópica y el 18% fue tratado con carbamazepina, lo que podría haber disminuido los niveles plasmáticos de MEL. En el último estudio retrospectivo analizado participaron 9 pacientes adultos (entre 19 y 52 años) con diagnóstico de TA y discapacidad intelectual de moderada a grave. Antes de comenzar con la MEL, los trastornos que presentaban los pacientes durante el día habían sido tratados con psicotrópicos, pero los problemas del sueño continuaron. Ninguno de los pacientes recibió hipnóticos durante el tratamiento con MEL. Los pacientes comenzaron con 3 mg de MEL de LI 45 minutos antes de acostarse, y la dosis fue aumentada hasta 6 mg a 9 mg cuando fue clínicamente necesario. La latencia del sueño disminuyó en un caso, la duración del sueño se prolongó en 3 pacientes, 2 individuos no presentaron más sonambulismo y en 2 sujetos desaparecieron los despertares tempranos. No se informaron efectos adversos. De todas formas, los autores aclaran que no se utilizaron herramientas validadas para evaluar el sueño.

Ensayos abiertosLos autores consideraron 2 ensayos abiertos. En el primero participaron 15 niños y adolescentes con SA entre 6 y 17 años. El 87% de los individuos eran hombres. Todos los participantes fueron diagnosticados según los criterios del DSM-IV, presentaban trastornos del sueño graves al menos por 3 meses. Los pacientes comenzaron con 3 mg/día de MEL de LI, por 14 días, 30 minutos antes de acostarse. Ninguno recibió otra medicación psicotrópica durante el estudio. El sueño fue evaluado en 3 ocasiones mediante actigrafía por 72 horas: antes del tratamiento, 10 días luego del comienzo de la medicación, y 3 semanas luego de finalizada ésta. La somnolencia diurna y el comportamiento de los niños fueron evaluados con la Karolinska Sleepiness Scale (KSS) y la Child Behaviour Check List (CBCL), respectivamente. Los resultados de la actigrafía demostraron que el tratamiento con MEL se asoció con la reducción significativa de la latencia del sueño y de la actividad nocturna. De todas formas, el número de despertares aumentó significativamente, sin afectar el tiempo total de descanso ni su eficacia. Al finalizar la toma de MEL, se registró una reducción de la duración del sueño y mayor actividad nocturna. Los autores aclaran que la KSS no está validada para el uso en niños, ni para los TEA. También, señalan que se demostró una mejora del comportamiento diurno mediante la CBCL, pero estos cambios no se debieron a factores relacionados con el autismo. Se informó la aparición de efectos adversos en 3 niños (20%): 2 refirieron cansancio, uno de los cuales también presentó cefaleas durante los 2 primeros días de tratamiento; el tercer niño no continuó el estudio debido

a somnolencia diurna intensa, mareos y diarrea, que se detuvieron inmediatamente de abandonado el ensayo. El segundo fue un estudio a largo plazo en el que participaron 29 niños entre 2 y 9 años (86% varones), diagnosticados con TA según los criterios del DSM-IV y con trastornos del sueño. Se descartaron comorbilidades en todos los pacientes; ninguno había recibido medicación por lo menos en los 6 meses previos, ni tampoco habían recibido tratamiento con MEL previamente. Comenzaron con 3 mg de MEL de LC a las 20, por 6 meses. Las dosis fueron ajustadas durante el seguimiento hasta 6 mg/día. El sueño fue evaluado mediante diarios del sueño y el Children Sleep Habits Questionnaire (CSHQ); ambos fueron contestados por los padres de los participantes. Los investigadores monitorizaron los potenciales efectos adversos, incluso mediante pruebas de sangre y orina. Realizaron evaluaciones en 7 oportunidades: al inicio; al mes, a los 3 y 6 meses luego del comienzo con MEL, y en el primer mes y a los 12 y 24 meses después de terminado el tratamiento con MEL. En los casos clínicamente necesarios, los pacientes retomaron el tratamiento con MEL luego de un mes de terminado éste. El 69% de los pacientes (n = 20) completó el estudio. Mediante el CSHQ se comprobó que la MEL mejoró la latencia del sueño, el sonambulismo y la duración del sueño. Mediante el uso de diarios del sueño se comprobó el aumento de las horas del sueño y el descenso de los despertares nocturnos. No se registraron efectos adversos. De todas formas, las mejoras del sueño generalmente disminuyeron luego de terminado el tratamiento con MEL. Los niños mantuvieron las mejorías en el sueño luego de haber finalizado el tratamiento, especialmente los que obtuvieron un bajo puntaje en el CHSQ. Esto sugiere que los participantes con trastornos más graves del sueño necesitarían un tratamiento más prolongado con MEL.

Ensayos controlados con placeboLos autores consideraron 3 ensayos controlados con placebo. En el primero, evaluaron los problemas del sueño en individuos con TEA. Este fue un ensayo cruzado, a doble ciego y aleatorizado. Participaron 11 niños y adolescentes entre 4 y 16 años (63% varones), que recibieron 5 mg de MEL de LI o placebo, en 2 períodos de 4 semanas, separados por una semana de reposo farmacológico. Todos los participantes presentaban problemas crónicos del sueño y resistentes al tratamiento (que no fue especificado). Todos los participantes tenían diagnóstico de TEA, pero los criterios no fueron consensuados. Algunos pacientes estaban en tratamiento con fármacos sedativos, aunque ninguno había recibido MEL previamente. Se evaluó la respuesta con diarios del sueño, antes del tratamiento y durante éste. El 64% de los niños terminó el estudio (n = 7). Los investigadores comprobaron que tanto la MEL como el placebo redujeron el tiempo de latencia del sueño y los despertares nocturnos y prolongaron tiempo de descanso. Pero los resultados también demostraron que estas mejorías fueron más significativas con MEL. No se registraron efectos adversos.En el segundo ensayo, participaron 18 niños y adolescentes entre 2 y 15 años (88% varones) que no estaban en tratamiento. Los pacientes tenían diagnóstico de TEA (TA o AA) y presentaban trastornos del sueño no especificados. El estudio fue un ensayo cruzado, a doble ciego y aleatorizado, de 4 semanas. Mediante la Autism Diagnostic Observation Schedule y la Autism Diagnostic Interview-Revised 8 pacientes recibieron el diagnóstico de TEA. Los 10 niños restantes habían desarrollado una discapacidad asociada con el síndrome del cromosoma X frágil. Luego de una semana de evaluación, los pacientes recibieron 3 mg de MEL de LI o placebo, 30 minutos antes de acostarse, por 2 períodos de 2 semanas consecutivas. El sueño fue monitorizado constantemente con actigrafía. Debido a la falta de datos, sólo 12 pacientes fueron

incluidos en el estudio, 8 de los cuales recibieron MEL (66%). Los resultados demostraron una mejora leve, pero significativa, del tiempo de sueño con MEL (+21 minutos), junto con una reducción del tiempo de latencia (-28 minutos). El número de despertares nocturnos no varió de manera estadísticamente significativa. No se informaron efectos adversos durante el estudio. En el último ensayo seleccionado participaron 20 niños y adolescentes entre 4 y 16 años con diagnóstico de TEA (el 70% presentaba TA, el 10% tenía SA y el 20%, AA) según la décima edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10). Estos pacientes también presentaban insomnio. El estudio realizado fue un ensayo cruzado, a doble ciego y aleatorizado. Los participantes recibieron 2 mg de MEL de LI o placebo por 2 períodos de 3 meses, separados por un mes de reposo farmacológico. La MEL fue administrada 30 a 40 minutos antes de acostarse, y la dosis se aumentó, según la necesidad clínica, hasta 10 mg/día. Las modificaciones del sueño fueron evaluadas antes y durante el tratamiento, con diarios del sueño completados por los padres de los pacientes. Las dificultades de la conducta en los niños y el estado general de salud de los padres fueron evaluados con la Developmental Behaviour Checklist y el Goldenberg´s Health Questionnaire, respectivamente. El 80% (n = 16) de los participantes terminó el estudio. En comparación con placebo, la MEL generó un menor tiempo de latencia del sueño (-52 minutos contra -10 minutos) y mayor tiempo de sueño (+56 minutos contra +8 minutos). El número de despertares nocturnos no varió de manera significativa con MEL. El agente no generó efectos adversos graves y su perfil de tolerancia fue el mismo que el placebo.

DiscusiónTodos los estudios analizados en esta revisión demostraron una mejoría en el sueño asociada con el tratamiento con MEL en niños y adolescentes con TEA. De todas formas, estos estudios fueron realizados sólo en niños y adolescentes, y participó un número reducido de pacientes. Por lo tanto, a pesar de los resultados alentadores, la eficacia de la MEL para los trastornos del sueño en individuos con TEA no puede todavía ser considerada basada en la evidencia. A continuación, se señalan los problemas conceptuales y metodológicos para crear un nuevo encuadre para futuras investigaciones.

Heterogeneidad clínica de los TEAEl primer desafío metodológico es la heterogeneidad clínica de los TEA. Los autores sugieren concentrarse en las categorías más importantes, como el TA y el SA, o estudiar los pacientes seleccionados con dimensiones clínicas bien definidas y específicas, o por endofenotipos fisiopatológicos. También señalan que, ya que la discapacidad intelectual y la epilepsia estarían relacionadas con una variación en la incidencia y la naturaleza de los trastornos del sueño en los pacientes con TEA, se estima que su influencia en la eficacia del tratamiento con MEL debe ser examinada específicamente en ensayos futuros.

Desde problemas del sueño hasta trastornos del sueñoLos problemas del sueño en pacientes con TEA incluyen posiblemente distintos tipos de categorías dentro de los trastornos del sueño; por lo tanto, se recomienda una evaluación completa del individuo. En esta evaluación se aconseja utilizar los códigos diagnósticos del DSM-IV, la ICD-10 o la International Classification of Sleep Disorders-2. Se destaca que esto es aun más importante, ya que muchos de los problemas del sueño en pacientes con TEA pueden incluir combinaciones de disomnias, parasomnias y alteraciones del sueño y la vigilia. En

consecuencia, en los trabajos futuros de investigación debería realizarse polisomnografía o actigrafía para una mejor evaluación de los efectos de la MEL. Los problemas del sueño más frecuentes en pacientes con TEA son las dificultades crónicas al inicio del sueño y en el mantenimiento de éste. Esto puede suceder con repercusiones diurnas o sin éstas. Estas características pertenecen a la denominación de “insomnio crónico”.

Diseños experimentales y medidas de resultadosLos autores recomiendan que en investigaciones futuras se realicen protocolos experimentales que aíslen las variables independientes relevantes, se definan las variables dependientes necesarias y se controlen los posibles factores de confusión. Asimismo, aconsejan que en los trabajos futuros se consideren el funcionamiento diurno, la calidad de vida, el estrés y las relaciones familiares.

Efectos hipnóticos contra cronobióticosEn la mayoría de los estudios considerados en esta revisión, el fármaco utilizado fue la MEL de LI. Debido a que esta sustancia presenta una vida media corta, se indica frecuentemente para la inducción del sueño. Por el contrario, la MEL de LC es más útil para el mantenimiento del sueño. De todas formas, deberían investigarse aún más las diferencias de los efectos de la MEL de LI y la de LC. Los autores proponen investigar los efectos de la MEL sobre el ritmo circadiano, considerando los cronotipos individuales.

Dosis de MELNo hay una dosis establecida de MEL. Las dosis más bajas podrían ser necesarias para la inducción del sueño, mientras que para la fragmentación del sueño y los despertares tempranos se indicarían dosis mayores. Los estudios considerados en este trabajo utilizaron un rango de dosis entre 0.75 y 10 mg/día. Debido a esto, los autores proponen que en los trabajos futuros se considere una dosis eficaz para cada problema del sueño.

Efectos adversosSólo 6 de los 205 pacientes en los trabajos revisados presentaron potenciales efectos adversos asociados con el tratamiento con MEL. Estos efectos no deseados incluyen somnolencia diurna (n = 2), obnubilación (n = 1), mareos (n = 1), aumento de la enuresis nocturna (n = 1), cansancio (n = 2), cefalea (n = 1) y diarrea (n = 1). Estos síntomas se presentaron más frecuentemente durante los primeros días de tratamiento y tuvieron una regresión total en pocos días. Solamente un paciente no continuó un estudio debido a los efectos adversos. De todas formas, la tolerancia a la MEL por vía oral parece ser satisfactoria en individuos con TEA. Sin embargo, en un solo estudio se controlaron los efectos adversos con una medida estandarizada. En 2 encuestas se informaron trastornos de conducta, como irritabilidad o hiperactividad, en niños con autismo en tratamiento con MEL. En un estudio se comprobó el aumento de la frecuencia de las convulsiones en la población pediátrica con TEA en tratamiento con MEL. No obstante, esto no se observó en otro estudio de cohorte.

ConclusiónLa MEL resultó eficaz en el tratamiento de los problemas del sueño en pacientes con TEA. Igualmente, son necesarios más estudios a largo plazo sobre el tema. Resulta especialmente interesante investigar la posible interacción de la MEL con las funciones reproductivas y de

inmunocompetencia.

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL BELIMUMAB EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Auckland, Nueva Zelanda

El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1lambda dirigido contra el factor activador de los linfocitos B, creado para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, que persiste en actividad a pesar de la terapia estándar óptima. Este fármaco se asoció con índices significativamente superiores de respuesta a la semana 52 respecto del placebo.

Biodrugs 26(3):195-199, 2012

Autores:Burness CB, McCormack P, Scott LJ

Institución/es participante/s en la investigación:Adis, a Wolters Kluwer Business

Título original:Belimumab: A Guide to its Use in Systemic Lupus Erythematosus

Título en castellano:Belimumab: Guía para su Uso en el Lupus Eritematoso Sistémico

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.54 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

FarmacologíaReumatología

BioquímicaDermatologíaDiagnóstico por LaboratorioEpidemiologíaInfectologíaInmunologíaMedicina FarmacéuticaMedicina InternaNefrología y Medio InternoNeurologíaSalud Mental

Bases científicas para la creación del fármacoEl lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmunitaria que compromete múltiples órganos, afecta principalmente a las mujeres; si bien puede diagnosticarse a cualquier edad, suele iniciarse entre los 15 y los 45 años. La presencia de linfocitos B autorreactivos explica la aparición de diversos autoanticuerpos, por ejemplo, contra el ADN bicatenario, las ribonucleoproteínas, la subunidad C1q del sistema del complemento y los fosfolípidos. Dichos autoanticuerpos se asocian con daño de las células y los tejidos del organismo de manera directa o mediante la formación de complejos inmunes. Los antiinflamatorios no esteroides, los antipalúdicos y los corticosteroides por vía oral representan las opciones terapéuticas tradicionales para los enfermos con LES. En los pacientes con LES grave se agregan inmunosupresores y agentes citotóxicos (azatioprina, mofetil

micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato y mostaza nitrogenada). Sin embargo, con ninguno de ellos se obtuvo el control completo de la enfermedad y todos tienen un perfil desfavorable de seguridad. El factor activador de los linfocitos B (BLyS B [lymphocyte stimulator]) es una citoquina que cumple un papel esencial en la homeostasis y la supervivencia de las células B. BLyS se une a tres receptores en la superficie de estas células, entre ellos, el receptor 3 (BR3). La inhibición de la unión de BLyS a BR3 promueve la apoptosis y evita la diferenciación y maduración de los linfocitos B. El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1lambda dirigido contra BLyS, creado para el tratamiento del LES.

Mecanismo de acción e indicacionesEl belimumab se une con elevada afinidad y selectividad al BLyS soluble; en los pacientes con LES se asocia con una reducción significativa del número de linfocitos B (CD20+) circulantes. Está indicado por vía intravenosa para los enfermos con LES activo, a pesar de la terapia convencional recomendada en cada país. En el contexto del tratamiento con belimumab y en los 30 días previos, los pacientes no deben recibir vacunas atenuadas; aunque los datos son insuficientes, cabe la posibilidad de que el fármaco interfiera en la respuesta a la inmunización. Aun así, la información sugiere que la respuesta a las vacunas administradas antes del tratamiento con belimumab no se ve significativamente comprometida.

Eficacia del belimumabEn 2 estudios internacionales, a doble ciego (BLISS-52 y BLISS-76), en pacientes con serología positiva y con LES en actividad a pesar de la terapia estándar, el índice de respuesta SLE Responder Index (SRI) a las 52 semanas de tratamiento con belimumab, en dosis de 10 mg/kg en infusión intravenosa de una hora, en los días 0, 14 y 28 y luego cada 4 semanas, fue significativamente superior al observado con el placebo. En el BLISS-52, la superioridad del SRI respecto del placebo se constató a partir de la semana 16 de terapia, aunque la diferencia en la semana 20 no fue significativa. Por el contrario, en el BLISS-76, la diferencia entre el belimumab y el placebo no fue estadísticamente significativa hasta la semana 52. En el BLISS-76, el beneficio no persistió en la semana 76. El belimumab también fue más eficaz que el placebo en la mayoría de los parámetros secundarios de análisis: mejoría en la actividad de la enfermedad, reducción de 4 puntos o más en el Safety of Estrogen in Lupus National Assessment (SELENA-SLEDAI score) a las 52 semanas en el BLISS-52 (58% en comparación con 46%; p = 0.0024) y en el BLISS-76 (47% y 35%, respectivamente; p = 0.006), y en el cambio promedio en el Physician Global Assessment en la semana 24 en el BLISS-52 (-0.50 respecto de -0.35; p = 0.0003). Sin embargo, el mismo parámetro de análisis no difirió significativamente entre el grupo de tratamiento activo y el de control en la semana 24 en el BLISS-76 (-0.44 y -0.49, respectivamente). La calidad de vida, valorada con el Short Form 36, no fue sustancialmente distinta en la semana 24 en ninguna de las 2 investigaciones; no obstante, en el BLISS-52 se comprobó una mejoría superior en la semana 52 (4.19 en comparación con 2.84 puntos; p < 0.05). También en el BLISS-52, el intervalo hasta la primera exacerbación del LES (valorada con el SLE Flare Index) aumentó significativamente de 84 días con el placebo a 119 días en los enfermos que recibieron belimumab en dosis de 10 mg/kg (p < 0.01). Además, el fármaco redujo considerablemente el riesgo de exacerbaciones graves en el transcurso de las 52 semanas del estudio (hazard ratio [HR]: 0.57; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.39 a 0.85; p < 0.01).

Por el contrario, en el BLISS-76, el intervalo hasta la primera exacerbación fue semejante en ambos grupos (84 días en el grupo de tratamiento activo y 82 días en el grupo placebo); más aún, el riesgo de exacerbaciones graves no se redujo sustancialmente a la semana 52 (HR: 0.72; IC: 0.50 a 1.05; p = 0.08) ni a la semana 76 (HR: 0.77; IC: 0.54 a 1.09; p = 0.13). Los autores destacan que alrededor del 90% de los enfermos que respondieron en la semana 52 (SRI) no presentaron exacerbaciones graves en los últimos 6 meses de tratamiento.

Perfil de tolerabilidad del belimumabEl fármaco por lo general es bien tolerado. Un 93% de los enfermos asignados a belimumab y 92% de los sujetos de los grupos placebo presentaron algún efecto adverso durante el tratamiento; se produjeron efectos adversos graves en el 22.6% y 21.5% de los enfermos tratados con belimumab y con placebo, respectivamente. Las manifestaciones colaterales más frecuentes (presentes en el 10% o más de los pacientes) fueron cefaleas, infecciones respiratorias de las vías aéreas superiores, artralgias, náuseas, infecciones urinarias, diarrea, fatiga e hipertermia. El 69.9% de los enfermos tratados con belimumab en dosis de 10 mg/kg y el 66.7% de los sujetos asignados a placebo presentaron infecciones; las más comunes (presentes en el 5% o más de los participantes) fueron las respiratorias en las vías aéreas superiores, las urinarias, la rinofaringitis, la sinusitis, la bronquitis, la gripe y la gastroenteritis. En el 5.2% de los enfermos de ambos grupos las infecciones fueron graves. El 16.8% y 14.7% de los pacientes tratados con belimumab y placebo, respectivamente, tuvieron reacciones asociadas con la infusión, algunas por hipersensibilidad; la mayoría de ellas fueron leves a moderadas y, por lo general, aparecieron durante la primera o la segunda infusión. Dos pacientes presentaron una reacción de hipersensibilidad grave al recibir la primera infusión de belimumab. Sin embargo, como el 13% de los enfermos habían recibido tratamiento previo con paracetamol y difenhidramina, la verdadera incidencia de reacciones adversas asociadas con la infusión fue difícil de establecer. Aun así, la eficacia del tratamiento previo para reducir la frecuencia o la gravedad de las reacciones asociadas con la infusión todavía no se conoce. El 14.8% de los enfermos tratados con belimumab y el 12.1% de los sujetos asignados a placebo presentaron eventos psiquiátricos: 5.2% y 3.7%, respectivamente, presentaron depresión y 6.5% y 5.3%, en el mismo orden, tuvieron insomnio. Durante las fases de enmascaramiento doble de los trabajos clínicos se produjeron 6 defunciones en el grupo de tratamiento activo y 3 en el grupo placebo; 3 de las primeras obedecieron a infecciones. El índice de mortalidad fue 1.8 vez más alto en los enfermos que recibieron cualquier dosis de belimumab en comparación con los asignados a placebo (0.79 y 0.43 por 100 pacientes/año, respectivamente). Se diagnosticaron tumores malignos en el 0.4% de los sujetos asignados a belimumab y en el 0.3% de los que recibieron placebo, con un índice de 0.48 por 100 pacientes/año después de la exposición a cualquier dosis del fármaco. A largo plazo, el belimumab por lo general fue bien tolerado; la frecuencia de efectos adversos, efectos adversos graves, infecciones e infecciones graves se mantuvo estable en el curso de los 6 años.

Estado actual del belimumabLa aprobación reciente del fármaco para el tratamiento de los enfermos con LES activo podría significar cambios importantes en la estrategia terapéutica aplicada a estos pacientes. En los estudios BLISS-52 y BLISS-76, el belimumab en infusión intravenosa, en la dosis recomendada, aumentó considerablemente el índice de respuesta SRI en la semana 52 respecto del placebo. Sin

embargo, la superioridad no persistió en la semana 76. En ambas investigaciones, el fármaco fue bien tolerado. Por el momento, el belimumab no está recomendado en los enfermos con compromiso neurológico grave, nefritis lúpica activa grave, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis B y C, hipogammaglobulinemia o con deficiencia de IgA, entre otras situaciones. Además, concluyen los autores, todavía no se han establecido con precisión la eficacia y la seguridad del fármaco a largo plazo, especialmente en los sujetos con daño renal o neurológico grave. Es de esperar que las fases de extensión abierta de los estudios aporten información definitiva.

VENTAJAS DE LA COMBINACION DE LOSARTAN E HIDROCLOROTIAZIDA EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ARTERIAL MATINAL

Kurume, Japón

La hipertensión matinal se asocia con mayor riesgo de eventos cardiovasculares; la combinación de losartán e hidroclorotiazida es más eficaz para su control que el losartán solo en dosis altas.

Hypertension Research 35(7):708-714 Jul, 2012

Autores:Imaizumi T, Kai H, Ueda T

Institución/es participante/s en la investigación:Kurume University School of Medicine

Título original:Losartan/Hydrochlorothiazide Combination vs. High-Dose Losartan in Patients with Morning Hypertension. Prospective, Randomized, Open-Labeled, Parallel-Group, Multicenter Trial

Título en castellano:La Combinación de Losartán e Hidroclorotiazida frente a Losartán en Dosis Altas en Pacientes con Hipertensión Arterial Matinal. Estudio Prospectivo, Aleatorizado, Abierto, de Grupos Paralelos y Multicéntrico

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.41 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

CardiologíaFarmacología

Endocrinología y MetabolismoEpidemiologíaMedicina Familiar

IntroducciónLos eventos cardiovasculares (CV), como el accidente cerebrovascular o el infarto agudo de

miocardio, tienen lugar con más frecuencia por la mañana y, según un estudio reciente, aproximadamente el 65% de los pacientes hipertensos tratados presenta niveles elevados de presión arterial (PA) por la mañana. Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) comprenden el uso de combinaciones de antihipertensivos cuando la monoterapia no logra los objetivos terapéuticos. Una combinación recomendada es la de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) con dosis bajas de tiazidas, ya que sus mecanismos de acción son complementarios, además de resultar eficaz y ser bien tolerada. Otra opción reside en el uso de dosis altas de un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II). Sin embargo, hay pocos datos acerca de la combinación de un ARA II y una tiazida para el control de la HTA de la mañana. En este estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y multicéntrico, los autores analizaron la eficacia y la seguridad de una combinación fija de losartán e hidroclorotiazida en comparación con dosis altas de losartán en el tratamiento de pacientes con HTA matinal. Se seleccionaron pacientes con HTA en tratamiento antihipertensivo, pese a lo cual presentaban HTA por la mañana, que fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida o 100 mg de losartán.

MétodosEl estudio fue prospectivo, de 3 meses de duración, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y multicéntrico. Los participantes eran pacientes ambulatorios con HTA matinal pese a encontrarse en tratamiento antihipertensivo. La HTA matinal se definió antes un valor de PA sistólica (PAS) > 135 mm Hg, un valor de PA diastólica (PAD) > 85 mm Hg o ambas en 7 días distintos, en autocontroles domiciliarios, dentro de un período de al menos un mes (período de preinclusión). Los criterios de exclusión fueron HTA secundaria, HTA maligna o no controlada (por ejemplo, PAD > 120 mm Hg), diabetes no controlada con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 9% o antecedentes de gota o uricemia > 8 mg/dl, creatinina > 2 mg/dl, potasemia > 5.5 mmol/l, daño hepático (por ejemplo, niveles de alanino aminotransferasa o gamma glutamiltranspeptidasa por encima de 3 veces el límite superior normal), uso de tiazidas, ARA II o IECA por encima de las dosis estándares o contraindicaciones para el uso de tiazidas o de ARA II. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida (terapia combinada) o 100 mg de losartán (terapia de dosis altas), por la mañana. Si ya recibían IECA o ARA II, el fármaco empleado se cambió por la terapia combinada o la terapia de dosis altas; si no recibían ninguno de ellos, alguno de los fármacos previos se reemplazó por uno de las drogas en estudio. El resto del tratamiento previo no se modificó. Al inicio del estudio se llevó a cabo una evaluación clínica (antecedentes médicos, medicaciones) y pruebas de laboratorio. Se registraron los valores de PA, la adhesión y los eventos adversos (EA) en cada visita (cada 4 semanas). Después de 3 meses de tratamiento se repitieron las pruebas de laboratorio. La adhesión se evaluó semicuantitativamente: un mes; 80% o más; 2 meses, 50% al 80%; 3 meses, < 50%. Los EA incluyeron PA elevada refractaria (por ejemplo PAD > 120 mm Hg), síntomas de hipotensión de difícil tratamiento (como desmayos, mareos), hiperpotasemia (potasio > 6 mmol/l), alteraciones en los parámetros de laboratorio (por ejemplo, duplicación de los niveles de creatinina o transaminasas) y otras situaciones que los médicos tratantes considerasen relevantes.

Los pacientes debían controlar diariamente su PA en su domicilio, temprano a la mañana (dentro de la hora de haber despertado), después de orinar, antes de tomar la medicación, antes de desayunar y después de un reposo de 1 a 2 minutos en posición sentada. Se registraron los valores de las primeras determinaciones tomadas cada mañana y cada tarde. Las determinaciones de los 7 días previos a cada visita clínica se promediaron para obtener valores matinales y vespertinos. La PA se determinó en el consultorio mediante un esfigmomanómetro después de 5 minutos de descanso, en posición sentada, con intervalos de 1 a 2 minutos, al menos en 2 oportunidades. Las determinaciones bioquímicas y de albúmina urinaria se efectuaron al inicio y a los 3 meses de tratamiento. Se calculó la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) y el índice urinario de albúmina/creatinina. Los criterios principales de valoración fueron los niveles de PAS matinales y el logro de los objetivos de PA por la mañana (PAS < 135 mm Hg y PAD < 85 mm Hg). Los criterios secundarios fueron los niveles vespertinos de PAS y el logro de los objetivos de PA vespertinos (PAS < 135 mm HG y PAD < 85 mm Hg); los niveles clínicos de PA y el logro de objetivos de PA en la clínica (PAS < 140 mm Hg y PAD < 90 mm Hg) y modificaciones en los niveles de potasio, ácido úrico, péptido natriurético auricular tipo B, TFGe y secreción urinaria de albúmina. Los criterios de seguridad fueron la adhesión al tratamiento y la prevalencia de EA. Los resultados se expresaron como promedios ± desviación estándar. Se consideraron significativos valores de p < 0.05.

ResultadosEn total, 216 pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia combinada (n = 107) o la terapia de dosis altas (n = 109). La media de edad de los participantes fue de 67.8 años (intervalo: 37 a 92; el 50% fueron hombres). La PA matinal fue significativamente más alta que la vespertina (p < 0.001). Inicialmente, los niveles de PA y las tasas de logro de objetivos de PA fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Los grupos tuvieron características semejantes, salvo la prevalencia del sexo masculino, los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y el uso de beta bloqueantes (BB), que fueron algo más elevados en el grupo de terapia combinada. Durante el período de preinclusión, el promedio de fármacos antihipertensivos fue de 1.63 ± 0.81 en el grupo de terapia combinada y de 1.57 ± 0.67 en el de terapia de dosis altas (diferencia no significativa [NS]). El 93.6% y el 94.4% de los participantes recibía IECA o ARA II en cada grupo, respectivamente (NS). Durante el seguimiento, el 53.2% de los participantes del grupo que recibió terapia combinada y el 52.3% de los del grupo de terapia de dosis altas no recibían antihipertensivos concomitantes (NS). La frecuencia de coadministración de bloqueantes de los canales de calcio, alfa bloqueantes, BB, diuréticos de asa y bloqueantes de aldosterona fue similar en ambos grupos. Seis pacientes (5.5%) en el grupo de terapia combinada y 5 (4.7%) sujetos del grupo de terapia de dosis altas se retiraron del estudio o se perdieron en el seguimiento, principalmente por cambios de residencia. El seguimiento se interrumpió por EA en 4 pacientes (3.7%) que recibían terapia combinada y en 5 (4.7%) asignados a terapia de dosis altas (NS). Sin embargo, no se detectaron EA graves en ninguno de los dos grupos. La terapia combinada redujo de 150.3 ± 10.1 mm Hg a 131.5 ± 11.5 mm Hg (p < 0.001) la PAS matinal después de 3 meses de tratamiento. Los niveles de PAS matinal posteriores al tratamiento fueron más bajos en el grupo de terapia combinada en comparación con el de terapia

de dosis altas (p < 0.001). La terapia combinada también elevó la tasa de logro de objetivos de PA matinal a 58.7%, y la de dosis altas, a 27% (p < 0.001). Los niveles de PAS vespertina se redujeron de 141.6 ± 13.3 mm Hg a 125.3 ± 13.1 mm Hg (p < 0.001) con la terapia combinada y de 138.9 ± 9.9 mm Hg a 131.4 ± 13.2 mm Hg con la de altas dosis (p < 0.01). Si bien los niveles de PAS fueron similares entre ambos grupos, la terapia combinada generó un mayor descenso de la PAS vespertina (p < 0.001). Las tasas de logro de objetivos de PA mejoraron de 24.2% a 79% con la terapia combinada y de 28.3% a 61.7% con la de altas dosis (p < 0.001 con ambas). Después del tratamiento, la tasa de logro de objetivos de PA vespertina fue mayor con la terapia combinada que con la de dosis altas (p < 0.05). La terapia combinada redujo de 147.0 ± 14.3 mm Hg a 128.6 ± 14.7 mm Hg (p < 0.001) la PAS clínica y la de dosis altas, de 147.5 ± 13.8 mm Hg a 140.0 ± 15.2 mm Hg (p < 0.05). Los niveles de PAS posteriores al tratamiento fueron más bajos con la terapia combinada (p < 0.001). Las tasas de logro de objetivos de PA en la clínica aumentaron de 25.6% a 75.6% con la terapia combinada y de 22.8% a 51.3% con la de dosis altas (p < 0.001 para ambas). La terapia combinada mejoró las tasas de logro de objetivos de PA posterior al tratamiento más que la de dosis altas (p < 0.01). El índice urinario de albúmina/creatinina disminuyó con la terapia combinada (p < 0.05), pero no se modificó con la de dosis altas. Los niveles de ácido úrico descendieron con la terapia de dosis altas (p < 0.001) y no se modificaron con la combinada. No hubo diferencias en la TFGe, los valores de HbA1c, potasio, péptido natriurético atrial tipo B u otros parámetros bioquímicos.

DiscusiónEste estudio indicó que los pacientes con HTA matinal en tratamiento antihipertensivo, que recibieron terapia combinada con 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida o 100 mg de losartán, redujeron sus niveles de PAS matinal y mejoraron sus tasas de logro de objetivos de PA. La terapia combinada redujo la PAS matinal y la PAS clínica más que la de dosis altas. La terapia combinada también redujo el índice urinario de albúmina/creatinina, mientras que la terapia de dosis altas disminuyó los niveles de ácido úrico. Ambos tratamientos resultaron seguros y fueron bien tolerados. Este es el primer estudio que respaldó la eficacia y la seguridad de la combinación de losartán más hidroclorotiazida para pacientes con HTA matinal a pesar de su tratamiento antihipertensivo, según las determinaciones domiciliarias de PA. Las determinaciones domiciliarias demostraron ser superiores a las de consultorio para predecir daño hipertensivo de órgano blanco y pronóstico. Un estudio reciente confirmó que la PA matinal determinada por autocontrol domiciliario es similar a la monitorización ambulatoria de la PA; es por ello que en Japón las recomendaciones de diagnóstico y tratamiento de la HTA incluyen esta estrategia. En las poblaciones de mediana edad y ancianas, la PAS muestra una asociación más congruente con el pronóstico cardiovascular que la PAD. La población que participó en este estudio tuvo un promedio de edad de 67.8 años y el 98% era mayor 45 años, por lo que se consideraron principalmente los niveles de PAS. Más del 90% de los participantes recibía previamente un IECA o un ARA II. Si bien la terapia combinada y la de dosis altas redujeron la PA matinal y mejoraron el logro de los objetivos de PA, la primera se asoció con mejoras más notables. Esta superioridad también se reflejó en las determinaciones clínicas de PA. Entre las posibles razones de esta superioridad se propone, primero, que un ARA II y una tiazida ejercen efectos sinérgicos en el descenso de la PA por mecanismos de acción complementarios, y los efectos del ARA II no dependen de la

dosis. Segundo, la combinación de 50 mg de losartán con 12.5 mg de hidroclorotiazida tiene mayor duración de acción y mayor índice pico-valle del efecto antihipertensivo en comparación con 100 mg/día de losartán. Además, la sensibilidad a la sal se asocia con un patrón non-dipper del ritmo circadiano de la PA y, en algunos pacientes, este patrón contribuye a la HTA matinal; así, la terapia combinada tiene la ventaja de controlar la HTA matinal. La secreción urinaria de albúmina es un factor pronóstico reconocido de riesgo cardiovascular y daño renal. Diversos estudios a largo plazo demostraron un efecto antiproteinúrico del losartán. En éste, el tratamiento durante 3 meses con 100 mg/día de losartán no modificó este parámetro en los pacientes con HTA matinal. Esto podría explicarse porque la mayoría de los pacientes ya recibía previamente un IECA. Por el contrario, la terapia combinada modificó notablemente el índice. La hidroclorotiazida pudo haberlo afectado al disminuir la TFGe, aunque ésta no se modificó después de 3 meses de tratamiento. Entonces, el efecto podría atribuirse a una mayor acción antihipertensiva de la terapia combinada. El aumento de los niveles de ácido úrico es una de las preocupaciones asociadas con las tiazidas, ya que un incremento mayor de 1 mg/dl es un factor de riesgo para eventos coronarios independiente del control de la PA. En el presente ensayo, los sujetos tratados con dosis altas de losartán mostraron un descenso del ácido úrico, y en su mayoría habían recibido un ARA II durante el período de preinclusión. Este hallazgo respalda que el losartán es el único ARA II que reduce la uricemia mediante efectos inhibitorios sobre la reabsorción tubular renal. La terapia combinada no incrementó los niveles de ácido úrico, lo que sugiere que el losartán inhibió el efecto de la hidroclorotiazida en este sentido. La adhesión fue muy elevada en ambos grupos de tratamiento, lo que coincide con otros estudios. Además los autocontroles domiciliarios podrían incrementar la adhesión al tratamiento mediante el aumento de la motivación. El grupo que recibió terapia combinada incluyó más hombres; esta diferencia pudo haber afectado los resultados del estudio; sin embargo, no se verificaron diferencias de sexo en los efectos de la terapia combinada o la de dosis altas en los criterios principales de valoración (niveles de PAS matinal y logro de objetivos de PA).Como limitaciones se menciona que para confirmar la superioridad de la terapia combinada en términos de mayor reducción de eventos cardiovasculares que la de dosis altas en los pacientes con HTA matinal, se necesita un estudio a largo plazo, a gran escala y aleatorizado. Segundo, los EA de las tiazidas, como la intolerancia a la glucosa, son motivos de preocupación, por esto se requiere un tiempo de observación prolongado para evaluar los EA metabólicos. La administración nocturna de antihipertensivos parece mejorar el control de la PA con más eficacia que la administración matinal. La factibilidad de la administración nocturna de la terapia combinada deberá ser confirmada en estudios futuros. En conclusión, la combinación de losartán en dosis habituales con dosis bajas de hidroclorotiazida es más eficaz para el control de la HTA matinal y para reducir la excreción urinaria de albúmina que las dosis altas de losartán. Estos beneficios pueden atribuirse a los efectos sostenidos de la terapia combinada.

DESCRIBEN LOS FACTORES VINCULADOS CON EL CONTROL METABOLICO EN RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON INSULINA GLARGINA Y

Re SIIC editado en:

EXENATIDA

Dallas, EE.UU.

Respecto de la terapia óptima con insulina glargina en forma aislada, el agregado de exenatida se asocia con mejor control de la glucemia, en términos de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), y del peso corporal, independientemente de la HbA1c basal, de la duración de la diabetes y del índice de masa corporal.

Diabetes Care 35(5):955-958 May, 2012

Autores:Hoogwerf BJ, Shenouda SK, Rosenstock J

Institución/es participante/s en la investigación:Dallas Diabetes and Endocrine Center at Medical City

Título original:Baseline Factors Associated With Glycemic Control and Weight Loss When Exenatide Twice Daily Is Added to Optimized Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes

Título en castellano:Factores Basales Asociados con el Control de la Glucemia y la Pérdida de Peso cuando se Agrega Exenatida Dos Veces por Día a la Terapia Óptima con Insulina Glargina en Enfermos con Diabetes Tipo 2

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.42 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa combinación de insulina glargina y exenatida (un agonista de los receptores para el péptido 1 similar al glucagón [GLP-1]) ha sido recientemente aprobada en los Estados Unidos. En un trabajo reciente, la administración de exenatida dos veces por día, en combinación con la terapia óptima con insulina glargina, se asoció con mejoras más importantes de los valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c), con reducción del peso y con menor demanda de insulina en comparación con el tratamiento con placebo más insulina glargina. En el presente análisis exploratorio post hoc se analizó la respuesta al tratamiento, en relación con los niveles basales de la HbA1c, la duración de la diabetes y el índice de masa corporal (IMC) en pacientes tratados con insulina glargina más exenatida o placebo durante 30 semanas.

Diseño de la investigación y métodosEl trabajo original abarcó enfermos tratados con 20 unidades o más de insulina glargina por día,

aisladamente o en combinación con metformina o pioglitazona. Los participantes tenían niveles de HbA1c de 7.1% a 10.5% e IMC igual o inferior a 45 kg/m2. Al momento de la asignación, la dosis de insulina glargina no se modificó en los enfermos con HbA1c mayor del 8%; en cambio, en los pacientes con HbA1c igual o inferior al 8%, la dosis se redujo en 20%. Después de cinco semanas, los enfermos iniciaron ajustes estructurados semanales de la insulina con el objetivo de lograr niveles de glucemia en ayunas < 100 mg/dl. En los análisis se consideraron diversos grupos según la concentración basal de la HbA1c (= 8% y > 8%), la duración de la enfermedad (< 9, 9 a 15 y > 15 años) y el IMC basal (< 30, 30 a 36 y > 36 kg/m2). En los análisis estadísticos se aplicaron modelos mixtos para mediciones repetidas.

ResultadosLa población con intención de tratar abarcó 137 enfermos tratados con exenatida y 122 pacientes asignados a placebo. Las características basales fueron semejantes en ambos grupos. Todos los participantes presentaron reducciones significativas de los niveles de HbA1c, independientemente de la concentración basal, de la duración de la diabetes o del IMC inicial. Sin embargo, los pacientes asignados a exenatida presentaron reducciones significativamente mayores de la HbA1c, en comparación con los enfermos tratados con placebo, independientemente de la HbA1c basal (diferencia promedio de los cuadrados mínimos [DPCM] en los enfermos con niveles de HbA1c = 8%: -0.52% y en los pacientes con HbA1c > 8%: -0.75%; p < 0.001). Los sujetos tratados con exenatida con 9 a 15 años o con más de 15 años de duración de la diabetes presentaron disminuciones más importantes de los valores de HbA1c en comparación con los individuos del grupo placebo (DPCM, -0.78 y -0.82%, respectivamente; p < 0.001). En cambio, los enfermos con diabetes de menos de 9 años de duración tuvieron reducciones menores de la HbA1c (DPCM, -0.31%; p = 0.124). Los enfermos con IMC < 30 y de 30 a 36 kg/m2 tratados con exenatida tuvieron disminuciones mayores de la HbA1c, en comparación con los sujetos asignados a placebo (DPCM, -0.62% y -0.85%, respectivamente; p < 0.01); la reducción, en cambio, fue inferior en los pacientes con IMC > 36 kg/m2 (DPCM, -0.39%; p = 0.05). Al final del estudio, se registraron disminuciones similares de la glucemia en ambos grupos; sin embargo, el tratamiento con exenatida se asoció con registros de glucemia posprandial significativamente más bajos. En los sujetos que recibieron exenatida se comprobó una correlación leve pero significativa entre la pérdida de peso y la disminución de la HbA1c (R2 = 0.07; p = 0.002), un fenómeno que no ocurrió en el grupo placebo (R2 = 0.002; p = 0.637). En ambos grupos se constató una correlación importante entre el aumento del peso y el incremento de la dosis de insulina (R2 = 0.137 y 0.144, respectivamente; p < 0.001). La correlación, sin embargo, se atenuó cuando se consideró la dosis diaria total de insulina y no el cambio en la dosis de insulina. Independientemente de la concentración basal de HbA1c, los pacientes asignados a exenatida perdieron peso en el transcurso de las 30 semanas del estudio; la disminución del peso fue significativa en comparación con el grupo control (DPCM, -1.9 kg y -3.0 kg, respectivamente; p < 0.05). Los sujetos asignados a placebo y con HbA1c basal = 8% no presentaron cambios en el peso, en tanto que los pacientes con HbA1c > 8% aumentaron de peso. Los enfermos tratados con exenatida y con diabetes de más de 15 años de duración fueron los que presentaron la mayor pérdida de peso durante el estudio (DPCM, -3.9 kg; p < 0.001). En cambio, las diferencias fueron menores en los enfermos con menos de 9 años de diabetes o con diabetes de 9 a 15 años de duración (DPCM, -2.1 kg y -1.9 kg, respectivamente; p < 0.05). Los

participantes del grupo placebo, con más de 15 años de diabetes, aumentaron de peso. Los pacientes del grupo activo, con mayor IMC (30 a 36 y > 36 kg/m2) perdieron peso; en los enfermos asignados a placebo con IMC < 30 y > 36 kg/m2 se observó el efecto opuesto. En los tres grupos de pacientes según el IMC, tratados con exenatida, se comprobaron reducciones más importantes del peso respecto del placebo (DPCM, -1.5 kg, -2.9 kg y -3.0 kg en los enfermos con IMC < 30, 30 a 36 y > 36 kg/m2, respectivamente; p < 0.05). No se registraron diferencias en la dosis de insulina en asociación con la concentración basal de HbA1c o con la duración de la diabetes. Sin embargo, la dosis de insulina fue significativamente inferior en los enfermos que recibieron exenatida, con un IMC basal de 30 a 36 kg/m2 y > 36 kg/m2, respecto de los mismos grupos asignados a placebo (DPCM, -9.2 y -12.2 unidades, respectivamente; p < 0.05). No se observaron diferencias en la dosis de insulina en los pacientes con IMC < 30 kg/m2 (DPCM al final del estudio de -1.2 unidades; p = 0.791).

DiscusiónEl tratamiento intensivo con insulina habitualmente se asocia con aumento de peso; la mejor comprensión de las relaciones entre los cambios de peso, la mejoría metabólica, los niveles de HbA1c, la duración de la diabetes y el IMC permitiría, sin duda, optimizar la terapia en cada enfermo en particular. Diversos estudios demostraron que la mayor concentración basal de HbA1c dificulta el control metabólico adecuado; sin embargo, los niveles más altos de HbA1c se asocian con reducciones más importantes, tal como lo confirma el presente estudio en el cual también se comprobó que, independientemente de la HbA1c basal, la exenatida se asocia con disminuciones más importantes de la HbA1c en comparación con el tratamiento exclusivo con insulina glargina. Algunas observaciones anteriores motivaron la teoría de que la terapia con incretinas es menos eficaz en los enfermos con diabetes de larga data y, por lo tanto, con menor cantidad de células beta. Sin embargo, en este trabajo, los pacientes con diabetes de más de 9 años de duración presentaron mejor respuesta metabólica cuando recibieron exenatida más insulina glargina, en comparación con sólo insulina. A diferencia de los sujetos asignados a placebo, quienes presentaron aumento de peso, los enfermos tratados con exenatida tuvieron, al final del estudio, un descenso del peso; en este contexto se observó una correlación débil pero significativa entre la disminución de la HbA1c y la pérdida de peso. Las diferencias en la reducción del peso entre los grupos fueron más importantes en los pacientes con niveles basales más altos de HbA1c, con mayor IMC y con diabetes de mayor duración. En conclusión, afirman los expertos, los resultados de la presente investigación indican que el agregado de exenatida a la terapia óptima con insulina glargina se asocia con disminuciones más importantes de la HbA1c y del peso corporal, respecto del tratamiento exclusivo con insulina; el beneficio de la terapia combinada se observó incluso en los sujetos con obesidad moderada y con diabetes de mayor duración.

EVALUAN LA UTILIDAD DE LA SUPRESION INTERMITENTE DE ANDROGENOS EN LA TERAPIA DEL CANCER DE PROSTATA

Se postula que, cuando sea posible, debe ofrecerse la supresión

In SIIC editado en:

UrologíaFarmacología

Endocrinología y Metabolismo

intermitente de andrógenos como una alternativa de tratamiento no inferior a la terapia continua para el cáncer de próstata.

Fuente científica: Journal of Urology 187(6):1956-1957 Jun, 2012 a SNC

Autores: Ischia J, Goldenberg SL

Palabras clave: supresión intermitente de andrógenos, cáncer de próstata, terapia hormonal

Key Words: intermittent androgen suppression, prostate cancer, hormonal therapy

GeriatríaOncología

Correspondencia: J IschiaPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: El Dr. Goldenberg se encuentra vinculado con Sanofi y Abbott (Canadá).Agradecimientos: No declarado.

El receptor de andrógenos ha sido el objetivo del tratamiento del cáncer metastásico de próstata durante décadas. Sin embargo, la privación de andrógenos se ha vinculado con distintas acciones biológicas, entre las que sobresalen las repercusiones socioeconómicas y la aparición de cáncer prostático resistente a la castración. Sobre la base de la información obtenida de modelos preclínicos y clínicos, se especula que la supresión intermitente de andrógenos (SIA) podría mantener un control óptimo del cáncer de próstata, al tiempo que permitiría evitar las complicaciones de la terapia antiandrogénica. El fundamento de la SIA consiste en la administración de períodos (ciclos) de tratamiento de privación de andrógenos, sucedida de la indicación de fases sin utilización de fármacos para permitir la recuperación de los niveles de testosterona. Estas etapas de reposo farmacológico se asociarían con la optimización de parámetros de la calidad de vida, como la libido, la función sexual y cognitiva y el sentido de masculinidad. Por otra parte, en modelos de laboratorio, se ha informado que la reintroducción de testosterona en el entorno celular durante el período de reposo farmacológico permite la activación de vías dependientes de los andrógenos en las células neoplásicas, las cuales serán controladas durante el ciclo siguiente de tratamiento activo. Esta modulación biológica de la expresión génica asegura la diferenciación entre la SIA y la denominada “privación interrumpida de andrógenos”, en la cual se interrumpe la terapia hormonal después de un período prolongado de castración química. En esta modalidad de terapia interrumpida, el cáncer de próstata puede convertirse en una neoplasia independiente de los andrógenos, por lo cual se reduce la probabilidad de disponer de una nueva proporción de células dependientes de estas hormonas. En ese contexto, la incorporación de testosterona podría resultar incluso deletérea, con riesgo de incrementar el crecimiento irrestricto de células independientes de los andrógenos, pero aún sensibles a los efectos hormonales.

De acuerdo con los resultados de distintos ensayos recientes de fase III, la SIA parece al menos equivalente a la privación continua de andrógenos en términos del control del cáncer prostático. Por otra parte, el 52% de los varones con vida sexual activa previa al tratamiento experimentan una reconstitución de la función eréctil durante la fase de suspensión de la terapia. No obstante, se señala que la recuperación androgénica es muy acentuada en el primer ciclo de interrupción, pero este proceso se atenúa en los períodos posteriores. En un estudio se confirmó que la testosterona se recupera de modo más lento que los niveles de antígeno prostático específico durante las fases de suspensión de la terapia; estas etapas de reposo farmacológico resultan progresivamente más breves a lo largo de los ciclos. Esta menor duración de las fases de suspensión del tratamiento es una consecuencia de la acumulación de células neoplásicas independientes de los andrógenos, con progresión a un cáncer resistente a la castración química independientemente de la modalidad terapéutica indicada. Los expertos postulan que, cuando sea posible, debe ofrecerse la SIA como una alternativa de tratamiento no inferior a la terapia continua. Asimismo, desde una perspectiva económica, se describe una probable reducción de los costos ante la administración de menores dosis de agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas y antiandrógenos, entre otros. De todas formas, se admite que la repercusión económica de la comparación entre la SIA y el tratamiento continuo aún debe definirse. En consecuencia, los investigadores consideran que la SIA podría considerarse como uno de los tratamientos de los pacientes con cáncer de próstata, aunque se reconoce la demora habitual observada en medicina para lograr la implementación de cambios en la práctica clínica cotidiana.

UTILIDAD DIAGNOSTICA DE LAS PRUEBAS ESOFAGICAS EN LOS ENFERMOS CON DOLOR TORACICO RECURRENTE

Bydgoszcz, Polonia

El dolor torácico, la acidez esofágica y los espasmos esofágicos en el contexto de la prueba con cinta ergométrica se asocian con una especificidad superior al 80%, de forma tal que son técnicas útiles para excluir el dolor torácico asociado con el reflujo y el dolor torácico no vinculado con el reflujo, en los enfermos con dolor torácico recurrente.

World Journal of Gastroenterology 16(34):4305-4312, 2012

Autores:Budzynski J

Institución/es participante/s en la investigación:Dr Jan Biziel University Hospital

Re SIIC editado en:

GastroenterologíaCardiología

Administración HospitalariaAtención PrimariaCardiologíaDiagnóstico por ImágenesDiagnóstico por LaboratorioEpidemiologíaFarmacologíaGastroenterologíaMedicina FarmacéuticaMedicina Interna

Título original:Exertional Esophageal pH-Metry and Manometry in Recurrent Chest Pain

Título en castellano:Valoración del pH Esofágico y Manometría en la Prueba de Ejercicio en Pacientes con Dolor Torácico Recurrente

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.13 páginas impresas en papel A4

IntroducciónEl dolor torácico (DT) recurrente inducido por el esfuerzo es uno de los motivos más frecuentes de consulta; se asocia con importante morbilidad, con deterioro significativo de la calidad de vida y con costos sustanciales para los sistemas de salud. El diagnóstico etiológico se complica porque el síntoma es común a numerosos trastornos, cardíacos y extracardíacos. Por ejemplo, en un estudio se confirmó DT asociado con reflujo gastroesofágico (RGE) en el 60% de los enfermos con angiografía coronaria normal y en el 35% de los pacientes con enfermedad coronaria (EC). Los sujetos con RGE, además, suelen presentar otros múltiples trastornos cardíacos y no cardíacos, que causan DT. Por estos motivos, en el abordaje diagnóstico de los sujetos con DT se debe prestar especial atención a la relación temporal entre los síntomas, los signos electrocardiográficos sugestivos de isquemia y las anormalidades compatibles con enfermedad esofágica. Estas consideraciones son particularmente válidas en el contexto de la monitorización del pH esofágico durante 24 horas (pH/24), de la manometría y de la impedanciometría. Por ejemplo, algunos grupos sugirieron que los trastornos esofágicos que aparecen durante el ejercicio y con los cambios dinámicos de la posición del cuerpo aportarían información más útil en este sentido.

El autor recuerda que el esfuerzo puede desencadenar DT de origen cardíaco y esofágico, de allí que la monitorización simultánea de los hallazgos clínicos, electrocardiográficos, hemodinámicos y del pH y la presión del esófago durante la prueba de ejercicio sería de especial ayuda para identificar el DT, secundario a problemas cardíacos o esofágicos. Además, este abordaje podría ser particularmente útil en los enfermos que no responden al tratamiento empírico con inhibidores de la bomba de protones (IBP), en presencia o ausencia de EC. También sería muy informativo en los pacientes con posible isquemia de miocardio, asociada con lesiones coronarias no obstructivas (angina microvascular) o con isquemia atribuible al reflejo cardioesofágico, un reflejo vagal visceral que puede activarse por cambios del pH intraesofágico, la presión o la temperatura. Los estudios con técnicas invasivas y no invasivas demostraron que este reflejo puede disminuir la perfusión del miocardio y motivar cambios compatibles con isquemia del miocardio o arritmias en el ECG. En un estudio, estos efectos fueron confirmados en el 56% de los enfermos con coronariografía normal, así como también en algunos individuos con estenosis significativa de las arterias coronarias. Por otra parte, ciertos productos generados durante el metabolismo anaeróbico del miocardio (por ejemplo, la bradiquinina) y los procedimientos coronarios

invasivos pueden ocasionar trastornos en la motilidad esofágica y reflujo, de forma tal que se genera un círculo vicioso entre la enfermedad cardíaca isquémica y los trastornos esofágicos. La activación de los reflejos vagales puede comprometer el equilibrio del sistema nervioso autonómico. Así, las modificaciones del pH o de la presión en el esófago pueden reducir el umbral para el dolor. El propósito de la presente investigación fue determinar la eficacia diagnóstica del estudio de pH y de la manometría esofágica durante la prueba de ejercicio, respecto de las pruebas de 24 horas, en pacientes con DT recurrente, similar al de la angina de pecho.

Pacientes y métodosEl estudio abarcó 111 enfermos con DT recurrente, similar a la angina de pecho, presuntamente de origen no cardíaco a pesar del tratamiento empírico con IBP y después de la terapia estándar destinada a mejorar la reserva coronaria. Todos los participantes habían sido sometidos al algoritmo de diagnóstico cardiológico convencional (ECG, prueba de ejercicio y angiografía coronaria). El origen no cardíaco del DT se sospechó al no comprobarse una asociación entre el síntoma y los cambios isquémicos durante la prueba de ejercicio en cinta ergométrica. Los participantes tenían entre 40 y 70 años, habían sido sometidos a angiografía coronaria en el transcurso de tres meses como máximo antes de la evaluación gastroenterológica y presentaban DT similar a la angina de pecho, de grado II según la clasificación de la Canadian Cardiovascular Society, persistente a pesar del tratamiento con los fármacos antianginosos (en los sujetos con lesiones coronarias significativas) y de la terapia durante al menos un mes con omeprazol en el doble de la dosis (en los sujetos con obstrucción coronaria y sin estenosis coronaria). El grupo final de análisis abarcó 46 pacientes con cambios coronarios significativos, más del 50% de ellos con obstrucción vascular pero no aptos para ser sometidos a procedimientos de revascularización, y 65 enfermos con coronariografía normal y ausencia de lesiones coronarias obstructivas. Los estudios diagnósticos –endoscopia esofágica y gástrica con biopsia, pH/24 y manometría– se realizaron luego de la interrupción del tratamiento; se determinaron los episodios de DT espontáneo. Durante la prueba de ejercicio (protocolo de Bruce), con registro esofágico continuo, se registraron los episodios de DT similar a la angina. Mediante un programa computarizado especial (Gastrosoft) se analizaron las relaciones entre el DT y las anormalidades esofágicas. Los enfermos tuvieron DT vinculado con el RGE cuando el índice sintomático ([IS] porcentaje de episodios de DT espontáneo, asociados con el reflujo ácido en la prueba de pH/24) fue igual o superior al 50%. En cambio, el DT no relacionado con el RGE se estableció cuando el porcentaje de episodios de dolor espontáneo, vinculado con trastornos de la motilidad esofágica en la manometría, fue igual o superior al 50%. El reflujo inducido por el ejercicio se asoció con la disminución del pH esofágico por debajo de 4 por más de 10 segundos durante la prueba de ejercicio. Los espasmos esofágicos provocados por el ejercicio (EEE) se establecieron cuando el porcentaje de contracciones simultáneas en la prueba de esfuerzo superó el 55%. Las comparaciones de las variables clínicas y demográficas entre los pacientes con obstrucción coronaria y sin estenosis coronaria se realizaron con pruebas de la t y de Fisher. Se calculó la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos y los cocientes de probabilidades (likelihood ratios) de los parámetros estándar de las pruebas diagnósticas. El objetivo fue determinar la relación entre las anormalidades esofágicas inducidas por el ejercicio (DT, RGE y EEE) y los trastornos en la prueba de pH/24 y en la manometría. De esta forma se pudo

establecer la utilidad de las primeras en la predicción del DT espontáneo asociado o no vinculado con el RGE.

ResultadosLa prevalencia de anormalidades esofágicas fue similar en los pacientes con enfermedad coronaria significativa y sin estenosis coronaria. Durante la prueba de pH/24 y la manometría, 68 de los 111 participantes (61%) presentaron DT espontáneo. Once de los 68 enfermos (16%) tuvieron DT espontáneo relacionado con RGE en tanto que los restantes 57 pacientes (84%) presentaron DT espontáneo no vinculado con el RGE. La frecuencia fue semejante en los pacientes con enfermedad coronaria y en los enfermos sin estenosis coronaria. En sólo 13 de los 111 pacientes (12%), el DT provocado por el ejercicio no se asoció con signos de isquemia de miocardio y fue significativamente menos frecuente respecto del DT espontáneo durante la prueba de pH/24 y la manometría esofágica (p = 0.0001). Seis pacientes presentaron DT en la prueba de ejercicio pero no tuvieron síntomas en la prueba de pH/24 o en la manometría (5% de todos los participantes y 14% [6 de 43] de los enfermos sin DT espontáneo durante la monitorización diaria). Durante la prueba de ejercicio se comprobaron diversas anormalidades esofágicas: RGE provocado por el ejercicio en 16 de los 111 participantes (14%) y EEE en 23 de los 111 pacientes (21%). El 4% y 12% de ellos, respectivamente, no presentaban anormalidades esofágicas (esofagitis erosiva, reflujo ácido anormal o espasmos esofágicos difusos). Ninguna de estas anormalidades se relacionó en forma significativa con la presencia de DT en la prueba de ejercicio. El DT provocado por el ejercicio se comprobó sólo en el 14% de los episodios de RGE asociado con el ejercicio y en el 30% de los episodios de EEE (p > 0.05 en ambos casos). En un paso posterior, el autor evaluó la utilidad clínica del protocolo abreviado de evaluación esofágica durante la prueba de ejercicio, respecto de las pruebas de 24 horas. El DT provocado por el ejercicio, el RGE inducido por el ejercicio y los EEE se asociaron con especificidad y valor predictivo negativo aceptables para descartar el diagnóstico de DT espontáneo vinculado con el RGE y no relacionado con el RGE; los resultados fueron similares cuando se compararon los pacientes con enfermedad coronaria o sin estenosis coronaria significativa. El rendimiento diagnóstico, la sensibilidad y la especificidad del DT durante la prueba de ejercicio en la predicción de dolor espontáneo fueron de 28%, 35%y 80%, respectivamente; en la predicción de DT vinculado con el RGE, fueron de 42%, 0% y 83%, en el mismo orden, y para predecir DT no vinculado con el RGE, de 57%, 36% y 83%, respectivamente. La acidificación del esófago (pH < 4 por más de 10 segundos) relacionada con el ejercicio se asoció con valores similares en la predicción de DT espontáneo asociado con el reflujo (44%, 36% y 92%); lo mismo se observó con los EEE para la predicción de DT espontáneo no vinculado con el RGE (48%, 23% y 84%, en igual orden).

DiscusiónEl principal objetivo del presente estudio fue determinar si es posible reemplazar la prueba de pH/24 y la manometría esofágica con un protocolo breve que consiste en las mismas determinaciones, sólo en el contexto de la prueba de ejercicio, en el abordaje diagnóstico de los enfermos con DT no cardíaco, originado en el esófago. Los resultados indican que el objetivo se cumple sólo en parte, señala el autor. El diagnóstico de los trastornos esofágicos vinculados con el ejercicio –DT provocado por el

ejercicio, RGE inducido por el ejercicio y EEE– se asociaron con especificidad y valor predictivo negativo aceptables, de manera tal que serían más útiles para descartar el origen esofágico del DT similar a la angina de pecho que no responde al tratamiento con IBP que para confirmarlo. Igualmente, los hallazgos globales sugieren que, en la práctica, la monitorización del pH de 24 horas y la manometría no aportarían información adicional importante sobre la causa del DT en los pacientes que no refieren síntomas retroesternales, en el contexto de la prueba de ejercicio. En opinión del experto, los resultados obtenidos en la presente ocasión son de gran relevancia clínica. En primer lugar brindan información importante relacionada con el algoritmo que se utiliza para la evaluación de los enfermos con DT no cardíaco, tanto en aquellos con enfermedad coronaria como también en los sujetos sin estenosis coronaria significativa. En segundo lugar, ponen de manifiesto la importancia del diagnóstico del DT, no atribuible a problemas cardíacos. De hecho, la falta de dolor en el contexto de la prueba típica de ejercicio predice un bajo rendimiento diagnóstico de la valoración del pH en 24 horas y de la manometría esofágica, de forma tal que sería posible acortar el protocolo diagnóstico, con beneficios indudables tanto para los pacientes como para los sistemas de salud. Además, la aparición de EEE se asocia con elevada especificidad para descartar la manometría diagnóstica, en el caso del DT no vinculado con el RGE. A pesar de las limitaciones del trabajo, las observaciones en conjunto sugieren que la aparición de DT similar a la angina, la disminución del pH esofágico por debajo de 4 y el aumento del porcentaje de las contracciones esofágicas simultáneas por encima de 55% durante la prueba de ejercicio se asocian con especificidad y valor predictivo negativo aceptables para excluir el origen esofágico del DT, tanto en los enfermos con DT recurrente asociado con RGE o no vinculado con RGE y en comparación con los resultados que se obtienen con la monitorización de la función esofágica durante 24 horas. Sin embargo, la menor frecuencia de episodios de dolor en el curso de la prueba de ejercicio, en comparación con la registrada durante la monitorización esofágica de 24 horas, limita la utilidad clínica del protocolo abreviado en los casos de isquemia de miocardio sin diagnóstico previo y en los trastornos esofágicos vinculados con el ejercicio (RGE y EEE). Aun así, si los resultados se confirman en un mayor número de enfermos podrían modificar el abordaje diagnóstico de los individuos con DT de posible origen esofágico.

EVALUAN LA EVOLUCION DE PACIENTES CON TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION E HIPERACTIVIDAD EN EL AMBITO AMBULATORIO

Reus, España

Alrededor de uno de cada tres niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad no mejora o presenta agravamiento de la enfermedad. La presencia de dos comorbilidades psiquiátricas y la ausencia de tratamiento farmacológico incrementan significativamente el riesgo de evolución desfavorable.

Anales de Pediatría 76(5):250-255 May, 2012

Re SIIC editado en:

Autores:Gaviria Gómez AM, Masana Marín A, López Seco F

Institución/es participante/s en la investigación:Universitat Rovira i Virgili

Título original:Curso del Trastorno por Déficit de Atención y/o Hiperactividad en Muestra Ambulatoria

Título en castellano:Curso del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad en una Muestra Ambulatoria

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.5 páginas impresas en papel A4

IntroducciónEn España, la prevalencia estimada del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es del 3% al 5% entre los niños en edad escolar, señalan los expertos; la frecuencia es similar a la referida en otras partes del mundo. En la fisiopatología del TDAH participarían factores biológicos, genéticos, perinatales y ambientales. En un porcentaje considerable de niños, el TDAH persiste en la edad adulta con consecuencias muy desfavorables, vinculadas con el escaso rendimiento académico, la falta de adaptación social, el desajuste laboral y social y la adicción a drogas. Además, diversos trabajos mostraron que los pacientes con TDAH tienen mayor riesgo de presentar otras anormalidades psiquiátricas. De hecho, se considera que entre un 13% y un 51% de los enfermos con TDAH tienen trastornos de internalización, en tanto que el 43% al 93% presentan, simultáneamente, trastornos de externalización. Asimismo, alrededor de 65% y 23% de los pacientes tienen trastorno negativista desafiante y trastorno de ansiedad, respectivamente. Las interacciones genético-ambientales tendrían un papel decisivo en el pronóstico desfavorable de estos enfermos. Algunos factores, por ejemplo el trastorno de ansiedad, el cociente intelectual y la gravedad del TDAH complican sustancialmente la respuesta al tratamiento. Por el contrario, la asistencia apropiada, el uso oportuno de los fármacos indicados y la participación familiar mejoran la evolución del trastorno. Los autores señalan que en los centros públicos de atención médica ambulatoria multidisciplinaria de Tarragona y Reus se brinda asistencia a alrededor de 90 000 menores de 18 años; la prevalencia estimada de TDAH en 2009 fue de 18%, cifra que pone de manifiesto la importancia que la enfermedad tiene en términos médicos y de salud pública. Sin embargo, se cuenta con poca información acerca de las características clínicas de los enfermos asistidos en este ámbito; la cual, empero, es fundamental para la planificación de los abordajes de terapia. En la presente investigación se evaluó el índice de persistencia o de agravamiento del TDAH y se analizaron los posibles factores de influencia asociados con dicha evolución. El objetivo esencial fue identificar aquellos aspectos que con intervenciones puntuales podrían mejorar el pronóstico de la enfermedad.

Pacientes y métodosLa investigación descriptiva abarcó 88 pacientes derivados a centros de salud mental infanto-juvenil para la evaluación y el tratamiento del TDAH; fueron incluidos los enfermos en tratamiento activo en enero de 2010, en quienes el diagnóstico de TDAH se realizó entre 1999 y 2008. Los pacientes debían reunir los criterios diagnósticos de TDAH según la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) con adaptación de los subtipos según el DSM-IV y debían haber sido tratados en forma estable durante al menos dos años. Se excluyeron los enfermos con retraso mental, trastorno generalizado del desarrollo, psicosis o trastornos orgánicos cerebrales. En España, destacan los autores, los enfermos con TDAH habitualmente son tratados con fármacos y con técnicas psicoterapéuticas; el abordaje también incluye la psicoeducación y la orientación a los padres y profesores, métodos cognitivos conductuales e intervenciones específicamente dirigidas al niño, tales como regulación emocional y autocontrol. Se tuvieron en cuenta los datos sociodemográficos y familiares. En las instituciones se aplican protocolos diagnósticos y terapéuticos generales, valoraciones neuropsicológicas (de inteligencia y atención) y cuestionarios que permiten conocer los síntomas de TDAH, otros problemas de conducta y los trastornos emocionales. En términos evolutivos se utilizó la escala de Impresión Clínica Global de Mejoría (ICG-M), con la cual se determinan las modificaciones respecto del estado basal. La escala tiene una puntuación de 0 a 7; los puntajes más altos reflejan agravamiento importante de la enfermedad. En los análisis, según la evolución, los pacientes fueron clasificados en tres grupos: niños con mejoría clínica (ICG-M de 1 a 3 puntos); pacientes sin cambios (ICG-M de 4 puntos) y enfermos con agravamiento (progresión del ICG-M de 5 a 7 puntos). Las variables predictivas de evolución en cada grupo se compararon con pruebas de chi al cuadrado, de ANOVA con corrección de Bonferroni y de Kruskal-Wallis, según el caso. Mediante modelos de regresión logística se identificaron los factores predictivos de evolución.

ResultadosLos enfermos fueron seguidos en promedio durante cuatro años (47.5 ± 23.3 meses); el 81.8% de la muestra fue de sexo masculino. Los pacientes tenían 11.3 ± 2.31 años en promedio (6 a 17 años) en tanto que la edad al momento del diagnóstico fue de 7.5 ± 1.9 años (4 a 12 años). El 92% de los enfermos presentaba TDAH combinado, el 5.7% tenía TDAH con inatención y el 2.3%, TDAH hiperactivo-impulsivo. El 12.19% de los enfermos no recibía tratamiento farmacológico. La edad, el sexo, la edad al momento del diagnóstico y el subtipo de TDAH no influyeron en la evolución. En cambio, la terapia farmacológica ejerció efectos muy significativos (p = 0.001). Con elevada frecuencia se constataron antecedentes familiares de trastornos mentales, asociados con pronóstico adverso; los trastornos emocionales representaron la comorbilidad psiquiátrica más común. El 69.31% de los enfermos presentó mejoría del TDAH y el 30.6% no mostró cambios o presentó agravamiento de la enfermedad. Se comprobó mejoría en el 100% de los pacientes con TDAH e inatención y en el 74.6% de los enfermos con TDAH subtipo combinado; los dos pacientes con TDAH subtipo hiperactivo-impulsivo permanecieron sin cambios. Las comorbilidades psiquiátricas, la ausencia de tratamiento farmacológico, las anomalías en la crianza, las características familiares y ambientales anómalas, los factores estresantes psicosociales, la adicción a drogas y la presencia de trastorno antisocial en el padre fueron

factores asociados sustancialmente con evolución desfavorable (sin cambios o agravamiento). Las comorbilidades psiquiátricas, el tratamiento farmacológico, la relación familiar, la crianza anómala, el ambiente adverso y el estrés psicosocial explicaron el 31.9% de la evolución adversa. Las variables de mayor influencia en este sentido fueron la ausencia de tratamiento farmacológico (odds ratio [OR] = 15.82; intervalo de confianza [IC] del 95%: 2.71 a 92.19; p = 0.002) y la presencia de dos comorbilidades psiquiátricas (OR = 4.81; IC 95%: 1.02 a 22.64; p = 0.047).

DiscusiónLos hallazgos de la presente investigación indican que uno de cada tres niños con TDAH evoluciona desfavorablemente; además, ponen de manifiesto la importancia del abordaje multifacético, del tratamiento farmacológico y del control de los factores de riesgo en términos de la mejoría clínica. En comparación con los resultados de otras series, la prevalencia de comorbilidades fue inferior en esta ocasión, posiblemente como consecuencia de la falta de detección adecuada de los trastornos psiquiátricos concomitantes. En este contexto, la aplicación de entrevistas semiestructuradas específicas sería, sin duda, de gran valor, destacan los expertos. Si bien se ha demostrado que la mayor frecuencia de visitas médicas se asocia con una mejor evolución, este abordaje no siempre es posible. Un subgrupo de pacientes tiene TDAH grave y en ellos es necesaria una estrategia terapéutica más intensiva, especialmente destinada a corregir los factores de riesgo y al tratamiento de las comorbilidades, para lo cual, sin embargo, todavía no se dispone de pautas específicas. Tal como lo han sugerido otras investigaciones, la depresión materna (con una prevalencia de 15.9%) no fue un factor predictivo de pronóstico desfavorable. Sin duda, la asistencia regular influye positivamente sobre la evolución. La falta de tratamiento farmacológico afecta el pronóstico en forma adversa, incluso en los casos de TDAH leve. Aunque algunos grupos sostienen que en estos enfermos, la terapia psicológica estructurada sería suficiente y evitaría el uso de fármacos, esta modalidad terapéutica no es factible en todos los centros; además se requieren niveles altos de coordinación y de apoyo escolar. Aun así, se necesitan más estudios para establecer con precisión cuáles son los abordajes más rentables. El seguimiento prolongado (más de cuatro años, en promedio) y la aplicación de la ICG representan las principales ventajas del estudio; sin embargo, por el diseño retrospectivo, los resultados de la investigación no se pueden extrapolar a otras poblaciones. En conclusión, un porcentaje sustancial de pacientes con TDAH no mejora luego de dos años de tratamiento ambulatorio; las comorbilidades psiquiátricas, los factores de estrés psicosocial y la ausencia de tratamiento farmacológico influyen decisivamente en este sentido, concluyen los autores.

EL ULTRASONIDO EN EL ICTUS AGUDO (especial para SIIC © Derechos reservados) IntroducciónLas técnicas neurosonológicas son herramientas fáciles de utilizar y de bajo costo que nos permiten la valoración urgente del paciente con ictus agudo. Además, tanto la ecografía Doppler transcraneal (EDTC) como el dúplex transcraneal (DuTC) y el dúplex carotídeo (DC) pueden

realizarse con dispositivos portátiles, lo que favorece su utilización inmediata, incluso en el Servicio de Urgencias. En el ictus isquémico agudo, la neurosonología permite la monitorización de las arterias cerebrales intracraneales y extracraneales, facilitando la indicación de terapias de reperfusión1,2 y ayudando a establecer un pronóstico clínico3-6 en poco tiempo. Además, la EDTC tiene un efecto terapéutico al potenciar la recanalización tras la administración de activador tisular del plasminógeno (tPA) intravenoso (IV).7 Por otra parte, el DuTC nos permite, además del estudio del polígono de Willis, la valoración del parénquima cerebral, por lo que es una técnica emergente en la monitorización de la evolución de las hemorragias cerebrales, el efecto masa intracraneal y la hidrocefalia.8-10 El DC, además de diagnosticar estenosis carotídeas y la presencia de disecciones, nos proporciona información sobre las características de las placas carotídeas, lo que ayunda a identificar aquellas que son más inestables.11 En el presente trabajo se revisa la utilidad de la EDTC, el DuTC y el DC en la evaluación del ictus isquémico y hemorrágico agudo, con especial énfasis en sus nuevas aplicaciones.

La EDTC en la monitorización de la recanalización arterial luego de tratamientos intravenosos y endovasculares La monitorización con EDTC en el ictus agudo permite desde evaluar una obstrucción de una arteria intracraneal hasta medir el grado de flujo residual tras la administración de tPA IV.12-14 Estas variaciones del flujo arterial han sido graduadas, plasmándose en la escala de flujo residual Thrombolysis in Brain Ischemia (TIBI).15 Dicha escala establece seis grados de flujo sanguíneo: grado 0 = flujo ausente, grado 1 = flujo mínimo, grado 2 = flujo amortiguado, grado 3 = flujo disminuido, grado 4 = flujo acelerado y grado 5 = flujo normal.13 La clasificación TIBI puede utilizarse en todas las arterias intracraneales, en particular en la región donde presuntamente se encuentra la obstrucción o justo distal a ésta. Los grados de flujo TIBI se correlacionan con la gravedad del ictus isquémico y se corresponden con los grados de recanalización arterial medida por angiografía utilizando la escala TIMI.17 Los pacientes con ictus isquémico agudo que presentan flujo residual en la arteria afectada tienen el doble de probabilidad de recanalización temprana con tPA IV, mientras que los que no, tienen el 20% menos de probabilidad de recanalización.18 Además, una oclusión persistente o una reoclusión tras la fibrinolisis se asocia con un empeoramiento clínico y una peor evolución a largo plazo.5 También se ha descrito que el lugar de la oclusión arterial, establecida con los grados TIBI, se relaciona con la respuesta clínica a la fibrinolisis. Los pacientes con menor probabilidad de una repuesta temprana o tardía al tratamiento fibrinolítico son aquellos en los que no se detecta flujo residual en la arteria intracraneal o que presentan una oclusión distal de la arteria carótida interna (ACI).6 Por otra parte, la EDTC ha sido utilizada para monitorizar la recanalización arterial tras la aplicación de terapias de recanalización endovasculares, como tPA intraarterial (IA), dispositivos de extracción mecánica como el MERCI y el Penumbra, así como angioplastia con stent intracraneal. La inyección del contraste IA produce señales de alta intensidad e incrementa la velocidad media de flujo (VMF). La colocación del dispositivo MERCI provoca señales de corta duración y de alta intensidad con un decremento transitorio de la VMF del 11.5%. El sistema Penumbra produce señales de baja intensidad con un gran decremento de la VMF durante la aspiración. El tPA IA aumenta en un 7.5% la VMF en comparación con el MERCI y el Penumbra. Además, la EDTC en modo M puede detectar en tiempo real la reoclusión arterial, la embolización arteria-arteria, la presencia de embolismo aéreo durante el procedimiento y la hiperperfusión tras las terapias endovasculares.19 Un estudio reciente mostró que el incremento de la velocidad diastólica final (VDF) mediante EDTC se asociaba con la recanalización/reperfusión completa, la mejoría

neurológica precoz y la evolución funcional favorable, perfilándose como un nuevo factor predictor del éxito de las terapias de reperfusión.20 Utilidad del DuTC en la monitorización de la recanalización arterial en el ictus isquémico agudoEn los últimos años han crecido de manera exponencial los estudios que demuestran la utilidad del DuTC para localizar y establecer el grado de una lesión vascular (oclusión/estenosis).21 Además, varios trabajos han comparado el uso del DuTC en el infarto agudo con técnicas de imagen convencionales, como angioRM, angioTC e incluso arteriografía cerebral, obteniendo buenas correlaciones con todos ellos.22-27 La limitación más importante del DuTC es la mayor frecuencia de ventana temporal inadecuada para realizar el estudio diagnóstico, que se solventa fácilmente con el uso de ecopotenciadores (EP)23 (Figura 1). Sin embargo, es importante saber que los EP incrementan la velocidad de flujo en aproximadamente un 30%.

De la misma manera que se han elaborado los criterios TIBI para establecer el grado de flujo residual mediante la EDTC, una comisión de expertos ha propuesto recientemente los criterios COGIF (Consensus On Grading Intracranial Flow obstruction) para el DuTC:28 un COGIF 1 implicaría la oclusión completa del vaso y la ausencia de flujo (equivale a TIBI 0); el COGIF 2 supone la ausencia de flujo diastólico (equivale a TIBI 1) y sugiere una canalización parcial; en el COGIF 3 coexisten bajas velocidades sistólica y diastólica y también sugiere una recanalización parcial (equivale a los TIBI 2-3), y por último el COGIF 4 corresponde a una perfusión completa, en donde se diferencian 3 subcategorías: flujo normal, flujo estenótico (con aumento de velocidades focales) y flujo aumentado en un segmento o hiperperfusión (engloba los criterios TIBI 4-5) (Figura 2).

Los criterios COGIG también pueden utilizarse para monitorizar la recanalización del vaso en función de los cambios de la circulación cerebral valorados mediante DuTC. Así, consideraremos las siguientes situaciones: 1) recanalización: existe una mejora en el grado COGIF respecto de la situación basal; 2) recanalización parcial: mejora = 1 grado COGIF respecto del COGIF basal; 3) recanalización completa: mejora desde cualquier grado COGIF basal hasta un grado COGIF 4 final; 4) no hay cambios: no existe una diferencia entre el grado COGIF basal y el final; y 5) empeoramiento: deterioro = 1 grado en la escala COGIF que, en ocasiones, es debido a reestenosis/oclusión del vaso estudiado.28 Los grados COGIF se utilizan, por el momento, en el ámbito de la investigación y se requieren estudios de validación en la práctica clínica. Ultrasonido transcraneal terapéuticoEl ultrasonido (US) transmite energía mecánica al trombo intraarterial, que puede movilizarlo y aumentar su superficie de exposición al tPA, favoreciendo su lisis. El ensayo clínico Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic TPA (CLOTBUST), demostró que la aplicación continua de ultrasonido mediante EDTC a una frecuencia de 2 MHz en el punto de la oclusión arterial intracraneal potenciaba de manera segura la recanalización tras el tPA IV en pacientes con infarto cerebral, con una tendencia no significativa a una mejor evolución clínica.7 Un estudio analizó los efectos del US con monitorización por EDTC asociado con microburbujas (MB) de galactosa, un contraste ecográfico, en la recanalización de la ACM durante la fibrinólisis IV. La tasa de recanalización con la combinación de tPA + US + MB fue incluso mayor que la obtenida con tPA + US, sin un aumento en la frecuencia de hemorragias intracraneales, y con una tendencia a una mejor evolución clínica a corto y a largo plazo. El mecanismo subyacente a estos resultados es que la destrucción de las MB por el US en la superficie del trombo puede estar asociada con la fragmentación de éste, su disolución, o ambas.29 Un ensayo clínico reciente analizó la eficacia de la infusión de MB de gas perflutren con cubierta lipídica combinadas con tPA IV y EDTC en pacientes con isquemia cerebral aguda. El estudio concluyó que las MB eran seguras a dosis bajas (1.4 ml); sin embargo, las dosis más altas (2.8 ml) se asociaron con la presencia de transformación hemorrágica intracraneal grave, por lo que el estudio se interrumpió de manera prematura.30 Se requieren más estudios para establecer el papel de las MB en la potenciación segura de la fibrinólisis IV. Por otro lado, varios estudios han analizado la acción del DuTC en la potenciación de la fibrinólisis sistémica en trombosis agudas de la ACM. Aunque el DuTC produce una aceleración de la recanalización y una tendencia a un mejor pronóstico, el número de hemorragias intracraneales sintomáticas y asintomáticas tiende a ser mayor.31 Por ello, son necesarias más investigaciones que prueben si la aplicación transcraneal prolongada de US mediante DuTC durante la trombólisis IV es segura.

El DuTC en la valoración del edema cerebral y el efecto masa intracranealEl pronóstico del paciente con infarto cerebral se relaciona directamente con la aparición de edema cerebral, sobre todo si se produce a desviación de la línea media. El DuTC nos permite visualizar el parénquima cerebral y los ventrículos, por lo que se vislumbra como una técnica potencialmente útil para el diagnóstico y monitorización del edema y el efecto masa cerebral.

Diversos estudios han demostrado la utilidad de esta técnica para detectar y monitorizar en el

tiempo el desplazamiento de la línea media. La medida se lleva a cabo comparando la distancia desde la calota craneal hasta el III ventrículo en ambos lados de la cabeza, lo que ha mostrado una excelente correlación con la TC cerebral.9,32 Estudio del hematoma cerebral mediante DuTCEl DuTC puede evaluar la presencia de hematomas cerebrales, ya que estos se muestran muy ecogénicos en relación con el resto del parénquima cerebral (Figura 3).

Seidel et al. observaron una alta sensibilidad (90%) y especificidad (97.4%) del DuTC en la detección de transformación hemorrágica en pacientes con infarto cerebral, tanto en los que habían recibido trombólisis como en los que no, y demostraron su aparición en las primeras 60 horas tras el inicio de los síntomas.33 Además, el DuTC también ha demostrado su validez en el diagnóstico y el seguimiento de la evolución de los hematomas intraparenquimatosos a las 6 horas del ingreso, con buena correlación con las imágenes obtenidas mediante TC craneal, tanto en cada uno de los tres diámetros como en el volumen total (r = 0.82, p = 0.001).34 Esto supone una ventaja para el seguimiento de los pacientes con hematoma cerebral, ya que permite evaluarlos a pie de cama, y evitar de esta maneras su traslado a la sala de radiología y la exposición a radiaciones innecesarias.

Papel del DuTC en la monitorización de la hidrocefalia El DuTC permite la visualización de los ventrículos cerebrales, abriendo un abanico de potenciales utilidades en el paciente con ictus. Un estudio reciente analizó su capacidad para evaluar el aumento de tamaño de los ventrículos en pacientes con hemorragia cerebral e hidrocefalia a los que se les había colocado un drenaje ventricular o lumbar externo y en los que se pretende comenzar a cerrar dicho drenaje por mejoría clínica. Un aumento en la anchura del ventrículo lateral de 5.5 mm tras el cierre del drenaje mostró una alta sensibilidad (100%) y especifilidad (83%) para la indicación de la apertura de dicho drenaje, con una excelente correlación con las imágenes de TC cerebral.10 Caracterización de la placa de ateroma carotídea en el ictus agudo Hasta hace relativamente poco tiempo, sólo era importante establecer el grado de estenosis de las placas carotídeas sintomáticas en pacientes con ictus agudo, con el fin de indicar tratamientos como la endarterectomía carotídea o la angioplastia. Sin embargo, en los últimos años está cobrando una importancia creciente el analizar también la ecomorfología de la placa, ya que puede ser un factor pronóstico de recurrencia. La ecogenicidad de la placa de ateroma medida con DC está relacionada con su composición histológica.35,36 Las placas inestables tienen mayor

contenido lipídico y, con mayor frecuencia, hemorragias intraplaca, características éstas que están relacionadas con la ecolucencia (baja ecogenicidad). Sin embargo, el tejido fibroso y el calcio, ambos relacionados con placas estables, son más ecogénicos. La mayor ecolucencia de la placa se asocia con la aparición de eventos isquémicos neurológicos37 y con un incremento en el número de embolias luego de endarterectomía o angioplastia con colocación de stent carotídeo.38,40 El análisis de la ecolucencia de la placa carotídea responsable de una isquemia cerebral aguda podría ser de utilidad para establecer el mecanismo y el riesgo de un evento isquémico. Un estudio reciente ha demostrado que los valores bajos en la mediana de la escala de grises (GSM, del inglés Gray Scale Median) estandarizada de las placas carotídeas con estenosis del 30% al 99% se correlacionan con los síntomas y la presencia de microembolias en EDTC40 (Figura 4). Además, un estudio realizado en nuestro centro ha mostrado que, en pacientes con placas de ateroma carotídeas bilaterales, las placas sintomáticas son más ecolucentes, con un valor umbral de la GSM < 24.5 como factor predictor de síntomas, independientemente del grado de estenosis.41

Por otro lado, la ecolucencia de la placa carotídea, medida con la GSM estandarizada, se modifica en las primeras horas o días después de producirse un evento isquémico cerebral, lo que podría ser un indicador precoz de remodelación.42 Sin embargo, se desconoce la utilidad de la monitorización de los cambios de ecolucencia de las placas en la predicción de recurrencias. ConclusiónEl uso de técnicas neurosonológicas ha revolucionado el diagnóstico rápido y a bajo costo del paciente con infarto cerebral agudo, con un efecto terapéutico adicional durante la fibrinólisis. Asimismo, comienzan a mostrar su utilidad en el diagnóstico de las hemorragias cerebrales y en la monitorización de sus complicaciones. Por todo ello, las técnicas neurosonológicas deben ser una parte esencial de la formación y la práctica en el campo de las afecciones cerebrovasculares.

Bibliografía del artículo Bibliografía

1. Song JK, Cacayorin ED, Campbell MS, y col. Intracranial balloon angioplasty of acute terminal internal carotid artery occlusion. AJNR Am J Neuroradiol 23:1308-1312, 2002.2. Eckstein HH, Schumacher H, Dorfler A, y col. Carotid endarterectomy and intracranial thrombolysis: simultaneous and staged procedures in ischemic stroke. J Vasc Surg 19:459-471, 1999.3. Wong KS, Li H, Chan YL, Ahuja A, Lam WWM, Wong A, Kay R. Use of transcranial Doppler ultrasound to predict outcome in patients with intracranial large-artery occlusive disease. Stroke 31:2641-2647, 2000.4. Purroy F, Montaner J, Delgado P, y col. Usefulness of urgent combined carotid/transcranial ultrasound testing in early prognosis of TIA patients. Med Clin (Barc.) 126:647-50, 2006.5. Saqqur M, Molina CA, Salam A, y col. for the CLOTBUST Investigators. Clinical deterioration after intravenous recombinant tissue plasminogen activator treatment: a multicenter transcranial Doppler study. Stroke 38:69-74, 2007.6. Saqqur M, Uchino K, Demchuk AM, y col. for the CLOTBUST Investigators. Site of arterial occlusion identified by transcranial Doppler predicts the response to intravenous thrombolysis for stroke. Stroke 38:948-954, 2007.7. Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, y col. for the CLOTBUST Investigators. Ultrasound-enhanced thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med 351:2170-2178, 2004.8. Santamarina E, Delgado-Medeiros R, Rubiera M, y col. Transcranial duplex sonography for monitoring hyperacute intracrerebral hemorrhage. Stroke 40:987-990, 2009.9. Bertram M, Khoja W, Ringleb P, Schwab S. Transcranial colour-coded sonography for the bedside evaluation of mass effect after stroke. European Journal of Neurology 7:639-646, 2000.10. Kiphuth IC, Huttner HB, Struffert T, Schwab S, Köhrmann M. Sonographic monitoring of ventricle enlargement in poshemorrhagic hydrocephalus. Neurology 76:858-862, 2011.11. Martínez-Sánchez P, Ruiz-Ares G, Díez-Tejedor E. Estudio de la placa ateromatosa carotídea. En: Manual de Neurosonología. Ed. Panamericana, Madrid; 2011. pp. 104-116.12. Chernyshev OY, Garami Z, Calleja S, y col. Yield and accuracy of urgent combined carotid/transcranial ultrasound testing in acute cerebral ischemia. Stroke 36:32-37, 2004.13. Martínez-Sánchez P, Tsivgoulis G, Lao A, Sharma V, Alexandrov V. Ultrasound in acute ischemic stroke. Neurologia 24(1):59-68, 2009. 14. Martínez Sánchez P, Serena J, Alexandrov AV, Fuentes B, Fernández-Domínguez J, Díez-Tejedor E. Update on ultrasound techniques for the diagnosis of cerebral isquemica. Cerebrovasc Dis 27 Suppl 1:9-18, 2009.15. Perren F, Loulidi J, Graves R y col. Combined IV-intraarterial thrombolysis: a color-coded duplex pilot study. Neurology 67:324-326, 2006.16. Demchuk AM, Burgin WS, Christou I, y col. Thrombolysis in brain ischemia (TIBI) transcranial Doppler flow grades predict clearly recovery, and mortality in patients treated with tissue plasminogen activator. Stroke 32:89-93, 2001.17. Burgin WS, Malkoff M, Felberg RA, y col. Transcranial Doppler ultrasound criteria for recanalization after thormbolysis for middle cerebral artery stroke. Stroke 13:1128-1132, 2000.18. Labiche LA, Malkoff M, Alexandrov AV. Residual flow signals predict complete recanalization in stroke patients treated with TPA. J Neuroimaging 13:28-33, 2003.19. Rubiera M, Cava L, Tsivgoulis G, y col. Diagnostic criteria and yield or real-time transcranial Doppler monitoring of intra-arterial reperfusion procedures. Stroke 41(4):695-9,

2010.20. Alexandrov AV, Tsivgoulis G, Rubiera M, y col. for the TUCSON Investigator. End-diastolic velocity increase predicts recanalizzation and neurological improvement inpatients with ischemic stroke with proximal arterial occlusions receiving reperfusion therapies. Stroke 41(5):948-52, 2010.21. Eggers J, Pade O, Rogge A, Schreiber SJ, Valdueza JM. Transcranial color-coded sonography successfully visualizes all intracranial parts of the internal carotid artery using the combined transtemporal axial and coronal approach. AJNR Am J Neuroradiol 30(8):1589-1593, 2009.22. Sallustio F, Kern R, Günther M, y col. Assessment of intracranial collateral flow by using dynamic arterial spin labeling MRA and transcranial color-coded duplex ultrasound. Stroke 39: 1894-1897, 2008. 23. Postert T, Braun B, Meves S, y col. Contrast-enhanced transcranial color-coded sonography in acute hemispheric brain infarction. Stroke 30:1819-1826, 1999. 24. Baumgartner RW, Heinrich P, Mattle P, Schroth G. Assessment of = 50% and < 50% intracranial stenoses by transcranial color-coded duplex sonography. Stroke 30:87-92, 1999.25. Kunz A, Hahn G, Mucha D, y col. Echo-enhanced transcranial color-coded duplex sonography in the diagnosis of cerebovascular events: a validation study. AJNR 27:122-127, 2006. 26. Gerriets T, Postert T, Goertler M, y col. DIAS I: duplex-sonographic assessment of the cerebrovascular status in acute stroke: a useful tool for future stroke trials. Stroke 31:2342-2345, 2000.27. Gerriets T, Goertler M, Stolz E, y col. Feasibility and validity of transcranial duplex sonography in patients with acute stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73:17-20, 2002.28. Nedelmann M, Stolz E, Gerriets T, y col. for the TCCS consensus group. Consensus recommendations for transcranial color-coded duplex sonography for the assessment of intracranial arteries in clinical trials on acute stroke. Stroke 40:3238-3244, 2009.29. Molina CA, Ribo M, Rubiera M, y col. Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 37:425-9, 2000.30. Molina CA, Barreto AD, Tsivgoulis G, y col. Transcranial ultrasound in clinica sonothrombolysis (TUCSON) trial. Ann Neurol 66(1):28-38, 2009.31. Eggers J. Acute stroke: therapeutic transcranial color duplex sonography. Front Neurol Neurosci 21:162-70, 2006.32. Gerriets T, Stolz E, König S, y col. Sonographic monitoring of midline shift in space-occupying stroke: an early outcome predictor. Stroke 32:442-447, 2001.33. Seidel G, Cangür H, Albers T, Burgemeister A, Meyer-Wiethe K. Sonographic evaluation of hemorrhagic transformation and arterial recanalization in acute hemispheric ischemic stroke. Stroke 40:119-123, 2009.34. Pérez ES, Delgado-Mederos R, Rubiera M, y col. Transcranial dúplex sonography for monitoring hyperacute intracerebral hemorrage. Stroke 40(3):987-990, 2009.35. Gronholdt ML, Nordestgaard BG, Wiebe BM, y col. Echo-lucency of computerized ultrasound images of carotid atherosclerotic plaques are associated with increased levels of triglyceride-rich lipoproteins as well as increased plaque lipid content. Circulation 97:34-40, 1998.36. Mathiesen EB, Bonaa KH, Joakimsen O. Echolucent plaques are associated with high risk of

ischemic cerebrovascular events in carotid stenosis: the Tromso Study. Circulation 103:2171-2175, 2001.37. Ohki T, Marin ML, Lyon RT, y col. Ex vivo human carotid artery bifurcation stenting: correlation of lesion characteristics with embolic potential. J Vasc Surg 27:463-471, 1998.38. Tegos TJ, Sabetai MM, Nicolaides AN, y col. Correlates of embolic events detected by means of transcranial Doppler in patients with carotid atheroma. J Vasc Surg 33:131-138, 2001.39. Henry M, Henry I, Klonaris C, y col. Benefits of cerebral protection during carotid stenting with the PercuSurge GuardWire system: midterm results. J Endovasc Ther 9:1-13, 2002.40. Sztajzel R, Momjian-Mayor I, Comelli M, Momjian S. Correlation of cerebrovascular symptoms and microembolic signals with the stratified gray-scale median analysis and color mapping of the carotid plaque. Stroke 37:824-829, 2006.41. Ruiz-Ares G, Fuentes B, Martínez-Sánchez P, Martínez-Martínez M, Díez-Tejedor E. Utility of the assessment of echogenicity in identification of symptomatic carotid artery atheroma plaques in ischaemic stroke patients. Cerbrovasc Dis 2011. In press.42. Martínez-Sánchez P, Fernández-Domínguez J, Ruiz-Ares G, Fuentes B, Alexandrov AV, Díez-Tejedor E. Changes in carotid plaque echogenicity with time since the stroke onset: the UNPACK study. Stroke 41:e479, 2010.

LA IDENTIFICACION DE LOS DISTINTOS FENOTIPOS DE LA RINITIS CRONICA TIENE IMPORTANTES REPERCUSIONES EN TERMINOS DE PREVENCION Y TRATAMIENTO

Eskisehir, Turquía

Aunque la rinitis alérgica es una de las formas más comunes y conocidas de rinitis crónica es importante tener en cuenta que un porcentaje considerable de pacientes con los mismos síntomas y signos tiene rinitis no alérgica y que un número aun mayor presenta rinitis mixta. La identificación de estos fenotipos es fundamental para garantizar el tratamiento óptimo de estos pacientes.

Current Allergy and Athma Reports 12(2):115-119 Abr, 2012

Autores:Cingi C, Catili T

Institución/es participante/s en la investigación:University of Osmangazi

Título original:Phenotyping of Allergic Rhinitis

Título en castellano:

Re SIIC editado en:

AlergiaOtorrinolaringología

Atención PrimariaBioquímicaEducación MédicaEpidemiologíaGenética HumanaInmunologíaMedicina FamiliarNeumonologíaOftalmologíaPediatríaSalud Pública

Fenotipos de la Rinitis Alérgica

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3 páginas impresas en papel A4

IntroducciónUna amplia variedad de alérgenos puede ocasionar rinitis alérgica (RA), una enfermedad de la mucosa nasal mediada por la inmunoglobulina (Ig) E específica. La exposición a los alérgenos frente a los cuales el paciente está sensibilizado se asocia con edema y estimulación de las terminaciones nerviosas por diversos mediadores. El resultado final del proceso es la aparición de los síntomas característicos de la rinitis: rinorrea acuosa, obstrucción nasal, estornudos y prurito nasal. La obstrucción nasal, sin embargo, es la manifestación que más molestias ocasiona y que puede asociarse con trastornos del sueño y con deterioro importante de la calidad de vida. Al igual que la mayoría de las enfermedades crónicas, la etiología de la RA es multifactorial, con la participación de factores genéticos y ambientales. Sin embargo, cada uno de los mecanismos fisiopatogénicos que caracterizan la inflamación de la RA tiene propiedades moleculares y estructurales propias. Si bien las Ig, las quimioquinas y las células inflamatorias son similares en todos los pacientes con sensibilización alérgica, las manifestaciones clínicas de la enfermedad varían considerablemente de un paciente a otro y, de hecho, la RA se expresa con fenotipos clínicos distintos. En términos clínicos, ciertos interrogantes que aún no tienen respuesta son particularmente importantes. Por ejemplo, podría ser de gran utilidad comprender por qué algunos pacientes con RA tienen hiperreactividad bronquial, e incluso asma, y por qué en ciertos pacientes con RA predomina la rinorrea, mientras que, en otros, la obstrucción nasal es la principal manifestación. Además, la RA puede comenzar a diferentes edades por motivos que todavía no se comprenden por completo. Las mismas diferencias son válidas para el compromiso de la calidad de vida asociada con la enfermedad. Sin duda, los diversos fenotipos clínicos reflejan influencias genéticas y ambientales. En el presente artículo, los autores analizaron los distintos fenotipos de la RA, con el propósito de asistir a los profesionales involucrados en el tratamiento de los pacientes con RA.

Prevalencia de la RA en relación con la edad y el sexoLa prevalencia de RA en los adultos varía según la región geográfica; por ejemplo, un trabajo realizado en Europa reveló cifras de 17% en Italia, 29% en Bélgica y 21.5% en España. Las modificaciones occidentales en el estilo de vida posiblemente contribuyeron en el aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas en las últimas décadas.Aunque la RA puede aparecer a cualquier edad, los síntomas por lo general surgen antes de los 30 años; no obstante, la enfermedad es poco frecuente en la etapa preescolar. Numerosos estudios prospectivos revelaron frecuencias de 5% a 9.6% en los niños de 4 a 5 años y de 7.2% a 8.5% en los niños de 6 a 7 años. Según los resultados de una investigación, el parto pretérmino reduciría el riesgo de RA en años posteriores de la vida como consecuencia del efecto protector asociado con la exposición precoz a patógenos ambientales. En otro trabajo, algunos hallazgos fenotípicos, entre ellos las pruebas cutáneas positivas, las sibilancias recurrentes, el eccema, los antecedentes familiares y el sexo masculino, fueron factores predictivos independientes de RA a los 4.5 años. De manera llamativa, en el mismo estudio, la incorporación del pescado en la dieta durante los años de la etapa preescolar protegió contra la aparición de RA. En concordancia,

otros estudios revelaron un menor riesgo de enfermedades alérgicas en asociación con el mayor consumo de pescado en los primeros años de la infancia. Aunque la RA afecta por igual a los adultos de ambos sexos, en la población pediátrica es más frecuente entre los varones, con algunas excepciones. Por ejemplo, en una investigación prospectiva, la RA, y especialmente la asociada con sensibilización frente a epitelios de mascotas, fue más frecuente en las niñas, tal vez como consecuencia de los elementos de decoración que utilizan las niñas en sus habitaciones y que favorecerían el reservorio de alérgenos.

Subtipos de pacientes con RAEn algunos pacientes con RA predomina la rinorrea, mientras que, en otros, la obstrucción nasal es el síntoma más importante. Cada uno de estos fenotipos afectaría en forma distinta la calidad de vida.En la fisiopatogenia de la obstrucción nasal de la RA participan la reacción de fase precoz y la reacción de fase tardía. En el primer caso, la histamina es el principal mediador inflamatorio, asociado con vasodilatación y edema de la mucosa. En la congestión también participan otros mediadores, entre ellos, los leucotrienos, las prostaglandinas, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 4. El principal hallazgo de la reacción de fase tardía es el reclutamiento de células inflamatorias que contribuyen en la persistencia de la congestión nasal. Se han encontrado diferencias importantes en la mucosa nasal, entre los sujetos sanos y los pacientes con RA perenne y rinorrea como síntoma predominante. En un trabajo, la estimulación con bradiquinina se asoció con efectos distintos en los sujetos sanos, en los pacientes con rinitis no alérgica y en los pacientes con RA. De hecho, se comprobaron niveles más altos de lactoferrina en la secreción nasal de los pacientes con RA perenne, un fenómeno que sugiere que, en estos últimos, la secreción glandular es más importante.

Clasificación de la RA y estrategias terapéuticasComo consecuencia de la amplia diversidad de fenotipos, no siempre es fácil seleccionar el tratamiento óptimo. Sin embargo, el nuevo sistema de clasificación de la enfermedad ha contribuido muy favorablemente en este sentido. Históricamente, la RA se clasificaba en estacional o perenne, mientras que la clasificación actual propuesta por Bousquet y col. en las normativas Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) es más “funcional” y, por lo tanto, más adecuada para el tratamiento de los pacientes en la práctica diaria. La consideración de la gravedad de la enfermedad (leve o moderada a grave) también tiene importancia terapéutica. El sistema propuesto por las normas ARIA ha sido validado en numerosos trabajos en adultos y niños. Según estas normativas, la RA se clasifica en función de la duración y la cronicidad de los síntomas en RA intermitente (síntomas < 4 días por semana o < 4 semanas por año) y en RA persistente (manifestaciones clínicas > 4 días por semana y > 4 semanas por año) y según la gravedad de la enfermedad en RA leve (los síntomas no son molestos y no comprometen la calidad del sueño, las actividades diarias ni el rendimiento escolar y laboral) y en RA moderada a grave, cuando los síntomas son intensos y afectan considerablemente la calidad del sueño, la realización de las actividades diarias, el rendimiento escolar y la productividad laboral. Sin duda, esta clasificación refleja muy bien el deterioro de la calidad de vida vinculado con la rinitis.

Asma y otras comorbilidadesUno de los aspectos de mayor relevancia clínica de la RA es su posible asociación con el asma,

la sinusitis y la conjuntivitis. El asma ocasiona morbilidad grave y compromete sustancialmente la calidad de vida. Aunque se han postulado numerosas hipótesis, los mecanismos exactos que participan en la aparición simultánea de RA y asma todavía no se conocen con precisión.Los estudios epidemiológicos revelaron que entre el 15% y 40% de los pacientes con rinitis tiene el fenotipo asmático; la frecuencia es más alta aún (25% a 40%) en los pacientes con RA más grave (o persistente) y se reduce (10% a 15%) en los sujetos con RA de menor gravedad (o intermitente). Un estudio genético reciente reveló las bases moleculares de estas interacciones. Según los resultados del trabajo, el genotipo CC16 38A/38A (proteína secretoria de las células de Clara, CC16, secretoglobulina 1A1) se vincula con la aparición precoz de asma en los niños con RA. En una investigación en 1 314 recién nacidos sanos, seguidos hasta los 13 años, se comprobó que los niños con RA en la edad preescolar tuvieron mayor riesgo de sibilancias a los 5 años y a los 13 años. Los factores ambientales, además de los genéticos, indudablemente influyen en la evolución. En efecto, los pacientes que presentan sensibilización frente a alérgenos perennes son más susceptibles a tener asma en comparación con los pacientes con sensibilización a alérgenos estacionales. Por el momento, sin embargo, se desconoce si los sujetos con sensibilizaciones múltiples tienen un fenotipo más grave y más comorbilidades, en comparación con los individuos sensibilizados a un único alérgeno. El conocimiento preciso de la interacción entre la RA y el asma es fundamental para optimizar el tratamiento y es posible que, en un futuro, la identificación de los pacientes con RA y fenotipo asmático permita adoptar estrategias preventivas específicas para evitar o demorar la aparición de asma.

RA, rinitis no alérgica y rinitis mixtaLa RA es una de las formas de rinitis crónica. Según el Joint Task on Practice Parameters in Allergy, Asthma and Immunology, el 43% de los pacientes con rinitis crónica tiene RA, el 23% de los individuos presenta rinitis no alérgica y el 34% tiene rinitis mixta (RM). Este último fenotipo debe ser especialmente considerado en el diagnóstico diferencial de los pacientes con rinitis crónica por las repercusiones terapéuticas. De hecho, en estos casos, el tratamiento difiere del que se indica habitualmente en los pacientes con RA clásica, mediada por IgE. En términos generales, es común que los profesionales consideren que todos los pacientes con rinitis crónica tienen RA porque ésta es la forma más común y conocida. Los medios de comunicación también han contribuido con esta creencia. Si bien por el momento se dispone de escasas herramientas para distinguir los distintos fenotipos de rinitis crónica, especialmente porque las manifestaciones clínicas y los hallazgos en el examen físico son semejantes, los antecedentes clínicos (el momento de inicio de las manifestaciones clínicas, la duración, la gravedad y la frecuencia de los síntomas, la exposición a desencadenantes externos y en los hogares, el antecedente personal y familiar de alergias, la presencia simultánea de asma y los tratamientos recibidos) pueden ser factores orientadores muy importantes para diferenciar la RA de la RM. Por ejemplo, la exacerbación sintomática vinculada con la exposición a irritantes ambientales no alergénicos, tales como perfumes, humo del cigarrillo y productos de limpieza, es un hallazgo característico de la RM. En un estudio en 650 individuos que completaron un cuestionario sobre el efecto de 21 factores desencadenantes sobre la gravedad de los síntomas del tracto respiratorio superior, el 15% presentó el fenotipo de RA pura, otro 15% de los pacientes tuvo el fenotipo de rinitis no alérgica clásica y el 70%, un fenotipo compatible con RM.

ConclusionesLa RA representa un importante problema de salud pública en múltiples aspectos. La variedad de fenotipos refleja la diversidad en términos etiopatogénicos y fisiopatológicos, cuya mejor comprensión, sin duda, contribuirá a mejorar la estrategia general de tratamiento de estos pacientes. La presencia simultánea de otras enfermedades, tales como asma y rinosinusitis, conlleva un mayor desafío terapéutico porque, en estos casos, la calidad de vida se compromete mucho más todavía. Numerosos estudios moleculares, genéticos y clínicos en pacientes con RA intentan definir la relación entre la enfermedad del tracto respiratorio superior y el asma e identificar los factores predictivos de asma, en cuyo caso las repercusiones en el ámbito de salud pública podrían atenuarse considerablemente. Desde el punto de vista individual, indudablemente, la información será de gran ayuda para establecer el mejor tratamiento y para adoptar las medidas preventivas necesarias.

COMPARAN EL USO DE INSULINA EN ADULTOS CON DIABETES ENTRE 1995 Y 2007

Atlanta, EE.UU.

En el período de estudio, entre los adultos estadounidenses de 40 años o más se registró un descenso en la utilización de insulina, independientemente del sexo, la edad, el origen étnico y la duración de la diabetes.

Journal of Diabetes and its Complications 26(1):17-22 Feb, 2012

Autores:Ford ES, Giles WH, Li C

Institución/es participante/s en la investigación:Center of Disease Control and Prevention

Título original:Trends of Insulin Use Among US Adults With Type 2 Diabetes: The Behavioral Risk Factor Surveillance System, 1995-2007

Título en castellano:Tendencias en la Utilización de Insulina entre los Adultos Norteamericanos con Diabetes Tipo 2: El Behavioral Risk Factor Surveillance System, 1995 a 2007

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.62 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

EpidemiologíaDiabetología

Administración HospitalariaAtención PrimariaBioquímicaDiabetologíaDiagnóstico por LaboratorioEndocrinología y MetabolismoEpidemiologíaFarmacologíaGeriatríaMedicina FarmacéuticaMedicina FamiliarMedicina InternaNutriciónOftalmologíaSalud Pública

IntroducciónAlrededor de 90% a 95% de todos los enfermos con diagnóstico de diabetes tienen diabetes tipo 2, una enfermedad progresiva caracterizada por la deficiencia de insulina y la resistencia a la hormona, trastornos secundarios a la declinación de la función de las células beta. El control de la glucemia es esencial en términos terapéuticos y para prevenir las complicaciones a largo plazo. De hecho, el United Kingdom Prospective Diabetes Study reveló que por cada 1% de reducción de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), la evolución de la enfermedad mejora ostensiblemente: reducción de 21% del riesgo de cualquier complicación, de 21% en el índice de mortalidad vinculada con la diabetes, de 14% para el infarto agudo de miocardio y de 37% para las complicaciones microvasculares. La insulina fue la primea opción para el tratamiento y sigue siendo la alternativa más eficaz para lograr el descenso de la glucemia. Según los resultados de varias investigaciones, el tratamiento con insulina reduce significativamente el riesgo de complicaciones a largo plazo. Si bien los hipoglucemiantes orales suelen ser eficaces en los enfermos con diabetes tipo 2 de corta evolución, en la medida que la enfermedad progresa, estos fármacos son menos útiles, motivo por el cual en la mayoría de los casos es necesario el agregado de insulina. Según las recomendaciones vigentes, cuando las medidas generales y el tratamiento con metformina en la dosis máxima tolerada no son suficientes para lograr el control metabólico está indicado el agregado de insulina o de sulfonilureas. Sin embargo, en los enfermos con concentración de HbA1c > 8.5% o con síntomas secundarios (sequedad de la boca y de la piel por deshidratación, pérdida de la energía o del peso), la insulina representa la estrategia de elección. Diversos trabajos anteriores mostraron diferencias importantes en el control de la glucemia y en la utilización de insulina en relación con el sexo, la edad, el origen étnico y el índice de masa corporal (IMC). No obstante, se dispone de poca información en relación con las tendencias temporales en el uso de insulina en la población general y en distintas subpoblaciones de pacientes con diabetes. Estos datos, añaden los investigadores, son de gran importancia para los médicos y para los sistemas de salud. En la presente investigación, los autores analizaron las modificaciones en la prevalencia del tratamiento con insulina en sujetos de 40 años o más con diabetes tipo 2, a partir de los datos proporcionados por el Behavioral Risk Factors Surveillance System (BRFSS), de 1995 a 2007.

Pacientes y métodosEl BRFSS, recuerdan los expertos, fue una investigación transversal realizada por los Centers for Disease Control and Prevention; aplicó un diseño de agrupación que permitió seleccionar una muestra representativa de adultos (18 años o más) no institucionalizados, de cada estado. Los datos del BRFSS son utilizados anualmente para conocer la prevalencia de los factores de riesgo asociados con los hábitos de vida y las enfermedades crónicas en todos los estados y territorios estadounidenses. Con la finalidad de reducir al máximo posible los errores diagnósticos entre la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2, en el presente trabajo sólo se consideraron los enfermos de 40 años o más que participaron en el BFRSS entre 1995 y 2007 y en quienes la enfermedad se diagnosticó después de los 30 años o antes de los 30 años, pero sin tratamiento con insulina al momento del estudio. No se incluyeron mujeres con diabetes gestacional. Para 1995 a 2007 y para 2000 a 2007 se dispuso de información sobre el uso de insulina y de hipoglucemiantes orales, respectivamente. Se consideró la utilización de insulina como único tratamiento o en combinación con

hipoglucemiantes. Se tuvieron en cuenta el sexo, la edad (40 a 49 años; 50 a 64 años y 65 años o más), la raza y origen étnico, el nivel educativo y el seguro médico. Otras variables analizadas fueron el IMC, la duración de la diabetes en años (menos de 5, 5 a 14 años y 15 años o más) y la presencia de complicaciones diabéticas (pie diabético y retinopatía). La prevalencia de diabetes tipo 2 y el porcentaje de enfermos tratados con insulina por año de estudio se analizaron en relación con la edad. La proporción de los distintos esquemas de tratamiento se estimó entre 2000 y 2007, con ajuste según la edad. Se aplicaron índices de disparidades (ID) para conocer las diferencias en los porcentajes de pacientes tratados con insulina, según el sexo y la edad.

ResultadosGlobalmente, la prevalencia de diabetes (tipo 1 y tipo 2) ajustada por edad aumentó de 7.6% en 1995 a 12.8% en 2007 (p < 0.001); el porcentaje de pacientes con diabetes tipo 2, con ajuste por edad, fue de 93.6% en 1995 y de 95.5% en 2007 (p = 0.03). La frecuencia de diabetes tipo 2, según el sexo, se incrementó de 7.3% en 1995 a 12.5% en 2007 (p < 0.001) en tanto que las proporciones de enfermos con diabetes tipo 2 tratados con insulina (en forma aislada o en combinación con hipoglucemiantes orales) disminuyó de 36.4% en 1995 a 22.2% en 2007 (p < 0.001). Sin embargo se comprobó un aumento en el porcentaje de pacientes medicados con insulina en combinación con agentes por vía oral (p = 0.0001); el patrón opuesto se comprobó para los enfermos tratados exclusivamente con insulina (p < 0.0001) entre 2000 y 2007. También se constató un leve incremento en la cantidad de enfermos que utilizaban sólo hipoglucemiantes orales (p = 0.04) en tanto que no se produjeron cambios importantes en el porcentaje de sujetos sin ningún tipo de tratamiento farmacológico (p = 0.25). En los modelos con ajuste según el sexo, la edad, la raza, el nivel educativo, el seguro médico, el IMC y la duración de la enfermedad se comprobaron interacciones significativas entre la utilización de insulina y diversas variables: sexo (p < 0.001 entre hombres y mujeres); edad (p < 0.001 en cada grupo de edad); raza y origen étnico (p < 0.001 entre los sujetos blancos no hispánicos y los individuos negros no hispánicos; p = 0.004 entre los hispánicos y p = 0.66 entre los asiáticos); IMC (p < 0.001 en las tres categorías evaluadas) y duración de la diabetes (p < 0.001 en cada categoría). No se encontraron modificaciones en la prevalencia de utilización de insulina entre los enfermos con pie diabético y retinopatía; con retinopatía exclusivamente o sólo con pie diabético, entre 2000 y 2007 (p > 0.05 en todos los casos). En cambio, se observó una disminución significativa en la frecuencia de uso de insulina entre los enfermos sin complicaciones diabéticas (p = 0.04). Se observaron diferencias importantes en el uso de insulina para cada año, en relación con la raza y el origen étnico; las cuales, sin embargo, tendieron a disminuir en el transcurso del tiempo.

DiscusiónLos hallazgos del presente estudio muestran globalmente una tendencia en descenso en el porcentaje de enfermos con diabetes tipo 2, tratados con insulina entre 1995 y 2004, con cifras sostenidas entre 2004 y 2007. La tendencia fue independiente del sexo, de la edad, del origen étnico, del IMC y de la duración de la enfermedad. Cabe destacar, sin embargo, que en el período de estudio la prevalencia de la monoterapia con insulina se redujo, en tanto que se comprobó un aumento en el uso de insulina en combinación con los hipoglucemiantes orales.

Diversos estudios confirmaron la existencia de numerosos obstáculos psicosociales para iniciar y para continuar la terapia con insulina; algunos de los factores importantes en este sentido incluyen el temor a las inyecciones, las creencias erróneas en relación con las posibles consecuencias adversas de la insulina y los efectos adversos asociados con el tratamiento, especialmente hipoglucemia y aumento del peso. La depresión, un trastorno frecuente entre los sujetos con diabetes, también influiría en las percepciones acerca del uso de insulina. Si bien el control estricto de la glucemia reduce el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares, al menos tres estudios recientes no encontraron beneficios importantes a partir del descenso de la glucemia a valores casi normales, especialmente en los enfermos con diabetes de larga data, con antecedentes de hipoglucemia grave y con aterosclerosis avanzada. En este contexto, algunas modalidades de terapia insulínica ciertamente se asocian con mayor riesgo de hipoglucemia; más aun, algunos trabajos epidemiológicos de Europa sugirieron que algunos análogos de la insulina incrementarían el riesgo de cáncer. Estos hallazgos podrían explicar, al menos en parte, las observaciones del presente estudio. La disminución de la frecuencia de la monoterapia con insulina registrada en esta investigación coincide con los resultados de los trabajos National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), en los cuales la prevalencia de la monoterapia con insulina disminuyó de 24.2% entre 1988 y 1994 a 16.4% entre 1999 y 2000, en tanto que la terapia combinada con insulina e hipoglucemiantes aumentó de 3.1% a 11% entre 2000 y 2007. Nuevamente, este fenómeno podría obedecer al reconocimiento de los posibles efectos adversos de la insulina. En conclusión, los hallazgos del presente estudio poblacional tienen una relevancia decisiva en términos clínicos y de salud pública; en el futuro deberán aunarse los esfuerzos para que los enfermos que requieren tratamiento con insulina no retrasen su inicio; los avances farmacéuticos en los sistemas de liberación de la hormona sin duda ayudarán a modificar el patrón actual de prescripciones y a que la terapia con insulina sea mejor aceptada por los pacientes y por los profesionales, señalan por último los autores.

INFORMAN LOS MECANISMOS NEUROBIOLOGICOS RELACIONADOS CON LA INGESTA COMPULSIVA DE ETANOL

Chapel Hill, EE.UU.

La vía de señalización del receptor tipo 1 para la corticorrelina es relevante para la modulación de la ingesta compulsiva aguda de etanol. Las anomalías transitorias en estas vías modularían la ingesta compulsiva, mientras que las alteraciones definitivas se vincularían con la dependencia.

Alcoholism: Clinical and Experimental Research 36(2):193-196 Feb, 2012

Autores:Thiele TE

Re SIIC editado en:

Toxicología

NeurologíaAnatomía PatológicaBioquímicaEndocrinología y Metabolismo

Institución/es participante/s en la investigación:University of North Carolina

Título original:Commentary: Studies on Binge-Like Ethanol Drinking May Help to Identify the Neurobiological Mechanisms Underlying the Transition to Dependence

Título en castellano:Comentario: los Estudios sobre el Consumo Compulsivo de Etanol Serían Utiles para Identificar los Mecanismos Neurobiológicos Subyacentes de la Transición a la Dependencia

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.21 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLa dependencia del alcohol y la recaída de los pacientes en abstinencia alcohólica se reconocen como problemas graves para la salud pública. Sin embargo, el consumo excesivo de alcohol y la ingesta aguda compulsiva (IAC) pueden surgir antes de la dependencia, pero no han sido investigados con la misma magnitud. El National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism ha definido la IAC como un patrón de consumo de alcohol que provoca niveles de alcoholemia superiores a 0.08% (80 mg/dl); esta modalidad corresponde a la ingesta de 5 o 4 medidas en 2 horas para varones y mujeres, respectivamente. Mientras que en los Estados Unidos el 90% del alcohol consumido por los menores de 21 años corresponde a casos de IAC, el 70% de estos eventos se describe en individuos de al menos 26 años. Por lo tanto, se admite que este patrón de ingestión de alcohol no se restringe a los sujetos jóvenes, sino que representa una conducta de riesgo prevalente en los adultos. La repetición de eventos de IAC se ha vinculado con consecuencias deletéreas a corto y a largo plazo, entre las que se encuentran las alteraciones del estado de ánimo, el incremento de la agresividad y las alteraciones del juicio y la capacidad de decisión. Asimismo, el comienzo precoz de la IAC se ha correlacionado con mayor riesgo de dependencia del alcohol. En consecuencia, se enfatiza en la importancia de la identificación de las vías neuroquímicas cerebrales asociadas con la modulación de la IAC, con el fin de orientar la investigación para posibles terapias farmacológicas.

Datos genéticos y farmacológicosEn un trabajo reciente se ha reconocido la relevancia del sistema del factor liberador de adenocorticotrofina (CRF [corticotropin-releasing factor]) en el proceso de la IAC de etanol. El modelo experimental consistió en la administración a ratones de la variedad C57BL/6J de una solución de etanol al 20% (volumen/volumen), que se inició en las 3 horas previas al anochecer. Este procedimiento aseguró el consumo de la cantidad necesaria de etanol para inducir una alcoholemia superior a 80 mg/dl con conductas que sugieren intoxicación. La variedad de roedores C57BL/6J se caracteriza por ingerir niveles similares de etanol en forma independiente

del aporte concurrente de agua, mientras que esta ingestión excesiva no parece mediada por la necesidad de un mayor aporte calórico.Los mutantes de esta variedad de roedores se caracterizan por la producción anómala de CRF o bien de sus receptores tipo 1 y 2 (CRF1R y CRF2R, respectivamente) o de urocortina tipo 1 (UCN1). De acuerdo con los investigadores del trabajo mencionado, los ratones modificados genéticamente, con deficiencia de CRF2R y UCN1, no presentaron alteraciones características de IAC de alcohol. En cambio, en aquellos ejemplares con deficiencia de CRF y CRF1R se verificó menor ingesta de etanol y niveles más reducidos de alcoholemia, en comparación con los roedores sin alteraciones genéticas. Así, mientras que los ejemplares no modificados genéticamente bebieron la cantidad suficiente de etanol para lograr niveles de alcoholemia compatibles con un modelo de IAC, estas concentraciones circulantes de etanol no se alcanzaron en los roedores con deficiencia de CRF y CRF1R. Por consiguiente, se postula que tanto la CRF, como su receptor CRF1R, son necesarios para el patrón de IAC de alcohol, característico de los roedores sanos de la variedad C57BL/6J. En modelos previos se ha informado que la administración de un antagonista selectivo del CRF1R (compuesto CP-154,526) se vinculó con una inhibición de la IAC de alcohol en estos animales. En cambio, el uso de este fármaco no modificó el consumo no compulsivo cuando se evaluaron otras formas de administración de alcohol en cantidades moderadas. De este modo, se estima que la vía de señalización del CRF1R puede modular el consumo de alcohol con patrón de IAC, aunque no formaría parte de la regulación de otras formas de ingesta de etanol. Se advierte que tanto el CRF como el UCN1 se unen a los receptores CRF1R y CRF2R; de esta forma, la utilización de fármacos selectivos para cada receptor no permite diferenciar la contribución de cada uno de estos ligandos. No obstante, de acuerdo con este modelo con roedores, el CRF es el agonista principal asociado con la modulación de la IAC de etanol.

Transición hacia la dependenciaDado que la administración de un antagonista selectivo del CRF1R se asocia con la reducción significativa de la IAC de etanol en modelos experimentales, la vía de señalización de este receptor se activa en presencia de los niveles suficientes de alcohol a nivel circulante o cerebral. En función de los resultados de los ensayos con roedores C57BL/6J y de otros datos previos, el autor señala que los antagonistas de los receptores de CRF inhiben el consumo excesivo de alcohol en animales expuestos a vapores de etanol, si bien no logran modificar la ingesta de bajos niveles de alcohol en animales no dependientes. Estos procesos podrían atribuirse a alteraciones alostéricas de las vías de señalización del CRF; en este contexto, los ciclos repetidos de exposición y abstinencia al etanol provocarían anomalías en la neuroplasticidad de las regiones cerebrales vinculadas con la modulación de las respuestas neurobiológicas a esta sustancia. Las similitudes entre los modelos de IAC y de dependencia al etanol permiten sospechar la superposición de mecanismos en ambos procesos. Se plantea la hipótesis de que la IAC excesiva en animales no dependientes desencadena alteraciones neuroquímicas transitorias en ciertas vías de señalización, en forma análoga a la observada en la patogenia de la dependencia. Estas anomalías transitorias podrían modular la IAC de alcohol, mientras que las alteraciones definitivas se vincularían con la dependencia. En consecuencia, las alteraciones transitorias tenderían a empeorar, sin lograr normalizarse, con los episodios repetidos de IAC, con transición hacia la dependencia con un modelo alostérico.

ConclusionesEn el modelo experimental descrito se propone que la vía de señalización del CRF1R resulta relevante para la modulación de la IAC de etanol. En esta experiencia, el CRF es el neuropéptido que se relaciona con este patrón de ingesta de alcohol, mientras que el UCN1 se vincularía con la modulación de la preferencia por el etanol en animales que consumen este producto con otros patrones de ingesta. Los fármacos que parecen controlar la IAC etílica también podrían ser útiles para la protección de los individuos vulnerables con riesgo de progresión a la dependencia del alcohol. El tratamiento de estos pacientes con conductas de riesgo, antes de la aparición de la dependencia, parece constituir un enfoque más eficaz que las terapias ofrecidas a los individuos dependientes.El autor concluye señalando que los antagonistas del CRF1R, junto con los potenciales tratamientos para la dependencia y las recaídas, podrían constituir una alternativa terapéutica interesante para el tratamiento de los pacientes con IAC en forma previa a la instalación de la dependencia de alcohol.

ADVIERTEN LA IMPORTANCIA DEL DIAGNOSTICO PRECOZ DE LA TORSION TESTICULAR

Enugu, Nigeria

El diagnóstico precoz y la rápida intervención quirúrgica se asocian con elevadas tasas de preservación del testículo afectado por torsión en niños y adultos jóvenes. Se reconoce la relevancia de una mayor educación de la población y de los profesionales de la salud acerca de esta afección.

Fuente científica: Nigerian Journal of Clinical Practice 15(2):182-184 Abr, 2012 aSNC

Autores: Njeze Gabriel

Palabras clave: educación para la salud, orquidectomía, orquidopexia, pérdida testicular, torsión

Key Words: health education, orchidectomy, orchidopexy, testicular loss, torsion

In SIIC editado en:

EmergentologíaUrología

CirugíaPediatría

Institución principal: Enugu State UniversityCorrespondencia: SNN Nwosu, Nnamdi Azikiwe University Teaching Hospital, PMB 1534, Anambra State NigeriaPatrocinio: No declarado.

Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.

La torsión testicular se caracteriza por dolor unilateral intenso en el testículo comprometido o en el escroto homolateral, con posterior aparición de tumefacción. Esta afección requiere del tratamiento quirúrgico urgente; por lo tanto, el diagnóstico precoz resulta relevante para evitar la orquidectomía. Se postula que, en todos los niños prepúberes y los varones adultos jóvenes, debe considerarse el diagnóstico de torsión testicular en presencia de dolor escrotal agudo hasta demostrar la presencia de otras etiologías.

No obstante, pese a estos parámetros de gravedad, en la bibliografía se dispone de abundante información acerca de diagnósticos inapropiados y tratamientos erróneos, cuyas consecuencias provocan la pérdida de la función testicular. En el presente estudio, se describen los resultados de un análisis de la presentación, la evaluación clínica y el pronóstico de los pacientes con sospecha de torsión testicular tratados en un hospital de Nigeria durante un período de 10 años. Se recopilaron datos relacionados con el intervalo transcurrido desde el inicio del dolor escrotal agudo y la consulta hospitalaria, así como las características clínicas del escroto y del testículo contralateral. En la cirugía, se procedió a la reparación de la torsión y, en caso de viabilidad, se efectuó la fijación del órgano con suturas no reabsorsibles. Dado que el 40% de los enfermos presentaban predisposición anatómica para una torsión testicular contralateral, se completó asimismo la fijación del testículo sano. En los individuos en los cuales se confirmó durante la cirugía el diagnóstico diferencial de orquiepididimitis, se evitó la orquidopexia.

De acuerdo con lo señalado por los investigadores, el grupo de estudio estaba integrado por 22 pacientes, con una media de edad de entre 10 y 38 años. En el 72.7% de los casos (n = 16) se confirmó el diagnóstico de torsión testicular durante el procedimiento quirúrgico, con viabilidad testicular en 12 de estos enfermos. Se advirtió que la tasa de rescate de los órganos comprometidos dependía del intervalo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y la consulta médica. Si bien se ha informado en estudios previos que la adolescencia es la edad de consulta más frecuente en los individuos con torsión testicular, la mayor parte de los pacientes descritos en esta casuística tenían al menos 20 años. Se agrega que el 56% de los enfermos consultaron dentro de las primeras 6 h de la aparición del dolor escrotal; este subgrupo de participantes fue sometido a exploración quirúrgica escrotal en menos de 2 h. La consulta precoz y el diagnóstico temprano se han asociado con la posibilidad de evitar la isquemia testicular y la orquidectomía innecesaria. Con el fin de realizar un pronto diagnóstico, la ecografía Doppler permite verificar la disminución o la ausencia de flujo en el testículo comprometido. En el presente análisis, el 25% de los pacientes con confirmación del diagnóstico de torsión se presentó con gangrena testicular; la totalidad de esos participantes había efectuado la consulta más de 24 h después de la aparición del dolor.

Se hace énfasis en la importancia de la promoción de la salud, dado que la educación de la población podría vincularse con la reducción del intervalo que separa la aparición del dolor de la intervención quirúrgica. De igual forma, se reconoce la relevancia de los programas de educación médica continua, con énfasis en la rápida derivación quirúrgica de los individuos

jóvenes con dolor escrotal agudo para evitar una orquidectomía innecesaria.

CONFIRMAN LA EFICACIA DE LA PREGABALINA PARA MEJORAR LA CALIDAD DEL SUEñO EN PACIENTES CON FIBROMIALGIA

Detroit, EE.UU.

Los pacientes con fibromialgia tratados por 4 semanas con pregabalina presentan beneficios significativos, en comparación con el uso de placebo, en la duración del sueño, definidos por parámetros objetivos en la polisomnografía, además de reducción del dolor y del cansancio durante el mismo período.

Arthritis Care & Research 64(4):597-606 Abr, 2012

Autores:Resnick EM, Lankford DA, Roth T

Institución/es participante/s en la investigación:Henry Ford Health System

Título original:Effect of Pregabalin on Sleep in Patients with Fibromyalgia and Sleep Maintenance Disturbance: A Randomized, Placebo-Controlled, 2-Way Crossover Polysomnography Study

Título en castellano:Efecto de la Pregabalina sobre el Sueño en Pacientes con Fibromialgia e Insomnio de Mantenimiento (Persistente?): Estudio Polisomnográfico Aleatorizado, Controlado con Placebo, de 2 Grupos Cruzados

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.05 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Medicina InternaNeurología

Atención PrimariaFarmacologíaMedicina FamiliarReumatologíaSalud Mental

IntroducciónEl dolor muscular multifocal es un componente fundamental del diagnóstico de fibromialgia (FM); asimismo, muchos pacientes manifiestan alteraciones del sueño, cansancio diurno y astenia. El dolor y las alteraciones del sueño se encuentran interrelacionados, dado que, mientras que el dolor interfiere con el sueño, el descanso inadecuado puede incrementar la sensación dolorosa. De todos modos, no se ha efectuado una caracterización completa de las alteraciones del sueño de los individuos con FM, pero sí se ha informado la existencia de cambios específicos en las características del sueño en estos pacientes, que incluyen demora en la

conciliación, menor eficacia del sueño y mayor prevalencia de despertares transitorios y de trastornos respiratorios durante el sueño.Se advierte que, pese a la elevada proporción de casos de FM, sólo se dispone de tres fármacos aprobados para el tratamiento: la duloxetina, el milnaciprán y la pregabalina. La pregabalina es un agonista de los receptores alfa2delta que mejora los síntomas principales de la FM, como el dolor, el cansancio diurno y las manifestaciones subjetivas de las alteraciones del sueño. No obstante, no se han llevado a cabo ensayos para determinar el efecto de este fármaco sobre los parámetros objetivos del sueño en individuos con FM. En modelos previos en los que se efectuaron estudios por polisomnografía (PSG) se informó que la pregabalina podría mejorar el sueño en voluntarios sanos y en sujetos con epilepsia. En este ensayo se presentan los resultados de una evaluación de la eficacia de la pregabalina en términos de los parámetros de la PSG en pacientes con FM y alteraciones en el mantenimiento del sueño.

Pacientes y métodosSe realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos cruzados, en el que participaron pacientes de 19 centros de Canadá, EE.UU. y Alemania. En una fase inicial de preinclusión, todos los pacientes recibieron placebo; a continuación, el protocolo comprendió dos etapas de tratamiento, cada una de los cuales incluyó ajustes de la dosis del producto indicado (hasta el día 14) y una etapa de mantenimiento (hasta el día 29). Entre cada uno de estos períodos cruzados se instrumentó una fase de reposo farmacológico o de descenso de la dosificación, durante 2 semanas. Participaron del ensayo individuos de al menos 18 años, con diagnóstico de FM (de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology) y alteraciones del sueño, definidas como dificultades en el mantenimiento del sueño por al menos 3 noches por semana, durante un mes como mínimo. Fueron excluidos los pacientes con alteraciones del sueño de origen primario o por anomalías circadianas, depresión u otras afecciones psiquiátricas, depuración de creatinina menor de 60 ml/minuto y alteraciones electrocardiográficas, entre otros criterios.Al comienzo de la primera etapa, los participantes fueron divididos de modo aleatorio para recibir dos dosis diarias de 75 mg de pregabalina (150 mg/día) o placebo. Hacia el cuarto día, la dosis se elevó a 300 mg diarios, y en los individuos que toleraron esta posología se indicaron 450 mg diarios a partir del día 8. Se permitió el uso simultáneo de otros fármacos utilizados de modo previo en dosis estables, sin efectos sobre el sueño. Asimismo, se admitió la indicación de rescate con paracetamol en dosis de hasta 4 g diarios.Se definió como criterio principal de valoración, la diferencia en los despertares posteriores a la conciliación del sueño medidos en minutos (WASO [wake after sleep onset]) entre la finalización de la primera etapa (día 31) y del segundo período (día 73) en relación con el uso de pregabalina o de placebo. Las variables determinadas mediante PSG incluyeron los WASO, el tiempo total del sueño (TST [total sleep time]), el número total de despertares tras la conciliación del sueño (NAASO [number of awakenings after sleep onset]) y la latencia hasta la conciliación del sueño (LSO [latency to sleep onset]). Asimismo, se solicitó a los pacientes su valoración subjetiva de la calidad del sueño, el cansancio durante las 24 horas previas y la intensidad del dolor en respectivas escalas de 0 a 10 puntos. Los datos se analizaron con un modelo lineal de efectos mixtos, en el que se definieron como variables fijas la secuencia, el período y el tratamiento. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

ResultadosCiento diecinueve pacientes fueron divididos de modo aleatorio y recibieron al menos una dosis de tratamiento. Cincuenta y nueve sujetos iniciaron la terapia con pregabalina y pasaron luego a recibir placebo y otros 60 individuos siguieron el camino inverso. En la cohorte de estudio se observó un predominio de mujeres (86.6%; n = 103). La media de edad de los participantes fue de 48.4 años y el promedio de evolución de la FM se estimó en 4.2 años. La media inicial de la intensidad del dolor se calculó en 6.7 ± 1.6 puntos y se consideró similar en ambas secuencias de tratamiento. De igual modo, las características iniciales del sueño fueron semejantes en ambos grupos y las tasas de interrupción del tratamiento no difirieron entre los pacientes que recibieron pregabalina o placebo. La mediana de exposición al fármaco se estimó en 32 días y la mayor parte de los pacientes en cada período pudo recibir 300 mg o 450 mg diarios de pregabalina.Según manifiestan los investigadores, la terapia durante 4 semanas con pregabalina se asoció con la reducción de 19 minutos de los WASO en comparación con la administración de placebo (WASO de 51.5 y 70.7 minutos, respectivamente). La media de la diferencia en este parámetro, entre la pregabalina y el placebo, fue inferior para el primer período de entrecruzamiento en comparación con la segunda etapa. Por otra parte, el TST determinado durante la PSG se incrementó en más de 25 minutos tras la terapia con pregabalina por 4 semanas, en comparación con la utilización de placebo (396.2 minutos contra 370.6 minutos, en ese orden). Otros parámetros objetivos del sueño (LSO, NAASO y eficiencia del sueño) también se optimizaron durante la terapia con pregabalina.Los autores señalan que tanto los WASO como la LSO, definidos subjetivamente, también se redujeron en el contexto de la terapia con pregabalina durante 4 semanas. En coincidencia con lo informado en el PSG, el TST subjetivo se incrementó en más de 25 minutos en los sujetos que recibieron tratamiento con pregabalina en comparación con la administración de placebo. Esta terapia también se relacionó con la mejoría de la calidad del sueño y del cansancio asociado con la FM, definida en forma subjetiva por los pacientes. Se comprobó, además, una esperable optimización del dolor en el marco del tratamiento con pregabalina.En un modelo de análisis exploratorio se verificó una correlación leve pero significativa entre algunas variables subjetivas y ciertos parámetros de la PSG. Los investigadores aseguran que el dolor diario se correlacionó en forma inversa con el TST, pero en forma directa con la latencia hasta el sueño persistente y el tiempo total de vigilia. Por otra parte, la calidad subjetiva del sueño se correlacionó de modo inverso con la latencia hasta el sueño definitivo y el tiempo total de vigilia. No se demostraron correlaciones significativas entre los estadios del sueño definidos por la PSG y la expresión subjetiva de la calidad del sueño, el dolor o el cansancio diurno.Por otra parte, 106 pacientes refirieron 229 reacciones adversas por todas las causas; un 65.2% de estos efectos se describió durante la terapia con pregabalina. No se informaron reacciones adversas graves y el patrón de efectos no deseados fue similar con el uso de pregabalina o de placebo. No obstante, se advirtió que la incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue mayor en los pacientes tratados con pregabalina en comparación con el placebo (57.1% contra 20.7%, en ese orden). Los efectos adversos con una incidencia mayor al 5%, asociados con el uso de pregabalina, incluyeron los mareos, la somnolencia, la cefalea y las náuseas.

Discusión

Las alteraciones del sueño, la somnolencia diurna y el cansancio son componentes frecuentes de la FM. En el presente análisis se comprobó que la terapia con pregabalina, en dosis de 300 mg a 450 mg diarios, durante 4 semanas en individuos con FM se asoció con la mejoría significativa del mantenimiento del sueño, de acuerdo con los parámetros objetivos definidos por la PSG. En coincidencia con lo informado en otros estudios previos, se verificó, además, la reducción del dolor diario, así como del cansancio. Los autores señalan que la mejoría simultánea del dolor y del sueño a lo largo de las 4 semanas podría contribuir a una optimización general de las manifestaciones diarias de la FM.El insomnio de fragmentación se reconoce como uno de los componentes relevantes de la FM, si bien la interrelación entre esta manifestación clínica y el dolor crónico no se conoce por completo. Los autores manifiestan que este estudio fue el primero en el que se demostró que la terapia con pregabalina se relacionó con la disminución de las alteraciones del sueño definidas mediante los WASO informados en la PSG. También se verificó una mejoría de otras variables objetivas y subjetivas vinculadas con el sueño, además de la reducción del dolor. Tanto la disrupción del sueño en los períodos de ondas lentas como la interrupción por despertares nocturnos forman parte de la patogenia del dolor de la FM. Estos componentes podrían modificar la sensibilidad corporal al dolor. En el presente modelo, el tratamiento con pregabalina se asoció con el incremento tanto del TST como de la duración del sueño de ondas lentas, así como con la reducción de los despertares nocturnos. Las alteraciones del sueño que caracterizan la FM se consideran complejas e incluyen también la menor duración del estadio II y una elevada frecuencia de patrón cíclico alternante. Por otra parte, los autores agregan que, en análisis post hoc para definir correlaciones entre los parámetros objetivos definidos mediante PSG y las estimaciones subjetivas de los pacientes, se constató una asociación leve pero significativa entre ambos grupos de variables. Asimismo, se describió una correlación entre el dolor y el TST, la latencia hasta el sueño persistente y el tiempo total de vigilia, si bien no se verificó una correlación entre el dolor y los WASO. Dado que se trató de un análisis exploratorio en el marco de la compleja asociación entre el dolor crónico y las alteraciones del sueño, los autores advierten la necesidad de nuevos estudios antes de establecer conclusiones definitivas.En otro orden, los efectos adversos de la terapia fueron similares a los descritos previamente para el perfil de seguridad de la pregabalina. Los mareos, la somnolencia, la cefalea y las náuseas resultaron más frecuentes entre los pacientes que recibieron el tratamiento activo en comparación con los sujetos tratados con placebo. No obstante, las tasas de interrupción de la terapia fueron semejantes en ambas cohortes. La incidencia de los mareos y la somnolencia asociados con la pregabalina, a pesar de los beneficios en la calidad y la duración del sueño, han llevado a plantear la hipótesis de una mayor sensibilidad a los efectos adversos neurológicos en los pacientes con FM. En función de la demostración de la mejoría objetiva de los parámetros del sueño y de la reducción leve, aunque significativa, de la LSO, no parece probable que la mayor somnolencia explique por completo el efecto beneficioso de la pregabalina sobre el sueño.

ConclusionesSi bien se admiten las limitaciones metodológicas del análisis, los expertos aseguran que este estudio fue el primer modelo de evaluación mediante PSG en el que se demostró que los pacientes con FM, tratados por 4 semanas con pregabalina, presentan beneficios significativos en la duración del sueño, en comparación con el placebo. Estos pacientes expresaron, además,

reducción del dolor y del cansancio durante el mismo período. Los autores concluyen que la mejoría del sueño y el dolor en los sujetos con FM podrían contribuir en su conjunto en la optimización general de las manifestaciones clínicas diarias y en la calidad de vida.

DEMUESTRAN EL EFECTO INMUNOMODULADOR DE LA LENALIDOMIDA EN PACIENTES CON MIELOMA MULTIPLE

Baltimore, EE.UU.

En este modelo in vivo se demostró la acción inmunomoduladora de la lenalidomida en términos del incremento de la respuesta inmunitaria global y específica en pacientes con mieloma múltiple, en el marco de su administración conjunta con una vacuna neumocócica heptavalente conjugada.

Clinical Cancer Research 18(5):1426-1434 Mar, 2012

Autores:Noonan K, Borrello I, Rudraraju L

Institución/es participante/s en la investigación:John Hopkins Medicine

Título original:Lenalidomide-Induced Immunomodulation in Multiple Myeloma: Impact on Vaccines and Antitumor Responses

Título en castellano:Inmunomodulación Inducida por la Lenalidomida en el Mieloma Múltiple: Repercusión en la Respuesta Antitumoral y a las Vacunas

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.05 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

HematologíaInmunología

Anatomía PatológicaBioquímicaDiagnóstico por LaboratorioFarmacologíaMedicina Interna

IntroducciónLa talidomida es una droga empleada en la terapia del mieloma múltiple que se asocia con elevada actividad antitumoral mediada por diversos mecanismos, entre los que sobresale la inhibición de la angiogénesis y de la síntesis de factor de necrosis tumoral alfa. Por otra parte, la lenalidomida en un inmunomodulador que inhibe la respuesta inflamatoria mediada por células de estirpe mieloide mediante efectos antagonistas contra citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 6. Asimismo, se ha descrito un incremento del

recuento y la funcionalidad de los linfocitos T natural killer, así como mayor producción de citoquinas por los linfocitos T, entre otros efectos. Si bien se utiliza en la terapia del mieloma, la repercusión de la administración de lenalidomida sobre la respuesta inmune contra antígenos específicos no ha sido estudiada. Por otra parte, aunque las vacunas pueden desencadenar respuestas inmunitarias en estos pacientes, la ausencia de beneficios clínicos puede atribuirse a la acentuada tolerancia del sistema inmunitario asociada con el tumor. Por consiguiente, se advierte la necesidad de establecer estrategias para la modulación de la inmunidad con el fin de mejorar la eficacia de las vacunas en estos enfermos. En el presente análisis se describe una evaluación de la utilidad de la lenalidomida para incrementar la respuesta a la vacunación en el marco de la aplicación de la vacuna heptavalente contra neumococo (PCV), conjugada con toxina diftérica modificada.

Pacientes y métodosSe llevó a cabo un ensayo abierto, en el cual participaron dos cohortes. La totalidad de los enfermos recibió lenalidomida en combinación con dos dosis de PCV. La elección de esta vacuna se atribuyó a su capacidad para inducir tanto la síntesis de anticuerpos antineumocócicos dependientes de linfocitos T como la síntesis de anticuerpos anti-CRM197. Se incluyeron sujetos con recidiva de mieloma múltiple que no habían utilizado previamente lenalidomida. Se indicó en todos los participantes una dosis inicial de 25 mg diarios de lenalidomida entre los días 1 a 21 de un ciclo total de cuatro semanas. La terapia incluyó seis ciclos. El grupo de estudio se dividió de modo aleatorio para recibir ya sea la primera dosis de PCV dos semanas antes del comienzo del tratamiento y la segunda aplicación hacia el día 14 del segundo ciclo (grupo A), o bien la primera dosis en el día 14 del segundo ciclo y la aplicación restante en el día 14 del cuarto ciclo (grupo B). Se aplicó un extracto de Candida para evaluar la respuesta de hipersensibilidad retardada al comienzo de la terapia, antes de cada dosis de vacunación y a las seis semanas de la última aplicación de PCV, con cuantificación del eritema y la induración a las 48 horas. La respuesta clínica se evaluó al finalizar cada uno de los ciclos de administración de lenalidomida y se definió como con respuesta terapéutica a aquellos individuos con una reducción no menor del 50% de los niveles de paraproteína monoclonal. Mientras que una disminución inferior se consideró como enfermedad estable, la presencia de progresión se estableció en caso de incremento de la concentración de paraproteína no menor del 25%. Se obtuvieron además muestras para la determinación de los niveles de inmunoglobulina G contra cuatro de los siete serotipos incluidos en la vacuna PCV (6B, 14F, 19F y 23F). Asimismo, se definieron las respuestas de los linfocitos T contra estos antígenos específicos, con el reconocimiento de las células CD3 positivas, con expresión de interferón gamma. Por otra parte, se efectuó una evaluación de los marcadores de superficie celular mediante citometría de flujo. Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

ResultadosPara una distribución inicial de once individuos en cada cohorte, completaron el estudio diez sujetos en el grupo A y siete pacientes en el grupo B. Se cita que, en la evaluación inicial, los participantes del grupo B tendían a presentar una respuesta más anérgica a la prueba de hipersensibilidad en comparación con el grupo A (media del área de induración: 6.29 contra 51.38 mm2, en ese orden). Mientras que en el grupo B se describió un acentuado incremento de

la reactividad, se verificó una reducción de esta respuesta en el grupo A. Se agrega que la vacuna PCV permite la cuantificación tanto de la respuesta humoral inducida por los antígenos neumocócicos como de la respuesta celular ante la presencia de la proteína conjugada diftérica CRM-197. En el grupo A, los anticuerpos se mantuvieron estables o en descenso tras la administración de las vacunas; como contrapartida, se demostró un incremento progresivo de estos títulos en el grupo B. Asimismo, mientras que el grupo A no se comprobó un incremento de la respuesta específica de los linfocitos para el antígeno CRM-197, en los participantes del grupo B se verificó un incremento en todos los controles, con un valor máximo obtenido después de la aplicación de la primera dosis de vacunación. Se destaca que, en general, estas respuestas de los linfocitos T contra antígenos específicos fueron significativamente mayores en la médula ósea, en comparación con lo informado en las muestras séricas. Esta diferencia se atribuyó a la capacidad de la médula ósea para actuar como reservorio de linfocitos T. Por otra parte, se señala que la respuesta contra antígenos específicos después de la segunda dosis se atenuó en el grupo A, si bien se conservó estable en el grupo B. En este contexto, se verificó que los participantes con enfermedad progresiva presentaban una abolición de la respuesta ante la primera dosis de PCV en comparación con los pacientes que respondieron (2.6% contra 4.5% en sangre, en ese orden, p = 0.32; 5.8% contra 9.6% en médula ósea, respectivamente, p = 0.006). Tras la aplicación de la segunda dosis, se comprobó un mayor descenso de la respuesta en los pacientes con progresión; por el contrario, los enfermos que respondieron al tratamiento se caracterizaron por una mayor respuesta específica. En el grupo A se identificó un 30% de pacientes con progresión de la enfermedad y un 60% de participantes con enfermedad estable. Los respectivos porcentajes en el grupo B se estimaron en 14% y 28%. Esta distinción en la respuesta clínica a la terapia con lenalidomida podría asociarse con las correspondientes diferencias en la reactividad contra antígenos específicos, en el marco de una abolición significativa de la respuesta inmunitaria contra CRM-197 en los individuos con progresión de la enfermedad. En otro orden, los autores citan que los parámetros iniciales de la citometría de flujo fueron similares en ambos grupos, con la excepción de una mayor proporción de linfocitos T de memoria central (CR450RO+/CD62L+) y un menor recuento de linfocitos T de regulación (TREG) en la médula ósea de los pacientes del grupo B. Se advirtió que la administración de lenalidomida se vinculó con un incremento del recuento de los linfocitos T de memoria central tanto en sangre como en médula ósea, sin cambios en los linfocitos T efectores. No se comprobaron cambios en los niveles de TREG en ambos grupos. Se verificó en el grupo B un aumento de la expresión de interferón gamma y del antígeno CD40L en los linfocitos T CD4+, sin variaciones de estos marcadores en los linfocitos T CD8+; estos cambios permitieron sospechar que la activación de la respuesta específica de los linfocitos T se correlacionó con la mayor respuesta clínica al mieloma en este grupo de pacientes. Asimismo, los autores señalan que los recuentos de linfocitos Th-17 se redujeron en la médula ósea de los participantes del grupo B, mientras que no se registraron variaciones en los individuos del grupo A. Se acota que, entre los pacientes del grupo B, se demostró un aumento de la respuesta inmunitaria específica contra el tumor, expresada por un porcentaje final de células CD3 positivas de 7.7%, en comparación con una proporción inicial de 2.25% (p = 0.003). En cambio, no se comprobó una inducción significativa de esta respuesta entre los miembros del grupo A.

Discusión

De acuerdo con los investigadores, la respuesta humoral y celular a la administración de las vacunas fue superior en la cohorte en la cual las dosis se aplicaron en forma concomitante con la indicación de lenalidomida (grupo B). Se postula que estos resultados fundamentan el papel inmunoestimulante del fármaco, con incremento global de la inmunidad (mayor reactividad en la prueba de hipersensibilidad), la actividad de los linfocitos natural killer y el recuento de linfocitos productores de interferón gamma. Por otra parte, se demostró reducción del número de linfocitos Th-17, con aumento del recuento de linfocitos T específicos. En su conjunto, estos datos avalan un efecto antitumoral de la lenalidomida mediada por su acción sobre el sistema inmunitario. En el presente análisis, se confirmó la presencia de sinergia, en términos de la respuesta humoral y celular, ante la administración simultánea de la vacuna PCV y de la terapia con lenalidomida. Estos hallazgos in vivo confirman los informes previos en los cuales se detalló la acción inmunomoduladora de este fármaco. En función de la disfunción inmunitaria inducida por el mieloma, se reconoce la importancia del incremento de la respuesta inmune a la indicación de las vacunas, con la posibilidad de reducir las complicaciones infecciosas que agregan morbilidad en estos pacientes. La mayor inducción de respuestas inmunitarias específicas para la vacuna ante la indicación simultánea de lenalidomida podría atribuirse a la capacidad del fármaco para incrementar la respuesta inmunitaria global. Los linfocitos T de memoria central se asocian con capacidad de proliferación rápida en caso de nueva exposición a un antígeno, así como de migración hacia los tejidos periféricos. La terapia con lenalidomida se relacionó con un incremento del recuento de estos linfocitos en ambos grupos, si bien este aumento fue más acentuado a nivel de la médula ósea en los integrantes del grupo B. Se presume que un recuento significativo de estos elementos podría asociarse con la producción de una respuesta eficaz ante la administración de las vacunas. Se advierte que, entre los miembros del grupo B, se reconoció una reducción acentuada del recuento de linfocitos Th-17, mientras que, entre los pacientes del grupo A, se demostró una disminución inicial sucedida de un posterior incremento. La síntesis de interleuquina 6 inducida por el mieloma se relaciona con una progresión de los linfocitos TREG hacia un fenotipo Th-17, los cuales facilitan un estado inflamatorio crónico, con mayor crecimiento tumoral y empeoramiento del componente óseo del mieloma. Por consiguiente, el mayor recuento de estos linfocitos parece asociarse con una mayor probabilidad de progresión de la enfermedad. No se ha definido si la lenalidomida reduce de forma directa la producción de estas células o si su menor recuento es el resultado de un mecanismo negativo de retroalimentación ante la disminución del tamaño tumoral. Asimismo, aunque el papel de los linfocitos TREG en los pacientes con neoplasias hematológicas no ha sido definido por completo, en el grupo B se verificó un aumento del recuento de linfocitos TREG y Th1 productores de interferón gamma, con reducción asociada de las células Th-17. Así, se presume que el incremento de los elementos TREG en individuos con respuesta clínica al tratamiento podría asociarse con un potencial papel beneficioso de estos linfocitos en estos pacientes.Los autores agregan que la mayor respuesta inmunitaria se correlacionó con el incremento de la inmunidad específica para la vacunación. Por consiguiente, se presume la presencia de una acción inmunomoduladora de la lenalidomida que excede un simple efecto citotóxico antitumoral.

ConclusionesLos autores afirman que, en este modelo in vivo, se demostró una acción inmunomoduladora de

la lenalidomida en términos del incremento de la respuesta inmunitaria global y específica en pacientes con mieloma múltiple. Se propone la realización de estudios clínicos con este fármaco en forma conjunta con vacunas contra el cáncer para expandir y confirmar los resultados.

DIFERENCIAS RACIALES EN LA PREVALENCIA, LAS REPERCUSIONES Y LA EVOLUCION DE LA RINOSINUSITIS CRONICA

Charleston, EE.UU.

La rinosinusitis crónica es una enfermedad frecuente en todos los grupos étnicos/raciales de los EE.UU.; sin embargo, el estado de salud asociado con la enfermedad y la utilización de recursos médicos difieren considerablemente entre los grupos. La identificación de estas diferencias es de máxima importancia en el escenario epidemiológico actual, caracterizado por cambios migratorios importantes y constantes.

American Journal of Rhinology & Allergy 26(2):110-116 Mar, 2012

Autores:Smith TL, Mace JC, Soler ZM

Institución/es participante/s en la investigación:Medical University of South Carolina

Título original:Chronic Rhinosinusitis, Race, and the Ethnicity

Título en castellano:Rinosinusitis Crónica, Raza y Etnicidad

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.03 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

EpidemiologíaOtorrinolaringología

Administración HospitalariaAlergiaAtención PrimariaDiagnóstico por ImágenesFarmacologíaMedicina FarmacéuticaMedicina FamiliarMedicina InternaSalud Pública

IntroducciónAlrededor del 35% de la población de los EE.UU. pertenece a grupos étnicos o raciales minoritarios: afroamericanos (12.6%), hispánicos o latinos (16.3%) y asiáticos (4.8%); según las estimaciones más recientes, dichos porcentajes aumentarán considerablemente en las próximas décadas, un fenómeno con consecuencias muy relevantes en términos de salud pública. De hecho, diversos estudios sugirieron diferencias importantes en numerosos índices de salud, por ejemplo, en la mortalidad infantil, en la mortalidad general y en la incidencia de enfermedad cardiovascular y cáncer entre los grupos étnicos minoritarios y el resto de la población. Tales

diferencias obedecen a mecanismos complejos, entre los que se incluyen las disparidades socioeconómicas que determinan, entre otros, el acceso a los sistemas de salud. Por el momento, la epidemiología de la rinosinusitis crónica (RSC) en relación con las características étnicas y raciales se conoce muy poco, ya que la mayoría de los estudios al respecto se limitó a enfermos con sinusitis fúngica alérgica. Sin embargo, la RSC se asocia con efectos muy adversos sobre la salud general y es posible que las consecuencias sean aun más desfavorables en los grupos minoritarios. En el presente estudio, los autores utilizaron los datos proporcionados por diversos registros nacionales de salud para estimar la prevalencia de RSC en distintos ámbitos con la finalidad de detectar disparidades entre las minorías étnicas de los EE.UU. Además, efectuaron una revisión sistemática para conocer la evolución posterior a la cirugía endoscópica de los senos paranasales (CESPN).

Pacientes y métodosSe utilizaron los datos del National Health Interview Service (NHIS), dirigido por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC). El objetivo del NHIS es monitorizar la salud de los ciudadanos norteamericanos, no institucionalizados. Para la presente ocasión se consideraron los sujetos con diagnóstico de “sinusitis” en los 12 meses previos al año de estudio, en 2009. Se tuvieron en cuenta las características raciales y étnicas referidas por los enfermos, la existencia de seguro médico, las consultas y los procedimientos quirúrgicos, las consecuencias laborales asociadas con los problemas de salud y las demoras en la solicitud de asistencia médica, por cuestiones económicas. La National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) y la National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (NHAMCS) brindaron información relacionada con las consultas programadas y de urgencia, atribuibles a RSC. También, se analizó la utilización de antibióticos, esteroides nasales y descongestivos. Las diferencias entre los grupos raciales y étnicos se analizaron con pruebas de ?2; las prevalencias se compararon con las estimaciones nacionales del US Census. Mediante una búsqueda en la US National Library of Medicine se evaluó la evolución posterior a la CESPN; los estudios debían referir la calidad de vida o las modificaciones sintomáticas. Se excluyeron los estudios de casos y controles y las series que abarcaron menos de 20 enfermos. En un trabajo previo, los autores comunicaron los hallazgos globales de una cohorte de pacientes adultos con RSC, asistidos en múltiples centros entre 2004 y 2009. El diagnóstico se basó en los criterios del Task Force, en tanto que los hallazgos de la tomografía computarizada (TAC) y de la endoscopia se valoraron con las pautas de Lund-Mackay y de Lund-Kennedy, respectivamente. La calidad de vida específica por enfermedad se valoró antes y después de la CESPN mediante el Rhinosinusitis Disability Index (RSDI) y la Chronic Sinusitis Survey (CSS); los puntajes más altos refieren calidad de vida más adversa y más favorable, respectivamente. Los hallazgos se compararon entre los sujetos blancos no hispánicos, afroamericanos no hispánicos, hispánicos, asiáticos y otros grupos. El análisis estadístico se efectuó con pruebas ANOVA, de la t, de Kruskal-Wallis y de la U de Mann-Whitney. Las frecuencias se compararon con pruebas de ?2; los parámetros predictivos de la evolución se conocieron con modelos lineales de regresión.

Resultados

NHISEn 2009, 27 731 residentes de los EE.UU. participaron en la NHIS: 2 380 sujetos afroamericanos, 610 individuos hispánicos, 435 sujetos asiáticos y 24 191 habitantes blancos. La prevalencia de sinusitis fue de 13.8% entre los sujetos afroamericanos y de 13% en los individuos de raza blanca; en los hispánicos y asiáticos fue de 8.8% y 7%, respectivamente. Aunque en todos los grupos los sujetos que refirieron tener RSC tuvieron más dificultades para trabajar, se registraron diferencias significativas entre los grupos étnicos y raciales (p < 0.001). Por ejemplo, el mayor ausentismo laboral asociado con la RSC se constató en los enfermos afroamericanos. También, se observaron diferencias importantes entre los grupos en el tipo de seguro médico; el 24.3% de los enfermos hispánicos con RSC no tenía cobertura médica en comparación con el 17.6% de los afroamericanos, el 11.1% de los adultos blancos y el 10.5% de los sujetos asiáticos (p < 0.001). La demora en la solicitud de asistencia médica por problemas económicos fue mayor entre los sujetos hispánicos y los afroamericanos con RSC en comparación con otros grupos (p < 0.001). La consulta a especialistas en los 12 meses previos fue más habitual entre los adultos blancos; la CESPN también fue más común en este grupo, en comparación con los otros grupos raciales (p < 0.001 y p < 0.001, respectivamente).

NAMCS/NHAMCSEn la NAMCS, en 2006, la RSC representó el 2.3% del total de las consultas médicas; la frecuencia de visitas fue similar en los distintos grupos étnicos: 2.3% en los sujetos blancos no hispánicos, 2.7% en los afroamericanos, 2% en los hispánicos/latinos y 1.4% entre los asiáticos (p > 0.050). En la NHAMCS, el 1% y 2.3% del total de las consultas de urgencia y ambulatorias, respectivamente, obedecieron a RSC. El mayor porcentaje de visitas ambulatorias por RSC se comprobó entre los individuos blancos no hispánicos, en tanto que el 34.3% de las consultas de urgencia se registró entre los sujetos afroamericanos, a pesar de que representaron sólo el 12.6% de la población total de los EE.UU. El 47.5% de los participantes blancos, en comparación con el 29.5% de los afroamericanos y el 36% de los hispánicos y latinos (p < 0.001), tenían seguro médico privado.

Evolución posquirúrgicaLa revisión abarcó 10 de los 1 784 artículos identificados inicialmente; en total, se evaluaron 1 783 enfermos con RSC. Los distintos trabajos (5 de ellos con diseño prospectivo) se realizaron en centros médicos de atención terciaria entre 1995 y 2010, la mayoría de ellos en grandes ciudades. Sin embargo, el 90% no aportó información suficiente sobre las características raciales y étnicas. En un estudio, 35 de los 302 participantes pertenecían a grupos minoritarios; no obstante, en el análisis estadístico sólo se consideraron los sujetos blancos respecto de los individuos no blancos, de manera tal que no se obtuvieron datos precisos.

Análisis de una cohorte multicéntricaUn total de 518 pacientes con RSC fue evaluado después de la CESPN; el 18.2% de ellos pertenecía a grupos minoritarios: 4.4% asiáticos, 3.9% afroamericanos, 2.1% hispánicos, 1% indígenas americanos y 1%, hawaianos nativos. Se comprobaron diferencias significativas entre los grupos raciales/étnicos en términos de la distribución por género, tabaquismo y nivel educativo y socioeconómico. En cambio, no se observaron diferencias importantes en los hallazgos en la TAC, la endoscopia y en las pruebas de olfato.

Se registró una diferencia sustancial en la calidad de vida entre los grupos, según el puntaje total del RSDI y las puntuaciones de las subescalas física y funcional. Al aplicar la CSS, en cambio, no se comprobaron disparidades. Los pacientes hispánicos tuvieron puntajes más adversos en el RSDI (46.2 puntos en comparación con 72.6 puntos; p < 0.001), en la subescala física (18.5 y 28.7 puntos, respectivamente; p < 0.001) y en la escala funcional (15.1 puntos en comparación con 22.7 puntos; p = 0.001). En los modelos de regresión, la raza y el grupo étnico fueron factores predictivos del puntaje total del RSDI después de considerar la edad y el sexo, las comorbilidades (cirugía, asma, alergias, depresión y tabaquismo) y los factores socioeconómicos y educativos (p = 0.001). Un total de 362 enfermos respondió los cuestionarios de calidad de vida, más de 6 meses después de la CESPN. En general, la cirugía se asoció con mejoras significativas de la calidad de vida en todas las mediciones (p < 0.001 en todos los casos); no se registraron diferencias entre los grupos étnicos en el puntaje total del RSDI, de la CSS o en las subescalas.

DiscusiónEn el estudio se aplicaron diversas bases de datos independientes con el propósito de evaluar el tratamiento y la evolución de la RSC según el origen étnico o la raza. Los datos de los registros –NHIS, NAMCS y NHAMCS– sugieren que la RSC es una enfermedad muy frecuente, que afecta por igual a los pacientes de todos los grupos étnicos y que contribuye sustancialmente en el consumo de recursos médicos, en distintos ámbitos, independientemente del origen racial. Sin embargo, los hallazgos también demostraron que existen diferencias importantes entre los grupos en el nivel de cobertura médica, en el número de consultas a especialistas y en el tratamiento indicado. Aun así, se dispuso de muy poca información en relación con la frecuencia y la evolución de la CESPN, en función del grupo racial. Los datos de una amplia cohorte también revelaron diferencias basales sustanciales entre los grupos, en términos de los factores socioeconómicos y de la calidad de vida, a pesar de lo cual las variables de calidad de vida mejoraron en la misma magnitud en los diferentes grupos, sin relación con el grupo étnico, luego de la cirugía. Sin embargo, cabe destacar que, por lo general, el ajuste según los factores socioeconómicos rara vez explica todas las diferencias que se observan en los pacientes de diferentes razas. En relación con la RSC, todavía no es posible conocer si los pacientes de grupos minoritarios tienen el mismo acceso a la asistencia médica y si reciben las mismas modalidades de tratamiento médico y quirúrgico. Las bases de datos aplicadas en esta ocasión lamentablemente tampoco son adecuadas para responder a estos interrogantes, especialmente en relación con la cirugía. Aun así, los indicios en conjunto sugieren que existen diferencias, en particular en la frecuencia de la CESPN. De hecho, las minorías étnicas representaron sólo el 18% de las cohortes de enfermos sometidos a CESPN, en comparación con el promedio nacional de 35%. Los sujetos afroamericanos y los hispánicos fueron los grupos minoritarios con menor representación. Los estudios futuros deberán intentar identificar los posibles obstáculos para la asistencia médica apropiada en las minorías raciales. En el análisis de cohorte, los sujetos hispánicos presentaron puntajes basales más desfavorables del RSDI, incluso después de considerar los factores socioeconómicos; el fenómeno, en cambio, no se observó cuando se aplicó la CSS o cuando se consideraron los hallazgos endoscópicos o en la TAC. Las diferencias podrían obedecer a los distintos umbrales de percepción de la salud o a que estos individuos son operados cuando tienen RSC más grave.

ConclusionesLa RSC es un problema importante de salud pública en todos los grupos étnicos y raciales de los EE.UU. Se registraron diferencias considerables en la cobertura médica, en el ausentismo laboral asociado con la enfermedad y en la utilización de los recursos en salud entre los pacientes con RSC de diferentes grupos étnicos. Sin embargo, la información disponible es insuficiente para establecer conclusiones firmes. Como consecuencia de los cambios epidemiológicos constantes, es imperioso detectar las posibles diferencias asociadas con el origen étnico u otros factores, en términos de prevalencia y evolución de la RSC.

COMPARAN LA EVOLUCION DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 FAMILIAR Y ESPORADICA

Petah Tikva, Israel

En los enfermos con diabetes tipo 1 familiar, el control metabólico es más desfavorable y la frecuencia de complicaciones microvasculares es más alta, en comparación con los enfermos con diabetes tipo 1 esporádica. Por lo tanto, los primeros requieren ser controlados más exhaustivamente.

Journal of Diabetes and its Complications 26(3):219-224 May, 2012

Autores:Lebenthal Y, Shalitin S, Phillip M, Lazar L

Institución/es participante/s en la investigación:Schneider Children´s Medical Center of Israel

Título original:Retrospective Comparative Analysis of Metabolic Control and Early Complications in Familial and Sporadic Type 1 Diabetes Patients

Título en castellano:Análisis Comparativo Retrospectivo del Control Metabólico y de las Complicaciones Tempranas en Pacientes con Diabetes Tipo 1 Familiar y Esporádica

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.11 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

DiabetologíaGenética Humana

Atención PrimariaBioquímicaCardiologíaDiagnóstico por LaboratorioEndocrinología y MetabolismoEpidemiologíaFarmacologíaMedicina FarmacéuticaMedicina FamiliarMedicina InternaNefrología y Medio InternoNeurologíaOftalmologíaPediatríaSalud Pública

IntroducciónLas complicaciones agudas y crónicas son habituales en los enfermos con diabetes tipo 1; las primeras incluyen la cetoacidosis diabética (CAD) y los episodios de hipoglucemia grave. Ambas pueden poner en peligro la vida de los pacientes y pueden aparecer en cualquier momento luego del diagnóstico de la enfermedad. La retinopatía, nefropatía y neuropatía, en cambio, con complicaciones microvasculares presentes en los enfermos con diabetes de larga data y obedecen a la hiperglucemia sostenida. Si bien durante la infancia y la adolescencia estas manifestaciones habitualmente son subclínicas, ocasionan importante morbilidad en años posteriores de la vida. Numerosos trabajos demostraron la necesidad del control metabólico adecuado y de la detección temprana y tratamiento de las complicaciones microvasculares; en este contexto, las pautas de la American Diabetes Association (ADA) de 2011 recomiendan controles de la concentración sérica de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) cada tres meses y rastreos anuales de las complicaciones microvasculares asociadas con la enfermedad. Se sabe que la edad al momento del diagnóstico de la diabetes, el estadio puberal, la duración de la enfermedad y el control de la glucemia son algunos de los principales factores que influyen en el riesgo de aparición de complicaciones microvasculares. La predisposición genética también tiene un papel decisivo, a juzgar por la frecuente agrupación familiar y en ciertos grupos étnicos de nefropatía y retinopatía. En este contexto, señalan los autores, sería de gran importancia detectar posibles diferencias en la aparición y evolución de las complicaciones microvasculares, entre los enfermos con diabetes tipo 1 familiar (DF) y esporádica (DE), objetivo del presente estudio. Los expertos destacan que en los últimos 30 años fueron asistidos en su institución 226 pacientes con DF; en un trabajo previo encontraron diferencias sustanciales en la distribución por sexo y en la edad al momento del diagnóstico entre ambos grupos.

Pacientes y métodosEl registro institucional incluye información demográfica de cada enfermo con diabetes tipo 1 de reciente diagnóstico; para el presente estudio se consideraron los 226 enfermos con DF diagnosticados entre 1979 y 2008, pertenecientes de 121 familias agrupados en dos subcategorías según el parentesco: 98 padres e hijos y 128 pares de hermanos con DF (DF-1 y DF-2, respectivamente). En todos los casos, la diabetes se diagnosticó después de los seis meses de vida; el grupo control estuvo integrado por 226 casos de DE, comparables en edad, sexo y año de diagnóstico a los enfermos con DF. Se tuvieron en cuenta las características demográficas, la fecha de diagnóstico, los niveles de la HbA1c, los episodios de CAD y de hipoglucemia y el esquema de terapia con insulina (múltiples inyecciones diarias de insulina [MIDI] o infusión subcutánea continua de insulina [ISCI]). También se consideró la presencia de retinopatía, nefropatía y neuropatía. Los pacientes se agruparon en cuatro categorías según la edad: menos de 6 años, 6 a 12 años, 12 a 19 años y más de 19 años, en concordancia con las recomendaciones de la ADA para los niveles deseados de HbA1c en cada caso: = 8.5%, = 8.0%, < 7.5% e < 7%, respectivamente. Se calculó el promedio global de la HbA1c, a partir de la media de todos los valores disponibles para cada enfermo en el curso del seguimiento como también para cada grupo de edad. Los autores destacan que el análisis longitudinal de los datos no es apropiado debido a la heterogeneidad de la edad al momento del diagnóstico (0.8 a 34.5 años), motivo por el cual se analizó cada grupo de edad por separado. Los eventos de cetoacidosis se establecieron en presencia de pH sanguíneo < 7.3, concentración de bicarbonato < 15 mEq/l y necesidad de administración de insulina por vía intravenosa. Los

episodios de hipoglucemia grave fueron aquellos asociados con coma o convulsiones y los que motivaron la administración de glucagón o de glucosa por vía intravenosa. En cada control se determinó el índice de complicaciones agudas en los tres meses previos (número de eventos por 100 pacientes/años). El rastreo rutinario de las complicaciones microvasculares por lo general se inició a los cinco años del diagnóstico (en los niños prepuberales) o en el transcurso del año (en los pacientes puberales). Los controles oftalmológicos (oftalmoscopia directa e indirecta y, en caso necesario, estudio fotográfico del fondo de ojo), neurológicos (con el Neuropathy Disability Score para la detección de polineuropatía simétrica distal) y de la función renal (excreción urinaria de albúmina) se repitieron en forma anual. Los pacientes de menos de 10 años y con diabetes de menos de 5 años de duración no se incluyeron en el análisis de las complicaciones microvasculares. En los modelos estadísticos se compararon los enfermos con DF y DE y los pacientes con DF-1 y DF-2; para ello se aplicaron pruebas de la t y de chi al cuadrado. Para las comparaciones de los niveles de la HbA1c se utilizaron modelos mixtos para mediciones repetidas; se calculó el número de eventos por pacientes/años en cada grupo y subgrupo. Mediante modelos de regresión de variables múltiples se identificaron los factores asociados con la aparición de complicaciones agudas y microvasculares.

ResultadosDurante la niñez, casi todos los pacientes fueron tratados con MIDI; el uso de ISCI aumentó en relación con la edad. La utilización de MIDI fue similar en los pacientes con DF y DE en todos los grupos de edad, con excepción de los enfermos con DF de 12 a 19 años en quienes la terapia con MIDI fue más común (p = 0.027). En el transcurso del seguimiento, el control metabólico fue significativamente más desfavorable en los pacientes con DF respecto de los enfermos con DE (p = 0.005); la diferencia fue particularmente marcada en los grupos de 6 a 12 años (p = 0.001) y de 12 a 19 años (p < 0.001). Durante la niñez y la adolescencia, menos pacientes con DF alcanzaron los objetivos terapéuticos deseados, en comparación con los enfermos con DE: < 6 años = 61.9% respecto de 62.5% (diferencia no significativa); 6 a 12 años = 43% y 57.1% (p = 0.033); 12 a 19 años = 23% y 39.6%, respectivamente (p = 0.002) y > 19 años = 42.2% en comparación con 34.1% (diferencia no significativa). En el grupo de DF-1, el porcentaje de enfermos con control metabólico favorable fue mayor, en comparación con el grupo DF-2: < 6 años = 70.6% respecto de 56%; 6 a 12 años = 51.2% en comparación con 38.4%; 12 a 19 años = 21.2% y 24% y > 19 años = 38.3% y 44.9%, respectivamente. La incidencia de CAD fue significativamente más alta en los enfermos con DF respecto de los pacientes con DE (2.8 y 1.9 eventos por 100 pacientes/años; incidence rate ratio [IRR] = 1.5; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.03 a 2.22; p = 0.03). Por el contrario, la frecuencia de episodios de hipoglucemia fue semejante en ambos grupos (3.7 y 4.0 eventos por 100 pacientes/años en los grupos de DF y DE, respectivamente). Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia fue más alta en el subgrupo de DF-2 en comparación con el subgrupo de DF-1 (4.8 y 2.4 eventos por 100 pacientes/años, respectivamente; IRR = 2; IC 95%: 1.03 a 3.25; p = 0.03). El 21.7% de los pacientes con DF y el 26.7% de los enfermos con DE presentaron complicaciones microvasculares (la diferencia no fue estadísticamente significativa). Sin embargo, los tres tipos de complicaciones microvasculares fueron más frecuentes en el grupo de

DF respecto de los enfermos con DE (5.7% respecto de 1.1%; p = 0.014). La retinopatía y la nefropatía fueron las complicaciones más comunes en los dos grupos (8.6% y 7.5% en el mismo orden). La incidencia fue simular en los subgrupos de DF-1 y DF-2; los dos miembros afectados presentaron el mismo tipo de complicaciones. La edad promedio al momento del diagnóstico de las complicaciones microvasculares y el intervalo entre el diagnóstico y la aparición de las complicaciones fueron semejantes en los pacientes con DF y DE; tampoco se encontraron diferencias importantes entre los subgrupos de DF-1 y DF-2. Por lo general, la primera complicación fue la nefropatía, seguida de retinopatía y, por último, de neuropatía. En los dos grupos, la duración de la diabetes fue el factor predictivo más importante del control metabólico; la edad de inicio de la enfermedad predijo el control metabólico en los pacientes con DF y con DE. En ambos grupos, los niveles más altos de HbA1c anticiparon los eventos de CAD en tanto que la edad al momento del diagnóstico, la concentración de la HbA1c y el sexo no fueron factores asociados con el riesgo de CAD en ningún grupo. En los pacientes con DF, la duración de la enfermedad predijo la aparición de complicaciones microvasculares; en los enfermos con DE, la duración de la diabetes, los niveles globales promedio de la HbA1c y la edad al momento del inicio de la enfermedad fueron factores vinculados con la aparición de complicaciones microvasculares. El sexo no tuvo influencia predictiva en ningún grupo.

DiscusiónLos resultados del presente estudio de pacientes con diabetes tipo 1 sugieren que los enfermos con DF tienen un control metabólico más adverso, asociado con una mayor incidencia de eventos de CAD, no así de hipoglucemia; la frecuencia de complicaciones microvasculares fue similar en los dos grupos. Aún no se comprenden con exactitud los posibles mecanismos responsables de las diferencias encontradas. No obstante, señalan los expertos, es improbable que obedezcan a factores demográficos, ya que la edad al momento del diagnóstico, el sexo y la duración de la enfermedad fueron comparables en ambos grupos. En cambio, la educación inadecuada y la falta de adhesión a las recomendaciones vigentes por parte de los pacientes y sus familiares podrían tener un papel importante. Estos aspectos tendrían una relevancia aun mayor en las familias en las cuales hay dos hijos afectados, especialmente en la adolescencia. Aunque la terapia con insulina se modificó considerablemente en las últimas décadas, los grupos analizados en esta ocasión no difirieron en términos terapéuticos durante el seguimiento; la única excepción se observó en el grupo de 12 a 19 años en el cual un mayor número de enfermos con DE recibió ISCI. Este factor, añaden los autores, pudo haber contribuido al mejor control metabólico en los pacientes con DE de esta edad. La predisposición genética también podría tener una participación decisiva en el control metabólico que se logra en cada caso; de hecho un grupo sugirió que los factores genéticos determinan en cierta forma la glucosilación de las proteínas, mediante mecanismos dependientes e independientes de la glucosa. Se sabe que el control de la glucemia es un factor principal de riesgo de complicaciones diabéticas agudas; en concordancia, en el presente trabajo, los enfermos con DF tuvieron control más desfavorable y con mayor frecuencia, eventos de CAD. En cambio, la asociación entre el control metabólico y la hipoglucemia grave es más discutida: algunos estudios observaron una correlación, en tanto que otros grupos no. Es probable que dichas complicaciones tengan más que ver con la falta de adhesión a las recomendaciones terapéuticas para prevenir las

hipoglucemias que con el control metabólico. La prevalencia de complicaciones microvasculares tempranas fue similar en los pacientes con DE y DF; llamativamente, la presencia de más de un tipo de enfermedad microvascular en un mismo paciente fue más común entre los individuos con DF. El control metabólico inadecuado y la mayor duración de la enfermedad sin duda contribuyen a la aparición de dichas complicaciones. En un estudio se comprobó una correlación exponencial entre la enfermedad microvascular y los niveles altos de HbA1c y diversos grupos mostraron que la concentración de HbA1c > 10% en la adolescencia incrementa considerablemente el riesgo de retinopatía y de microalbuminuria en el transcurso de los 10 a 15 años que siguen al diagnóstico. No obstante, dichos valores de HbA1c no se observaron en la población evaluada en la presente ocasión. El mayor índice de complicaciones microvasculares graves por paciente en el grupo de DF y la presencia de las mismas complicaciones en los dos miembros afectados de la familia son observaciones que avalan el papel de la predisposición genética en la patogenia de estos trastornos. Los hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de hacer más hincapié en la educación y en los programas de vigilancia, especialmente en los pacientes con DF, señalan por último los autores.

UTILIDAD DE LOS MARCADORES DE REMODELAMIENTO OSEO EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS

Málaga, España

Los marcadores bioquímicos de remodelamiento óseo contribuyen a la mejor comprensión de la fisiología y las enfermedades óseas, además de resultar útiles para evaluar la respuesta al tratamiento de la osteoporosis.

Reumatología Clínica 8(3):149-152 May, 2012

Autores:Romero Barco CM, Manrique Arija S, Rodríguez Pérez M

Institución/es participante/s en la investigación:Hospital Regional Universitario Carlos Haya

Título original:Biochemical Markers in Osteoporosis: Usefulness in Clinical Practice

Título en castellano:Marcadores Bioquímicos en la Osteoprosis: Utilidad en la Práctica Clínica

Re SIIC editado en:

Osteoporosis y Osteopatías MédicasReumatologíaDiagnóstico por Laboratorio

BioquímicaDiagnóstico por LaboratorioEndocrinología y MetabolismoFarmacologíaGeriatríaMedicina FamiliarObstetricia y GinecologíaReumatología

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.98 páginas impresas en papel A4

IntroducciónEl tejido óseo de los adultos se encuentra en constante remodelamiento; los osteclastos son responsables de la resorción, y los osteoblastos, de la formación. Este ciclo de remodelamiento se completa en 3 a 6 meses. Bajo condiciones fisiológicas ambas fases están en equilibrio, pero cuando predomina la resorción se produce una pérdida de hueso, la cual puede derivar en osteoporosis. La densidad mineral ósea (DMO) puede determinarse en forma cuantitativa, y es fundamental en los pacientes con osteoporosis, pero no aporta información acerca de la velocidad de remodelamiento. Para ello resulta útil la determinación de los marcadores bioquímicos, que ofrecen una evaluación global y dinámica.

Marcadores bioquímicos de la remodelación óseaLa matriz orgánica del hueso está compuesta en un 90% por colágeno de tipo I. Durante el proceso de degradación se liberan productos extracelulares, como péptidos carboxilo y moléculas amino de procolágeno, los cuales se vuelcan al torrente sanguíneo. Los marcadores bioquímicos reflejan estos productos derivados de la formación y degradación óseas, y pueden determinarse en sangre y en orina. Su análisis reiterado con intervalos cortos permite una evaluación seriada del proceso de remodelamiento. Los marcadores que reflejan la actividad osteoblástica se denominan marcadores de formación, y los que reflejan la osteoclástica, de resorción.

Marcadores de formaciónExisten diversos marcadores de formación que resultan útiles en la práctica: fosfatasa alcalina, osteocalcina y péptidos de extensión de protocolágeno tipo I.La actividad de la fosfatasa alcalina está presente en diversos tejidos, entre ellos hígado, hueso, placenta, etcétera. Las isoformas hepática y ósea son las más comunes (90%). En individuos sanos, ambas se encuentran en la misma proporción y difieren en sus patrones de glucosilación; existe una actividad cruzada 10% a 20%, de acuerdo con los resultados de estudios con anticuerpos monoclonales. La fosfatasa alcalina ósea (FAO) tiene la ventaja de no presentar variaciones en función del sexo y no depende del ritmo circadiano; por ende, a pesar de su baja sensibilidad y especificidad en el estudio del metabolismo óseo, su detección es sencilla (en ausencia de embarazo o hepatopatías). La osteocalcina es la proteína no colágena más abundante de la matriz ósea. Es específica de hueso y dentina y aumenta su concentración en períodos de incremento del remodelamiento óseo; tiene una vida media corta y se elimina por orina, por lo tanto sus niveles se hallan elevados en presencia de insuficiencia renal. Su función en el remodelamiento óseo no está cabalmente establecida, pero estudios recientes sugieren que la osteocalcina infracarboxilada podría predecir la masa ósea y el riesgo de fracturas. Como el colágeno tipo I es el principal producto de síntesis del osteoblasto, los propéptidos carboxilo aminoterminales, en teoría, serían los mejores representantes de la formación ósea; sin embargo, el hecho de que el colágeno tipo I esté presente en otros tejidos limita su utilidad en

los estudios de las enfermedades metabólicas óseas.

Marcadores de resorciónHistóricamente, la determinación de calcio urinario fue la primera prueba utilizada para evaluar la resorción ósea; sin embargo, dado que es afectada por diversas circunstancias, como la ingesta de calcio, su absorción intestinal y el umbral de excreción renal, su valor es de baja sensibilidad y especificidad, por lo que actualmente no se solicita de manera rutinaria. Lo mismo sucede con la determinación de hidroxiprolina; además de originarse en diversos tejidos, también está influida por la ingesta. Las moléculas de colágeno de la matriz ósea se unen covalentemente a la piridinolina y a la deoxipiridinolina y forman fibrillas. La primera también se halla en el tejido cartilaginoso, pero la segunda es más específica del tejido óseo. No dependen de la dieta y su absorción no se lleva a cabo por vía intestinal. Reflejan ambas fases del remodelamiento óseo; se elevan en la infancia, la menopausia, la osteomalacia, el hiperparatiroidismo y el hipertiroidismo, y disminuyen con los tratamientos con estrógenos y bisfosfonatos. Otros compuestos liberados durante la resorción ósea son los telopéptidos carboxiterminales (ICTP, CTX) y aminoterminales (NTX) de colágeno. Estos muestran una correlación significativa con la DMO en mujeres posmenopáusicas, y tanto los CTX como los NTX se consideran como los mejores marcadores de la remodelación ósea disponibles actualmente. La fosfatasa ácida tartrato resistente 5b (5b TRAP) es una enzima lisosomal que no sólo se encuentra involucrada en la degradación ósea por parte de los osteoclastos, sino que también está presente en diversos tejidos. Su especificidad es baja y además existen dificultades metodológicas para su identificación, por lo que no resulta de utilidad.

Otros marcadores de remodelamiento óseoExisten nuevos marcadores del remodelamiento óseo que se encuentran en estudio. La catepsina K degrada el colágeno y sus niveles séricos reflejan la cantidad de osteoclastos; se propone como un marcador de resorción. Los fragmentos urinarios de osteocalcina también provienen de la resorción de la matriz ósea y serían más específicos. Las modificaciones postraslacionales de las proteínas de la matriz ósea como la osteocalcina infracarboxilada, las formas nativas e isomerizadas de CTX y pentosidina se consideran especialmente importantes en la evaluación de la calidad ósea.

Utilidad clínica de los biomarcadores en la osteoporosisEn la actualidad, la principal aplicación de la determinación de biomarcadores de remodelamiento óseo es la evaluación de la respuesta terapéutica. También son útiles para predecir el riesgo de fracturas y la pérdida de masa ósea, así como su correlación con la DMO. Sin embargo, los resultados de estudios realizados en este sentido fueron variables en función del tipo de población y el marcador analizado. En cuanto a la predicción de la masa ósea, si bien los biomarcadores evalúan el equilibrio entre la formación y la resorción óseas y generalmente muestran una relación inversa con la DMO, las correlaciones no son lo suficientemente fuertes como para respaldar su uso en el diagnóstico de la osteoporosis.

Evaluación de la eficacia terapéuticaEste es el uso mejor establecido hasta el momento. Diversos estudios demostraron que una vez iniciado el tratamiento antirresortivo, se observa un descenso significativo tanto en los

marcadores de resorción (dentro de las 4 a 6 semanas) como en los de formación (dentro de los 2 a 3 meses). En la mayoría de los casos, el valor mínimo se alcanza a los 2 a 3 meses, y se mantiene a partir de allí. Se considera significativo un descenso de 40% a 70% en los marcadores de resorción (CTX en suero y NTX y deoxipiridinolina en orina) con el uso de un antirresortivo potente como los bisfosfonatos, y de menor magnitud (30% a 40%) con agentes menos catabólicos como el raloxifeno. Por lo tanto, los cambios dependerán del agente terapéutico empleado y del marcador analizado. La ausencia de estas modificaciones indica mala adhesión al tratamiento o errores en la administración del fármaco. Los tratamientos formadores de hueso provocan un rápido aumento inicial en los marcadores de formación, seguido de otro en los de resorción. En este sentido, diversos estudios señalaron marcadores como el PICP y específicamente el PINP, dado que son más sensibles en la predicción de cambios en la DMO de los pacientes tratados con teriparatida. Se propone que un aumento en los niveles de PINP por encima de 10 µg a los tres meses de iniciado el tratamiento indica una respuesta adecuada al anabólico. Si bien sería deseable contar con la determinación de marcadores de resorción y formación, el de mayor utilidad para controlar el tratamiento con antirresortivos es el CTX, y con un anabólico, el PINP. Su determinación después de 2 a 3 meses de tratamiento ofrece la ventaja de evaluar la efectividad sin tener que esperar 12 a 24 meses para ver los cambios en la DMO.

Predicción de la respuesta terapéuticaDiversos estudios demostraron una asociación entre los cambios en los marcadores de remodelamiento óseo y la eficacia antifracturas en el largo plazo. Un metanálisis indicó que un descenso del 70% en los marcadores de resorción se asocia con una disminución del 40% en el riesgo de fracturas vertebrales, y una disminución del 50% en los de formación, con un descenso del 44%. En el contexto del tratamiento con teriparatida, un aumento en los niveles de marcadores de formación como PIPC y FAO al mes se asocia con una mejora de la estructura ósea. Sin embargo, no hay umbrales establecidos para cada marcador, y tampoco datos acerca de lo que ocurre cuando descienden por debajo del intervalo de referencia. Según algunos investigadores, esto podría interferir con los procesos de reparación y favorecer la aparición de microfracturas y de mayor fragilidad ósea.

Elección de los pacientes para tratarSi bien se sugiere que los niveles iniciales más altos de marcadores de remodelamiento indicarían una mejor respuesta al tratamiento antirresortivo, la mayoría de los estudios señalan que la eficacia antifractura es independiente de dichos niveles, por lo cual su utilidad para la toma de decisiones terapéuticas no se considera significativa.

Predicción del riesgo de fracturaLa determinación de la DMO por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) es el mejor predictor del riesgo de fracturas, pero deben contemplarse otras variables, como la velocidad de remodelamiento. Si bien los resultados de los estudios son discordantes, se observa una asociación entre marcadores elevados y una duplicación del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Esto sugiere que el uso combinado de la DMO y los marcadores de remodelamiento puede mejorar la predicción del riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas.

Predicción de pérdida óseaLa determinación de los marcadores de remodelamiento, en especial los de resorción, permitiría también identificar las mujeres que tendrán una mayor pérdida de masa ósea después de la menopausia y así implementar medidas preventivas. Sin embargo, aún no se estableció un umbral a partir del cual debería adoptarse una conducta.

Limitaciones del uso de los marcadores de remodelamiento óseoEn los últimos años se elaboraron nuevas técnicas para la determinación de los niveles de marcadores óseos; sin embargo, no puede obviarse su variabilidad, tanto analítica como biológica. Las causas de variabilidad pueden clasificarse en preanalíticas y posanalíticas. Entre las primeras se cuentan edad, sexo, raza, reparación de fracturas, funciones hepática y renal, enfermedades asociadas, dieta, ejercicio, ritmos circadianos y cambios estacionales. Entre las segundas, el método de determinación usado. Los niveles de algunos marcadores se alteran con la ingesta, como los CTX; las determinaciones urinarias requieren ajustes de acuerdo con la excreción de creatinina. En general, se estima una variabilidad de 20% a 30% en las muestras de orina y de 10% a 15% en las de sangre.

ConclusionesLos marcadores bioquímicos contribuyen a una mejor comprensión de la fisiología y las enfermedades del hueso. Si bien no se consideran útiles en el diagnóstico de la osteoporosis, aportan información complementaria a la referida a la DMO y ayudan en la selección de pacientes por tratar y en la evaluación de la respuesta al tratamiento. Actualmente, los marcadores de formación más sensibles en la osteoporosis posmenopáusica son la FAO, osteocalcina y PINP, mientras que los de resorción son NTX urinarios y CTX séricos. Sin embargo, aún no se recomienda su uso rutinario en vista de su variabilidad analítica y biológica, y la falta de datos disponibles.

ANALIZAN LAS TASAS DE SANGRADO PERIPROCEDIMIENTO Y DE EVENTOS TROMBOEMBOLICOS CON EL USO DE DABIGATRAN EN COMPARACION CON WARFARINA

Hamilton, Canadá

El dabigatrán se asoció con tasas similares de sangrado perioperatorio y de complicaciones trombóticas, en comparación con la warfarina, aun en pacientes sometidos a cirugía mayor o de urgencia.

Circulation Epub: Ene, 2012

Autores:

Re SIIC editado en:

CardiologíaHematología

CirugíaFarmacologíaAtención PrimariaGeriatríaMedicina FamiliarMedicina FarmacéuticaMedicina InternaSalud Pública

Ezekowitz M, Eikelboom J, Healey JS

Institución/es participante/s en la investigación:McMaster University

Título original:Peri-Procedural Bleeding and Thromboembolic Events with Dabigatran Compared to Warfarin: Results from the RE-LY Randomized Trial

Título en castellano:Sangrado Periprocedimiento y Eventos Tromboembólicos con Dabigatrán en Comparación con Warfarina: Resultados del Estudio Aleatorizado RE-LY

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.13 páginas impresas en papel A4

IntroducciónLos resultados del estudio RE-LY demostraron que la administración de 150 mg de dabigatrán dos veces por día es más eficaz para la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y el embolismo sistémico que la warfarina, con buena tolerabilidad y un riesgo similar de hemorragia mayor. La dosis de 110 mg de dabigatrán dos veces por día se asoció con riesgo inferior de sangrado mayor y una tasa similar de ACV y embolismo sistémico. Sin embargo, los principales inconvenientes del tratamiento con dabigatrán residen en que su efecto anticoagulante es difícil de medir y que no se cuenta con un antídoto específico, por lo cual el temor es que incremente el riesgo de hemorragia en los pacientes sometidos a procedimientos invasivos o a cirugía, especialmente durante las emergencias. En el caso de la warfarina, las normas actuales recomiendan su interrupción 5 días antes de la realización de procedimientos quirúrgicos e invasivos mayores, y que los pacientes con riesgo moderado a alto de eventos tromboembólicos reciban, antes y después del procedimiento, heparina de bajo peso molecular, aunque esta estrategia es costosa y puede tener riesgos. El dabigatrán tiene un efecto anticoagulante más predecible y una vida media más corta, lo cual podría simplificar el enfoque anticoagulante antes y después de estos procedimientos, pero no se cuenta con informes acerca de los riesgos de hemorragia y eventos trombóticos, así como de la mejor estrategia a emplear. El objetivo del presente estudio fue comparar el riesgo de hemorragia antes y después de los procedimientos invasivos y quirúrgicos en los pacientes tratados con dabigatrán y warfarina pertenecientes al ensayo RE-LY.

MétodosSe incluyeron los pacientes que requirieron cirugía, procedimientos odontológicos, cateterismo cardíaco o procedimientos diagnósticos invasivos (biopsias percutáneas, angiografía periférica o similares), con detalles de la estrategia terapéutica anticoagulante, antes y después de realizados, registrada de manera prospectiva. Los procedimientos se clasificaron como mayores cuando

duraron más de una hora y los investigadores indicaron si fueron programados o de urgencia. El tratamiento con warfarina antes y después de los procedimientos y las cirugías se basó en las prácticas locales. Entre el 22 de diciembre de 2005 y el 7 de agosto de 2008, el protocolo del estudio RE-LY recomendó la interrupción del dabigatrán 24 horas antes del procedimiento en todos los casos. Entre el 7 de agosto de 2008 y el final de la investigación, el 31 de marzo de 2009, se modificó el protocolo con dabigatrán, de modo tal que su uso se suspendiese 24 horas antes de los procedimientos o cirugías asociadas con bajo riesgo de hemorragia, como angiografías coronarias o colocación de marcapasos, mientras que en los procedimientos o cirugías con alto riesgo de sangrado (cardíacas, abdominales y neuroquirúrgicas, o procedimientos con requerimiento de anestesia espinal) se hizo lo propio 2 a 5 días antes, según la función renal (5 días o más antes del procedimiento en los casos con una depuración de creatinina inferior a 30 ml/minuto). En todos los casos, el dabigatrán se reinició luego del procedimiento una vez lograda una hemostasia adecuada.Para este análisis, el período periprocedimiento se definió como el transcurrido desde 7 días antes del procedimiento hasta 30 días después de éste. El análisis principal se limitó al primer procedimiento o cirugía para cada paciente. Los criterios de valoración en cuanto al sangrado fueron: hemorragia mayor, hemorragia mortal, hemorragia que requiera cirugía y todas las causas de sangrado. El criterio principal de valoración fue la hemorragia mayor, que se definió como la disminución de los niveles de hemoglobina de al menos 20 g/l, la transfusión de al menos 2 unidades de sangre o sangrado sintomático en un órgano crítico. Las complicaciones tromboembólicas comprendieron: ACV isquémico, embolismo sistémico, infarto de miocardio, embolismo pulmonar y muerte. Se comparó la tasa de hemorragia o complicaciones trombóticas en los pacientes que recibieron warfarina y aquellos tratados con 110 mg de dabigatrán dos veces por día o 150 mg dos veces por día por la prueba de ?2, con el cálculo del riesgo relativo (RR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC). Además, se realizaron análisis por subgrupos para evaluar las tasas de hemorragia mayor en los casos de cirugías programadas y de urgencia, cirugía mayor contra cirugía menor y el protocolo con dabigatrán original y modificado.

ResultadosLa media del seguimiento fue de 2 años. Se incluyeron 4 591 pacientes del estudio RE-LY (el 24.7% fue asignado a dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día; el 25.4% fue tratado con dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día y el 25.9% recibió warfarina, p = 0.34) que habían interrumpido el tratamiento anticoagulante al menos una vez para ser sometidos a cirugía u otro procedimiento invasivo. Las características iniciales de los participantes fueron similares entre los tres grupos de tratamiento. Los procedimientos y las cirugías más frecuentes fueron la colocación de un marcapaso o desfibrilador (10.3%), los procedimientos odontológicos (10%), los procedimientos diagnósticos (10%), la cirugía de cataratas (9.3%), la colonoscopia (8.6%) y el reemplazo articular (6.2%).Se administró heparina de bajo peso molecular por vía intravenosa, periprocedimiento, en el 15.3% de los pacientes asignados a dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día, en el 17% de los que recibieron 150 mg de dabigatrán dos veces por día y en el 28.5% de aquellos asignados a warfarina (p < 0.001), mientras que 99 pacientes (2.2%) recibieron vitamina K: 9 de 1 487 del grupo de dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día, 18 de 1 546 del grupo de dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día y 72 de 1 558 del grupo de de warfarina. El

1.5% de los participantes requirió plasma fresco: 20 de 1 487 del grupo de dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día, 17 de 1 546 del de dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día y 32 de 1 558 del grupo de warfarina. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de hemorragia mayor perioperatoria en los pacientes tratados con warfarina (4.6%) en comparación con los que recibieron 110 mg de dabigatrán dos veces por día (3.8%) y 150 mg de dabigatrán dos veces por día (5.1%) (RR: 0.83; IC: 0.59-1.17; p = 0.28 para 110 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina; RR: 1.09, IC: 0.80-1.49, p = 0.58 para 150 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina). Los resultados para los otros criterios de valoración de hemorragia (hemorragia mortal, hemorragia que requiera reoperación o transfusiones y sangrado menor) fueron similares a los de la hemorragia mayor. Las incidencias de ACV y otras complicaciones tromboembólicas fueron bajas y similares entre los grupos de tratamiento. Cuando se repitió el análisis para incluir los procedimientos y las cirugías iniciales y subsecuentes, los resultados para la hemorragia mayor fueron similares al análisis principal, que comprendió sólo el primer procedimiento o cirugía. Entre los pacientes asignados a warfarina, el 7.1% de las cirugías se clasificó como urgente, en comparación con el 4.2% de los sujetos tratados con 110 mg de dabigatrán dos veces por día y el 9.1% de los que recibieron 150 mg de dabigatrán dos veces por día. En comparación con los individuos sometidos a cirugía programada, la incidencia de hemorragia mayor en los casos de cirugía de urgencia en todos los grupos terapéuticos fue entre 5 a 6 veces superior (p < 0.001 para todos los grupos de tratamiento) (RR: 0.82, IC: 0.48-1.41, p = 0.47 para dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día contra warfarina y RR: 0.82, IC: 0.50-1.35, p = 0 43 para dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día contra warfarina). De modo similar, la incidencia de ACV isquémico o embolismo sistémico fue más de 4 veces superior en los participantes sometidos a cirugía de urgencia con respecto a la cirugía programada en todos los grupos de tratamiento: dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día (2.8% contra 0.3%), dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces por día (1.4% contra 0.4%) y warfarina (1.8% contra 0.4%). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento cuando se consideraron separadamente las cirugías programadas y urgentes.Los procedimientos o cirugías se clasificaron como mayores en el 53% de los casos. En los tres grupos de tratamiento, la hemorragia mayor fue más frecuente en la cirugía mayor con respecto a la cirugía menor (110 mg de dabigatrán dos veces por día [6.1% contra 1.9%], 150 mg de dabigatrán dos veces por día [6.5% contra 3.2%] y warfarina [7.8% contra 1.8%]; p < 0.01 para todos los grupos). No obstante, no hubo diferencias significativas entre los grupos para la cirugía mayor (110 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 0.78, IC: 0.49-1.24, p = 0.30; 150 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 0.82, IC: 0.53-1.29, p = 0.40) o menor (110 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 1.03, IC: 0.39-2.71, p = 0.96; 150 mg de dabigatrán dos veces por día contra warfarina: RR: 1.75, IC: 0.74-4.14, p = 0.19). No hubo diferencias significativas en las tasas de hemorragia mayor entre los protocolos original y modificado con dabigatrán. En los pacientes asignados al grupo de dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día y 150 mg dos veces por día, la última dosis de la droga se administró 49 horas antes del procedimiento, mientras que en los sujetos asignados a warfarina la última dosis fue 114 horas antes (p < 0.001). Los medicamentos se interrumpieron dentro de las 48 horas antes de la cirugía o el procedimiento, tanto en el 46% de los participantes del grupo de dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces por día como en el de la misma droga en dosis de 150 mg dos veces por día y en el

11% en el caso de la warfarina (p < 0.001). En comparación con la warfarina, ambas dosis de dabigatrán se asociaron con riesgo inferior de hemorragia perioperatoria cuando las drogas se interrumpieron dentro de las 48 previas a la cirugía.

Discusión y conclusiónComentan los autores que los resultados del presente estudio demostraron que ambas dosis de dabigatrán y la warfarina se asociaron con tasas similares de hemorragia y complicaciones trombóticas perioperatorias, aun cuando los pacientes hubiesen sido sometidos a cirugía de urgencia o cirugía mayor. Una de las ventajas principales del dabigatrán con respecto a la warfarina en los pacientes sometidos a procedimientos invasivos es su corta vida media, que permite continuar con el tratamiento hasta 24 a 48 horas antes de su realización, con minimización del riesgo de complicaciones tromboembólicas y de los costos y las complicaciones asociados con la heparina, mientras se logra una hemostasia adecuada. En el estudio RE-LY, aproximadamente la mitad de los participantes tratados con dabigatrán requirió cirugía dentro de las 48 horas de interrumpido el tratamiento, una tasa más de 4 veces superior a la de los que recibieron warfarina. Cuando se realizó una cirugía o procedimiento dentro de ese lapso, los pacientes tratados con dabigatrán tuvieron una tasa sustancialmente inferior de hemorragia mayor en comparación con los que recibieron warfarina, aunque en parte esto puede explicarse por el mayor número de cirugías no urgentes en el grupo de dabigatrán. El momento óptimo para la interrupción del tratamiento con dabigatrán antes de la cirugía está influido por la función renal y el riesgo de hemorragia del procedimiento. El dabigatrán se excreta en un 80% por vía renal. En los pacientes con una depuración de creatinina superior a 80 ml/minuto, su vida media se estimó en 13 horas (11 a 22 horas), en aquellos con un valor entre 51 a 80 ml/minuto en 15 horas (12 a 34 horas) y en aquellos con cifras entre 31 a 50 ml/minuto, en 18 horas (13 a 23 horas). En las personas sometidas a procedimientos con un riesgo estándar de hemorragia (hernias), el dabigatrán debe interrumpirse 2 a 3 vidas medias antes del procedimiento, mientras que para los procedimientos asociados con alto riesgo de hemorragia (cirugía cardíaca) o cuando la hemostasia normal es crítica (neurocirugía), se recomienda que la droga se suspenda 4 a 5 vidas medias antes de la cirugía. Las recomendaciones del protocolo modificado tuvieron en cuenta la farmacología del dabigatrán, pero en esta investigación se introdujo tardíamente y fue evaluado en un escaso número de participantes. En conclusión, el dabigatrán se asoció con tasas similares de hemorragia perioperatoria y de complicaciones tromboembólicas en comparación con la warfarina, aun en pacientes sometidos a cirugía mayor o de urgencia. Los pacientes tratados con dabigatrán tuvieron 4 veces más probabilidades de ser sometidos a un procedimiento o cirugía dentro de las 48 horas de interrumpido el tratamiento anticoagulante.

EFECTO DE LA UROLITIASIS SOBRE LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD

Re SIIC editado en:

Urología

Atlanta, EE.UU.

Para la mayoría de los pacientes, la urolitiasis constituye una entidad crónica con exacerbaciones agudas, lo cual tiene una importante repercusión sobre la calidad de vida. Entender el modo en que la enfermedad afecta la calidad de vida permite un mejor abordaje terapéutico.

Journal of Urology 188(2):436-440 Jun, 2012

Autores:Bryant M, Angell J, Ogan K

Institución/es participante/s en la investigación:Emory University School of Medicine

Título original:Health Related Quality of Life for Stone Formers

Título en castellano:Calidad de Vida Relacionada con la Salud en la Urolitiasis

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.66 páginas impresas en papel A4

Atención PrimariaEpidemiologíaMedicina FamiliarMedicina Interna

IntroducciónLa urolitiasis es un problema médico frecuente que causa un sufrimiento significativo a quienes lo padecen. Luego de un primer episodio, aproximadamente el 50% de los pacientes sufren un nuevo ataque en los siguientes 5 años. El ataque agudo se presenta con dolor de gran intensidad, náuseas, vómitos o infección. Debido a la naturaleza crónica de la enfermedad y a la grave interrupción que representa para la vida cotidiana, la urolitiasis tiene el potencial de afectar considerablemente la calidad de vida (CV).Pocos son los estudios que han investigado la forma en que la urolitiasis influye sobre la CV de los pacientes. Un estudio llevado a cabo en 2007 demostró una disminución significativa en la CV de pacientes con urolitiasis en comparación con adultos sanos. En dicho estudio se utilizó un cuestionario validado para evaluar CV, conocido como SF-36, en el cual, cuanto menor es el puntaje mayor es el deterioro de la CV. Específicamente, se informó que, comparados con los controles sanos, los pacientes con urolitiasis obtuvieron puntajes más bajos en los campos de salud general y dolor corporal, y que las mujeres que padecían la enfermedad obtuvieron puntajes aun más bajos que los hombres. Otro estudio llevado a cabo en 2009 informó múltiples factores que repercuten sobre la CV de los pacientes con urolitiasis, entre los que se incluye el índice de masa corporal, la edad y el número de procedimientos quirúrgicos a los que el enfermo fue sometido. Por último, otro estudio investigó la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en pacientes con urolitiasis luego de habérseles practicado una litotricia: para aquellos en los que el

tratamiento fue exitoso, la CV no difirió con respecto a la del grupo control, lo que indica que un tratamiento exitoso mejoraría significativamente la CV de los pacientes. En este contexto, el presente trabajo plantea la hipótesis de que los pacientes con múltiples episodios recurrentes de urolitiasis presentan una peor CVRS en comparación con una cohorte de adultos sanos seleccionados aleatoriamente. Además, se intentó identificar factores específicos que repercuten sobre la CVRS en los pacientes con urolitiasis.

MétodosEn total, 386 pacientes con urolitiasis fueron identificados entre 2005 y 2010 e invitados a participar en el estudio. Cada participante debía responder dos cuestionarios: uno específico sobre urolitiasis (Emory Urology Stone Questionnaire [EUSQ]) y un cuestionario validado sobre CVRS (SF-36). El EUSQ recoge información acerca de la edad, el sexo, el índice de masa corporal y el nivel de educación de los pacientes, así como del nivel de empleo, antecedentes familiares de urolitiasis, número de cálculos renales a lo largo de la vida, número de procedimientos relacionados con la enfermedad, edad al inicio de los síntomas, número de consultas a los servicios de emergencias debido a la enfermedad, medicación utilizada, cambios en la dieta, complicaciones quirúrgicas y número de días de ausentismo laboral motivados por la enfermedad, entre otros datos.Por su parte, el SF-36 está compuesto por 36 preguntas divididas en ocho campos entre los que se incluye función física, limitaciones debidas a problemas de salud física, dolor corporal, percepción de la salud general, bienestar emocional, limitaciones debidas a problemas emocionales, vitalidad y función social. Los ocho campos se puntúan del 0 al 100; los puntajes más bajos indican peor CV.

ResultadosDel total de pacientes invitados a participar en el ensayo, 115 (29.7%) respondieron los cuestionarios y pasaron a formar parte de la cohorte en estudio. La edad promedio al momento del primer episodio de urolitiasis fue de 39 ± 16.15 años, el número promedio de cálculos renales a lo largo de la vida era de 12 ± 25.25, y el tiempo promedio transcurrido desde el último episodio, de 32 ± 66.93 meses.Los resultados obtenidos por la cohorte en estudio con el cuestionario SF-36 fueron comparados con una muestra representativa de la población norteamericana seleccionada aleatoriamente. Los pacientes con urolitiasis presentaron una disminución significativa en su CV en seis de los ocho campos investigados (función física, limitaciones debidas a problemas de salud física, dolor corporal, percepción de salud general, vitalidad y función social). Asimismo, las mujeres con urolitiasis obtuvieron puntajes significativamente más bajos que los hombres en los siguientes campos: dolor corporal, vitalidad y limitaciones debidas a problemas emocionales.Por otra parte, se hallaron asociaciones significativas entre distintos factores y varias de las áreas estudiadas. Los pacientes que informaron mayor número de complicaciones quirúrgicas obtuvieron puntajes más bajos en los campos referidos a limitaciones debidas a problemas físicos y función social. El tiempo transcurrido desde el último episodio de urolitiasis (menos de un mes) se correlacionó con un menor puntaje de CV en las áreas de dolor corporal y limitación causada por problemas físicos. El número de consultas a los servicios de emergencias (mayor de 1) también se correlacionó con un puntaje más bajo en el campo de dolor corporal. Asimismo, el número de procedimientos quirúrgicos (más de 2) tuvo correlación con un menor puntaje de CV en el campo concerniente a limitaciones debido a problemas emocionales.

DiscusiónEl presente trabajo evaluó la CVRS en pacientes con urolitiasis, enfermedad urológica frecuente que afecta entre el 6% y el 12% de la población norteamericana. Dado que presenta una tasa de recurrencias del 50% a 5 años, para la mayoría de los pacientes la urolitiasis constituye una entidad crónica que cursa con episodios agudos.Una tendencia que ha ido en aumento en el área de la investigación médica es el análisis del modo en que las enfermedades crónicas afectan la CV de los pacientes. Al evaluar en qué medida los cálculos renales o cualquier otra enfermedad influyen negativamente sobre la CV, los médicos pueden adecuar más fácilmente el tratamiento a las necesidades de cada paciente.Según los resultados del presente estudio, las personas con urolitiasis tienen una peor CV en comparación con la población general. Este hallazgo es similar al de estudios previos, aunque los campos de CV que obtuvieron menor puntaje difieren entre los distintos estudios. Asimismo, se hallaron diferencias de sexo en los puntajes obtenidos en tres de los campos estudiados. Si bien es difícil determinar la razón para estas diferencias, el conocer que las mujeres se ven afectadas por la enfermedad en modo diferente al de los hombres permite implementar distintas estrategias de manejo terapéutico. Por ejemplo, si la urolitiasis afecta más a las mujeres que a los hombres a nivel emocional, el médico deberá estar más atento a la presencia de síntomas depresivos en esta población.Por otra parte, los participantes que informaron un mayor número de complicaciones quirúrgicas obtuvieron mayor probabilidad de tener puntajes más bajos en los campos referidos a limitación en salud física y función social. Además, la proximidad de un episodio de urolitiasis (menos de un mes) tuvo correlación con limitaciones en la salud física y con la presencia de dolor corporal. En concordancia con otros estudios, un número más alto de procedimientos quirúrgicos se correlacionó con un menor puntaje de CV en el campo de la salud emocional. Finalmente, el número de consultas a los servicios de emergencias se correlacionó con la presencia de dolor corporal, lo cual era de esperar ya que el dolor conduce a la consulta.También es interesante destacar aquellos factores que no resultaron significativos pese a lo esperado. Se supone que los cambios en la dieta y la terapia médica disminuyen el número de ataques de urolitiasis, lo cual debería mejorar la CV; no obstante, estas intervenciones no obtuvieron una asociación significativa con la CV en ninguno de los campos analizados. De manera inversa, los sacrificios necesarios para realizar cambios en el estilo de vida y las reacciones adversas de la medicación no tuvieron un efecto lo suficientemente significativo como para alcanzar una diferencia mensurable.Por último, los autores reconocen algunas limitaciones del estudio. En primer lugar, la tasa de respuestas fue sólo del 30%. Aunque no se hallaron diferencias en edad, raza, sexo o índice de masa corporal entre los pacientes que respondieron los cuestionarios y quienes no lo hicieron, existe la posibilidad de un sesgo de selección. Por otra parte, la información demográfica indica que la cohorte analizada está formada principalmente por personas de raza blanca, por lo que serán necesarios más estudios de CVRS en pacientes con urolitiasis para contar con una cohorte más heterogénea desde el punto de vista étnico. Otra posible limitación tiene que ver con el hecho de que el estudio fue realizado en un centro de alta complejidad, donde es más probable ver casos complejos de urolitiasis que en el resto de la población. Además, parte de la información (número de consultas a los servicios de emergencias, complicaciones, cambios en la dieta y uso de medicación) fue suministrada por los propios pacientes, lo cual puede significar un sesgo potencial. Por último, más allá de la urolitiasis, es probable que muchos de los

pacientes tuvieran múltiples enfermedades concomitantes, las cuales también influyen sobre su CV.

ConclusionesLa urolitiasis puede ser considerada como una enfermedad crónica con exacerbaciones agudas que afecta negativamente la CVRS, tanto a nivel físico como psicológico. Los resultados del presente trabajo confirman y expanden los hallazgos de estudios previos, y demuestran las distintas formas por las cuales la formación de cálculos renales puede afectar la CV de los pacientes. Un mejor entendimiento de las características específicas e individuales de la enfermedad que repercuten sobre la CV da la posibilidad de brindar un tratamiento más adecuado para cada paciente.

COMPRUEBAN LA EFICACIA ANTITUMORAL DE UN RADIOFARMACO EMISOR DE ELECTRONES AUGER EN UN MODELO IN VIVO

Oxford, Reino Unido

El péptido F3 marcado con indio 111 constituye un radiofármaco emisor de electrones Auger que se asocia con una disminución de la supervivencia de los clones celulares neoplásicas y del crecimiento tumoral en un modelo in vivo.

Fuente científica: EJNMMI Research 2:9-9 Feb, 2012 aSNC

Autores: Vallis KA, Cornelissen B, Waller A

Palabras clave: péptido F3, electrón Auger, nucleolina, nucléolo, 111In

Key Words: F3 peptide, Auger electron, nucleolin, nucleolus, 111In

In SIIC editado en:

Medicina NuclearOncología

Medicina Farmacéutica

Institución principal: University of OxfordCorrespondencia: B Cornelissen, University of Oxford, OX3 7DQ, Oxford Reino UnidoPatrocinio: El estudio fue financiado por CR-UK/EPSRC Oxford Cancer Imaging Centre, NIHR Oxford Biomedical Research Centre y Cancer Research-UK.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: El estudio fue financiado por CR-UK/EPSRC Oxford Cancer Imaging Centre, NIHR Oxford Biomedical Research Centre y Cancer Research-UK.

La radioterapia dirigida es una modalidad terapéutica en la cual se emplea la radiación emitida por radionúclidos (en forma de partículas alfa o beta, o bien de electrones Auger) con el fin de irradiar de modo específico a las células neoplásicas y detener el crecimiento tumoral. Entre estos radiofármacos se citan el 131I-tositumomab y el 90Y-ibritumomab, utilizados para el tratamiento del linfoma no Hodgkin CD20 positivo. Sin embargo, se advierte que los nucleidos emisores de electrones Auger difieren de los radioisótopos que emiten partículas beta o alfa, debido que, en el marco de la breve trayectoria de estos electrones, se requiere la internalización celular y localización nuclear del radiofármaco para lograr eficacia antitumoral. En este sentido, se destaca que el péptido F3, conformado por una secuencia de 31 aminoácidos, es un derivado de la proteína de alta movilidad del grupo 2 (HMGN2); esta molécula puede unirse de modo específico con la nucleolina expresada en la membrana de las células neoplásicas, los neovasos y el endotelio. Una vez producida esta interacción, el péptido F3 se internaliza y se trasloca al núcleo celular. Esta molécula se ha utilizado con el fin de transportar diferentes principios activos, como nanopartículas de óxido férrico, agentes de terapia fotodinámica y oligonucléotidos, entre otros.

En el presente modelo experimental, se describe la marcación de la molécula F3 con isotiocianato de fluoresceína (FITC) con posterior conjugación con benzil-dietil-enetriamina-pentaacetato unido con 111In. Una línea celular neoplásica mamaria humana fue incubada con el complejo molecular resultante (111In-BnDTPA-F3). En modelos in vivo, se analizó la distribución de este radiofármaco en roedores genomodificados en los cuales se había efectuado un xenoimplante de cáncer mamario humano. Según verificaron los expertos, se demostró la unión del FITC-F3 con la membrana celular de las células neoplásicas. De igual forma, se comprobó la localización conjunta de este producto y de la nucleolina en el núcleo de esos elementos celulares. Se comprobó que alrededor del 1.7% del 111In incorporado a 111In-BnDTPA-F3 se fijaba a las membranas celulares; cerca del 15% de los átomos de indio fijados eran posteriormente internalizados, con una tasa de localización nuclear de 37%. En la experiencia in vitro de exposición al radiofármaco, se comprobó una reducción significativa de la supervivencia de los clones celulares neoplásicos en comparación con las líneas celulares de control y con las células expuestas al complejo molecular no radiomarcado. En el modelo in vivo con roedores xenoimplantados, se demostró una disminución acentuada y significativa del crecimiento tumoral después de la terapia con dosis de 3 µg de 111In-BnDTPA-F3 indicados por vía parenteral, con una actividad de 6 MBq/µg.

La terapia con electrones Auger ha sido objeto de estudio en modelos in vitro e in vivo, así como en ensayos preclínicos. En el presente análisis, se demostró que FITC-F3 puede interactuar con células neoplásicas mamarias con posterior traslocación nuclear, en coincidencia con estudios anteriores. Las variantes radiomarcadas de este fármaco también fueron internalizadas, con llegada y acumulación en el núcleo celular. La biodistribución de 111In-BnDTPA-F3 en este modelo con roedores xenoimplantados con tejido tumoral humano fue similar a la informada en modelos previos para otros radiofármacos conjugados con el péptido F3.

De este modo, los investigadores hacen énfasis en que 111In-BnDTPA-F3 constituye un radiofármaco emisor de electrones Auger que se asocia con una disminución de la supervivencia

de los clones celulares neoplásicas y del crecimiento tumoral en un modelo in vivo.

LA DEFICIENCIA DE VITAMINA D SE RELACIONA CON EL ASMA Y LOS TRASTORNOS ALERGICOS EN LOS NIñOS

Boston, EE.UU.

La mayoría de los estudios demostró que los niveles bajos de vitamina D incrementan el riesgo de asma y alergias. Los resultados de ensayos con muestras pequeñas y de corta duración indicaron que el suplemento con vitamina D disminuye la gravedad del asma y el riesgo de exacerbaciones asmáticas.

Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 12(2):179-185 Abr, 2012

Autores:Litonjua AA

Institución/es participante/s en la investigación:Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School

Título original:Vitamin D Deficiency as a Risk Factor for Childhood Allergic Disease and Asthma

Título en castellano:Deficiencia de Vitamina D como Factor de Riesgo de Enfermedades Alérgicas y Asma en la Infancia

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.8 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

IntroducciónLa prevalencia de asma y trastornos alérgicos, enfermedades crónicas frecuentes en los países desarrollados, está en aumento en todo el mundo. Para 2025, a medida que más comunidades adopten un estilo de vida occidental y más urbano, se estima que habrá 400 millones de personas en todo el mundo con asma. Los datos recientes provenientes de los EE.UU. muestran que la prevalencia de asma continúa en ascenso, tanto entre los niños como en los adultos. Al respecto, en la población pediátrica, la prevalencia de asma aumentó del 8.7% en 2001 al 9.6% en 2009, y

las tasas más elevadas se observaron entre los sectores de escasos recursos, afroamericanos no hispanos y en el nordeste de los EE.UU. En cuanto a los trastornos alérgicos, los datos no son tan completos como en el caso del asma, pero igualmente se observa un incremento. Para el eczema, se documentaron variaciones amplias en la prevalencia entre los países, con tasas más elevadas en los países desarrollados. Según datos del ensayo International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), la prevalencia de eczema aumentó en los países desarrollados en un período de 5 a 10 años. Se encontraron patrones similares para la rinitis alérgica. La deficiencia de vitamina D se propuso como un factor de riesgo que podría explicar una parte sustancial de este incremento. En muchos países de todos los continentes se observaron deficiencias de vitamina D, aun en zonas con adecuada exposición solar. El objetivo de este artículo fue revisar la información reciente disponible, a partir de los estudios publicados entre 2009 y 2011, sobre la relación entre la deficiencia de vitamina D y el asma y los trastornos alérgicos en la infancia.

Deficiencia de vitamina D, aparición de asma y alergias Recientemente se revisaron los mecanismos potenciales de la influencia de la vitamina D en el riesgo de aparición de asma y alergias. La vitamina D demostró tener efectos intraútero y posteriores al nacimiento sobre el desarrollo pulmonar y el desarrollo y la función del sistema inmunitario. La vitamina D parece cumplir un papel en el desarrollo pulmonar fetal intrauterino, tanto en el crecimiento como en la maduración pulmonar, y, probablemente, este efecto persista en el período posterior al nacimiento. Asimismo, la vitamina D mostró efectos sobre el desarrollo del sistema inmunitario, especialmente sobre las células T regulatorias y las células dendríticas. El efecto neto es un equilibrio entre las respuestas de linfocitos T helpers tipo 1 (Th1) y tipo 2 (Th2), supresión de las respuestas Th17 y disminución de la sensibilización. También, se demostró que cumple un papel crucial en las respuestas inmunitarias innatas, específicamente en las infecciones respiratorias virales. La vitamina D disminuyó la inflamación que se produce después de las infecciones respiratorias virales, como la producida por el virus sincicial respiratorio, con la consiguiente reducción de las secuelas y la mejoría en la función pulmonar, con disminución de la hiperreactividad en las vías aéreas. En la etapa posterior al nacimiento, la vitamina D influye sobre la aparición de asma y alergia de diversas maneras. Los niveles adecuados de vitamina D pueden mejorar la manera de enfrentarse contra las infecciones respiratorias en etapas tempranas de la vida mediante el aumento de la síntesis de proteínas antimicrobianas, como la catelicidina y las betadefensinas, disminución de la inflamación asociada con las infecciones virales y, por consiguiente, de las secuelas. Además, las concentraciones adecuadas de vitamina D en el período posterior al nacimiento probablemente continúen su influencia sobre el desarrollo pulmonar y el funcionamiento del sistema inmunitario. En vista de los efectos intrauterinos de la vitamina D, es posible que el riesgo de asma en los niños esté influido por el nivel materno de vitamina D durante el embarazo. Tres estudios recientes midieron de manera directa los niveles de vitamina D, a fin de superar las limitaciones de las investigaciones epidemiológicas. Uno de ellos, que midió los niveles de 25-hidroxivitamina D3 (25[OH]D) maternos durante el embarazo, comprobó que las concentraciones maternas de 25(OH)D se asociaron inversamente con las infecciones respiratorias en niños de un año, pero no de sibilancias, al año o a los 4 años, o de asma entre los 4 y 6 años. Otra investigación midió los niveles de 25(OH)D en sangre de cordón umbilical (que

se correlacionan con los niveles maternos en el embarazo) y encontró que se asociaron inversamente con sibilancias a los 5 años, pero no con asma. En ambos ensayos se observó una tendencia hacia una disminución en el riesgo de asma con concentraciones más altas de vitamina D. En la última investigación, no se encontró una relación entre los niveles en sangre de cordón y asma o rinitis alérgica a los 5 años. Otros estudios evaluaron la asociación entre la vitamina D y el asma y las alergias en el período posparto; los datos obtenidos sugieren que los niveles de vitamina D en el período posterior al nacimiento y su ingesta pueden influir sobre el riesgo de asma y alergias. De ellos, los que contaron con mayor cantidad de participantes indicaron que las concentraciones más elevadas de vitamina D, en niños de corta edad, protegen del asma y las alergias en etapas posteriores. La mayoría de los ensayos publicados informó efectos protectores de los mayores niveles de vitamina D o del incremento en la ingesta, pero algunos sugirieron efectos adversos. No hay ensayos clínicos que hayan evaluado específicamente el efecto de los suplementos indicados en el período posterior al nacimiento en la aparición de trastornos atópicos.

Deficiencia de vitamina D y gravedad de la enfermedadSe revisaron los potenciales mecanismos acerca de la influencia de la vitamina D sobre la disminución en la gravedad del asma y las alergias. Estos mecanismos comprenden los efectos sobre las células inmunitarias, la prevención de las infecciones o la mejor manera de lidiar con ellas, la disminución de las respuestas inflamatorias y la reversión de la resistencia a los corticoides. La vitamina D también demostró efectos sobre la masa muscular lisa de la vía aérea. Las investigaciones disponibles indican que la vitamina D puede evitar la proliferación del músculo liso en la vía aérea, con implicaciones en cuanto a la remodelación de la vía aérea. Diversos ensayos evaluaron la relación entre la deficiencia de vitamina D y las exacerbaciones del asma y los marcadores de enfermedad más grave. La deficiencia de vitamina D se asoció con mayor riesgo de exacerbaciones graves del asma. Se documentó que la vitamina D incrementa la inducción glucocorticoidea de MPK1 e interleuquina 10, que son críticas para los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, de acuerdo con experimentos con células mononucleares de sangre periférica. Otras investigaciones encontraron que los niveles disminuidos de vitamina D se asociaron con mal control de asma, peor función pulmonar y la presencia de broncoconstricción inducida por el ejercicio en niños con asma, así como con la gravedad de la dermatitis atópica. Dos ensayos de muestras pequeñas evaluaron el impacto del suplemento con vitamina D sobre las enfermedades alérgicas. En uno de ellos se encontró una tendencia hacia una mejoría en la dermatitis atópica, sin significación estadística debido al tamaño pequeño de la muestra y la corta duración de la investigación. En el otro ensayo se comprobó una reducción significativa en el número de niños que presentó exacerbaciones del asma en los que recibieron 500 UI de colecalciferol, aunque no hubo diferencias significativas con respecto al grupo placebo en los niveles de 25(OH)D. Es necesaria la realización de más investigaciones con mayor cantidad de participantes para determinar si el suplemento con vitamina D afecta los marcadores de gravedad de estas enfermedades. La proteína ligadora de vitamina D (PLD) es la principal proteína de transporte de los metabolitos de vitamina D (inclusive 25[OH]D) y no se había relacionado previamente con el asma y los trastornos alérgicos, aunque interviene en las funciones reguladoras inmunitarias, como la activación macrofágica y la quimiotaxis de neutrófilos. En un estudio reciente se observó que las concentraciones de PLD en el líquido broncoalveolar estaban significativamente

aumentadas en 67 pacientes asmáticos, en comparación con 22 controles. En un modelo murino se observó un aumento en el ARNm de PLD y en los niveles de proteínas en los ratones sensibilizados a la ovoalbúmina y que el tratamiento con un anticuerpo anti-DLP redujo la hiperreactividad y la inflamación de la vía aérea de modo dependiente de la dosis. Se desconocen las repercusiones de estos resultados con respecto a la deficiencia de vitamina D. Por otro lado, es sabido que los polimorfismos en el gen de la PLD son determinantes de los niveles de vitamina D. La PLD puede regular la biodisponibilidad de 25(OH)D a las células. Es necesaria la realización de más investigaciones para dilucidar la relación entre los niveles circulantes de vitamina D y la PLD y los polimorfismos genéticos sobre el asma y los trastornos alérgicos.

Discusión y conclusiónComenta el autor que en los últimos 2 años posteriores a la última revisión se incrementó el número de estudios que evaluó la relación entre los niveles de vitamina D y el asma y las enfermedades alérgicas. Un gran número de ellos midió los niveles circulantes de 25(OH)D como determinante de los niveles de vitamina D. Sin embargo, se desconoce el nivel de 25(OH)D que determina las concentraciones óptimas de vitamina D para disminuir el riesgo y la gravedad del asma, las enfermedades alérgicas y mejorar la salud en general. Además, la mayoría de las investigaciones midió los niveles de vitamina D en una sola ocasión, sin considerar las variaciones estacionales y respecto del tiempo. La vitamina D puede influir sobre el riesgo de asma y alergia por múltiples mecanismos, como el desarrollo de la función pulmonar, la función óptima del sistema inmunitario, la mejoría de la respuesta a las infecciones respiratorias y la modulación de la respuesta inflamatoria. La mayoría de los estudios demostró que los niveles disminuidos de vitamina D incrementan el riesgo de asma y alergias. Los resultados de ensayos que incluyeron muestras pequeñas y de corta duración indicaron que el suplemento con vitamina D disminuyó la gravedad del asma y el riesgo de exacerbaciones asmáticas. Es necesaria la realización de estudios con muestras más grandes de pacientes, con dosis adecuadas y de suficiente duración para determinar si el suplemento con vitamina D disminuye el riesgo de exacerbaciones y de enfermedad asmática de mayor gravedad.

PROBLEMAS Y PERSPECTIVAS DE LA ASOCIACION ENTRE MICROFLORA Y CANCER COLORRECTAL (especial para SIIC © Derechos reservados) IntroducciónEl estudio del ecosistema instalado en el intestino humano, generalmente denominado

“microbiota”, ha atraído mucho la atención en las últimas décadas. Los motivos de esto incluyen especialmente la aparición de nuevas técnicas independientes de cultivo para la evaluación bacteriana y la mejora de los conocimientos acerca de los mecanismos moleculares de las interacciones entre las bacterias y el hospedero. Según lo conocido hasta ahora, la flora comensal que habita el intestino humano está constituida por una amplia variedad de distintas especies bacterianas (más de 500) que colonizan todo el intestino en concentraciones variables, desde 102 UFC/ml en el estómago hasta 1012 UFC/g en el colon proximal).1 Esta gran cantidad de microorganismos debería considerarse como una especie de órgano en sí mismo, con una función crítica en la defensa contra los patógenos, el desarrollo y la regulación del sistema inmunitario, la digestión y utilización de moléculas no absorbibles, y el trofismo de la mucosa intestinal.2 La alteración temporal o permanente de la microbiota y del equilibrio entre el hospedero y la microflora se asoció con distintas situaciones patológicas, como la colitis infecciosa, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedades atópicas, síndrome del intestino irritable, diabetes, obesidad.3 El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de mortalidad relacionada con cáncer, y se le atribuyen alrededor de 650 000 muertes por año a nivel mundial en los países occidentales.4 La aparición de los tumores malignos en la mayoría de los casos se corresponde con la secuencia clásica de adenoma-carcinoma, en la cual una lesión displásica benigna (adenoma) acumula progresivamente mutaciones moleculares a lo largo de un período variable de tiempo y se transforma en un cáncer.5 Así como otros tipos de cáncer, la malignidad parece ser el producto de múltiples factores concurrentes que pueden afectar la fase temprana (iniciación) o tardía (progresión) de la enfermedad neoplásica. Entre estos factores, el microambiente intestinal recientemente atrajo mucha atención, especialmente la flora intestinal.

La relación entre la microbiota y el CCR: un tema aún no resueltoDesde hace tiempo existe la sospecha de una relación entre la microflora y el cáncer de colon, principalmente por la observación de una asociación entre la dieta y el riesgo de aparición de cáncer. Estudios epidemiológicos analizaron la posible diferencia cuantitativa de la microflora en una población con distinto riesgo de CCR.6 Debido a las dificultades técnicas para evaluar la flora intestinal, el campo de investigación de la relación flora-CCR sólo fue impulsado recientemente, con la introducción de las técnicas moleculares antes mencionadas. No obstante, aún faltan pruebas de una relación entre la flora comensal y el CCR, y los investigadores de esta área específica aún enfrentan problemas sin resolver. En primer lugar, la complejidad y la duración del proceso carcinogénico, en el que participan diversas vías y donde la fase premaligna puede preceder en décadas la aparición del CCR, dificultan notablemente la investigación in vivo y la realización de estudios clínicos. En segundo lugar, la heterogeneidad de la microbiota intestinal, que comprende cientos de especies bacterianas distintas con características genéticas y metabólicas particulares, impide establecer un efecto global de la microflora sobre el proceso carcinogénico. Por estos motivos es que la mayoría de los datos disponibles provienen de experimentos in vitro, en los que los criterios de valoración son el efecto de bacterias específicas sobre factores potencialmente carcinogénicos (por ej.: la producción y eliminación de moléculas carcinogénicas intraluminales, el equilibrio entre la apoptosis y la proliferación, la estimulación del sistema inmunitario). En consecuencia, los datos son bastante conflictivos y difíciles de comparar o de utilizar en contextos clínicos. A partir de indicios del papel procarcinogénico de la flora intestinal, provenientes de determinados modelos experimentales (por ej.: ratones carentes de IL-10, ratones APC), algunos estudios delinearon una posible relación entre bacterias específicas y la aparición de CCR.7 De acuerdo con esta línea de investigación, algunas bacterias

entéricas podrían favorecer la aparición de enfermedades neoplásicas mediante un doble mecanismo. Primero, la estimulación de las vías relacionadas con el TLR deriva en una inflamación crónica de la mucosa que a su vez aumenta el riesgo de aparición de cáncer, de manera similar a lo observado en los cánceres asociados con la EII. Segundo, las bacterias pueden producir toxinas con un efecto procarcinogénico directo, o enzimas que podrían activar procarcinógenos intraluminales (por ej.: beta-glucuronidasa, beta-glucosidasa, nitrorreductasa, azorreductasa). En este contexto, una microbiota fisiológicamente equilibrada limitaría la prevalencia de estas especies bacterianas “peligrosas” y así, disminuiría el riesgo de enfermedades displásicas, mediante efectos “negativos” sobre las bacterias procarcinogénicas. Desde otra perspectiva, informes publicados recientemente destacan cada vez más la importancia del papel “positivo” de la microflora en el control de procesos epiteliales intrínsecos, como la regulación de la proliferación y apoptosis y la diferenciación celular.8 En línea con estos hallazgos, nuestro grupo demostró en un modelo con roedores que las bacterias comensales y probióticas inducen genes proapoptóticos y estimulan la apoptosis mucosa. De hecho, los ratones con una depleción sustancial de bacterias comensales provocada mediante un tratamiento antibiótico cuádruple mostraron una disminución de células apoptóticas mucosas en el examen histológico específico (por ej.: el estudio TUNEL), y las especies mucosas del colon de los ratones incubadas con extractos de materia fecal y bacterias probióticas mostraron un aumento en la expresión de los genes proapoptóticos (por ej.: caspasa 3 y 9), en relación con las incubadas sin productos bacterianos.9 El efecto proapoptótico de la flora comensal podría relacionarse con moléculas producidas directamente por las bacterias, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC),10 o estar mediado por la estimulación específica del sistema inmunitario (actividad citotóxica, estimulación del factor de necrosis tumoral).11,12 Así, resulta que la microflora intestinal participaría en forma relevante de la “vigilancia oncológica” ejercida por el organismo en contra de la aparición de malignidad en el colon, con un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis mucosa y la prevención de la proliferación de células displásicas.

En consecuencia, una alteración local del equilibrio entre la mucosa y la microflora intestinal podría ser un factor para la proliferación de células displásicas, por la pérdida del efecto protector de las bacterias sobre la proliferación celular. La mucosa intestinal podría influir fisiológicamente sobre la microbiota local mediante la producción de moléculas antibacterianas, como mucinas y defensinas. Resulta interesante la observación de que parece existir una producción aumentada de defensinas en pacientes con CCR,13 y se propuso la mayor detección de estas moléculas en la corriente sanguínea como un posible biomarcador de malignidad en el colon.14,15 Recientemente, demostramos un incremento en la expresión y producción de defensinas alfa en la mucosa colónica con pólipos adenomatosos, en comparación con la mucosa normal, lo que se asoció con una actividad antibacteriana aumentada y una reducción de la adhesión mucosa de la flora bacteriana.16 Al considerar el efecto regulador de la flora comensal sobre la proliferación mucosa, una alteración del equilibrio fisiológico entre las bacterias y el hospedero sería especialmente relevante en las etapas tempranas de la aparición de una neoplasia maligna, representada por la fase premaligna de la enfermedad. De hecho, la pérdida de la regulación local puede provocar una proliferación de la lesión displásica y, en consecuencia, una mayor probabilidad de transformación maligna.

Microflora y CCR: la propuesta de un modelo hipotético

Como se debatió más arriba, las pruebas de que la microflora influye sobre la aparición de enfermedades proliferativas colónicas aún son escasas. De acuerdo con datos recientes y estudios personales, podría proponerse un modelo hipotético de la relación entre la microbiota y el hospedero y la aparición del CCR, como se ilustra en la Figura 1. En línea con este modelo, en condiciones fisiológicas, el equilibrio fisiológico entre microflora y hospedero contribuye a mantener la homeostasis mucosa y evita la proliferación alterada (Figura 1A). Las bacterias comensales producen moléculas con un efecto regulador negativo sobre la proliferación de las células epiteliales (por ej.: SCFA), y ejercen una estimulación sobre el sistema inmunitario innato (producción de factor de necrosis tumoral, actividad citotóxica), que a su vez regula la proliferación mucosa, promueve la apoptosis celular y remueve las células displásicas. Sobre la base de esta importante función fisiológica de mantener la salud de la mucosa y evitar las enfermedades proliferativas, la microbiota podría considerarse parte de la “vigilancia oncológica” ejercida por el organismo para evitar la aparición de enfermedades potencialmente malignas en el colon. La mucosa intestinal contribuye al mantenimiento del equilibrio mediante la producción de moléculas antibacterianas (como defensinas y mucinas) que modulan la concentración y composición de la flora local, para conservar el efecto beneficioso de ésta.

En el caso de la proliferación de células displásicas (pólipos adenomatosos), se exacerba la producción de moléculas antibacterianas y la flora comensal se altera sustancialmente (Figura 1B). La concentración local de bacterias disminuye, y probablemente se producen cambios cuantitativos en las concentraciones de determinadas especies. En consecuencia, el efecto

regulador sobre la proliferación mucosa y el estímulo proapoptótico ejercido en condiciones fisiológicas por la microbiota disminuye notablemente, con lo que las células displásicas encontrarían pocos impedimentos para su proliferación. Por ende, los adenomas del colon podrían incrementar su tamaño y finalmente presentar transformación maligna.

Conclusiones y perspectivas futurasEl progreso de los conocimientos en el campo del estudio de la microbiota modificó profundamente nuestro concepto acerca de las bacterias comensales alojadas en nuestro intestino. De hecho, esas bacterias ya no son consideradas como simples espectadores, sino como actores importantes en el mantenimiento fisiológico de la salud. Las relaciones entre la microbiota y el CCR están lejos de comprenderse cabalmente, pero se están efectuando investigaciones exhaustivas en esta área, que favorecen la disponibilidad de datos promisorios. Las bacterias comensales parecen desempeñar un papel importante en el mantenimiento de las condiciones fisiológicas de la mucosa intestinal y en la prevención de los trastornos proliferativos (“vigilancia oncológica”). Hemos propuesto un posible modelo hipotético para la relación entre la flora intestinal y la mucosa del hospedero, en la salud y en presencia de enfermedades proliferativas. Nuevos estudios acerca de la posible relación entre la alteración de la microflora y la aparición del CCR mejorarían nuestros conocimientos y nos ofrecerían una nueva perspectiva para reconsiderar las estrategias clínicas para el diagnóstico temprano y el tratamiento de los pacientes. Por ejemplo, la identificación de “blancos” bacterianos especialmente importantes para la homeostasis mucosa, o la caracterización de rasgos específicos de la mucosa intestinal del hospedero (por ej.: producción exacerbada de defensinas) asociados con trastornos proliferativos, permitiría la selección de pacientes con mayor riesgo de CCR. Es más, una evaluación extensa de los cambios cuantitativos en la microflora local de los adenomas puede aportar bases para una suplementación bacteriana terapéutica específica dirigida a restaurar la composición fisiológica de la flora intestinal alterada, e idealmente interferir en la progresión de la enfermedad. Hasta el momento, es deseable que el impulso recibido por la investigación de la microbiota observado en las últimas décadas comprenda definitivamente el campo de las interacciones entre la flora y el CCR, para lograr un aumento exponencial de evidencia y que los descubrimientos puedan ser aplicados en la práctica habitual.

ANALIZAN EL IMPACTO DEL EMPEORAMIENTO DE LA FUNCION RENAL EN PACIENTES ANCIANOS CON INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA

Maastricht, Países Bajos

Un quinto de los pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca crónica en tratamiento intensivo presentaron empeoramiento de la función renal de grado III en 6 meses y tuvieron mayor mortalidad. El empeoramiento se asoció con dosis altas de diuréticos de asa y de espironolactona, aunque no con otros tratamientos.

American Heart Journal 163(3):407-414, 2012

Re SIIC editado en:

Autores:Rocca BL, Rickli H, Maeder M

Institución/es participante/s en la investigación:Maastricht University Medical Centre

Título original:Incidence, Clinical Predictors, and Prognostic impact of Worsening Renal Function in Elderly Patients with Chronic Heart Failure on Intensive Medical Therapy

Título en castellano:Incidencia, Predictores Clínicos e Impacto Pronóstico del Empeoramiento de la Función Renal en Pacientes Ancianos con Insuficiencia Cardíaca Crónica en Tratamiento Clínico Intensivo

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.68 páginas impresas en papel A4

IntroducciónSe considera que en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) tanto la insuficiencia renal como el empeoramiento en la función renal (FR) son marcadores de resultados adversos. La mayoría de los datos proviene de pacientes con IC descompensada aguda, en los que después de solucionar la congestión y efectuar modificaciones rápidas en el volumen arterial circulante eficaz y el flujo renal, se producen cambios en la FR en pocos días. En la IC crónica, el empeoramiento en la FR se produce en semanas a meses, aunque hay pocos datos al respecto y se basan en pacientes relativamente jóvenes. De este modo, la fisiopatología del empeoramiento de la FR y las consecuencias pronósticas difieren considerablemente en la IC aguda y la crónica. Según los autores, se desconoce la incidencia, los predictores y el impacto pronóstico del empeoramiento de la FR en pacientes ancianos con IC crónica en tratamiento médico intensivo, pero postulan que en estos pacientes el empeoramiento de la FR acarrea mayor importancia, ya que generalmente tienen síntomas más graves y comorbilidades y reciben tratamientos más intensivos. Los objetivos de esta investigación fueron determinar la incidencia y el impacto pronóstico del empeoramiento de la FR en la IC crónica; además, de los parámetros clínicos y los tratamientos asociados con el grado de empeoramiento de la FR en una cohorte de pacientes mayores con IC crónica en tratamiento clínico intensivo, seguidos en forma prospectiva con una evaluación secuencial preespecificada de la FR.

MétodosEl presente es un análisis post hoc del estudio Trial of Intensified Medical therapy in Elderly patients with Congestive Heart Failure (TIME-CHF). El TIME-CHF fue un ensayo aleatorizado, controlado y multicéntrico que comparó el tratamiento orientado según el propéptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) o según los síntomas en 622 pacientes con IC

crónica, con una edad de 60 años o más, síntomas correspondientes a la clase II o más según la New York Heart Association, internación por IC en los últimos 12 meses, un nivel aumentado de NT-proBNP ajustado por la edad y un valor de creatinina sérica de 2.49 mg/dl o menos (220 µmol/l) entre enero de 2003 y diciembre de 2006. El presente análisis se basó en los datos de 566 sujetos que tuvieron al menos 2 evaluaciones (al inicio y al mes). Los participantes fueron seguidos en centros ambulatorios al mes y a los 3, 6, 12 y 18 meses; en cada consulta se recabaron los datos de la historia clínica y se realizó el examen físico completo y análisis de laboratorio.Se consideró empeoramiento de la FR ante el ascenso en la creatinina sérica en 0.2 a 0.3 mg/dl (grado I), en 0.3 a 0.5 mg/dl (grado II) y de 0.5 o más (grado III) en 6 meses en comparación con los valores iniciales. Se calcularon la tasas de filtración glomerular estimada con la ecuación simplificada Modified Diet in Renal Disease.El criterio principal de valoración en cuanto a los eventos fue la mortalidad por todas las causas y, los secundarios, la muerte o internación por cualquier causa y la muerte o internación por IC, que se determinaron luego de 18 meses.Para evaluar la asociación independiente del empeoramiento de la FR con los criterios de valoración se utilizaron los modelos de riesgo proporcional de Cox. A fin de determinar los predictores de empeoramiento de la FR se compararon los pacientes con éste o sin él mediante las pruebas de ?2, de la t para muestras independientes y de la U de Mann-Whitney, seguidas por regresión logística multivariada, con el empeoramiento de la FR como variable dependiente.

ResultadosLa población estudiada incluyó pacientes ancianos con IC, con síntomas graves y carga significativa de comorbilidades. La incidencia de empeoramiento de la FR de grado I, II y III fue del 12% (70 de 566), 19% (105 de 566) y 22% (124 de 566), respectivamente.Durante el período de estudio de 18 meses fallecieron 105 pacientes (19%). El riesgo de muerte en las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III fue del doble con respecto a aquellas sin empeoramiento de la FR (hazard ratio [HR]: 1.98; intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.27 a 3.07; p = 0.002), mientras que el riesgo de muerte en aquellas con empeoramiento de la FR de grado I y II no fue significativamente diferente. Los pacientes que presentaron subsecuentemente empeoramiento de la FR de grado III mostraron mayor probabilidad de tener antecedentes de insuficiencia renal, anemia y ortopnea; edema y mayores niveles plasmáticos de nitrógeno ureico (BUN) y de NT-proBNP y menores niveles de hemoglobina en sangre en el análisis univariado. Las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III tuvieron mayor probabilidad de recibir tratamiento con diuréticos de asa y de haber recibido modificaciones en su medicación inicial como aumento de las dosis de los diuréticos de asa o necesidad de incorporar espironolactona.En el análisis multivariado, los antecedentes de insuficiencia renal, el tratamiento con espironolactona durante los primeros 6 meses, las dosis más elevadas de diuréticos de asa al inicio y los mayores incrementos en las dosis de diuréticos de asa se asociaron independientemente con la aparición de empeoramiento de la FR de grado III. Las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III tuvieron más signos de congestión en los 3 primeros meses y niveles más elevados de NT-proBNP durante los 6 primeros meses con respecto a aquellas que no los presentaron. Si bien no hubo diferencias al inicio en la presión arterial sistólica y la tasa de filtración glomerular estimada entre los grupos, al mes y a los 3 y 6 meses, sus valores fueron inferiores en los casos que presentaron

empeoramiento de la FR de grado III.Las personas que presentaron empeoramiento de la FR de grado III tuvieron tasas superiores de muerte, muerte u hospitalización por cualquier causa y muerte o internación por IC a los 18 meses en comparación con las que no lo presentaron. Luego del ajuste por diversas variables, el empeoramiento de la FR de grado III permaneció como predictor de mortalidad (HR: 2.00; IC: 1.24 a 3.23; p = 0.004), muerte u hospitalización por cualquier causa (HR: 1.56; IC: 1.06 a 1.78; p = 0.02) y muerte o internación por IC (HR: 1.70; IC: 1.16 a 2.47; p = 0.006).En el modelo multivariado, además del empeoramiento de la FR de grado III (HR: 1.87; IC: 1.23 a 2.86; p = 0.004), los antecedentes de anemia (HR: 1.63; IC: 1.18 a 2.07; p = 0.002), los niveles iniciales más elevados de NT-proBNP (HR: 1.37; IC: 1.08 a 1.73 por unidad de logaritmo natural; p = 0.008), las mayores concentraciones de BUN (HR: 1.05; IC: 1.02 a 1.09 por mmol/l; p = 0.001), la presencia de rales al inicio (HR: 1.56; IC: 1.24 a 1.96; p < 0.001) y el tratamiento inicial con espironolactona (HR: 1.64; IC: 1.09 a 2.48; p = 0.02) se asociaron independientemente con la mortalidad.Hubo una interacción entre el empeoramiento de la FR de grado III, los niveles séricos iniciales de creatinina y la mortalidad (p = 0.03).

DiscusiónEn esta cohorte de personas mayores con IC crónica, con alta prevalencia de disfunción renal, en tratamiento clínico intensivo, se encontraron tres hallazgos principales. En primer lugar, el empeoramiento de la FR, especialmente el de grado III, fue más frecuente que lo informado previamente. En segundo lugar, el empeoramiento de la FR de grado III fue un predictor significativo e independiente de mortalidad, mientras que los ascensos leves en los niveles séricos de creatinina no lo fueron. Por último, los pacientes que presentaron posteriormente empeoramiento de la FR fueron tratados más frecuentemente y en dosis altas con diuréticos de asa y tuvieron mayor probabilidad de recibir espironolactona, mientras que no hubo asociación con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes del receptor de angiotensina o con la asignación al tratamiento orientado por NT-proBNP.La incidencia más elevada de empeoramiento de la FR en la población examinada probablemente se deba a la mayor edad y la presencia de más comorbilidades, así como al tratamiento más intensivo.A diferencia de los estudios realizados en pacientes con IC aguda, los niveles séricos iniciales elevados de creatinina no se asociaron con una probabilidad significativamente mayor de presentar empeoramiento de la FR de grado III. En cambio, los antecedentes de insuficiencia renal fueron un predictor independiente de empeoramiento de la FR de grado III.El hallazgo de un impacto pronóstico significativo del empeoramiento de la FR en la IC crónica concuerda con los pocos datos publicados previamente. Se postula que el empeoramiento de la FR en la IC crónica puede reflejar la pérdida de la función renal intrínseca, mientras que en la IC aguda puede indicar la disminución transitoria en la función renal debido a los cambios en la perfusión renal y otros mecanismos que no se traducen en daño sostenido.La intensificación del tratamiento con diuréticos de asa se asoció independientemente con empeoramiento de la FR de grado III, como se describió previamente en pacientes internados con IC. Sin embargo, con los datos obtenidos no puede determinarse si las dosis altas de diuréticos son un marcador de IC más grave o si los diuréticos cumplen un papel causal en la patogénesis del empeoramiento de la FR de grado III.

ConclusiónUn quinto de los pacientes ancianos con IC crónica en tratamiento intensivo presentaron empeoramiento de la FR de grado III en 6 meses y tuvieron mayor mortalidad. Esto no se observó en las personas con incrementos leves en los niveles séricos de creatinina. La aparición de empeoramiento de la FR de grado III se asoció con uso de dosis altas de diuréticos de asa y de requerimiento de espironolactona, aunque no con otros tratamientos. Estos hallazgos destacan la importancia de elaborar estrategias para prevenir la aparición de empeoramiento de la FR de grado III y mejorar la evolución de esta clase de pacientes.

DESTACAN LA NECESIDAD DE REALIZAR ESTUDIOS ACERCA DE LA HIPOACUSIA ASOCIADA CON EL ENVEJECIMIENTO

Baltimore, EE.UU.

El autor hace hincapié en la importancia de definir las consecuencias de la falta de tratamiento de la hipoacusia en los adultos mayores y las potenciales intervenciones eficaces para la rehabilitación auditiva a nivel de la comunidad y del equipo de salud.

Fuente científica: JAMA 307(11):1147-1148 Mar, 2012 a SNC

Autores: Lin FR

Palabras clave: hipoacusia, hipoacusia asociada con el envejecimiento, ancianos

Key Words: hearing loss, age-related hearing loss, elderly

In SIIC editado en:

GeriatríaOtorrinolaringología

Atención PrimariaMedicina FamiliarMedicina InternaNeurologíaSalud Pública

Institución principal: Johns Hopkins University School of MedicineCorrespondencia: FR Lin, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore EE.UU.Patrocinio: El estudio fue financiado por los NIH y una beca de la Triological Society/American College of Surgeons Clinician Scientist.Conflicto de interés: El Dr. Lin fue consultar de Cochlear Corp y Pfizer.Agradecimientos: El estudio fue financiado por los NIH y una beca de la Triological Society/American College of Surgeons Clinician Scientist.

Dado que las manifestaciones de la hipoacusia asociada con el envejecimiento (HAE) pueden ser sutiles en muchas personas de edad avanzada, la pérdida de la audición puede percibirse

como un componente inevitable de la ancianidad. Asimismo, el enfoque para el estudio y el tratamiento de la HAE no parece fundamentarse en información científica. Sin embargo, se ha demostrado que esta alteración se asocia en forma independiente con deterioro cognitivo y con la aparición de demencia. Si bien no se han identificado los mecanismos subyacentes de esta asociación, se postula la presencia de efectos de la hipoacusia sobre el procesamiento cortical, el incremento de la carga cognitiva y el aislamiento social, el cual puede ser un determinante de la morbimortalidad de los pacientes ancianos. Se hace hincapié en que la HAE, al igual que se describe para otras discapacidades, requiere asesoramiento, rehabilitación, modificaciones del entorno y paciencia. En sus etapas iniciales, la HAE se caracteriza por un inicio insidioso con incapacidad para comprender palabras. Por lo tanto, el autor advierte las dificultades para superar estos sesgos y reconocer la presencia de déficit auditivo durante la consulta clínica. Por otra parte, no se dispone en la actualidad de programas de salud pública focalizados en la educación, tanto de la comunidad como de los profesionales de la salud, en relación con la HAE. Los criterios actuales para estos casos se centran en la evaluación mediante audiometría y el seguimiento de programas para ajustes de dispositivos como los audífonos, pero esta modalidad sólo parece apropiada en los individuos más motivados. En muchos casos, tanto al asesoramiento correcto como la rehabilitación y la utilización del audífono correcto no resultan suficientes. Aun los audífonos más perfeccionados tienden a la amplificación preferencial de los sonidos de mayor volumen y proximidad, lo cual es útil en algunas situaciones pero puede resultar desfavorable en otras circunstancias, como se describe en entornos con múltiples ecos y numerosos sujetos hablantes. Por otra parte, se admite que los efectos del tratamiento de la HAE en los pacientes ancianos no se conocen por completo. Sólo se dispone de un estudio controlado y aleatorizado con una cantidad moderada de participantes en el cual se demostraron beneficios del uso de audífonos, en términos de la capacidad cognitiva y otros dominios funcionales, después de cuatro meses de tratamiento. No se han llevado a cabo estudios posteriores con incorporación de nuevas tecnologías (audífonos digitales, implantes cocleares), con seguimiento más prolongado o con datos acerca de la rehabilitación auditiva y su repercusión cognitiva y en el funcionamiento social. Asimismo, se reconoce que la inclusión de la rehabilitación auditiva y los dispositivos para la audición como beneficios fundamentales en los programas nacionales de salud sólo será posible después de la realización de estudios clínicos definitorios. El autor hace hincapié en la importancia de definir las consecuencias de la falta de tratamiento de la hipoacusia de los adultos mayores y las potenciales intervenciones eficaces para la rehabilitación auditiva a nivel de la comunidad. En el contexto del acelerado envejecimiento poblacional, la implementación de estrategias para promover la salud en los ancianos es un requerimiento esencial para la salud pública. Se postula que el enfoque interdisciplinario con la participación de médicos generales, fonoaudiólogos, gerontólogos y expertos en salud pública podría potencialmente asociarse con repercusiones acentuadas para la sociedad y para la salud de los ancianos.

EFECTUAN UNA REVISION ACERCA DEL DIAGNOSTICO DEL CANCER DE PULMON DE CELULAS NO PEQUEñAS A PARTIR DE MUESTRAS PEQUEñAS

Re SIIC editado en:

Anatomía Patológica

Amsterdam, Países Bajos

Se postulan los métodos diagnósticos y los recursos de histología e inmunohistoquímica tendientes a optimizar el diagnóstico diferencial entre los diversos subtipos del carcinoma de pulmón de células no pequeñas a partir de biopsias de pequeño tamaño o de muestras de citología.

Lung Cancer 76(1):1-18 Abr, 2012

Autores:Kerr KM, Laenger F, Thunnissen E

Institución/es participante/s en la investigación:VU University Medical Center

Título original:The challenge of NSCLC diagnosis and predictive analysis on small samples. Practical approach of a working group

Título en castellano:Azacitidina para el Tratamiento de la Recaída Inminente en Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos o Leucemia Mieloide Aguda Luego del Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas: Resultados del Estudio RELAZA

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:3.11 páginas impresas en papel A4

Oncología

NeumonologíaCirugíaBioquímicaDiagnóstico por Laboratorio

IntroducciónDurante décadas, la división entre carcinomas de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas (CPCNP) fue suficiente para el abordaje de estos enfermos. Sin embargo, la aparición de nuevas alternativas terapéuticas para los subtipos de CPCNP ha motivado la subtipificación histológica, en especial para diferenciar los carcinomas escamosos de aquellos que no lo son, como los adenocarcinomas y los carcinomas de células grandes. Mientras que en recientes estudios de fase III se ha demostrado la superioridad del uso de pemetrexed en los adenocarcinomas y carcinomas de células grandes en comparación con los carcinomas escamosos, las normativas internacionales recomiendan evitar el uso de bevacizumab en sujetos con carcinomas escamosos por motivos de seguridad. Asimismo, la presencia de ciertas alteraciones genómicas (mutaciones del gen EGFR, reordenamiento del gen Alk) en algunos carcinomas no escamosos permite optar por los inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) como estrategias de elección. En consecuencia, se postula la necesidad de una distinción confiable entre los carcinomas escamosos y los carcinomas no escamosos. La clasificación del cáncer de pulmón de la OMS aun se fundamenta en los criterios histológicos

convencionales aplicados sobre las muestras obtenidas en un procedimiento quirúrgico. En este modelo, sólo se emplean recursos de inmunohistoquímica (IHQ) para demostrar la diferenciación de los carcinomas neuroendocrinos de células grandes. Por otra parte, los intentos para aplicar esta clasificación a las muestras de pequeñas biopsias o de citología han resultado poco precisos e incongruentes. Antes de la evaluación molecular, se señala la necesidad de confirmar el diagnóstico clínico de la neoplasia maligna y de efectuar la histotipificación del modo más específico posible. Sin embargo, hasta en el 40% de los casos no se logra establecer el subtipo de CPCNP por medio de las tinciones convencionales. En esos casos, se ha recomendado establecer el diagnóstico de CPCNP no específico. No obstante, se advierte que las nuevas opciones terapéuticas motivan la necesidad de refinar este diagnóstico. Se ha hecho hincapié en la modificación de la clasificación de los adenocarcinomas, con el uso de IHQ para definir el tipo más probable de CPCNP (carcinoma escamoso o adenocarcinoma) en pequeñas muestras. Mediante las recomendaciones actuales, se estima que el diagnóstico de CPCNP no específico puede reducirse a menos del 5% de todas las biopsias. En este contexto, se presenta una revisión de los aspectos prácticos para optimizar la utilidad del material tumoral disponible con fines diagnóstico en los pacientes con cáncer de pulmón.

Obtención de muestrasEl diagnóstico citohistológico exitoso del cáncer de pulmón depende, entre otros factores, de la correcta obtención de la muestra y el procesamiento del tejido. En muchos casos, se requieren técnicas invasivas, si bien no se dispone de normativas para facilitar el proceso diagnóstico.En el caso de la citología exfoliativa, se cuenta con métodos como el lavado bronquial, el lavado broncoalveolar (BAL), el cepillado bronquial y el examen de esputo. A diferencia de otras técnicas, se dispone de normativas estandarizadas para la aplicación del BAL, el cual se utiliza especialmente para el diagnóstico de infecciones y enfermedades del intersticio pulmonar. El cepillado bronquial, por otra parte, resulta útil en el abordaje de aquellos tumores que se visualizan en la endoscopia. Se dispone además de métodos para la fijación del material obtenido con el cepillado, que se han asociado con mejores resultados en comparación con la observación directa. En relación con las muestras de esputo, no se recomiendan como método diagnóstico debido a su baja sensibilidad. De todos modos, se admite que las muestras repetidas incrementan su utilidad diagnóstica. Asimismo, la citología por métodos de aspiración incluye la realización de punciones transbronquiales (PTB) no guiadas. Este recurso se asocia con alto rédito diagnóstico en los pacientes con anomalías bronquiales reconocibles en la endoscopia, con mayor énfasis en las lesiones con compresión extrínseca, infiltración de la submucosa o masas exofíticas. Del mismo modo, esta técnica se ha utilizado para la estadificación del mediastino en presencia de cáncer de pulmón. En otro orden, la ecografía endobronquial lineal constituye un recurso con altos índices de sensibilidad y especificidad para la confirmación de neoplasias malignas. En distintas publicaciones se ha citado que, incluso en sujetos con ganglios menores de 1 cm en la tomografía computarizada, la indicación de ecografía endobronquial con PTB permite reconocer un porcentaje significativo de enfermos con estadio pN2/N3. Se advierte que la ecoendoscopia resulta especialmente apropiada para la toma de muestras en el mediastino posterior (con mayor valor predictivo que la tomografía computarizada) y los grupos ganglionares 4L, 7, 8 y 9 situados a nivel paraesofágico. La ecoendoscopia y la PTB con ecografía endobronquial lineal tienen características complementarias para un adecuado examen y toma de muestra de las adenopatías mediastínicas.

En este contexto, los expertos consideran que la mejor estrategia para incrementar el rédito de la broncoscopia es la combinación de distintos recursos, con cepillado bronquial o biopsia convencional en las lesiones centrales y PTB en presencia de probable infiltración de la mucosa. No se ha definido el número óptimo de tomas, pero se proponen tres a cuatro abordajes con aguja para cada lesión sospechosa. La biopsia transbronquial guiada mediante tomografía computarizada puede efectuarse en aquellas lesiones periféricas para mejorar el rédito diagnóstico.

Estrategias patológicasLos mejores métodos para la manipulación de las pequeñas muestras en sujetos con sospecha de cáncer de pulmón se fundamentan en la información clínica relevante. Estos datos incluyen el sitio de toma de la muestra, la determinación de la sospecha clínica (tumor primario o metástasis), el diagnóstico probable y los antecedentes relevantes (quirúrgico, oncológico, terapéutico), con especial énfasis en el tabaquismo. El modelo de evaluación comprende la confirmación de la neoplasia maligna, su tipificación histológica y la realización de pruebas moleculares predictivas (oncotipificación). En esta estrategia se destaca la necesidad de excluir el diagnóstico de tumores secundarios y la confirmación del subtipo histológico. A tal fin, tras la confirmación del diagnóstico de carcinoma, se procede a distinguir entre un carcinoma de células pequeñas o una variante de CPCNP mediante la morfología convencional. En caso de la necesidad de un diagnóstico diferencial, es posible recurrir a técnicas de IHQ (citoqueratinas, CD45, marcadores neuroendocrinos). Asimismo, los expertos destacan que, en la mayor parte de los casos, puede efectuarse el diagnóstico de adenocarcinomas y carcinomas escamosos mediante la morfología. En ausencia de criterios morfológicos convencionales, pueden instrumentare recursos de IHQ.Independientemente del método de obtención, se indica que las biopsias deben fijarse de modo inmediato. Del mismo modo, se recomienda un procesado apropiado de las muestras de citología y de los preparados de bloques celulares a partir de los coágulos formados en el líquido remanente de jeringas y pequeños fragmentos tisulares. Entre las tinciones especiales que pueden efectuarse en los preparados sobresale el reconocimiento histoquímico de la presencia de mucina (tinciones de ácido peryódico de Schiff y Alcian blue). Estas tinciones, en asociación con la detección de los antígenos p63 y TTF-1 (factor tiroideo de trascripción tipo 1), se consideran el panel más adecuado para la tipificación de los CPCNP, con una precisión del 86%. Además, la IHQ se considera una técnica útil para la identificación directa de antígenos proteicos en las células neoplásicas. Entre los marcadores de mayor importancia se reconoce al TTF-1, asociado con un elevado valor diagnóstico para confirmar el diagnóstico de adenocarcinoma. Por otra parte, el antígeno p63 se ha definido como un biomarcador de carcinomas escamosos en distintos tejidos. En cambio, la participación de otros marcadores emergentes (napsina A, CK5/6, desmocolina 3) aún no se ha confirmada.

Pruebas predictivasDe acuerdo con los investigadores, los biomarcadores útiles con fines terapéuticos en sujetos con CPCNP comprenden la IHQ, los análisis de mutaciones del ADN y la hibridación in situ (FISH). Dado que cada nueva manipulación y sección de los preparados fijados en parafina se asocia con una pérdida adicional de tejido, se recomienda una preparación estandarizada para el enfoque de las biopsias. No se dispone de un protocolo único de elección, sino que cada institución debería adaptar sus normativas en función de los procedimientos locales. Del mismo

modo, no se ha definido un procedimiento convencional único para efectuar el reconocimiento de mutaciones, por lo cual se remarca la necesidad de efectuar pruebas rigurosas de control de calidad en cada laboratorio. En este contexto, las técnicas de extracción del ADN se consideran de gran relevancia. Entre los métodos moleculares se cita que, a pesar de que la secuenciación directa del ADN se ha considerado históricamente el método de elección para la detección de mutaciones puntuales, inserciones y deleciones, se requiere de al menos un 40% a 50% de células neoplásicas en la muestra. Se han propuesto nuevos recursos para la detección de múltiples mutaciones de modo simultáneo o para el análisis molecular a partir de un pequeño número de células, pero no se dispone de consensos obtenidos de estudios de validación a gran escala.Se reconoce que la detección de las mutaciones de activación del gen EGFR constituye el mejor marcador predictivo para la utilización de ITQ en sujetos con CPCNP. Las deleciones del exón 19 y la mutación puntual L858R en el exón 21 son las variantes más frecuentes y se asocian con una probabilidad de respuesta a los ITQ del orden del 70%. Se advierte la presencia de sesgos de selección en los pacientes que formaron parte de los estudios sobre prevalencia de mutaciones del gen EGFR (mujeres, etnia asiática, pacientes no fumadores). Por otra parte, los informes iniciales acerca de la heterogeneidad de las mutaciones del gen EGFR dentro del tumor primario o entre el tumor primitivo y las metástasis no han sido confirmados. Asimismo, se admite que en los pacientes que evolucionan con resistencia a los ITQ, se reconocen otros cambios moleculares como la mutación T790M y la amplificación y mutaciones en el gen PIK3CA, entre otros.Los expertos recuerdan que la presencia de mutaciones del gen EGFR en los adenocarcinomas alcanza el 10% a 18% en sujetos de raza blanca y 20% a 50% en cohortes de pacientes de etnia asiática. En los adenocarcinomas mucinosos de enfermos de raza blanca, estas mutaciones con muy poco frecuentes o no están presentes, mientras que se asocian con mayor prevalencia en pacientes de origen asiático. Asimismo, se dispone de información limitada acerca de la frecuencia de estas mutaciones en sujetos con carcinomas escamosos. Se cita que en los tejidos tumorales que resultan positivos para el marcador p63, pero con marcación negativa tanto para TTF-1 como para la tinción con mucina, la probabilidad de mutaciones del gen EGFR es menor, por lo cual no debería realizarse inicialmente la pesquisa de estas alteraciones en esos individuos.En relación con otras alteraciones, se destacan las mutaciones en los genes KRAS, el reordenamiento del gen EML4-ALK y la potencial utilidad de los genes Her 2, RAF, C-MET y del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF1R).

RecomendacionesLos datos acerca de los biomarcadores deben formar parte del informe patológico, con la identificación del enfermo y la fecha de obtención de la muestra. La información clínica incluye el sitio de toma de la muestra, el tipo de material (citología, BTB o biopsia transtorácica), presunción (tumor primario o metástasis), requerimiento de pesquisa de mutaciones en el gen EGFR u otros biomarcadores, eventuales tratamientos previos y antecedentes de tabaquismo. Los datos sobre la manipulación comprenden la fecha de ingreso al laboratorio, las características de la muestra, el método de fijación y de extracción de ADN y las técnicas de reconocimiento de biomarcadores. En la evaluación microscópica se cita la proporción de células tumorales para la extracción de ADN, el uso eventual de técnicas de macrodisección o microdisección y los resultados de las pruebas moleculares efectuadas.

EXISTEN FACTORES DE RIESGO GENETICOS Y AMBIENTALES PARA LA APARICION DEL TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION E HIPERACTIVIDAD

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad es una entidad de origen multifactorial cuya aparición se asociaría con factores hereditarios y ambientales, entre otros. Los factores de riesgo genéticos y ambientales influirían sobre diferentes fenotipos psiquiátricos y vinculados con el neurodesarrollo.

Archives of Disease in Childhood 97(3):260-265 Mar, 2012

Autores:Thapar A, Cooper M, Jefferies R, Stergiakouli E

Institución/es participante/s en la investigación:Cardiff University School of Medicine Cardiff University School of Cardiff University School of Cardiff University School of

Título original:What Causes Attention Deficit Hyperactivity Disorder?

Título en castellano:¿Cuál es la Causa del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad?

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.5 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Salud Mental

Atención PrimariaGenética HumanaMedicina FamiliarNeurologíaPediatríaSalud Pública

En la actualidad existen criterios para el diagnóstico de trastorno hipercinético incluidos en la décima revisión de la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-10). Asimismo, la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) incluye criterios para el diagnóstico del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Ambos criterios no son completamente similares ya que la CIE-10 incluye requerimientos más precisos que el DSM-IV. Según lo estimado en el Reino Unido, la prevalencia del trastorno hipercinético es 1.4%, mientras que la prevalencia del TDAH alcanza el 2.23%. Dichas entidades son más frecuentes entre los varones y los pacientes con discapacidad intelectual. Con frecuencia, existe comorbilidad entre el TDAH y otros trastornos del desarrollo y del aprendizaje, como los trastornos del espectro autista y los trastornos del lenguaje y la coordinación motora, y entidades psiquiátricas como el trastorno oposicionista desafiante y la depresión, entre otros. Los síntomas del TDAH frecuentemente perduran durante la adultez, lo

cual aumenta el riesgo de conducta antisocial, uso indebido de sustancias y disfunción académica y laboral, entre otras consecuencias. Al igual que otras entidades, el TDAH tiene un origen multifactorial y no se vincula con la exposición a un factor de riesgo determinado. De igual modo, la evolución de los pacientes con TDAH está influida por numerosos factores. En este contexto resulta importante la interacción y la correlación entre los genes y el entorno. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las causas genéticas y ambientales del TDAH.

Factores genéticosEl TDAH tiene un componente hereditario significativo, lo cual se observó en diferentes estudios. Según lo estimado, la heredabilidad del trastorno alcanza el 79% y se asocia con una predisposición para padecer otros trastornos del neurodesarrollo y psiquiátricos. Es decir, los mismos factores de riesgo familiares y genéticos pueden expresarse de diferente manera. En estudios de asociación entre el TDAH y determinados genes candidatos se destacó el papel de una variante del gen que codifica para el receptor dopaminérgico D4 (DRD4), al cual se unen la dopamina y la noradrenalina. Según lo informado en diferentes metanálisis, existe una asociación entre un polimorfismo funcional caracterizado por un alelo de siete repeticiones ubicado en el exón 3 del gen y el TDAH. El gen DRD5 también se asoció con el TDAH, al igual que un marcador genético microsatélite ubicado a 18.5 kb del gen. De todos modos, los resultados obtenidos en los diferentes estudios fueron heterogéneos. Otro hallazgo de interés fue la asociación entre diferentes polimorfismos del gen que codifica el transportador de dopamina (DAT1) y el TDAH. Existirían múltiples polimorfismos de dicho gen asociados con el TDAH, lo cual produciría la heterogeneidad de los resultados. Hasta el momento no se halló una asociación entre el gen que codifica la catecol-O-metiltransferasa (COMT), enzima responsable de degradar la dopamina, y el TDAH. No obstante, se propuso que el genotipo COMT influye sobre el fenotipo del TDAH. Por ejemplo, el genotipo COMT val/val se asoció con un fenotipo caracterizado por conducta antisocial. Hasta el momento no se cuenta con estudios suficientes de asociación de genes candidatos y los estudios publicados no arrojaron resultados significativos. La obtención de hallazgos concluyentes mediante dichos estudios requiere la participación de un gran número de casos y controles. Dicha limitación se suma a la heterogeneidad de las poblaciones evaluadas, lo cual dificulta la replicación de los resultados. Las variantes genéticas raras podrían contribuir a la aparición de TDAH. Por ejemplo, se halló una asociación entre las anormalidades de la cantidad o la estructura cromosómica y la frecuencia elevada de TDAH. También existe una asociación entre síndromes genéticos determinados, como el síndrome de X frágil, la esclerosis tuberosa y síndromes generados por microdeleciones como el velocardiofacial y el TDAH. Por último, en un estudio realizado en Reino Unido, el TDAH se asoció con un aumento de la frecuencia de variaciones en el número de copias, al igual que en casos de autismo y esquizofrenia. Dicho hallazgo coincide con la concepción del TDAH como un trastorno del neurodesarrollo.

Factores ambientalesExisten diferentes factores ambientales relacionados con el TDAH, aunque la confirmación de una relación causal es difícil, debido a la existencia de factores de confusión no considerados, entre otras cuestiones. Se sugiere que existen numerosos factores ambientales de riesgo para la aparición del TDAH, algunos de los cuales pueden estar influenciados por factores genéticos. Además, los factores ambientales pueden afectar la función de determinados genes mediante

mecanismos epigenéticos específicos. Existe una asociación sistemática clínica y epidemiológica de tipo dosis-respuesta entre el tabaquismo materno durante el embarazo y la presencia de TDAH en el niño, aunque se sugirió que dicha asociación se corresponde con la existencia de factores de confusión. La información sobre la relación entre la exposición prenatal al alcohol o a drogas ilícitas y la aparición posterior de TDAH es contradictoria. El estrés durante el embarazo se asoció con la presencia de síntomas de TDAH en el niño, aunque dicha asociación se debería a la relación hereditaria entre la madre y el hijo, es decir, sería un caso de correlación gen-entorno. En diferentes estudios se halló una relación entre el peso bajo al nacer o la prematuridad y el TDAH. Esta asociación tendría lugar especialmente en presencia de prematuridad extrema y, en dicho caso, el TDAH más frecuente sería el de tipo inatentivo. También se mencionó la importancia del retraso del crecimiento intrauterino, aunque la información al respecto es preliminar. La exposición ambiental a compuestos contaminantes como los bifenilos policlorados (PCB) puede tener importancia respecto del fenotipo de TDAH debido a que generan un daño de los sistemas neural y cognitivo. Como resultado podrían observarse trastornos mnésicos, inhibición de la respuesta y de la flexibilidad cognitiva. También se halló una asociación positiva y de tipo dosis-respuesta entre la exposición prenatal a los PCB y la conducta de tipo TDAH durante la infancia. Otro hallazgo destacable fue la asociación entre la exposición al plomo y la alteración de las funciones ejecutivas y la atención. En otros estudios, dicha exposición se asoció con el TDAH, aunque no fue posible definir la causalidad entre ambos factores. Es necesario contar con estudios adicionales al respecto.Hasta el momento no se cuenta con información concluyente sobre la relación entre la dieta y el TDAH. Entre los compuestos de interés al respecto se incluyen el azúcar, los colorantes artificiales, el zinc, el hierro, el magnesio y ácidos grasos omega-3. La información acerca de la utilidad de modificar la dieta con el fin de aliviar los síntomas de TDAH es limitada y poco concluyente. El entorno familiar y social desfavorable se asocia con el TDAH, aunque los estudios al respecto presentan limitaciones que no permiten definir una asociación causal. Entre los factores implicados en dicha asociación se incluyeron la clase social baja, el maltrato y el nivel educativo bajo de los padres. Mientras que algunos autores refirieron que los síntomas de TDAH afectan la relación entre el niño y la madre, otros autores hallaron que el entorno familiar desfavorable es un factor causal. Es posible que los factores psicosociales modifiquen la expresión del TDAH. Esto tendría lugar especialmente en pacientes con susceptibilidad genética para padecerlo. Se necesitan estudios adicionales al respecto.

ConclusiónEl TDAH es una entidad de origen multifactorial cuya aparición se asociaría con factores hereditarios y ambientales, entre otros. No obstante, no se identificaron factores de riesgo específicos. Por el contrario, los factores de riesgo genéticos y ambientales influirían sobre diferentes fenotipos psiquiátricos y vinculados con el neurodesarrollo. La información disponible puede ser de utilidad para identificar grupos de riesgo. Dichos grupos incluyen pacientes con antecedentes familiares de TDAH, trastornos del aprendizaje y del neurodesarrollo o expuestos a un entorno familiar desfavorable. La investigación genética progresa en mayor medida que la investigación de los factores de riesgo ambientales. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer mejor los factores de riesgo de TDAH, lo cual a su vez permitirá comprender en mayor medida la fisiopatología de la entidad y

mejorar su diagnóstico y tratamiento.

LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA PODRIAN SER UTILES PARA LA PREVENCION DE LA MIGRAñA

Chandigarh, India

En al menos 6 estudios, enalapril, lisinopril, candesartán y telmisartán fueron eficaces para prevenir los episodios agudos de migraña. En general, estos fármacos son seguros y podrían ser especialmente útiles en los pacientes en quienes están contraindicadas las estrategias preventivas convencionales.

Indian Journal of Pharmacology 44(2):157-160 Abr, 2012

Autores:Singh H, Nandha R

Institución/es participante/s en la investigación:Panjab University

Título original:Renin Angiotensin System: A Novel Target for Migraine Prophylaxis

Título en castellano:Sistema Renina Angiotensina: un Nuevo Objetivo para la Profilaxis de la Migraña

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.33 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

FarmacologíaNeurología

Atención PrimariaBioquímicaCardiologíaDiagnóstico por LaboratorioEndocrinología y MetabolismoEpidemiologíaGenética HumanaMedicina FamiliarMedicina FarmacéuticaMedicina InternaNefrología y Medio InternoSalud Mental

IntroducciónSe estima que el 18% de las mujeres y el 6.5% de los hombres de los EE.UU. presentan migraña, un trastorno que ocasiona consecuencias muy adversas para los pacientes y los sistemas de salud. La estrategia terapéutica óptima requiere del diagnóstico preciso y de la exclusión de otras posibles causas de migraña. En 1988, la International Headache Society estableció criterios específicos para los diferentes subtipos de migraña.

Criterios diagnósticos para la migraña según la International Classification of Headache Disorders

Migraña sin auraEl diagnóstico se establece en los pacientes con al menos 5 episodios de cefalea de 4 a 72 horas de duración en combinación con al menos 2 de las siguientes 4 características: dolor de localización unilateral, de tipo pulsátil, de intensidad moderada a grave, que dificulta la realización de las actividades cotidianas y que se agrava con la actividad física habitual. Durante los episodios, los pacientes deben presentar al menos uno de los siguientes síntomas: fotofobia y fonofobia y náuseas o vómitos.

Migraña con auraSe diagnostica en presencia de al menos 2 episodios con al menos 3 de los siguientes hallazgos: uno o más síntomas reversibles de aura, cuando al menos una manifestación de aura aparece gradualmente en el transcurso de más de 4 minutos o cuando 2 síntomas o más aparecen sucesivamente; ninguno de ellos persiste más de 60 minutos. La cefalea surge después del aura, con un intervalo libre de síntomas de por lo menos 60 minutos, aunque puede aparecer simultáneamente. La migraña con aura típica se diagnostica cuando hay trastornos visuales, parestesias o adormecimiento unilateral, debilidad unilateral y afasia o dificultades para el habla.

TratamientoEl tratamiento de la migraña consiste en medidas generales y en la terapia farmacológica (para los episodios agudos y en esquema de profilaxis). Los antiinflamatorios no esteroides, los alcaloides de la ergotamina, los opiáceos y los triptanos representan las opciones principales para el alivio de los síntomas agudos. Sin embargo, en el 50% al 60% de los pacientes la mejoría sólo es parcial; más aún, incluso los triptanos pueden ser causa de cefalea en algunos casos. La profilaxis está indicada cuando el tratamiento exclusivo de los episodios agudos no es eficaz, cuando los pacientes presentan más de 2 o 3 ataques por mes, cuando los fármacos para el alivio del dolor agudo están contraindicados, cuando se deben utilizar analgésicos más de 2 veces al mes y en los pacientes con migraña con aura prolongada, con migraña hemipléjica o infarto migrañoso. El objetivo de la profilaxis es mejorar la calidad de vida al reducir la frecuencia, la gravedad y la duración de los episodios de migraña. El mecanismo preciso de acción no se conoce y la mayoría de los agentes que se utiliza en forma preventiva ejercen múltiples efectos. En el proceso final común, sin embargo, participarían la inhibición de la excitación cortical y la modulación nociceptiva en reposo. Los beta bloqueantes (propranolol, timolol, metoprolol), los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) y los anticonvulsivos (valproato de sodio, topiramato, tiagabina, levetiracetam y zonisamida) representan las opciones de primera línea en la profilaxis de la migraña. Sin embargo, ninguno de estos agentes es eficaz en todos los casos y ninguno suprime por completo los episodios agudos. Más aún, los estudios clínicos comparativos no han demostrado que alguna de estas estrategias sea más eficaz que las restantes y todas se asocian con efectos adversos. Debido a que los resultados son insatisfactorios en un porcentaje considerable de pacientes, la búsqueda de drogas más eficaces y seguras continúa. Diversos estudios sugirieron la utilidad de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, la riboflavina en dosis elevadas, el montelukast, el magnesio, la toxina botulínica y los derivados cumarínicos.

Papel de los inhibidores del sistema renina-angiotensina en la migrañaEn el contexto de la migraña, el sistema renina-angiotensina (SRA) ha recibido especial

atención en los últimos años. Este sistema ejerce efectos neurofisiológicos, químicos e inmunológicos, importantes en la fisiopatología de la migraña, de allí que algunos grupos han evaluado la utilidad de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA) en el tratamiento de esta enfermedad. Ambos tipos de fármacos son muy utilizados en los pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca congestiva. En 1981 se comunicó por primera vez mejoría importante de la cefalea en el 50% de los pacientes tratados con IECA, en tanto que el 31% presentó alivio parcial, posiblemente como consecuencia de la inhibición de la carboxipeptidasa, una enzima que inactiva la encefalina. Otra investigación de 1992 confirmó la eficacia del captopril en la prevención de la migraña. Aunque por el momento el mecanismo preciso asociado con el beneficio de estos fármacos no se conoce, el efecto posiblemente esté relacionado con el aumento de la norepinefrina y de la serotonina. Otras acciones posibles incluyen la inhibición de la conversión de angiotensina I en angiotensina II, la inhibición de los radicales libres, la regulación de la actividad simpática y de la síntesis de prostaciclina y la inhibición de la degradación de la bradiquinina, encefalina y sustancia P. La angiotensina II modula el flujo cerebrovascular, las vías autonómicas y el sistema neuroendocrino. También actúa sobre los canales de potasio y de calcio; un estudio in vitro demostró que la angiotensina II modula la síntesis de la melatonina en la glándula pineal. La angiotensina II, mediante su interacción con los receptores tipo 1 y 2 (AT1 y AT2, respectivamente), se asocia con mayor expresión de la sintasa de óxido nítrico. Los efectos del SRA sobre la migraña también se relacionan con factores genéticos; de hecho, los niveles séricos de la enzima convertidora de angiotensina están determinados genéticamente: los sujetos portadores homocigotas del alelo de deleción D (DD) tienen mayor actividad enzimática y la migraña es más frecuente en ellos. En un estudio, la frecuencia del genotipo DD fue de 25.9% en los pacientes con migraña con aura y de 12.5% en los controles (p < 0.01). Diversos estudios mostraron que los IECA (enalapril, lisinopril) y los ARA (candesartán, telmisartán) reducen la frecuencia y la intensidad de los ataques de migraña; además, los dos grupos de fármacos se asocian con un buen perfil de seguridad. En un metanálisis de 27 estudios que incluyeron 12 110 pacientes, el riesgo de cefalea fue de aproximadamente un 30% inferior en los pacientes tratados con ARA respecto de los sujetos asignados a placebo (riesgo relativo: 0.69; intervalo de confianza del 95%: 0.62 a 0.76). Los resultados en conjunto son muy alentadores y sugieren que los IECA y los ARA representan una nueva opción para la prevención de los episodios de migraña, especialmente en los pacientes con asma bronquial, claudicación intermitente y trastornos de la conducción. Estas drogas reducen el número de días con cefalea y migraña, la cantidad de horas con migraña, la gravedad de la cefalea (headache severity index) y el nivel de discapacidad; también mejoran la calidad de vida y disminuyen la demanda de analgésicos. Sin embargo, estos fármacos están contraindicados durante la gestación.

ConclusionesEn los pacientes con episodios frecuentes de migraña que no responden a las opciones convencionales de profilaxis, los inhibidores del SRA podrían ser eficaces. Los estudios futuros serán de ayuda para establecer si los efectos favorables son similares con los dos tipos de fármacos, concluyen los autores.

NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DE LA LITIASIS VESICAL

Londres, Reino Unido

Las técnicas de endourología se han convertido en las principales estrategias de tratamiento quirúrgico de la litiasis vesical. La elección del procedimiento se fundamenta en parámetros individuales de cada paciente, así como en la disponibilidad de equipos y en la experiencia del cirujano.

Urology 79(5):980-986 May, 2012

Autores:Moraitis K, Buchholz N, Philippou P

Institución/es participante/s en la investigación:Barts and The London NHS Trust

Título original:The Management of Bladder Lithiasis in the Modern Era of Endourology

Título en castellano:El Enfoque de la Litiasis Vesical en la Era Moderna de la Endourología

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.74 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Nefrología y Medio InternoUrología

Cirugía

La optimización de la nutrición y de los tratamientos antibióticos se ha vinculado con una reducción significativa de la prevalencia de litiasis vesical, que constituyen el 5% de los casos de urolitiasis. Estos cambios en la epidemiología permiten explicar parcialmente la relativa escasez de información científica reciente acerca de esta afección. En esta revisión se describen los datos de la bibliografía actual en relación con la litiasis vesical y los recursos terapéuticos disponibles.

Materiales y métodosSe llevó a cabo una búsqueda en la base de datos Medline con palabras clave predefinidas para la pesquisa de artículos publicados entre 2000 y 2010, con eventual inclusión de trabajos anteriores cuando resultaron relevantes desde el punto de vista histórico. Entre otros parámetros se consideraron los resultados clínicos informados, la calidad de los estudios y la relevancia de los resultados. Se excluyeron los textos acerca de litiasis en sujetos con reservorios o

derivaciones de la vía urinaria.

Clasificación y patogeniaLa litiasis vesical se clasifica de forma habitual en migratoria (cálculos formados en la vía aérea superior con migración a la vejiga), primaria idiopática o secundaria. La litiasis vesical primaria se relaciona con deficiencias nutricionales y puede observarse en ausencia de comorbilidades como obstrucción, lesiones neurológicas o infecciones urinarias. Si bien no se ha definido con certeza la patogenia de la litiasis vesical primaria, se postula la participación de una combinación de factores metabólicos. En ciertas áreas geográficas en las cuales la dieta se fundamenta en cereales, los niños con consumo deficiente de proteínas de origen animal, deshidratación crónica e hipovitaminosis tienen riesgo de urolitiasis, con predominio de urato o en asociación con oxalato de calcio. En general, la litiasis vesical endémica requiere tratamiento intervencionista con implementación posterior de medidas nutricionales.Por otra parte, la litiasis vesical secundaria se relaciona con afecciones subyacentes, como la obstrucción al tracto de salida de la vejiga (OTSV), vejiga neurogénica, bacteriuria crónica, trasplante renal y divertículos vesicales, entre otros. Se ha señalado una correlación acentuada entre la litiasis vesical y la OTSV provocada por hiperplasia prostática benigna (HPB); esta asociación ha dado lugar a la propuesta de resolución quirúrgica de la HPB en todos los individuos en que coexiste esta enfermedad y la litiasis vesical. Sin embargo, se ha puesto en duda la participación de la OTSV como causa única de litiasis vesical; otros procesos vinculados con la obstrucción que pueden relacionarse con litiasis incluyen las estenosis uretrales, la contractura del cuello vesical, la vejiga neurogénica y el prolapso de órganos pelvianos en las mujeres. La infección y la elevación del pH urinario actúan como factores litógenos acompañantes. Entre el 25% y el 33% de los cálculos vesicales se asocian con infección urinaria, en general atribuida a gérmenes con capacidad para desdoblar la urea (Proteus, Pseudomonas, Ureaplasma urealyticum, Providencia, Klebsiella). Del mismo modo, los pacientes con vejiga neurogénica provocada por lesiones de la médula espinal tienen mayor riesgo de litiasis vesical.Los cuerpos extraños localizados en el interior o en la proximidad de la vejiga pueden actuar como sustratos par la formación de cálculos. Los cuerpos extraños pueden originarse por determinadas prácticas sexuales, afecciones psiquiátricas o por procesos iatrogénicos (catéteres vesicales, migración de dispositivos intravaginales o intrauterinos). En los pacientes con trasplante renal, la litiasis vesical puede atribuirse tanto a factores locales (cuerpos extraños retenidos, sutura, isquemia tisular) como a hiperparatiroidismo secundario persistente.

Tratamiento de la litiasis vesicalAún no se dispone de recomendaciones basadas en información científica acerca del mejor enfoque de los pacientes con litiasis vesical. Es posible recurrir a la lisis química con fármacos o bien a la implementación de modalidades quirúrgicas (litotricia extracorpórea con ondas de choque [LEOC], litotricia transuretral, cistolitotomía percutánea, cirugía a cielo abierto).En relación con la terapia farmacológica, la hemiacidrina podría ser eficaz en pacientes con cálculos de estruvita; en cambio, el citrato alcalino indicado por vía oral permitiría la lisis de los cálculos de urato. La disolución química de la litiasis vesical como terapia de elección constituye un recurso que requiere de tiempos prolongados y no se considera una alternativa práctica. De todos modos, se admite su papel como adyuvante de la exéresis quirúrgica o como medida de profilaxis en sujetos con necesidad de uso prolongado de catéteres.

En cambio, la LEOC es una alternativa mínimamente invasiva, asociada con tolerabilidad adecuada, que no requiere anestesia y puede llevarse a cabo en pacientes ambulatorios. Asimismo, este recurso terapéutico evita la instrumentación prolongada de la uretra. El esquema recomendado de LEOC se realiza en decúbito supino, con un catéter uretral de 3 vías e instilación de solución fisiológica a nivel vesical. Los factores predictivos para la eficacia de la LEOC incluyen el diámetro del cálculo, el volumen posmiccional y la composición de la litiasis.Se destaca que, en el contexto de los recursos modernos de endourología, el abordaje transuretral se ha asociado con elevada eficacia y mínima morbilidad, por lo cual representa la estrategia más utilizada en la actualidad. La desintegración se logra mediante la destrucción mecánica, la aplicación de ultrasonido, el uso de láser o la utilización de litrotriptores electrohidráulicos o neumáticos. Se advierte que la destrucción mecánica con irrigación para remoción de los fragmentos no es apropiada para pacientes con vejigas de escasa capacidad o cálculos mayores de 2 cm. Por otra parte, la litotricia neumática se asocia con mejores resultados que las técnicas ultrasónica o electrohidráulica, en especial en individuos con cálculos de gran tamaño y dureza; sin embargo, el riesgo de rotura vesical es del 1.9%. Por el contrario, los equipos ultrasónicos se relacionan con menor riesgo de lesión de la mucosa, costos más reducidos y evacuación simultánea de los fragmentos del cálculo. En relación con el láser de holmio, se lo ha vinculado con la desintegración eficaz de cálculos de más de 4 cm de diámetro, con mínimo riesgo de lesión mucosa y hematuria en comparación con la litotricia mecánica.Se reconocen como limitaciones de la fragmentación transuretral, el mayor tiempo operatorio, el riesgo de hemorragia, la pérdida de la visión y la potencial lesión de la uretra. La cistolitotomía percutánea evita las lesiones de la uretra y se asocia con mayor tasa de remoción de cálculos múltiples o de gran tamaño. En sujetos con cirugía abdominal previa o antecedentes de reconstrucción vesical, se recomienda la guía mediante estudios por imágenes para reducir el riesgo de lesiones.Por otra parte, la cistolitotomía suprapúbica a cielo abierto maximiza la tasa de eliminación de los cálculos en un solo procedimiento; no obstante, se asocia con mayor morbilidad y con internación más prolongada. La cirugía convencional es una opción válida para el enfoque de la litiasis cuando las estrategias mínimamente invasivas no resultan eficaces o en pacientes que presentan contraindicaciones para un abordaje percutáneo o transuretral.

Cirugía prostática y litiasis vesicalDe acuerdo con los conceptos tradicionales, la presencia de litiasis vesical se ha considerado una indicación absoluta para el enfoque quirúrgico de una HPB subyacente, con el fin de evitar la formación de nuevos cálculos y facilitar la eliminación de fragmentos. En numerosos ensayos se han informado altas tasas de resultados eficaces de esta combinación relativamente segura de procedimientos. Sin embargo, la necesidad sistemática de la resolución quirúrgica de la OTSV en sujetos con litiasis vesical ha sido puesta en duda a partir de los resultados de distintos estudios recientes. Se presume que algunos de los síntomas de los individuos con litiasis vesical y OTSV son causados por los cálculos en sí mismos, mientras que la eliminación de la litiasis y la terapia farmacológica de la HPB inducen mejoría de los síntomas del tracto urinario inferior. Aunque el menor vaciamiento vesical y la consecuente estasis urinaria forman parte de la patogenia de la litiasis, la mayor parte de los pacientes con elevado volumen posmiccional no evoluciona con cálculos urinarios. En consecuencia, en sujetos que rechazan la cirugía prostática o se caracterizan por comorbilidades graves, la remoción de la litiasis vesical en asociación con el enfoque farmacológico de la HPB representa una alternativa de tratamiento con mejoría

clínica significativa. Se admite la necesidad de un estudio aleatorizado y prospectivo con seguimiento prolongado para definir la historia natural de la litiasis vesical asociada con la HPB.

Litiasis vesical en pediatríaEl tratamiento de elección habitual de los niños con litiasis vesical ha sido la cistolitotomía suprapúbica a cielo abierto, con cierre de los planos vesicales en dos etapas y hemostasia cuidadosa. En la última década se han incorporado procedimientos mínimamente invasivos para la resolución de esta afección en lactantes y niños. De acuerdo con una revisión reciente, aunque el enfoque endourológico se asoció con menor tiempo de hospitalización en relación con la cirugía convencional, estos métodos se relacionaron con mayor morbilidad (estenosis uretral, pérdidas permanentes por el sitio de abordaje suprapúbico). Por lo tanto, se ha recomendado la cistolitotomía a cielo abierto como un recurso más seguro en este grupo etario.

ConclusionesLos autores enfatizan en la escasez de información científica para definir la terapia más adecuada de la litiasis vesical. Se reconoce que las técnicas de endourología se han convertido en las principales estrategias de tratamiento quirúrgico. La elección del procedimiento se fundamenta en parámetros individuales de cada paciente, así como en la disponibilidad de equipos y en la experiencia del cirujano. El enfoque óptimo en pediatría aún es motivo de debate, mientras que la afirmación tradicional de la indicación absoluta de tratamiento quirúrgico de la HPB en pacientes con litiasis vesical ha sido puesta en duda.

ACTUALIZACION DEL DIAGNOSTICO Y EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA

Rochester, EE.UU.

La leucemia mielomonocítica crónica es una neoplasia oncohematológica de difícil tratamiento, con una mediana de supervivencia de 12 a 18 meses. Se destaca la necesidad de mayor investigación para la identificación de estrategias efectivas de tratamiento para estos enfermos.

American Journal of Hematology 87(6):611-619 Jun, 2012

Autores:Parikh SA, Tefferi A

Institución/es participante/s en la investigación:Mayo Clinic

Título original:

Re SIIC editado en:

Hematología

OncologíaAnatomía PatológicaBioquímicaDiagnóstico por LaboratorioFarmacologíaMedicina InternaGeriatría

Chronic Myelomonocytic Leukemia: 2012 Update on Diagnosis, Risk Stratification, and Management

Título en castellano:Leucemia Mielomonocítica Crónica: Actualización del Diagnóstico, la Estratificación de Riesgo y el Tratamiento para 2012

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.98 páginas impresas en papel A4

IntroducciónDe acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se define como leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) a la proliferación clonal de células madre hematopoyéticas caracterizada por monocitosis (recuento celular mayor de 1 x 109 elementos/l) en el contexto de cambios mielodisplásicos y mieloproliferativos en la médula ósea. Si bien la LMMC fue incluida en un principio entre los síndromes mielodisplásicos (SMD), su clasificación como SMD o como síndrome mieloproliferativo (SMP) ha sido motivo de debate. Dada la repercusión del recuento de blastos sobre el pronóstico, la OMS propuso la división de la enfermedad en 2 categorías: la LMMC-1 (menos del 5% de blastos en sangre periférica y del 10% en la médula ósea) y la LMMC-2 (5% al 19% de blastos periféricos, incluidos los promonocitos, o 10% a 19% de estos elementos en la médula ósea). En una revisión posterior, la OMS volvió a categorizar estas afecciones como neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas, con conservación de la distinción entre las variantes LMMC-1 y LMMC-2.

Epidemiología y clínicaSe desconocen las tasas de prevalencia e incidencia de la LMMC, pero se estima que esta enfermedad representa alrededor del 10% de los casos de SMD. La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 65 a 75 años, con un predominio de pacientes de sexo masculino. Los pacientes con LMMC de tipo SMD se caracterizan por astenia y disnea secundarias a anemia, así como por susceptibilidad a las infecciones y, con menor frecuencia, tendencia a la hemorragia. Los individuos con LMMC de tipo SMP se presentan con signos de hipercatabolismo (pérdida de peso, sudoración nocturna, dolor en el cuadrante abdominal superior izquierdo atribuido a esplenomegalia). Una reducida proporción de enfermos se diagnostican durante una etapa muy precoz de la LMMC, cuando la monocitosis es la única manifestación. Se describen también otras formas de presentación, como la leucemia cutis y la aparición directa de una fase blástica (leucemia mieloide aguda).

Se advierte que la LMMC puede asociarse con otras neoplasias; así, la mutación D816V KIT se reconoce en más del 90% de los sujetos con mastocitosis sistémica y en la mayor parte de los sujetos con la presencia concomitante de esta afección y LMMC. Se presume la existencia de un precursor común de las líneas celulares de ambas enfermedades.

Diagnóstico

Los autores destacan la importancia de excluir el diagnóstico de monocitosis reactiva, la cual puede atribuirse a diversas etiologías no neoplásicas, como las infecciones (tuberculosis, micosis crónicas, endocarditis infecciosa, entre otras), las enfermedades del tejido conectivo y las anomalías en el metabolismo de los lípidos. Asimismo, se agrega que el período de convalecencia después de una infección aguda o de la administración de quimioterapia se vinculan con monocitosis. En sujetos en los que se han descartado estos diagnósticos diferenciales, se indica la pesquisa de afecciones hematológicas caracterizadas por proliferación clonal. Entre ellas, se destaca la leucemia mieloide crónica, en la cual se reconoce la presencia del cromosoma Filadelfia o del gen de fusión BCR-ABL1. Luego, debe descartarse la presencia de reacomodación del gen del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo A o tipo B (PDGFRA o PDGFRB, en ese orden), dado que la formación de genes de fusión que involucran al PDGFRB se asocia con respuesta clínica a la terapia con imatinib. A continuación, la biopsia de médula ósea permite la identificación de displasia en al menos una de las series hematopoyéticas; en caso de ausencia o mínima presencia de mielodisplasia, se efectúa el diagnóstico de LMMC ante un recuento de monocitos periféricos mayor de 1 x 109 elementos/l, con menos del 20% de blastos (circulantes y en médula ósea) y en ausencia de cromosoma Filadelfia, gen de fusión BCR-ABL o reacomodación de los genes PDGFRA o PDGFRB.

HistologíaNo se describen hallazgos patognomónicos de la LMMC, sino que el diagnóstico de la enfermedad se efectúa sobre la base de una combinación de características histológicas e inmunofenotípicas. Los pacientes se clasifican en las variantes de LMMC-1 y LMMC-2 en función del recuento de blastos en sangre periférica y en la médula ósea. Se advierte que, además de los mieloblastos y los monoblastos, los promonocitos se incluyen en ese recuento. Por otra parte, se señala que la hipercelularidad de la médula ósea representa el hallazgo más frecuente en los enfermos con LMMC, con predominio de la estirpe granulocítica y un incremento en el recuento de monocitos. La tinción con naftil-butirato esterasa permite reconocer a los monocitos, con el fin de diferenciar a la LMMC de la leucemia mieloide crónica. Si bien la eosinofilia constituye un marcador de la LMMC, la presencia de esta alteración en ausencia de transcritos del gen BCR-ABL1 incrementa la sospecha de reacomodación de los genes PDGFRA o PDGFRB, o bien de expresión excesiva del receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos tipo 1 (FGFR1). Se describe además reducción de la eritropoyesis, así como presencia de megacariocitos pequeños con núcleos hipolobulados. En estos pacientes se reconoce además la presencia de mielobastos y monoblastos que expresan el marcador CD34; el porcentaje de estos elementos permite identificar la presencia de LMMC-1 (menos del 10%), LMMC-2 (11% al 19%) o leucemia mieloide aguda (no menos del 20%).

Alteraciones moleculares y cromosómicasNo se han identificado alteraciones citogenéticas específicas en el análisis cromosómico de los pacientes con LMMC. Entre las anomalías más frecuentes se citan la monosomía 7, la trisomía 8, los cariotipos complejos con no menos de 3 alteraciones, la trisomía 21, el isocromosoma 17 y las deleciones 5q y 20q. Mediante la aplicación de técnicas como los ensayos de polimorfismos de nucleótidos simples y la hibridación comparativa, se ha informado un prevalencia del 49% para las alteraciones cromosómicas en estos pacientes, a predominio de las pérdidas recurrentes 7q22.1, 4q24 y 11q23.3.

Por otra parte, se observan numerosas anomalías moleculares en los individuos con LMMC, con una incidencia del 10% al 26%. Además de la mutación del gen RAS, presente en hasta el 40% de los casos, se han descrito diferentes alteraciones genómicas, cuya repercusión sobre el enfoque de los pacientes aún no ha sido definida. La presencia simultánea de varias anomalías en los individuos con LMMC parece constituir un fenómeno secundario y no se las considera parte de la patogenia de esta enfermedad.

Estratificación del riesgoEl International Prognostic Scoring System (IPSS) ha permitido la clasificación de pacientes con SMD en 4 categorías de riesgo (bajo, intermedio tipo 1, intermedio tipo 2 y elevado). Sin embargo, los pacientes con LMMC de tipo proliferativo (recuento de leucocitos superior a 12 x 109 elementos/l) fueron excluidos del estudio original, debido a que fueron interpretados como sujetos con SMP. Por consiguiente, el sistema IPSS no es aplicable a los pacientes con LMMC.Por otra parte, mediante la utilización del MD Anderson Prognostic Score (MDAPS) no fue posible reconocer diferencias en la supervivencia entre 2 categorías de individuos con LMMC (displásicos o proliferativos) cuando se eligió un umbral arbitrario para el recuento de leucocitos de 13 x 109 elementos/l para distinguir entre ambos modelos. Los parámetros asociados en forma independiente con peores índices de supervivencia en el sistema MDAPS (hemoglobina < 12 g/dl, células mieloides inmaduras circulantes, recuento de linfocitos > 2.5 x 109/l, blastos en médula ósea por encima del 10%) se confirmaron en una casuística de numerosos pacientes con SMD entre los que se incluyeron enfermos con LMMC. En un análisis posterior en el cual se consideraron los parámetros del cariotipo, se reconocieron como factores relacionados con un peor pronóstico a la presencia de no menos del 10% de blastos en la médula ósea, leucocitosis > 13 x 109/l, hemoglobina < 10 g/dl, recuento de plaquetas < 100 x 109/l y parámetros citogenéticos específicos para LMMC. Estas variables citogenéticas permiten definir categorías de bajo riesgo (cariotipo normal o pérdida de un cromosoma Y como única anomalía), alto riesgo (trisomía 8, anomalías del cromosoma 7 o cariotipo complejo) y riesgo intermedio (otras alteraciones). La supervivencia global en relación con parámetros citogenéticos de riesgo bajo, intermedio o moderado se estima en 35%, 26% y 4%, en ese orden, para un período de 5 años.El riesgo de transformación en leucemia mieloide aguda es variable, si bien se calcula en un 15% a un 52%, a predominio no significativo de los sujetos con LMMC de tipo mieloproliferativo.

TratamientoA partir de la mejora en la definición de la enfermedad y de los conocimientos en la historia natural de la LMMC, se han propuesto distintas estrategias terapéuticas farmacológicas (citotóxicos, agentes hipometilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la farnesil transferasa) y el trasplante alógeno de células madre (TACM) en casos seleccionados. En relación con la quimioterapia, se señala que la hidroxiurea es el tratamiento habitual de los pacientes con leucocitosis. Asimismo, se recomienda el uso de análogos de la eritropoyetina para el enfoque de la anemia, profilaxis antibiótica en sujetos con neutropenia aislada y quelantes del hierro en individuos con altos requerimientos de transfusiones, de un modo similar al informado para los pacientes con SMD.Por otra parte, los agentes hipometilantes (azacitidina y decitabina) constituyen los fármacos más indicados en los sujetos con LMMC, si bien no se dispone de estudios aleatorizados de fase

III con la participación exclusiva de un número adecuado de pacientes con LMMC. Se encuentra en investigación el uso de análogos de los nucleósidos, lenalidomida e inhibidores de la histona desacetilasa, ya sea como monoterapia o en asociación con agentes hipometilantes.En otro orden, se advierte que el TACM representa la única opción terapéutica en pacientes con LMMC en la cual se logra remisión a largo plazo y puede permitir la curación de algunos enfermos. La tasa de respuesta y la mortalidad en ausencia de recaídas se han optimizado en los individuos tratados con TACM, en el marco de la aplicación de esquemas de acondicionamiento de intensidad reducida y de los tratamientos inmunosupresores y de la reacción de injerto contra hospedero. No obstante, no se dispone de ensayos aleatorizados acerca de la repercusión del TACM en individuos con LMMC. La mayor parte de las casuísticas corresponden a series retrospectivas obtenidas en grandes centros de trasplante. Las tasas de respuesta varían entre el 17% y el 50%, con índices de mortalidad asociada con el tratamiento del 12% al 52%. Se sugiere que los individuos jóvenes con perfil citogenético de alto riesgo podrían ser candidatos a TACM si se dispone de donantes compatibles. El uso de hipometilantes en forma previa al trasplante parece bien tolerado y no se asociaría con repercusiones deletéreas después del procedimiento. Por otra parte, el acondicionamiento de intensidad reducida se vincula con mejores tasas de supervivencia global y libre de recaídas.

ConclusionesDe acuerdo con la información disponible, la LMMC es una enfermedad neoplásica de difícil tratamiento, con una mediana de supervivencia de 12 a 18 meses. Pese a la aprobación de drogas hipometilantes y a las adecuadas tasas de respuesta, la historia natural de la LMMC no se ha modificado. Se hace énfasis en la necesidad de mayor investigación para la identificación de estrategias eficaces de tratamiento para estos enfermos.

LA REPRESENTACION NEUROBIOLOGICA DE LAS PALABRAS Y SUS SIGNIFICADOS EN EL CEREBRO (especial para SIIC © Derechos reservados) Cualquier persona con una cultura media de bachillerato puede conocer tranquilamente unas cincuenta mil palabras de su idioma.1,2 ¿Dónde guarda el cerebro esa ingente información? Y, lo que es más importante, ¿cómo? Dicho de otro modo, ¿de qué manera una palabra, con su significado, “flota” en el tejido nervioso del cortex?Durante mucho tiempo, los estudios neuropsicológicos de los pacientes con lesiones cerebrales constituyeron la mejor fuente de información para empezar a comprender cómo se organiza el lenguaje en el cerebro. Sin embargo, las modernas técnicas electrofisiológicas y de neuroimágenes nos han proporcionado nuevos y valiosos datos sobre el procesamiento lingüístico en el cerebro intacto. Han venido a confirmar algunas de las viejas hipótesis, pero no todas. La principal diferencia reseñable, de carácter general, es que los procesos relacionados con el lenguaje parecen estar mucho más distribuidos de lo planteado por los modelos clásicos. Palabras representadas por webs o redes neuronalesCentrándonos ya en las palabras, la investigación neurocientífica sugiere que cada palabra estaría representada en nuestra corteza cerebral por una red o web de neuronas fuertemente interconectadas entre sí y que se activaría como un todo cada vez que activamos esa palabra en nuestra mente. Recobraría actualidad el añejo principio del canadiense Donald Hebb:3 "Dos

neuronas, o sistemas de neuronas, que se activan repetidamente al mismo tiempo, tenderán a quedar ‘asociadas’, de manera que la activación de una de ellas facilita la activación de la otra". Una consecuencia de este principio es que se formarían lo que Hebb denominó "asambleas de células" o amplios conjuntos de neuronas que tenderían a activarse a la vez y serían la base neurobiológica de gran parte de los procesos perceptivo-cognitivos y, entre ellos, las palabras del lenguaje. En aquel tiempo no se disponían de medios para verificar empíricamente esa hipótesis, hoy sí. Los datos sugieren que estas redes o webs presentarían patrones de activación basados en dos estados de actividad: ignición y reverberación: El concepto de ignición, propuesto inicialmente por Braitenberg,4 plantea que si, en un momento dado, una fracción sustancial de neuronas de una web son activadas, éstas comunican rápidamente sus impulsos nerviosos al resto de los miembros neuronales y toda la web en su conjunto se activa (se enciende) en décimas de segundo (típicamente, 200 milisegundos).

Una vez encendida, la web mantendría su actividad neural durante varios segundos gracias a circuitos reverberantes en su interior. Esta idea conecta con los trabajos del grupo de Abeles5,6 sobre las denominadas synfire chains, o subgrupos de neuronas sincronizadas que comunican su actividad a otros subgrupos, formando circuitos en bucle reverberantes. Mientras la red reverbera y mantiene su actividad neural, la representación mental se halla cognitivamente activa. Y, dicho sea de paso, si una parte de la red queda bloqueada –por enfriamiento artificial en una experimentación con animales– toda la red en su conjunto cae y, paralelamente, la representación se desvanece de la mente (ver aquí los brillantes trabajos de Joaquín Fuster7,8 en UCLA, con registros de neuronas individuales en macacos mientras ejecutan tareas de recuerdo inmediato). Esto, que sería aplicable a muchos procesos perceptivos y de memoria, tanto en seres humanos como en animales, también parece serlo a las palabras en el caso de Homo sapiens. Nuestro planteamiento comparte el marco teórico defendido por Friedemann Pulvermüller del Medical Research Council de Cambridge, y otros autores. La idea central es que las palabras consisten en redes funcionales cuya distribución cortical viene determinada por el contenido de su significado. Esto excluye la idea de un centro del significado unificado.

Durante la infancia, el balbuceo y la producción de las primeras palabras requieren actividad neural en las áreas que coordinan y controlan los movimientos articulatorios, ubicadas en el cortex motor inferior y en las zonas adyacentes –área de Broca. Al mismo tiempo, la articulación produce sonidos que activan la corteza primaria auditiva y las regiones próximas, entre ellas la llamada área de Wernicke (Figura 1). La existencia anatómica de haces de fibras robustos entre ambas zonas perisilvianas –en torno a la cisura de Silvio– proporciona el circuito necesario para la formación de complejos enlaces entre ambos dominios en el hemisferio dominante (izquierdo en la mayoría de la población). Gracias al principio de Hebb, la práctica continuada del balbuceo y su escucha simultánea crearía asociaciones complejas o neuroprogramas que estarían en la base de la representación fonológica de las futuras palabras.9,10 En consecuencia, las palabras vendrían representadas por webs o redes léxicas que incluyen (Figura 2): a) Neuronas en las áreas perisilvianas (forma fonológica). Es decir, las áreas clásicas del lenguaje.

b) Neuronas en otras zonas corticales distantes relacionadas con la información semántica de la palabra (punto que trataremos a continuación).

Mientras que la parte a) de la web estaría fuertemente lateralizada en el hemisferio dominante, la

parte b) sería bilateral. Hoy existen múltiples evidencias en apoyo de esta hipótesis de las redes léxicas (para una revisión exhaustiva ver la ref. 11).

La distribución cortical de la red depende del significado de la palabraLo que más nos interesa de todo esto es que las redes léxicas, o asambleas neuronales que representan a cada palabra, se distribuyen por el cortex de formas diferentes según los significados léxicos. En los últimos años se ha acumulado un importante volumen de información experimental que sugiere que las redes léxicas presentan una organización cortical cuya topografía va a depender en buena medida del tipo de referente semántico. Veamos algunos ejemplos.

Palabras visuales y palabras de acciónPara muchos de nosotros, el significado de nombres como "ballena", "tiburón", "cebra" y otros animales nos es conocido fundamentalmente a través de experiencias visuales (fotografías, películas, contemplación en vivo, etcétera). Otras palabras, sin embargo, como "tenedor", "martillo" o "tijeras" se refieren a objetos que usamos con cierta frecuencia y de los que disponemos experiencias motoras de acción. Las técnicas de neuroimágenes funcionales muestran que al leer palabras del primer tipo activamos, además de las áreas del lenguaje, zonas corticales encargadas del procesamiento visual (posteriores), mientras que si leemos palabras del

segundo tipo se activan áreas anteriores motoras o promotoras.9,12,13 Asimismo, la lectura de nombres de colores activa zonas posteriores relacionadas con el procesamiento del color.14,15

Verbos de acciónIncluso se han verificado predicciones más refinadas. Los trabajos de Friedmann Pulvermüller y sus colaboradores demuestran que al leer un verbo de acción como “to pick” (coger), “to grab” (agarrar), “to draw” (dibujar), etcétera, se activan, por supuesto, las áreas corticales del lenguaje alrededor de la cisura de Silvio izquierda –área perisilviana, pero, además, y esto es lo chocante, se activan también las zonas motoras que representan a la mano. Los verbos como “to kiss” (besar), “to chew” (mascar), “to blow” (soplar), etcétera, activan las áreas del rostro y los labios; y verbos como “to kick” (patear), “to walk” (andar) o “to run” (correr), las áreas de la pierna y el pie.16-18 Resultados semejantes se han obtenido en distintos trabajos empleando diversas técnicas con los mismos verbos de acción.19-21 Además, los experimentos con magnetoencefalografía –técnica que ofrece una alta resolución temporal– enseñan que esta activación de las zonas motoras tiene lugar en un plazo de tiempo muy breve (< 200 ms), lo que nos indica que estamos ante procesos automáticos típicos del significado léxico y no de imaginería mental más tardía.15 Es decir, esto plantea que la información sobre las partes del cuerpo está imbricada dentro de la representación neural del verbo de acción. Más en general, parece que la información motora y somatosensorial del referente está entretejida con la información fonológica de la palabra y forma parte de su significado.

Palabras olfativas y gustativas Dentro de este marco conceptual, colaboramos desde la Universitat Jaume I con Friedemann Pulvermüller mediante un estudio de imágenes por resonancia magnética funcional (IRMF) y nos planteamos explorar una nueva modalidad sensorial.22 Nuestra hipótesis de partida era que la lectura de palabras cuyos significados poseen fuertes connotaciones olfativas implicaría la activación, entre otras regiones, de áreas cerebrales involucradas en el procesamiento de olores reales. Era un planteamiento inédito con esta clase de estímulos. Para ello construimos dos listas de palabras: una formada por términos asociados con olor y otra formada por términos neutros en este aspecto. Se trataba de comparar las activaciones cerebrales durante la lectura de unas y otras.

Para seleccionar los estímulos, un grupo de estudiantes otorgaron puntajes (de 1 a 7) a un gran número de nombres y adjetivos según sus asociaciones olfativas. Basándonos en ellas, seleccionamos una lista de 60 palabras olfativas ("ajo", "canela", "cloaca", "flor", "colonia", "sobaco", etc.) con una puntuación alta (promedio 6.0). La lista incluía tanto palabras de valencia positiva como negativa. Por otra parte, seleccionamos una lista de control de 60 palabras neutras ("nube", "gafas", "pinza", "aguja", "tambor", "letra", etc.) cuyos puntajes habían sido muy bajos (promedio 1.2). Ambas listas eran equivalentes en longitud (número de letras), frecuencia léxica y otras variables psicolingüísticas susceptibles de incidir en los resultados.

En el experimento participaron 23 personas de ambos sexos. La tarea consistió en la lectura pasiva y silenciosa de los estímulos presentados sobre una pantalla en el interior de un Scanner Siemens Avanto de 1.5 teslas (ERESA, Hospital General de Castellón) mientras se registraba la actividad hemodinámica cerebral. La bibliografía científica indica que en la percepción de olores reales intervienen circuitos neurales que incluyen estructuras como el cortex piriforme, la

amígdala y el cortex orbitofrontal. La comparación de los registros magnéticos permitió identificar aquellas áreas que se activaban de forma específica ante las palabras olfativas, pero no ante las palabras neutras de control (Figura 3). Encontramos activaciones diferenciales precisamente en el cortex piriforme bilateral y en la amígdala derecha, entre otras áreas.

En otro trabajo cooperativo muy reciente,23 extendimos la investigación a las palabras con connotaciones semánticas gustativas. Siguiendo en esencia el mismo procedimiento anterior, utilizamos un conjunto de 50 palabras gustativas (“sal”, “miel”, “uva”, etc.) frente a 50 palabras de control (“pinza”, “barca”, “cactus”, etc.). Las activaciones registradas mediante IRMF en un grupo de 59 participantes demostraron que las primeras palabras, al contrario que las segundas, daban valores significativamente superiores en la ínsula anterior, el opérculo anterior y el giro lateral orbitofrontal, estructuras todas ellas involucradas en el procesamiento de los sabores reales.

También recientemente, otro grupo24 ha obtenido resultados equiparables en palabras con connotaciones auditivas, tales como “teléfono”, cuya lectura, según los autores, dio lugar a la ignición de asambleas celulares que abarcaban áreas del lóbulo temporal, comúnmente encargadas de la percepción de los sonidos. Conclusiones¿Qué nos dicen todos estos datos? En principio, parecen señalar que los significados léxicos no se hallan confinados en regiones locales y específicas del cerebro supuestamente especializadas en su procesamiento –un candidato clásico fue la llamada área de Wernicke, sino que más bien, las representaciones neurales de las palabras emergen ampliamente distribuidas a lo largo y ancho de la corteza cerebral. La segunda conclusión es que la topografía cortical de estas representaciones resulta, al menos en las palabras concretas, altamente dependiente de la naturaleza del referente semántico. Siempre hemos pensado en los significados como algo abstracto, amodal, desligado del terreno (ground) de las sensaciones y las acciones motoras. Pero lo que el cerebro nos indica es que incorpora y entreteje esta información de bajo nivel en la construcción de los elevados significados. Una información que en última instancia es corporal, tiene que ver con nuestras sensaciones y movimientos. Cuando aprendemos las palabras, además

de los circuitos responsables de su forma fonológica y articulatoria, activamos en estrecha vecindad temporal otras áreas encargadas de la información sensorial y motora procedente de nuestras experiencias con el objeto referenciado. Esta coactivación casi simultánea llevaría, por el principio de Hebb, a la creación de redes léxicas o asambleas neuronales que incorporan estos componentes sensomotores, como parte del significado, junto a los componentes fonológicos y articulatorios de la palabra. Imagine que la primera vez que escuchó y aprendió la palabra “taza” –quizá de su madre, se quemó con el chocolate caliente. Probablemente para usted, y esto es especulativo, el significado de “taza” incorpora algunas –no necesariamente todas– de las estructuras que procesan la sensación de calor (ejemplo modificado de Damasio).

Este enfoque de los significados léxicos anclados en información corporal se encuentra en plena sintonía con algunos de los enfoques actuales que están ganando más terreno en la caracterización de los procesos cognitivo-perceptivos, tales como el de las Zonas de Convergencia y Divergencia de Antonio Damasio,25 el marco del embodiment cognitivo26 o el de la grounded cognition.27 Evidentemente, nos queda un largo camino para llegar a entender cabalmente cómo maneja el cerebro los significados, pero es seguro que estos primeros pasos apuntan en la buena dirección.

Bibliografía del artículo 1. Denes G. Talking heads. The Neuroscience of Language. Psychology Press; 2011.2. Levelt WJ. Speaking. From intention to articulation. Cambridge, MA:MIT; 1989.3. Hebb DO. The Organization of Behavior. A Neuropsychological Theory. Wiley, New York; 1949.4. Braitenberg V. Cell assemblies in the cerebral cortex. In: Theoretical approaches to complex systems (Heim R, Palm G, eds), Lecture notes in biomathematics, vol. 21. pp. 171-188. Berlín: Springer; 1978.5. Abeles M. Corticonics - Neural circuits of the cerebral cortex. Cambridge University Press; 1991.6. Abeles M, Bergman H, Gat I, Meilijson I, Seidemann E, Tishby N, Vaadia E. Cortical activity flips among quasi-stationary states. Proc Natl Acad Sci 92:8616-20, 1995.7. Fuster JM. Network memory. Trends Neurosci 20:451-9, 1997.8. Fuster JM. Memory networks in the prefrontal cortex. Prog Brain Res 122:309-16, 2000.9. Pulvermüller F. Brain reflections of words and their meaning. Trends Cogn Sci 5:517-524, 2001.10. Pulvermüller F. Brain mechanisms linking language and action. Nat Rev Neurosci 6:576-582, 2005.11. Pulvermüller F. Meaning and the brain: The neurosemantics of referential, interactive, and combinatorial knowledge. J Neurolinguistics 25(5):423-459, 2011.12. Martin A, Wiggs CL, Ungerleider LG, Haxby JV. Neural correlates of category-specific knowledge. Nature 379:649-652, 1996.13. Pulvermüller F, Lutzenberger W, Preissl H. Nouns and verbs in the intact brain: evidence from event-related potentials and high-frequency cortical responses. Cereb Cortex 9:498-508,

1999.14. Martin A, Haxby JV, Lalonde FM, Wiggs CL, Ungerleider LG. Discrete cortical regions associated with knowledge of color and knowledge of action. Science 270:102-105, 1995.15. Moscoso del Prado Martín F, Hauk O, Pulvermüller F. Category specificity in the processing of color-related and form-related words: an ERP study. Neuroimage 29:29-37, 2006.16. Hauk O, Johnsrude I, Pulvermüller F. Somatotopic representation of action words in human motor and premotor cortex. Neuron 22:301-307, 2004.17. Pulvermüller F, Fadiga L. Active perception: sensorimotor circuits as a cortical basis for language. Nat Rev Neurosci 11:351-60, 2010.18. Pulvermüller F, Shtyrov Y, and Ilmoniemi RJ. Brain signatures of meaning access in action word recognition. J Cogn Neurosci 17:884-892, 2005.19. Pulvermüller F, Härle M, Hummel F. Walking or talking? Behavioral and neurophysiological correlates of action verb processing. Brain Lang 78:143-168, 2001.20. Pulvermüller F, Shtyrov Y, Kujala T, Näätänen R. Word-specific cortical activity as revealed by the mismatch negativity. Psychophysiology 41:106-12, 2004.21. Shtyrov Y, Hauk O, Pulvermüller F. Distributed neuronal networks for encoding category-specific semantic information: the mismatch negativity to action words. Eur J Neurosci 19:1083-92, 2004.22. González J, Barros-Loscertales A, Pulvermüller F, Meseguer V, Sanjuán A, Belloch V, Avila C. Reading cinnamon activates olfactory brain regions. Neuroimage 32:906-12, 2006.23. Barros-Loscertales A, González J, Pulvermüller F, Ventura-Campos N, Bustamante JC, Costumero V, Parcet MA, Avila C. Reading salt activates gustatory brain regions: fMRI evidence for semantic grounding in a novel sensory modality. Cereb cortex (Epub), Nov 2011.24. Kiefer M, Sim EJ, Herrnberger B, Grothe J, Hoenig K. The sound of concepts: four markers for a link between auditory and conceptual brain systems. J Neurosci 28:12224-30, 2008.25. Meyer K, Damasio A. Convergence and divergence in a neural architecture for recognition and memory. Trends Neurosci 32:376-82, 2009.26. Glenberg AM. Embodiment as a unifying perspective for psychology. Wiley Interdisciplinary; 2010.27. Barsalou LW. Grounded cognition. Annu Rev Psychol 59:617-645, 2008.

ENCUENTRAN NUEVOS BIOMARCADORES URINARIOS QUE PODRIAN PREDECIR LA APARICION DE DAñO RENAL EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 1

Cleveland, EE.UU.

Descubren un grupo de proteínas urinarias que podrían predecir la aparición de los primeros signos de nefropatía diabética.

Fuente científica: Diabetes Care 35(3):549-555 Ene, 2012 a SNC

Autores: Schlatzer D, Maahs DM, Smell-Bergeon JK

In SIIC editado en:

DiabetologíaNefrología y Medio Interno

Diagnóstico por LaboratorioEducación MédicaGeriatríaMedicina FamiliarMedicina InternaNutrición

Palabras clave: nefropatía diabética, insuficiencia renal, biomarcadores, orina, diagnóstico precoz

Key Words: diabetic nephropaty, renal disease, biomarkers, urine, early diagnosis

Institución principal: Case Western Reserve UniversityCorrespondencia: JK Smell-Bergeon, Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, University of Colorado Denver, Aurora EE.UU.Patrocinio: Los autores agradecen a los patrocinadores del estudio.Conflicto de interés: Los autores niegan conflictos de interés.Agradecimientos: Los autores agradecen a los patrocinadores del estudio.

A pesar de los grandes avances en el tratamiento de la diabetes tipo 1, los sujetos que sufren esta enfermedad aún viven 15 años menos que los individuos sanos. Después de 30 años de padecer diabetes mellitus tipo 1 (DM1), la incidencia acumulada de insuficiencia renal terminal es del 7.8%. Hasta hace un tiempo se creía que la aparición de complicaciones renales e insuficiencia renal terminal en personas con diabetes seguía un camino lineal que implicaba la aparición de microalbuminuria y su progresión hacia la proteinuria franca. Sin embargo, los ensayos clínicos han demostrado recientemente que la función renal, medida por la tasa de filtración glomerular (TFG), declina antes de la aparición de proteinuria, y que el daño renal puede avanzar incluso cuando la microalbuminuria ha retrocedido. Por lo tanto, es prioritario identificar nuevos biomarcadores de enfermedad renal temprana.

Los autores estudiaron los biomarcadores tempranos de daño renal diabético antes de la aparición de insuficiencia renal (IR). Se seleccionaron sujetos adultos con DM1 que inicialmente no tenían complicaciones renales (n = 465) y se los sigió a fin de pesquisar la aparición de microalbuminuria o macroalbuminuria (MA) y la disminución temprana de la función renal (DTFR, definida como una caída anual en la TFG estimada > 3.3%). La fase proteómica del ensayo se llevó a cabo en 13 pacientes que para la visita a los 6 años habían progresado a MA (tasa de excreción de albúmina [TEA] > 20 mg/min o cociente albúmina/creatinina > 30 mg/g en dos muestras de orina tomadas durante la noche) y en 11 sujetos que permanecieron normoalbuminúricos (TEA <7,5 mg /min) y cumplieron la función de grupo control. Se identificaron cuatro proteínas relevantes (glicoproteína de Tamm-Horsfall [THG], alfa-1 glicoproteína ácida [AGP], clusterina y progranulina) que fueron medidas por enzimoinmunoensayo (ELISA) en 74 pacientes, subdivididos en 4 grupos: grupo A, función renal normal (n = 35); grupo B, DTFR sin MA (n = 15); grupo C, MA, sin DTFR (n = 16), y grupo D, DTFR más MA (n = 8).

En un modelo evaluado, la THP y la progranulina fueron significativamente predictivas de DTFR y MA en pacientes con DM1. Además, la AGP fue un predictor marginal (p = 0.07) de DTFR y MA. En otro modelo que incluyó las cuatro proteínas, la THP se asoció significativamente con la función renal, pero la clusterina, la progranulina, y la AGP no fueron

predijeron la aparición de DTFR y MA de forma estadísticamente significativa.

En este estudio de validación mediante ELISA, los autores fueron capaces de confirmar el valor de varias proteínas previamente identificadas como posibles factores predictivos de nefropatía diabética temprana. La THP es la proteína más abundante en la orina normal. La misma ha sido sugerida como un marcador útil de daño renal, y su disminución ha sido registrada en pacientes con DM1 y en pacientes con daño renal con DM1 o sin ella. En el presente estudio, los expertos observaron que los niveles de THP aumentaron significativamente en los pacientes que presentaron tanto DTFR como albuminuria. También se han informado incrementos en los niveles de AGP en sujetos con nefropatía diabética, por lo que se piensa que esta proteína puede servir como un marcador precoz y de progresión de la nefropatía diabética.

Si bien las otras proteínas incluidas en el modelo no se asociaron directamente con la nefropatía diabética, pudieron correlacionarse con toxicidad o daño renal. La clusterina podría participar en la prevención de la apoptosis por estrés oxidativo y así prevenir la glomerulopatía asociada con el envejecimiento. Por otra parte, la progranulina es un factor de crecimiento que participa en la cicatrización de heridas y tiene un probado efecto antiinflamatorio. Sin embargo, cuando las proteasas degradan la progranulina a péptidos, se puede observar un efecto proinflamatorio.

Por lo tanto, los investigadores afirman haber encontrado datos preliminares interesantes sobre un grupo de proteínas que podrían ser utilizadas para predecir la aparición de los primeros signos de nefropatía diabética, como la microalbuminuria, la microalbuminuria y el descenso significativo de la función renal.

COMPARAN UNA NANOEMULSION CON RETINOIDES Y ANTIBIOTICOS CON UN GEL CONVENCIONAL PARA LA TERAPIA DEL ACNE

Chidambaran, India

El gel con nanoemulsión de adapaleno al 0.1% y clindamicina al 1% parece representar una alternativa terapéutica más eficaz y mejor tolerada que las formulaciones convencionales, en relación con el tratamiento del acné vulgar.

Fuente científica: Indian Journal of Dermatology, Venereology & Leprology 78(4):459-467 Jul, 2012 a SNC

Autores: Prasad S, Mukhopadhyay's A, Mittal R

Palabras clave: acné, adapaleno, clindamicina, ensayo clínico, India, nanoemulsión

In SIIC editado en:

Dermatología

Atención PrimariaFarmacologíaMedicina FarmacéuticaMedicina FamiliarMedicina Interna

Key Words: acne, adapalene, clindamycin, clinical trial, India, nano-emulsion

Institución principal: CliSkin Care CentreCorrespondencia: R Mittal, CliSkin Care Centre, Chidambaran IndiaPatrocinio: No declarado.Conflicto de interés: Los autores trabajan para Cadila Healthcare Ltd.Agradecimientos: No declarado.

El acné es una enfermedad dermatológica frecuente, vinculada con repercusiones psicosociales atribuidas a un impacto deletéreo sobre la calidad de vida de los pacientes. En la patogenia de esta afección se incluyen factores diversos, como la queratinización excesiva, la presencia de Propionibacterium acnes y la inflamación. La terapia de la enfermedad se enfoca sobre estas variables, por lo que el tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes consiste en el uso tópico de un retinoide y un antibiótico. El adapaleno es un retinoide sintético de adecuada tolerabilidad, mientras que la clindamicina es uno de los antibióticos locales de uso más difundido, en el marco de sus efectos antiinflamatorios asociados. Por otra parte, se ha informado que el adapaleno incrementa la penetración tisular de la clindamicina cuando se los administra de modo conjunto.

En el presente ensayo, se presentan los resultados de un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y controlado con un comparador activo, en el cual se evaluó la seguridad y la eficacia de la terapia del acné vulgar con un gel con nanoemulsión que contenía adapaleno al 0.1% y clindamicina al 1%, en comparación con el gel convencional. Participaron sujetos con compromiso facial, en quienes se indicó una aplicación diaria de una u otra formulación durante 12 semanas. Se valoraron el recuento de lesiones inflamatorias y no inflamatorias, así como la gravedad del acné en el contexto de un seguimiento mensual.

Según manifiestan los investigadores, la nanoemulsión con adapaleno y clindamicina, en comparación con el gel convencional con los mismos componentes, se asoció con una disminución significativa del recuento total de lesiones (79.7% contra 62.7%, en ese orden), así como de las lesiones inflamatorias (88.7% contra 71.4%) y no inflamatorias (74.9% contra 58.4%). Se agrega que la aplicación del gel con nanoemulsión se correlacionó también con una reducción significativa de la gravedad del acné y de la incidencia y magnitud de los signos de irritación local y eritema facial.

Se advierte que las nanoemulsiones se caracterizan por sus propiedades termodinámicas estables, al tiempo que no se asocian con las alteraciones de la estabilidad que caracterizan a las macroemulsiones, como la sedimentación, la floculación y la coalescencia, entre otras. En modelos in vitro se ha informado que las nanoemulsiones facilitan la penetración de los ingredientes activos en la epidermis, la dermis, las glándulas pilosebáceas, los folículos pilosos y los comedones. En otro orden, el adapaleno se relaciona con una mejor tolerabilidad en

comparación con otros retinoides de uso local. Además, se destaca que las propiedades hidratantes de las nanoemulsiones mejoran la aceptabilidad de esta formulación; se postula que la mejor tolerabilidad de estos productos puede incrementar el cumplimiento terapéutico, considerado una variable relevante en la respuesta al tratamiento del acné.

Por consiguiente, se asegura que el gel con nanoemulsión de adapaleno al 0.1% y clindamicina al 1% representa una alternativa terapéutica más eficaz y mejor tolerada que las formulaciones convencionales en relación con el tratamiento del acné vulgar, si bien se admite la necesidad de confirmar los resultados en futuros estudios.

PRESENTAN UNA ACTUALIZACION DEL ENFOQUE DE LAS HEMORRAGIAS SECUNDARIAS DEL PUERPERIO

Gloucester, Reino Unido

Se reconoce la ausencia de ensayos aleatorizados acerca del abordaje de las hemorragias secundarias del puerperio. Se presentan en esta revisión las principales actualizaciones en relación con el diagnóstico y el tratamiento de estas complicaciones.

European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 159(2):255-260 Dic, 2011

Autores:Hayman RG, Draycott TJ, Babarinsa IA

Institución/es participante/s en la investigación:Gloucestershire Hospitals NHS Foundation Trust

Título original:Secondary Post-Partum Haemorrhage: Challenges in Evidence-Based Causes and Management

Título en castellano:Hemorragia Secundaria del Puerperio: Desafíos en las Causas y el Enfoque Fundamentados en Información Científica

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.51 páginas impresas en papel A4

Re SIIC editado en:

Obstetricia y Ginecología

Atención PrimariaCirugíaDiagnóstico por ImágenesMedicina Familiar

Introducción y epidemiología

Los eventos de sangrado genital que se diagnostican a partir de las 24 horas del parto se definen como hemorragia secundaria del puerperio (HSP). La HSP está considerada como un problema relevante de salud pública cuya prevalencia real no ha sido definida, ya que los casos descritos durante la hospitalización podrían sólo representar las formas graves de la enfermedad. En distintos trabajos, la prevalencia se ha calculado en 0.1% a 2%.Se cita que los clínicos cuentan, en general, con conocimientos inadecuados en relación con la fisiopatología del puerperio, con un enfoque subóptimo de sus complicaciones. En un estudio se reconocieron tres patrones de HSP: los tipos 1 (hemorragia roja, serosa y clara, con igual duración de todas las fases), tipo 2 (igual secuencia, con una fase roja más prolongada) y tipo 3 (hemorragia roja, sucedida de una fase serosa o clara, con repetición posterior de períodos rojos y serosos entre los días 14 y 28 del puerperio). El volumen de la hemorragia se reduce de modo gradual en forma independiente del tipo de HSP. En relación con la epidemiología, en una revisión prospectiva en la que participaron 115 puérperas, cerca de un tercio de estas pacientes manifestaron la presencia de loquios más allá de las seis semanas del parto. Asimismo, en un ensayo poblacional, se verificó que el parámetro más relevante en relación con la sintomatología de HSP era la impresión del profesional de la salud en términos del volumen y la intensidad de la hemorragia. En otro ensayo, el 9.5% de las mujeres que evitaron reanudar la actividad sexual ocho semanas después del parto señalaron la hemorragia persistente como un factor relevante en su decisión.

EtiologíaLas causas de HSP incluyen las anomalías en la placentación, la subinvolución idiopática de los vasos uteroplacentarios, la retención de tejido placentario, las coagulopatías congénitas, las infecciones, la dehiscencia de la cicatriz de la cesárea, los fibromas submucosos, los traumatismos, el cáncer cervical y la placenta ácreta, íncreta o pércreta. Entre las causas presuntas de HSP se citan la subinvolución del sitio de implantación de la placenta, los lóbulos placentarios con adherencia anormal, las malformaciones vasculares del útero y la enfermedad trofoblástica gestacional. La causa de probable mayor prevalencia son las infecciones, con predominio de la endometritis; en un estudio prospectivo de los resultados bacteriológicos del cultivo endometrial obtenido en pacientes con cesárea, se demostró una tasa de endometritis subclínica del 15%.En otro orden, el concepto de subinvolución hace referencia a la ausencia de regresión de la altura uterina a las dimensiones previas al embarazo. Se postula que la subinvolución es un factor relevante en la patogenia de la HSP, dado que se describe en la histología la presencia de vasos miometriales dilatados y permeables, agrupados con escasa presencia local de tejido del miometrio. En una revisión de 169 biopsias obtenidas en legrados de pacientes con HSP, se señaló que la subinvolución del lecho placentario se caracterizaba por áreas residuales con vasos uteroplacentarios permeables y distendidos con oclusión parcial por trombosis. La contracción de las fibras musculares miometriales adyacentes a los vasos en respuesta a los ocitócicos se ha denominado “ligadura viviente”. Estos fármacos evitan la hemorragia en el marco de la atonía uterina y podrían ser de utilidad en el abordaje de la HSP. Por otra parte, la HSP posterior a una cesárea no resulta infrecuente, si bien los autores advierten la escasa probabilidad de sus vinculaciones con la retención de tejidos placentarios. No obstante, se reconocen los seudoaneurismas uterinos y las malformaciones arteriovenosas como causas potenciales de HSP en estas pacientes. Asimismo, las incisiones uterinas distales efectuadas en la proximidad del cuello uterino podrían predisponer a la necrosis de la herida quirúrgica. Las

diferencias entre las anomalías vasculares (malformaciones y seudoaneurismas) y la necrosis de la herida se identifican por medio de las técnicas de diagnóstico por imágenes, pero puede ser necesario un procedimiento quirúrgico para confirmar la sospecha. Se agrega que la embolización de las arterias uterinas puede asociarse con un papel complementario o definitivo para el enfoque de estas tres afecciones.

DiagnósticoLa HSP ocasionada por la retención de tejido o membranas placentarias debe descartarse en forma temprana. La ecografía pude resultar de utilidad para evitar una intervención quirúrgica innecesaria. La combinación de una masa ecogénica en la cavidad uterina con un diámetro cavitario por encima del percentilo 90 se ha asociado con el diagnóstico de retención de restos placentarios. Se hace énfasis en que la ecografía pélvica podría considerarse incompleta en caso de no realizarse de forma simultánea un estudio de ultrasonografía Doppler color. Los seudoaneurismas y las malformaciones arteriovenosas se visualizan como masas pulsátiles uterinas o parauterinas de características anecoicas o hipoecoicas. La técnica Doppler permite definir la presencia de flujo turbulento en estas estructuras de apariencia quística. De todos modos, se advierte que se dispone de escasa información científica acerca de la utilidad específica de la ecografía en el puerperio para definir la mejor opción de tratamiento. Por otra parte, los restos placentarios adheridos podrían asociarse con HSP recurrente refractaria al tratamiento no quirúrgico; en estos casos, la histeroscopia podría constituir una indicación para el diagnóstico y el eventual tratamiento.

EnfoqueLa mayor parte de los episodios de HSP pueden tratarse sin necesidad de métodos diagnósticos complementarios o de un tratamiento específico. En la evaluación se valora el estado general, la presencia de hemorragia intensa y continua y el nivel de inquietud de la paciente y sus familiares en relación con las expectativas previstas. Si se reconoce la etiología de la HSP, se indica un tratamiento específico que, en lo posible, se focaliza en el proceso patogénico subyacente.Las alternativas terapéuticas incluyen terapias farmacológicas, quirúrgicas o por radiología intervencionista, en función de los hallazgos clínicos, los protocolos de cada institución, la experiencia del profesional y la elección de la paciente. Se informa a la mujer la necesidad de un control periódico cuando se opta por una conducta expectante. Asimismo, en caso de elegirse un enfoque farmacológico, es apropiado considerar el pasaje del fármaco a la leche materna, así como las interacciones con otras drogas y la duración del tratamiento.Como normativa general, en pacientes en buen estado general, sin anemia o taquicardia y con HSP no copiosa o creciente, se considera razonable la vigilancia expectante y la observación periódica. En mujeres con hemorragia persistente y de mayor magnitud que la correspondiente a su ciclo menstrual habitual, sin hallazgos anormales en la ecografía Doppler o signos de restos placentarios retenidos, puede proponerse la administración por vía oral de misoprostol (en la primera semana del puerperio) o ácido tranexámico (a partir de la segunda semana). De todos modos, se recomienda informar a las pacientes que ambos fármacos no se encuentran aprobados específicamente para esta indicación. Por otra parte, en aquellas mujeres con HSP que persiste más allá de las 6 semanas o bien que se inicia en ese período, se propone descartar el embarazo para proceder a la indicación de anticonceptivos orales combinados o noretisterona. Otras opciones terapéuticas propuestas incluyen los ureterotónicos, la ergometrina por vía oral (de

escasa utilización en la actualidad) y la prostaglandina E2 por vía intrauterina. En relación con el tratamiento quirúrgico, se advierte el riesgo de remoción de los trombos que brindan hemostasia o de ruptura de seudoaneurismas. Si se planifica una intervención quirúrgica, se recomienda la participación de profesionales experimentados. Cuando el origen de la hemorragia se localiza en el útero, se indica la estimulación de la contractilidad, el taponamiento y la compresión vascular con balones endouterinos, suturas compresivas y, como recurso final, la histerectomía.

Factores predictivosEl principal factor de riesgo para una HSP es el antecedente personal de eventos similares. Entre otras variables asociadas con mayor probabilidad se citan las hemorragias primarias del puerperio y el consumo de tabaco o las hemorragias genitales durante las primeras 24 semanas de gestación.

ConclusionesSe reconoce la ausencia de ensayos aleatorizados acerca del abordaje de la HSP. Los autores concluyen destacando la necesidad de informar esta falta de información científica a las pacientes, así como la naturaleza empírica de los tratamientos disponibles para las HSP de origen incierto.

DIFICULTADES A LA HORA DE DIAGNOSTICAR A LOS PACIENTES CON ENCEFALOPATIAS EPILEPTICAS DE INICIO TEMPRANO

Roma, Italia

Hasta el momento se desconoce la importancia de los factores metabólicos y genéticos respecto de la aparición de encefalopatía epiléptica de inicio temprano. En cambio, su presencia se asoció con alteraciones de la sinaptogénesis, de la síntesis y liberación de neurotransmisores y de la migración neuronal, entre otros factores.

European Journal of Paediatric Neurology 16(2):179-191 Mar, 2012

Autores:Leuzzi V, Celato A, Mastrangelo M

Institución/es participante/s en la investigación:Sapienza University of Rome

Título original:A Diagnostic Algorithm for the Evaluation of Early Onset Genetic-

Re SIIC editado en:

NeurologíaPediatría

Metabolic Epileptic Encephalopathies

Título en castellano:Un Algoritmo Diagnóstico para la Evaluación de las Encefalopatías Epilépticas Genético-Metabólicas de Inicio Temprano

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.69 páginas impresas en papel A4

Introducción y objetivosLas encefalopatías epilépticas de inicio temprano (EEIT) se caracterizan por la afección del desarrollo cognitivo, sensorial y motor resultante de la actividad epiléptica. Esta entidad es grave y comienza durante el período neonatal o la primera infancia. Hasta el momento se desconoce la importancia de los factores metabólicos y genéticos respecto de la aparición de EEIT. En cambio, su presencia se asoció con alteraciones de la sinaptogénesis, de la síntesis y liberación de neurotransmisores y de la migración neuronal, entre otros factores. La creación de recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con EEIT se ve obstaculizada por la existencia de diferentes fenotipos de encefalopatías epilépticas. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los primeros estadios del diagnóstico diferencial de las EEIT.

Algoritmo diagnósticoLa sospecha de EEIT debe considerarse ante un cuadro resistente al tratamiento que empeora progresivamente, en presencia de crisis inducidas por cambios en la dieta o asociadas con síntomas de tipo séptico, retraso madurativo o pérdida de habilidades. Otros indicios de EEIT incluyen el comienzo de la epilepsia acompañado por estado epiléptico, el registro electroencefalográfico compatible con un patrón específico y típico y el antecedente familiar de epilepsia o muerte súbita neonatal. La sintomatología clínica de presentación permite dividir los pacientes con EEIT según la presencia de crisis prominentes/únicas o acompañadas por un fenotipo sindrómico. Con el fin de llevar a cabo dicha distinción resulta necesario realizar análisis clínicos, electroencefalográficos y de laboratorio. Los hallazgos electroencefalográficos pueden ser típicos o asociarse con patrones múltiples pero predominantes o con patrones inespecíficos. Las neuroimágenes son de utilidad para detectar anormalidades anatómicas o funcionales. Por ejemplo, la resonancia magnética permite observar trastornos corticales epileptógenos. Las imágenes por difusión son adecuadas para estudiar la sustancia blanca, en tanto que ante la sospecha de trastornos de metabolitos específicos es de utilidad emplear la espectroscopia de resonancia magnética. Por último, las evaluaciones funcionales pueden revelar trastornos metabólicos corticales leves.

EEIT con crisis como síntoma de presentación único/prominenteComo su nombre lo indica, la característica principal de los pacientes con EEIT con crisis como síntoma único/prominente es la crisis epiléptica, acompañada por retraso madurativo y cognitivo. En general, el cuadro clínico es polimórfico y se observa transición entre los diferentes tipos de crisis convulsivas. La evaluación inicial de los neonatos con crisis intratables

debe incluir los niveles de glucemia, electrolitos, lactato, piruvato y amonio. Una vez excluida la disminución del nivel de glucemia, calcio y magnesio y el aumento del nivel de lactato y amonio puede efectuarse una prueba de administración de vitaminas con el fin de detectar la encefalopatía epiléptica dependiente de vitaminas. Un resultado negativo no excluye completamente el cuadro de epilepsia dependiente de vitaminas, en tanto que un resultado positivo indicará la necesidad de analizar el líquido cefalorraquídeo con el fin de caracterizar el trastorno bioquímico subyacente. Asimismo, se recomienda la secuenciación de los genes de la aldehído deshidrogenasa 7 A1 (ALDH7A1) o de la piridoxamina fosfato oxidasa (PNPO) para detectar mutaciones. Otras mutaciones de interés incluyen los genes de la proteína fijadora de sintaxina tipo 1 (STXBP1), del miembro 22 de la familia 25 transportadora de solutos (SLC25A22) y de la fosfolipasa C-b1 (PLCb1). En presencia de síndrome de Dravet o cuadros similares deberían evaluarse las mutaciones de los genes que codifican la subunidad 1a de los canales de sodio neuronales (SCN1A) y la protocadherina 19 (PCDH19). La mutación de este último gen habitualmente se observa en mujeres y se asocia con un fenotipo leve. Ante la sospecha de síndrome de Dravet debería efectuarse el diagnóstico diferencial frente a la hiperprolinemia tipo 2 y a las encefalopatías epilépticas dependientes de vitaminas.En pacientes con encefalopatía epiléptica asociada con la mutación de los genes STXBP1 y SLC25A22 se describió un patrón electroencefalográfico inicial de descarga-supresión que evoluciona hacia hipsarritmia y descargas difusas espiga-onda. De todos modos, dichos patrones no son patognomónicos. La administración de piridoxina por vía intravenosa induce una respuesta electroencefalográfica que no permite realizar el diagnóstico de epilepsia dependiente de piridoxina. Los pacientes con síndrome de Dravet presentan un trazado normal que posteriormente muestra fotosensibilidad, anormalidades multifocales o enlentecimiento. Finalmente, la espectroscopia de resonancia magnética permite observar un aumento de la concentración de ácido gamma aminobutírico (GABA) en pacientes con déficit de GABA transaminasa.

EEIT con crisis asociadas con un fenotipo sindrómicoLos pacientes con EEIT con crisis asociadas con un fenotipo sindrómico presentan epilepsia acompañada por síntomas como dimorfismos, compromiso multiorgánico y trastornos del movimiento. El diagnóstico preciso es difícil de alcanzar, excepto en pacientes con cuadros definidos como por ejemplo la fenilcetonuria y la enfermedad de Menkes. El papel diagnóstico de los dimorfismos en caso de cromosomopatías con facies típicas es importante. Al respecto se destaca que el síndrome de Down se asocia frecuentemente con espasmos infantiles. Las malformaciones corticales epileptógenas pueden asociarse con fenotipos sindrómicos atípicos. Las entidades a considerar en este caso incluyen la polimicrogiria y el síndrome de Miller-Dieker. En presencia de malformaciones corticales epileptógenas e información clínica y neurorradiológica adecuada se recomienda el análisis de genes específicos y de factores metabólicos que pueden haber actuado durante la vida intrauterina. Al respecto, los autores destacan la importancia de realizar un diagnóstico diferencial de enfermedades metabólicas como el déficit de piruvato deshidrogenasa y las mitocondriopatías, entre otras. Las microcefalias adquiridas generalmente se relacionan con una disfunción metabólica, en tanto que las congénitas frecuentemente son de origen genético. Tanto en presencia de microcefalia como en caso de dimorfismos debe realizarse una detección sistemática preliminar de aminoácidos plasmáticos y purina y pirimidina urinarias.La disfunción motora puede deberse a la encefalopatía epiléptica o asociarse con enfermedades

genéticas y metabólicas. Por lo tanto, la presencia de trastornos motores y del movimiento debería suscitar el análisis de ácidos orgánicos urinarios, del índice creatina/creatinina en varones, del nivel de guanidinoacetato en sangre y orina y de los niveles de lactato, glucemia, aminoácidos y metabolitos en líquido cefalorraquídeo. En presencia de compromiso multiorgánico está indicado descartar trastornos del ciclo de la urea y del metabolismo de purinas y pirimidinas, acidurias orgánicas, aminoacidopatías y déficit de biotinidasa y glutation sintasa. La afección hepática, renal, cardíaca, ocular o esquelética es sospecha de enfermedades por acumulación, mitocondriales o trastornos congénitos de la glucosilación. Ante un compromiso multiorgánico, los primeros análisis que deben efectuarse incluyen la medición del nivel de lactato, piruvato, ácidos grasos de cadena muy larga, cobre, ceruloplasmina y sialotransferrina por isoelectroenfoque. Dichos análisis permitirán evaluar la presencia de enfermedades de las mitocondrias y los peroxisomas, enfermedad de Menkes y trastornos congénitos de la glucosilación. En algunos casos puede ser necesario efectuar biopsia muscular o cutánea y análisis más específicos. En niños con encefalopatía epiléptica asociada con la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDKL5) se describieron tres estadios electroencefalográficos: contracciones tónico-vibratorias asociadas con eventos electrotérmicos, una fase clónica asociada con ondas agudas y lentas y mioclonías asociadas con ondas agudas bilaterales rítmicas. Los pacientes con encefalopatía por glicina presentan patrones de descarga-supresión que pueden evolucionar hacia la hipsarritmia. En cambio, la fenilcetonuria y la enfermedad de Menkes se asocian con hipsarritmia. En presencia de trastornos del ciclo de la urea se observa un enlentecimiento de baja amplitud, en tanto que el déficit del transportador de creatina asociado con el cromosoma X se presenta con espigas difusas e hipersincronización. Los hallazgos neurorradiológicos observados en pacientes con EEIT con fenotipo sindrómico pueden ser específicos o inespecíficos. Por ejemplo, la presencia de crisis de inicio agudo y compromiso cerebral simétrico con afección de los ganglios basales es indicador de disfunción metabólica. La angiorresonancia es de utilidad para identificar malformaciones vasculares observadas en pacientes con enfermedad de Menkes, entre otros cuadros. En cambio, los pacientes con trastornos del metabolismo de la creatina, mitocondriopatías y encefalopatía por glicina pueden evaluarse mediante espectroscopia de resonancia magnética.

ConclusiónEn la actualidad no se cuenta con recomendaciones para el diagnóstico de los pacientes con EEIT, lo cual dificulta su tratamiento adecuado. Esto se debe a que la entidad incluye numerosas enfermedades con fisiopatologías desconocidas y heterogeneidad clínica. En el presente estudio se propuso un algoritmo diagnóstico que se ve limitado por la imposibilidad de caracterizar adecuadamente las encefalopatías desde sus primeros estadios. En segundo lugar, las EEIT que se presentan en el contexto de un síndrome clínico o cuyo síntoma principal son las crisis tienen características en común e incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan crear protocolos diagnósticos estandarizados.

LA CONTAMINACION DE GEL CONDUCTOR PARA ECOCARDIOGRAFIA COMO FUENTE DE INFECCION

In SIIC editado en:

RESPIRATORIA POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA

Mediante investigación epidemiológica fue posible determinar el origen de un brote de infección o colonización intrahospitalaria por Pseudomonas aeruginosa, a punto de partida de la contaminación de un gel empleado como conductor para la realización de ecocardiografía transesofágica intraoperatoria.

Fuente científica: JAMA 307(21):2248-2249 Jun, 2012 a SNC

Autores: Band J, Chittick P, Russo V

Palabras clave: Pseudomona aeruginosa, infección intrahospitalaria, gel, ecocardiografía transesofágica

Key Words: Pseudomona aeruginosa, intranosocomial infection, gel, intraesophageal echocardiography

Infectología

Administración HospitalariaCardiologíaCuidados IntensivosCirugíaEnfermeríaEpidemiologíaMedicina Interna

Institución principal: Beaumont Health SystemCorrespondencia: P Chittick, Beaumont Health System EE.UU.Patrocinio: No declarado.Conflicto de interés: No declarado.Agradecimientos: No declarado.

De acuerdo con datos emitidos del Department of Epidemiology de Michigan, se observó un incremento de los casos de los cultivos positivos procedentes de muestras respiratorias en una unidad de cuidados intensivos, atribuidos en su totalidad a cepas de Pseudomonas aeruginosa. En una profundización de la investigación, se verificó que estos cultivos correspondían a la utilización de un gel empleado para la transmisión de los ultrasonidos durante la práctica de ecocardiografías transesofágicas. Mientras que en 9 casos se definió a los pacientes como colonizados, en otros 7 enfermos se confirmó la infección por Pseudomonas aeruginosa. Por medio de la aplicación de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa aplicadas sobre envases cerrados y abiertos del gel se verificó la presencia de cepas de este germen, involucradas en este brote de infecciones intrahospitalarias.

En un análisis posterior de 10 de estos aislamientos microbiológicos, se verificó que todos los pacientes habían sido tratados mediante una cirugía cardiovascular. Sin embargo, tras descartar la presencia de correlaciones con el uso de quirófanos, los profesionales de la salud involucrados (cirujanos, personal de los quirófanos, enfermeras), se continuó con el análisis epidemiológico para definir la presencia de Pseudomonas aeruginosa en un total de 16 sujetos. Se diagnosticaron 2 casos de neumonía, 5 eventos de traqueobronquitis y 9 eventos de

colonización, con una mediana de 5 días entre la realización de la cirugía y el diagnóstico de la infección o colonización. Se advirtió un mayor riesgo de cultivos positivos para Pseudomonas aeruginosa entre aquellos individuos en los que se había efectuado sólo una cirugía de reemplazo valvular. En estos sujetos, se verificó la colocación de sondas para ecocardiografía transesofágica durante la mayor parte de la cirugía. El reemplazo del envase de gel de conducción ecográfica utilizado en los procedimientos por un dispositivo cerrado y estéril de provisión de múltiples dosis se asoció con la eliminación del brote de infecciones intrahospitalarias. En el posterior cultivo de un envase cerrado de gel del mismo fabricante se identificó la presencia de Pseudomonas aeruginosa con elevada similitud molecular con el agente causal del brote, por lo cual se postuló la contaminación de este producto durante la fabricación, el envasado, el almacenamiento o el transporte.

La contaminación de los geles utilizados para la realización de ecografías han sido vinculada con anterioridad con brotes de infecciones por Klebsiella, Burkholderia, Achromobacter y Staphylococcus aureus. Aunque la mayor parte de estos brotes se atribuyeron a la utilización inapropiada de estos geles, se ha informado el origen de algunos episodios en la contaminación en el sitio de producción. Si bien estos productos incluyen parabenos y metilbenzoato como aditivos con fines bacteriostáticos, algunos gérmenes gramnegativos pueden degradar estos componentes. Se advierte que no existen normativas nacionales estadounidenses en las que se recomienden productos específicos en gel para procedimientos específicos. En cambio, en las propuestas canadienses se hace énfasis en el uso por única vez de geles estériles para procedimientos invasivos, así como para los estudios que se realizan en neonatos o sobre mucosas indemnes. Sobre la base de los datos del presente análisis epidemiológico, se destaca la necesidad de normativas para la utilización exclusiva de geles estériles para esta clase de procedimientos.

DETERMINAN LA UTILIDAD DEL CA 19-9 EN LOS PACIENTES CON CARCINOMAS UROTELIALES

Chandigarh, India

Los niveles séricos del CA 19-9 reflejan la agresividad de los carcinomas uroteliales; casi invariablemente aumentan en los pacientes con enfermedad metastásica y con tumores invasores. Sin embargo, por su baja sensibilidad, es un marcador de poca ayuda para el rastreo.

Urology Annals 4(2):98-101 May, 2012

Autores:Rana SV, Iqbal J, Pall M

Institución/es participante/s en la investigación:

Re SIIC editado en:

Diagnóstico por LaboratorioUrología

Anatomía PatológicaAtención PrimariaBioquímicaDiagnóstico por ImágenesEpidemiologíaGastroenterologíaInmunologíaMedicina FamiliarMedicina InternaNefrología y Medio

PGIMER - Post Graduate Institute of Medical Education and Research

Título original:CA 19-9 as a Serum Marker in Urothelial Carcinoma

Título en castellano:CA 19-9 como Marcador Sérico en los Carcinomas Uroteliales

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.56 páginas impresas en papel A4

InternoObstetricia y GinecologíaOncología

IntroducciónMás del 90% de los cánceres de vejiga, asociados con el 2.9% y el 1.5% de todas las muertes por cáncer en hombres y mujeres, respectivamente, son carcinomas de células transicionales. Numerosos grupos han evaluado distintas estrategias para detectar las recidivas; el estudio citológico de orina ha representado la estrategia estándar para la detección y el seguimiento de estos enfermos. Sin embargo, el procedimiento tiene limitaciones importantes, especialmente porque se requiere un número adecuado de células exfoliadas en la orina. El antígeno tumoral vesical (BTA [bladder tumor antigen]), la proteína de la matriz nuclear (NMP22) y los productos de degradación del fibrinógeno son algunos de los marcadores aprobados para utilizar en la clínica; sin embargo, ninguno de ellos se asocia con la sensibilidad y la especificidad suficientes, y los índices de resultados falsos positivos son altos. Gracias a los avances tecnológicos que permitieron, por ejemplo, la fácil producción de anticuerpos monoclonales, en la actualidad es posible estudiar nuevos marcadores antigénicos tumorales. Uno de ellos, el antígeno carbohidrato CA 19-9, se utiliza para la detección del cáncer de páncreas; asimismo, diversos grupos mostraron que los cánceres gastrointestinales, el carcinoma papilar de la glándula tiroides y los adenocarcinomas endometriales son CA 19-9 positivos. Dado que también se encontraron niveles séricos elevados del antígeno en pacientes con carcinomas uroteliales, actualmente se analiza su utilidad diagnóstica en estos casos, pero los resultados hasta la fecha no fueron concluyentes. Un grupo mostró que el CA 19-9 es un marcador importante de cáncer avanzado y de tumores muy malignos; en estos pacientes tendría un valor pronóstico. Por el momento, se dispone de muy pocos datos acerca de su utilidad como marcador tumoral en los carcinomas de vejiga. En el presente estudio, los autores analizaron la concentración sérica del antígeno CA 19-9 en pacientes con carcinoma urotelial y evaluaron su relación con el estadio y el grado tumoral.

Pacientes y métodosSe incorporaron prospectivamente pacientes con hematuria y con sospecha de presentar carcinoma urotelial, asistidos en un centro de atención terciaria de salud de la India. Los enfermos fueron estudiados según un protocolo estándar que incluyó hemograma, pruebas de funcionalidad renal, cultivos de orina, estudio citológico de orina y estudios por imágenes: ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética. Se excluyeron los pacientes con otros tumores y los enfermos con infecciones urinarias. El diagnóstico se confirmó mediante el análisis anatomopatológico del tumor extirpado. El estadio tumoral se definió según el sistema

TNM y el consenso de la WHO/International Society of Urological Pathology para las neoplasias uroteliales. Las lesiones G1 y G2 se consideraron de bajo grado y los tumores G3 y G4, de alto grado. El grupo control estuvo integrado por 25 personas sanas. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de CA 19-9 mediante enzimoinmunoanálisis; el límite superior normal se estableció en 37 U/ml. En el análisis estadístico se aplicaron pruebas de la t, de ?2, de ANOVA y de Mann-Whitney.

ResultadosLa muestra del estudio incluyó 75 pacientes (68 hombres y 7 mujeres) con carcinoma urotelial confirmado por anatomopatología, con una edad promedio de 54.34 ± 13.38 años (20 a 90 años). Los síntomas más frecuentes fueron la hematuria (n = 74), la disuria (n = 33) y el aumento de la frecuencia miccional (n = 28). Setenta y cuatro pacientes fueron sometidos a la resección transuretral del tumor de vejiga y, posteriormente, en 22 enfermos se realizó cistectomía radical. En un sujeto con un tumor de la unión de la pelvis y el uréter se efectuó nefroureterectomía. Dos enfermos con lesiones localmente avanzadas (T4) y un hombre de 25 años con enfermedad en estadio T2 recibieron quimioterapia y radioterapia. Cincuenta y un pacientes (68%) tenían tumores superficiales (PTa, TI y TIS); en los 24 enfermos restantes (32%) se comprobó invasión muscular (T2 a T4). Tres enfermos presentaban metástasis ganglionares y otros 3, metástasis pulmonares, subcutáneas y en el pene. Cuarenta y un enfermos tenían tumores de bajo grado y 34, de alto grado. Los niveles séricos del CA 19-9 fueron de 2 a 122 U/ml en los enfermos con carcinoma urotelial (media: 26.33 ± 29.28 U/ml) y de 2 a 20 U/ml en los controles (media: de 8.48 ± 5.01 U/ml; p < 0.001). Cuando se consideró el umbral de 37 U/ml, la sensibilidad del CA 19-9 para el carcinoma urotelial fue de 29.3%. El 36.8% de los pacientes tenía una concentración plasmática de CA 19-9 superior a la media ± 2 desviaciones estándar respecto de los controles (18.5 U/ml). Los enfermos con tumores invasores presentaron niveles significativamente más altos de CA 19-9 (47.17 ± 34.43 contra 16.53 ± 20.13 U/ml en los pacientes con lesiones no invasoras; p < 0.001). En un porcentaje mucho mayor la concentración fue > 37 U/ml (p < 0.001). El CA 19-9 estuvo elevado en el 29.3% de los enfermos con carcinoma urotelial: 15.7% de los enfermos con tumores superficiales y 58.3% de los sujetos con tumores invasores (p < 0.001). Los niveles fueron más altos en los enfermos con tumores de mayor grado T: la concentración estuvo elevada (> 37 U/ml) en el 41.18% de los enfermos con tumores de alto grado (n = 34) en comparación con el 19.51% de los pacientes con lesiones de bajo grado (n = 41); sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Los sujetos con enfermedad metastásica presentaron niveles sustancialmente mayores de CA 19-9 respecto de los pacientes sin metástasis. Se encontraron niveles > 37 U/ml en el 24.6% de los enfermos en total en comparación con 83.3% de los pacientes con enfermedad metastásica (p = 0.007).

DiscusiónEl carcinoma de células transicionales es el segundo tumor maligno en frecuencia del aparato urogenital; aunque la mayoría de las lesiones son superficiales, los índices de recidiva son muy altos a pesar de la resección completa del tumor primario. En algunos casos, los tumores son inicialmente invasores; estos enfermos tienen pronóstico muy desfavorable. La vigilancia regular para la detección precoz de las recidivas es fundamental, ya que el mayor desafío terapéutico consiste en evitar la progresión de la enfermedad superficial a la enfermedad

invasora. En este último caso, la supervivencia a los 5 años es de sólo 36% a 48%, incluso después de la cistectomía radical. Los pacientes con tumores invasores también tienen riesgo considerablemente alto de presentar metástasis ganglionares y a distancia. La evaluación cistoscópica regular representa el pilar esencial en el seguimiento de los pacientes con tumores urogenitales; sin embargo, el procedimiento es invasivo y muy molesto. Por su parte, la citología urinaria –si bien es específica y se asocia con un bajo índice de resultados falsos positivos– tiene escasa sensibilidad, sobre todo en los enfermos con carcinomas de bajo grado bien diferenciados. Por lo tanto, el ensayo ideal en términos de monitorización debería ser no invasivo, sensible, específico, fácil de medir y rentable. Algunos marcadores tumorales –la subunidad beta de la gonadotrofina coriónica humana, el antígeno carcinoembrionario, la NMP22 y el antígeno polipeptídico tisular– se han correlacionado con la evolución clínica de los tumores uroteliales y con la respuesta al tratamiento. Sin embargo, ninguno de ellos puede aplicarse completamente a la práctica diaria. Dado que algunos grupos de investigadores observaron un aumento de los niveles séricos de CA 19-9 en los pacientes con carcinomas uroteliales, en los últimos años comenzó a prestarse especial atención a este marcador tumoral. El CA 19-9 es un carbohidrato relacionado con el grupo sanguíneo Sialil-Lewis, detectable en los enfermos con cáncer colorrectal y con otros tumores del aparato digestivo. Su utilidad en las lesiones malignas del tracto urinario aún no se estableció con precisión. De hecho, algunos grupos no encontraron diferencias en la concentración promedio de CA 19-9 entre los sujetos con trastornos urogenitales benignos y malignos. Según los resultados de un estudio, los niveles de CA 19-9 se correlacionarían significativamente con la concentración tisular del antígeno, pero no con el tamaño del tumor, la profundidad de la invasión ni el grado de diferenciación tumoral. En el presente estudio, los niveles de CA 19-9 fueron mucho más elevados en los pacientes con tumores de alto grado y con enfermedad metastásica, de modo que el marcador podría tener valor pronóstico. En este contexto, la información sugiere que el CA 19-9 es de poca ayuda para el rastreo, pero es útil para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar las recidivas y la aparición de metástasis. En este estudio, los niveles del CA 19-9 fueron más altos en los enfermos con tumores invasores, en los sujetos con metástasis y en los pacientes con tumores de alto grado.

ConclusionesEn los carcinomas uroteliales, los niveles séricos del CA 19-9 representan un marcador de agresividad, que casi invariablemente aumentan en los pacientes con enfermedad metastásica. Sin embargo, por su baja sensibilidad, es un marcador de poca ayuda para el rastreo de esta neoplasia.

RESUMEN EL PERFIL DE SEGURIDAD DE LA LENALIDOMIDA EN PACIENTES CON MIELOMA MULTIPLE O SINDROME MIELODISPLASICO

Turin, Italia

Re SIIC editado en:

Hematología

Anatomía PatológicaBioquímica

La lenalidomida es una terapia segura y predecible para los pacientes con mieloma múltiple en recidiva o refractario al tratamiento o con síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo. Los efectos adversos más relevantes incluyen la neutropenia y la plaquetopenia, que pueden resolverse mediante la interrupción de la terapia o la reducción de la dosis.

Expert Opinion on Drug Safety 11(1):107-120, 2012

Autores:Weiss L, Fenaux P, Palumbo A, Freeman J

Institución/es participante/s en la investigación:Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista

Título original:The Clinical Safety of Lenalidomide in Multiple Myeloma and Myelodysplastic Syndromes

Título en castellano:La Seguridad Clínica de la Lenalidomida en el Mieloma Múltiple y los Síndromes Mielodisplásicos

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.97 páginas impresas en papel A4

FarmacologíaGeriatríaMedicina FarmacéuticaInmunologíaMedicina InternaOncología

IntroducciónLa lenalidomida, en dosis de 25 mg diarios en los primeros 21 días de un ciclo de cuatro semanas, es un tratamiento aprobado, en asociación con dexametasona, para el enfoque de pacientes con recaída o formas refractarias de mieloma múltiple que han recibido terapias previas. Asimismo, la dosis de 10 mg diarios constituye una estrategia de tratamiento para pacientes con anemia dependientes de las transfusiones en el contexto de un síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo bajo a intermedio (tipo 1), asociado con deleción del cromosoma 5q con anomalías genéticas adicionales o sin ellas. Los autores señalan que los pacientes requieren terapia continuada con lenalidomida para mantener la respuesta al tratamiento y evitar la progresión de la enfermedad. Por consiguiente, se reconoce la importancia de la prevención y el abordaje de los efectos adversos, con el fin de minimizar las interrupciones del tratamiento que puedan disminuir la eficacia. En este trabajo, se describe el perfil de seguridad de la lenalidomida, con especial énfasis en los efectos clínicos de mayor frecuencia y relevancia.

Mecanismo de acciónEn pacientes con mieloma múltiple, la lenalidomida se asocia con un mecanismo de acción dual que comprende un efecto antitumoral y acciones inmunomoduladoras. El fármaco se vincula con la inhibición directa del ciclo celular de las células del mieloma, por medio de las activación de

genes de supresión tumoral, estimulación de la apoptosis mediada por caspasas y optimización de la función inmunológica de los linfocitos T y natural killer, así como de las células dendríticas. Se verifica además un impedimento de la angiogénesis en la medula ósea, como consecuencia de la menor producción local de citoquinas y factores de crecimiento. Por otra parte, se ha señalado la haploinsuficiencia de genes del cromosoma 5q como un componente de la patogenia del SMD. La lenalidomida parece modular los factores de supresión tumoral y de regulación del ciclo celular expresados en este cromosoma, con inducción asociada de p21WAF-1 (un inhibidor de la ciclina quinasa). Entre otras acciones inmunomoduladoras de la lenalidomida se citan la reorganización del citoesqueleto, la restauración de los procesos de enlace inmunológico, el incremento de la activación de los linfocitos T y la inhibición de la angiogénesis en sujetos con deleción 5q.

Propiedades farmacológicasLa lenalidomida se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral y la concentración plasmática máxima se verifica entre las 0.5 y las 4 horas en sujetos con mieloma múltiple. La farmacocinética de la lenalidomida es lineal, con una exposición plasmática que se incrementa en forma proporcional a la dosis administrada, sin signos de acumulación tras la indicación de múltiples dosis. Alrededor de las dos terceras partes de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria sin cambios metabólicos, con una vida media de tres horas en voluntarios sanos. Se advierte que la insuficiencia renal se asocia con una menor depuración de la lenalidomida e incremento de los niveles plasmáticos.

Aplicaciones clínicasSe dispone de dos estudios de fase III en los cuales se demostró la eficacia de la terapia combinada con lenalidomida y altas dosis de dexametasona en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recidiva. Este esquema de tratamiento se correlacionó con incremento significativo de la tasa de respuesta global, el tiempo transcurrido hasta la progresión del mieloma y la tasa de supervivencia global, en comparación con la monoterapia con dexametasona asociada con placebo. En una extensión del seguimiento por 48 meses, el análisis combinado de los datos de ambos estudios confirmó la mejoría significativa de la tasa de respuesta global, la calidad de la respuesta, la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión y la duración de la respuesta al tratamiento. Por otra parte, se ha informado que la indicación de lenalidomida, en combinación con dosis bajas de dexametasona, constituye una terapia de inducción asociada con adecuadas tasas de respuesta en individuos de mieloma múltiple de reciente diagnóstico. Este esquema se ha vinculado con mayor supervivencia global en un estudio abierto, así como con reducción significativa del riesgo de progresión o de mortalidad en sujetos tratados con esta modalidad después de un trasplante autólogo de células madre. Asimismo, se acota que la terapia continua con lenalidomida tras la administración de lenalidomida, melfalán y prednisona en individuos con mieloma múltiple que no eran candidatos a trasplante se asoció con un menor riesgo de progresión, en comparación con el tratamiento sostenido con prednisona y melfalán. En otro orden, la terapia con lenalidomida es una alternativa eficaz en sujetos con SMD de riesgo bajo a intermedio (tipo 1) y deleción 5q dependientes de transfusiones, en forma independiente de la presencia de otras anomalías citogenéticas. En otros ensayos, se demostró también la eficacia del fármaco en pacientes con SMD de riesgo intermedio (tipo 2) a elevado,

así como en enfermos con SMD de riesgo bajo o intermedio (tipo 1) con cariotipos diferentes de la deleción 5q.

Efectos adversos hematológicosLos efectos adversos relevantes de la terapia con lenalidomida son hematológicos e incluyen la neutropenia y la trombocitopenia, así como el tromboembolismo venoso cuando se administra en combinación con la dexametasona. La mayor parte de las reacciones adversas asociadas con el uso de lenalidomida se describen en la primera etapa del tratamiento; el fármaco no parece vincularse con toxicidad acumulativa. En un análisis combinado de los datos del seguimiento a largo plazo de los participantes de estudios clínicos con mieloma múltiple refractario o en recidiva, la incidencia respectiva de neutropenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 o 4 fue de 35%, 13% y 11% para la asociación de lenalidomida y altas dosis de dexametasona, en comparación con el 3%, 6% y 6% para la monoterapia con dexametasona, en ese orden. Sólo el 3% de los participantes evolucionaron con neutropenia febril. Por otra parte, la tasa de interrupción del tratamiento como consecuencia de la presencia de neutropenia es estimó en 3%. En los pacientes con mieloma, la mayor parte de los efectos adversos hematológicos de la terapia con lenalidomida pueden tratarse mediante la interrupción del tratamiento, con vigilancia del hemograma hasta alcanzar niveles necesarios para iniciar un nuevo ciclo terapéutico. Se propone el uso de factores estimulantes de colonias en individuos con un recuento de neutrófilos inferior a 500 elementos/µl.Se advierte que la incidencia de citopenias vinculadas con el tratamiento es más elevada en los sujetos con SMD con deleción 5q, en comparación con los pacientes con mieloma múltiple. Las reacciones adversas en estos enfermos son más frecuentes en los primeros dos ciclos de tratamiento, con una menor incidencia en etapas posteriores. Si bien en los ensayos clínicos se describió la necesidad de reducción de la dosis de lenalidomida en casi la mitad de los participantes como consecuencia de neutropenia o trombocitopenia, las tasas de interrupción de la terapia fueron reducidas. Se propone la realización de hemogramas semanales en las primeras ocho semanas, con posteriores controles con frecuencia mensual en función de la potencial necesidad de interrupción de la dosis o de la administración de estimulantes de colonias. De acuerdo con los investigadores, el riesgo de tromboembolismo venoso en los pacientes con mieloma múltiple o gammapatía monoclonal de significado incierto resulta más elevado que en la población general. Si bien la incidencia es baja para la monoterapia con lenalidomida (cerca de 5%), se describe una mayor probabilidad de tromboembolismo en caso de terapia combinada con dexametasona (11% a 15% en mieloma refractario o recidivado, 23% a 26% en mieloma de novo). Asimismo, el uso concomitante de eritropoyetina se asocia con un incremento del riesgo. Se indica que el tromboembolismo no parece asociarse con repercusiones sobre la supervivencia global en estos enfermos. Se recomienda el uso de aspirina en individuos con mieloma y riesgo habitual de tromboembolismo, mientras que en sujetos con alto riesgo se propone la indicación de heparinas de bajo peso molecular durante los primeros cuatro ciclos iniciales de tratamiento con lenalidomida y dexametasona, con posterior indicación de aspirina. En cambio, se observa que la monoterapia con lenalidomida en pacientes con SMD de riesgo bajo a intermedio (tipo 1) con deleción de 5q no se vincula con un riesgo significativo de tromboembolismo.

Otros efectos adversosA diferencia de lo informado para la talidomida y el bortezomib, la neuropatía periférica es poco

frecuente en los pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida. Por otra parte, entre otras reacciones adversas relacionadas con la terapia combinada con lenalidomida y dexametasona se citan el eritema cutáneo, la astenia, la diarrea o la constipación, las náuseas y los calambres. Se advierte que en la vigilancia posterior a la comercialización, en 118 488 pacientes con mieloma expuestos a la lenalidomida, se demostró que el perfil de seguridad del fármaco era similar al descrito en los ensayos clínicos. Agregan los autores que los individuos con mieloma múltiple se caracterizan por un mayor riesgo de una segunda neoplasia primaria, de las cuales las leucemias constituyen la forma de mayor prevalencia. Entre los factores de riesgo para la aparición de estas afecciones se citan el uso de agentes alquilantes, la quimioterapia y la susceptibilidad genética. En dos estudios en los cuales se administró tratamiento de mantenimiento con lenalidomida tras la terapia con altas dosis de melfalán y el trasplante de células madre, se informó una mayor prevalencia de leucemia mieloide aguda, SMD, linfoma de Hodgkin y tumores sólidos. Sin embargo, no se describió una mayor incidencia de segundas neoplasias en pacientes con mieloma en recidiva o refractario tratados con la asociación de lenalidomida y dexametasona en análisis post hoc de los principales estudios clínicos. Si bien el tema es motivo de investigación, se propone vigilancia exhaustiva durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron o permanecen en tratamiento con lenalidomida.

Asimismo, se ha señalado la progresión a la leucemia mieloide aguda de pacientes con SMD de bajo riesgo con deleción 5q tratados con lenalidomida. No obstante, en diferentes ensayos clínicos, no se ha demostrado un mayor riesgo de esta complicación en el marco de la terapia con este fármaco. Se recomienda la realización de análisis a largo plazo para determinar el potencial riesgo de progresión en comparación con pacientes que no reciben tratamiento.

ConclusionesSe hace énfasis en que la lenalidomida constituye una terapia segura y predecible para los pacientes con mieloma múltiple en recidiva o refractario, así como de los sujetos con SMD de bajo riesgo. Los efectos adversos más relevantes incluyen la neutropenia y la plaquetopenia, que se presentan en general en la primera fase del tratamiento y pueden resolverse mediante la interrupción de la terapia o la reducción de la dosis. Asimismo, se recomienda la tromboprofilaxis en sujetos con mieloma múltiple que reciben la asociación de lenalidomida y dexametasona. Los autores concluyen proponiendo la realización de estudios prospectivos de seguimiento a largo plazo para definir el riesgo de segundas neoplasias en sujetos con mieloma múltiple, por un lado, y de progresión a la leucemia mieloide aguda en individuos con SMD, por el otro.

DESCRIBEN EL DISEñO DE UN ESTUDIO QUE INVESTIGARA LA EFICACIA DEL CANGRELOR EN PACIENTES QUE REQUIEREN INTERVENCION CORONARIA PERCUTANEA

Durham, EE.UU.

Re SIIC editado en:

CardiologíaHematología

Cuidados Intensivos

El cangrelor es un inhibidor del receptor plaquetario P2Y12 de rápida acción que parece tener ventajas sobre las demás drogas de esta clase. El presente trabajo describe las características de un estudio diseñado para investigar la eficacia del cangrelor, en comparación con la del clopidogrel, en pacientes con coronariopatías que requieren intervención coronaria percutánea.

American Heart Journal 163(5):768-776 May, 2012

Autores:Bhatt DL, Leonardi S, Mahaffey KW

Institución/es participante/s en la investigación:Duke Clinical Research Institute

Título original:Rationale and Design of the Cangrelor versus standard therapy to acHieve optimal Management of Platelet InhibitiON PHOENIX trial

Título en castellano:Fundamentos y Diseño del Estudio Cangrelor frente a la Terapia Estándar para Alcanzar el Tratamiento Optimo de la Inhibición Plaquetaria (Ensayo CHAMPION PHOENIX)

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.66 páginas impresas en papel A4

CirugíaFarmacologíaGeriatríaMedicina FarmacéuticaMedicina Interna

Bases del estudioLa intervención coronaria percutánea (ICP) se utiliza para el tratamiento de pacientes con coronariopatías estables e inestables. Las complicaciones isquémicas del procedimiento incluyen muerte, infarto agudo de miocardio (IAM), trombosis de la endoprótesis vascular y necesidad de repetición urgente de la revascularización. La trombosis es el mecanismo involucrado en la patogénesis de cada una de estas complicaciones. Una intervención temprana, sumada al uso de terapias antitrombóticas, disminuye la tasa de complicaciones en pacientes sometidos a una ICP. El uso de inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 ha demostrado reducir el riesgo de complicaciones trombóticas relacionadas con el procedimiento. Sin embargo, los fármacos disponibles actualmente presentan limitaciones. El clopidogrel es una prodroga que se caracteriza por tener un comienzo de acción relativamente lento, por ser irreversible y por ejercer un efecto terapéutico variable y limitado. El prasugrel es una nueva tienopiridina que ha demostrado ser más potente que el clopidogrel; no obstante, un número significativo de pacientes no alcanza la inhibición óptima de la agregación plaquetaria luego de la dosis de carga de prasugrel. El ticagrelor, un nuevo inhibidor reversible de los receptores P2Y12, tiene un rápido comienzo y fin de acción, similar al clopidogrel, pero requiere

aproximadamente 2 horas para alcanzar la máxima inhibición plaquetaria. Todos estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragias y, además, están disponibles para ser administrados sólo por vía oral, por lo que no son útiles en el caso de pacientes sedados, intubados, en shock o en aquellos con náuseas o vómitos. Por otra parte, el cangrelor es un inhibidor del P2Y12 de rápida acción, que se administra por vía intravenosa (IV), por lo que podría ser de utilidad en el período periprocedimiento de la ICP y no aumentaría excesivamente el riesgo de hemorragias, por lo que potencialmente puede superar algunas de las limitaciones de los inhibidores del P2Y12 disponibles en la actualidad.

CangrelorEl cangrelor es un análogo del trifosfato de adenosina, antagonista natural del receptor plaquetario P2Y12. Se trata de un inhibidor específico de los receptores P2Y12, potente y reversible, que bloquea rápidamente la activación y la agregación plaquetarias y, a diferencia de las tienopiridinas, no requiere activación hepática. La droga se metaboliza rápidamente con una vida media de eliminación de 2.9 a 5.5 minutos. En voluntarios sanos, el cangrelor inhibió la agregación plaquetaria dentro de los 2 minutos de ser administrado en bolo IV. El efecto inhibitorio se mantuvo estable durante la infusión continua, con recuperación completa de la función plaquetaria dentro de los 60 minutos de concluida la infusión. En pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a colocación de endoprótesis intracoronaria, el cangrelor ha demostrado ejercer una mayor inhibición de la agregación plaquetaria que el clopidogrel. Por otra parte, la administración simultánea de cangrelor y clopidogrel impide que este último inhiba la función plaquetaria. Por lo tanto, para mantener una adecuada inhibición plaquetaria con clopidogrel por vía oral en pacientes tratados con cangrelor, la dosis de carga del clopidogrel debe ser administrada una vez que la infusión de cangrelor ya ha finalizado. La experiencia clínica disponible con el cangrelor proviene de 2 amplios ensayos clínicos de fase III, diseñados para evaluar la eficacia de la droga de acuerdo con los resultados de un factor compuesto por mortalidad por cualquier causa, IAM y revascularización originada por isquemia a las 48 horas de la distribución aleatoria en aproximadamente 15 400 pacientes con aterosclerosis coronaria que requerían ICP. Ninguno de los 2 estudios alcanzó el objetivo principal, aunque se observaron beneficios por parte del cangrelor en algunos de los criterios secundarios.

Objetivos, población y diseño del estudioEl objetivo principal del trabajo aquí descrito será demostrar que, en pacientes que requieren una ICP, el cangrelor brinda una eficacia superior a la terapia estándar con clopidogrel, según los resultados de un factor compuesto por muerte, IAM, revascularización originada por isquemia o trombosis de la endoprótesis a las 48 horas de la distribución aleatoria, con un perfil aceptable de seguridad. El objetivo secundario será demostrar que la droga es capaz de reducir la incidencia de trombosis de la endoprótesis. Otros criterios secundarios incluyen la mortalidad por cualquier causa y los componentes individuales del factor compuesto principal, así como la incidencia de eventos trombóticos en el procedimiento. El objetivo principal relativo a la seguridad consiste en demostrar que el cangrelor presenta un perfil aceptable de seguridad, ya que no genera hemorragias excesivas periprocedimiento, en comparación con la terapia estándar con clopidogrel. La población para el estudio estará integrada por pacientes con aterosclerosis coronaria que

requieren ICP (entre los que se incluyen pacientes con angina estable y enfermos con síndrome coronario agudo, con elevación del segmento ST o sin ella) y que no hayan recibido inhibidores del P2Y12 en los 7 días previos. En cuanto al diseño, se trata de un ensayo prospectivo, de superioridad, aleatorizado, a doble ciego, de doble simulación y con control activo, en el que se comparará el cangrelor con la terapia estándar con clopidogrel. Alrededor de 10 900 pacientes, provenientes de aproximadamente 200 centros de todo el mundo, serán distribuidos en forma aleatoria en dos grupos de tratamiento (un grupo recibirá cangrelor y el otro, clopidogrel). Al primer grupo se le administrará cangrelor por vía IV, seguido de placebo por vía oral, mientras que al segundo se le administrará placebo por vía IV, seguido de clopidogrel por vía oral. La administración por vía IV se llevará a cabo en bolo y posterior infusión, la cual deberá durar al menos 2 horas o hasta que finalice la ICP, lo que suceda primero. Por otra parte, la administración por vía oral se llevará a cabo en dos tiempos: el primero, al momento de realizar el procedimiento y el segundo, una vez finalizado éste. Todos los pacientes deberán ser evaluados a las 48 horas de realizada la ICP para la valoración de los criterios de eficacia, y 30 días después de la distribución aleatoria. Los criterios relativos a la seguridad de la droga serán analizados a las 48 horas. Para valorar la presencia de IAM relacionado con la ICP, cada paciente deberá ser clasificado según el estado basal, para lo cual deberá determinarse si los biomarcadores cardíacos se encuentran normales o alterados antes de comenzar el procedimiento. En caso de encontrarse alterados, se deberá establecer, además, si se encuentran en ascenso o en descenso al momento de la ICP. El estado basal será determinado a partir de la combinación de biomarcadores (preferiblemente, troponina), síntomas isquémicos y cambios electrocardiográficos. Los síntomas isquémicos se definen por la presencia de angina o síntomas equivalentes que requieren tratamiento médico o que duran más de 20 minutos. Asimismo, se verificará la presencia de complicaciones mediante angiografía y se investigará todo cambio en el electrocardiograma. Por otra parte, los criterios para analizar la seguridad de la droga incluyen la incidencia de hemorragias leves o graves no relacionadas con cirugía de revascularización coronaria según la clasificación de la trombólisis en IAM (TIMI), la clasificación GUSTO y la escala del Bleeding Academic Research Consortium. Otras variables relacionadas con la seguridad incluyen la incidencia de eventos adversos y de eventos adversos graves desde la distribución aleatoria y hasta las 48 horas.

DiscusiónEl presente trabajo es un ensayo controlado y aleatorizado diseñado para evaluar si la inhibición inmediata, profunda y reversible del receptor plaquetario P2Y12, ejercida por el cangrelor, es capaz de reducir la incidencia de complicaciones isquémicas graves de la ICP, en comparación con la terapia estándar con clopidogrel, en una amplia cohorte de pacientes con coronariopatía estable o inestable y con un perfil aceptable de seguridad. El cangrelor ya ha sido evaluado en 2 ensayos clínicos de fase III que incluyeron más de 14 000 pacientes. A pesar de que dichos estudios no alcanzaron su objetivo principal, algunas observaciones derivadas de éstos han dado lugar para llevar a cabo más investigaciones sobre el tema.En primer término, se ha obtenido un beneficio significativo y clínicamente relevante en criterios independientes de los biomarcadores, tales como mortalidad, trombosis de la

endoprótesis e IAM con onda Q. En segundo lugar, actualmente los pacientes con síndromes coronarios agudos son sometidos muy tempranamente a una estrategia invasiva, por lo que muchos pacientes tienen marcadores cardíacos que se encuentran en aumento al momento de la ICP. Esto representa un desafío a la hora de establecer la presencia de IAM relacionado con el procedimiento. Esta observación es avalada por análisis de subgrupos que sugieren una mayor eficacia del cangrelor en pacientes con angina estable, en los que el IAM relacionado con el procedimiento puede ser evaluado más fácilmente. Por último, un subestudio ha demostrado niveles significativamente más altos de inhibición plaquetaria periprocedimiento con cangrelor que con clopidogrel.

ConclusiónEl presente trabajo permitirá determinar si el cangrelor es superior a la terapia estándar con clopidogrel en una amplia población de pacientes con coronariopatías estables o inestables que requieren ICP en el contexto de las estrategias terapéuticas actuales.