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APORTES de la BIOLOGÍA MOLECULAR
en el ESTUDIO de los NIÑOS con TALLA BAJA
Bq. Paula A. Scaglia [email protected]
Centro de Investigaciones Endocrinológicas “Dr. César Bergadá”
(CEDIE) CONICET –FEI – División de Endocrinología
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.
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CRECIMIENTO
Constituye uno de los mejores indicadores del estado de salud de un niño.
Proceso complejo en el que participan múltiples factores
Genéticos
Étnicos
Hormonales
Nutritivos
Afectivos 95,4%
99,6%
Talla
Talla Objetivo Genética (TOG, cm):
Varón: (talla del padre + talla de la madre) + 6,5
Mujer: (talla del padre + talla de la madre) - 6,5
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Lejarraga H. y Orfila J. Arch. Arg. Pediatr. 1987, 85:209-222
CRECIMIENTO NORMAL Estatura (Talla)
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CRECIMIENTO: EJE SOMATOTROPO
Sanderson, I. R. (2014) Growth problems in children with IBD Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
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CARTILAGO de CRECIMIENTO
Baron, J. et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):735-46.
Andrade a. et al. Horm Res Paediatr. 2017;88(1):22-37.
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TALLA BAJA
Uno de los motivos de consulta más frecuentes en Pediatría,
especialmente para el endocrinólogo pediatra.
Aquella que se encuentra por debajo de –2 DE para edad y sexo en
relación a la media de la población de referencia.
A mayor desvío de talla con respecto a la
media de la población y/o al potencial genético
de crecimiento de la familia, mayor
probabilidad de encontrar una
patología subyacente.
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Talla Baja
Patológica Idiopática Variantes de la normalidad
Desproporcionada Proporcionada
Displasias
esqueléticas
Cromosomopatías
Raquitismo
RCIU
Cromosomopatías
Smes. dismórficos
Desnutrición
Deprivación psicoafectiva
Enfermedades crónicas
Iatrogenia
Enfermedades Endocrinas
Retraso
constitucional
del crecimiento
y desarrollo
Talla Baja
Familiar Prenatal Postnatal
TALLA BAJA
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CURVAS DE CRECIMIENTO: VARIANTES DE LA NORMALIDAD
TALLA BAJA FAMILIAR
Edad ósea dentro de 2 DS de la EC
Pronóstico de talla final acorde a la
talla parental
RETARDO CONSTITUCIONAL DE CRECIMIENTO
Edad ósea atrasada más de 2 DS de la EC
Pronóstico de talla final, en general, acorde a la talla parental
Retardo puberal en algunos casos
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Talla Baja
Patológica Idiopática Variantes de la normalidad
Desproporcionada Proporcionada
Displasias
esqueléticas
Cromosomopatías
Raquitismo
RCIU
Cromosomopatías
Smes. dismórficos
Desnutrición
Deprivación psicoafectiva
Enfermedades crónicas
Iatrogenia
Enfermedades Endocrinas
Retraso
constitucional
del crecimiento
y desarrollo
Talla Baja
Familiar Prenatal Postnatal
Renales
Gastrointestinales
Hematológicas
Cardiopulmonares
Hepáticas
Inmunodeficiencias
Metabolopatías
Alteraciones
del eje GH-IGFs
Causa genética
no identificada?
TALLA BAJA
Hipotiroidismo
Hipo/Hipercortisolismo
Diabetes
Alteraciones del eje GH-IGFs
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ESTRATEGIAS para el ESTUDIO MOLECULAR
GEN CANDIDATO ENFOQUE GENOMICO
Variaciones en el
número de copias
(CNV)
Mutaciones puntuales
o pequeñas
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Gen candidato
(más probable)
Gen candidato
Gen candidato
Negativo
Negativo
Secuenciación de genes
“en serie” Mutación
(Variante
patogénica)
Hallazgos
bioquímicos
Hallazgos
clínicos Imágenes,
otros estudios
Diagnóstico
molecular
Diagnóstico molecular
GEN CANDIDATO: requiere conocer la secuencia a investigar
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ESTRATEGIAS para el ESTUDIO MOLECULAR
GEN CANDIDATO ENFOQUE GENOMICO
Variaciones en el
número de copias
(CNV)
Mutaciones puntuales
o pequeñas
FISH (Fluorescence in situ Hybridization)
MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification)
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ESTRATEGIAS para el ESTUDIO MOLECULAR
GEN CANDIDATO ENFOQUE GENOMICO
Variaciones en el
número de copias
(CNV)
Mutaciones puntuales
o pequeñas
Secuenciación
(Sanger)
G90 E91
N92 S93 C94 Y95 F96 N97
F92 I93 V94 Y95 L96 H97
FISH (Fluorescence in situ Hybridization)
MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification)
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http://www.uic.edu/classes/bios/bios100/
lectures/techniques.htm
www.ucm.es/.../practicas/secuencia/Automat1.jpg
Gen IGFALS:
c.103delG
(Glu35Lysfs*87)
(Homocigoto)
N Engl J Med 2004;350:570-7. Domené et al.
SECUENCIACIÓN: MÉTODO de SANGER (PRIMERA GENERACIÓN)
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ESTRATEGIAS para el ESTUDIO MOLECULAR
GEN CANDIDATO ENFOQUE GENOMICO
Variaciones en el
número de copias
(CNV)
Mutaciones puntuales
o pequeñas
Secuenciación
(Sanger)
Microarreglos:
CGH-array (Comparative Genomic Hybridization)
SNP-array (Single Nucleotide Polymorphism)
FISH (Fluorescence in situ Hybridization)
MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification)
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Karampetsou E1et al. J Clin Med. 2014 Jun 20;3(2):663-78.
CGH-array (Comparative Genomic Hybridization)
SNP-array (Single Nucleotide Polymorphism)
CNV: ENFOQUE GENOMICO
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ESTRATEGIAS para el ESTUDIO MOLECULAR
GEN CANDIDATO ENFOQUE GENOMICO
Variaciones en el
número de copias
(CNV)
Mutaciones puntuales
o pequeñas
FISH (Fluorescence in situ Hybridization)
MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification)
Secuenciación
(Sanger)
Microarreglos:
CGH-array (Comparative Genomic Hybridization)
SNP-array (Single Nucleotide Polymorphism)
Canton et al. Eur J Endocrinol2014;171(2):253-62
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ESTRATEGIAS para el ESTUDIO MOLECULAR
GEN CANDIDATO ENFOQUE GENOMICO
Variaciones en el
número de copias
(CNV)
Mutaciones puntuales
o pequeñas
FISH (Fluorescence in situ Hybridization)
MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification)
Secuenciación
(Sanger)
Microarreglos:
CGH-array (Comparative Genomic Hybridization)
SNP-array (Single Nucleotide Polymorphism)
Secuenciación masiva en
paralelo (NGS)
Genoma (WGS)
Exoma (WES)
Paneles de genes
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M.J. Bamshad et al. Nat. Rev. Genet. 12 (2011) 745–55
SECUENCIACIÓN: Next Generation Sequencing (NGS)
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Determinado grupo de
genes (pocos a miles).
Puede incluir regiones
regulatorias o intrónicas
Tamaño variable
Comerciales o diseñados
Costo y cantidad de
muestras/corrida depende
del tamaño del panel
Secuencias exónicas de
todos los genes que codifican
proteínas (180000 exones)
1-2% del genoma
~30 Mb (~30.000.000 pb)
~30000-50000
variantes/individuo
Todo el material genético
contenido en cada célula
(incluye ADNmt)
~3,1 Gb (haploide)
~20000-25000 genes
~2-4 millones
variantes/individuo
Genoma (WGS) Exoma (WES) Panel de genes
Targeted sequencing (Captura de las regiones de interés)
Whole Genome Sequencing Whole Exome Sequencing
SECUENCIACIÓN: Next Generation Sequencing (NGS)
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Variante(s)
candidata(s)
Variantes
gen candidato???
o
múltiples genes
candidatos
Hallazgos
bioquímicos
Hallazgos
clínicos Imágenes,
otros estudios
Validación
Secuenciación
de genes
“en paralelo”
Diagnóstico
molecular
NGS
INFO
(Paciente,
herencia, BD,
fenotipo, etc) Bioinformática
(Priorización,
filtrado)
In silico
In vitro
In vivo
ENFOQUE GENÓMICO: no requiere hipótesis previa acerca del gen potencialmente afectado
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Dr. Muin Khoury on Twitter
Variantes / individuo
WGS ~2-4 millones
WES ~30000-50000
El desafío es interpretar los resultados…
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CRECIMIENTO – GENES INVOLUCRADOS
Baron, J. et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):735-46.
Andrade a. et al. Horm Res Paediatr. 2017;88(1):22-37.
SOX9
SHOX
LARP7
BRF1
CREBBP
PTPN11
SPRED1
PRKAR1A
PIK3R1
ATR
DNA2
TRAIP
SMARCAL1
LIG4
XRCC4
MCM9
RECQL4
ERCC6
NIPBL
LMNA
TRIM37
CDH7
SCARP
DHCR7
PCNT
CRIPT
POC1
CUL7
OBSL1
ORC1
CDKN1C
GNAS1 locus
Ejes
Somatorotpo
Tiroideo, otros
Col2a1
Col9a
Col10a1
Col11a
ACAN
COMP
MATN3
FBN1
FGFR3
PTHLP
PTH1R
IHH
BMPR1B
GDF5
NPR2
WNT3
ROR2
WNT5A
DVL1
IGF2
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Displasias
esqueléticas
Talla Baja
Sindrómica
CRECIMIENTO – GENES INVOLUCRADOS
GH1 GHRHR GHSR SOX3 BTK
ALMS1 RNPC3 IFT172 PROP1
POU1F1 LHX3 LHX4 HESX1
OTX2 PITX SOX2 SPR GLI2 IGSF1
SPINK5 GLI3 FGF8 FGFR1
PROKR2 HMGA2 GRP161
SHH GHR
STAT5B STAT3 IGFALS IGF1 IGF2 IL2RG IKBKB PAPPA2 IGF1R Eje
GH-IGFs
Ejes
Somatorotpo
Tiroideo, otros
FGFR3
PTHLP
PTH1R
IHH
BMPR1B
GDF5
NPR2
WNT3
ROR2
WNT5A
DVL1
IGF2 Col2a1
Col9a
Col10a1
Col11a
ACAN
COMP
MATN3
FBN1
SOX9
SHOX
LARP7
BRF1
CREBBP
PTPN11
SPRED1
PRKAR1A
PIK3R1
ATR
DNA2
TRAIP
SMARCAL1
LIG4
XRCC4
MCM9
RECQL4
ERCC6
NIPBL
LMNA
TRIM37
CDH7
SCARP
DHCR7
PCNT
CRIPT
POC1
CUL7
OBSL1
ORC1
CDKN1C
GNAS1 locus
Baron, J. et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):735-46.
Andrade a. et al. Horm Res Paediatr. 2017;88(1):22-37.
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Sanderson, I. R. (2014) Growth problems in children with IBD Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
EJE SOMATOTROPO (GH / IGFs / IGFBPs)
Adaptado a partir de Rory Curtis et al. Nature Reviews Drug Discovery 4, 569 (2005)
GHRH Grelina
Somatostatina
GH
IGF-I IGFBP-3/-5
ALS
GHR
GHSR
GHRHR
IGF-IR
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Deficiencia
de GH
TALLA BAJA: ALTERACIONES GENÉTICAS del EJE SOMATOTROPO
Insensibilidad
a la GH
Insensibilidad
al IGF-I
GHRH Grelina Somatostatina
GH
IGF-I IGFBP-3/-5
ALS
GHR
GHSR
GHRHR
IGF-IR
GH IGF-I
Deficiencia primaria
de IGF-I
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TALLA BAJA: ALTERACIONES GENÉTICAS
GHRH Grelina Somatostatina
GH
IGF-I IGFBP-3/-5
ALS
GHR
GHSR
GHRHR
IGF-IR
Combinada
o múltiple
PROP1
POU1F1
LHX3
LHX4
HESX1
OTX2
PITX
SOX2
SPR
GLI2
IGSF1
SPINK5
GLI3
FGF8
FGFR1
PROKR2
HMGA2
GRP161
SHH
Deficiencia
de GH GH IGF-I
Aislada
GH1 (AD/AR)
GHRHR (AR)
GHSR (AR)
SOX3
BTK
ALMS1
RNPC3
IFT172
~27 genes
Deficienci
a de GH GH IGF-I
Aislada GH1
(AD/AR)
GHRHR
(AR)
GHSR (AR)
SOX3
BTK
ALMS1
RNPC3
IFT172
Romero CJ1, Pine-Twaddell E, Radovick S. J Mol Endocrinol. 2011 Jun 9;46(3):R93-R102.
TSH
Prl
GH
LH / FSH
ACTH
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TALLA BAJA: ALTERACIONES GENÉTICAS
Insensibilidad a la GH GHRH Grelina Somatostatina
GH
IGF-I IGFBP-3/-5
ALS
GHR
GHSR
GHRHR
IGF-IR
GHR ~300 pacientes, ~70 mutaciones
Dominio extracelular (Insensibilidad clásica a la GH, GHBP -):
Sme de Laron. AR.
Dominio transmembrana o intracelular (Insensibilidad no clásica a la
GH, GHBP +). AR (AD).
STAT5B: autoinmunidad e inmunodeficiencia. AR. ~10 pacientes
STAT3 (activante): autoinmunidad e inmunodeficiencia. AD. ~25 pacientes
IGFALS: AR.~37 pacientes
PAPPA2: AR.
IGF1: PEG, microcefalia, sordera neurosensorial. AR (AD) ~5 pacientes
IGF2: PEG. Herencia paterna.
IKBKB: Inmunodeficiencia. AR, AD.
IL2RG: Inmunodeficiencia Combinada Severa ligada al X
GH IGF-I
J Clin Invest. 2009;119(11):3189-3202. Ke Shuai & Bin Liu. Nat Rev Immunol 3, 900 (2003)
IGF1, IGBP3, ALS
GH
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TALLA BAJA: ALTERACIONES GENÉTICAS
GHRH Grelina Somatostatina
GH
IGF-I IGFBP-3/-5
ALS
GHR
GHSR
GHRHR
IGF-IR
Insensibilidad al IGF-I IGF1R IGF-I GH
Jiping Zha, and Mark R. Lackner Clin Cancer Res 2010;16:2512-2517
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Hormona de crecimiento (rhGH)
Deficiencia de GH (aislada o combinada)
Sme. de Turner
Sme. de Prader Willi
RCIU
Talla Baja Idiopática: aprobado en EEUU
(talla < -2,25 SDS), no en nuestro país
TALLA BAJA: TRATAMIENTO
rhIGF-1 (no disponible en nuestro país)
Insensibilidad a GH
Además…
Reemplazo de otras
hormonas según los
ejes afectados
Inhibición de la
pubertad
Tratamiento específico
según comorbilidades
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Talla Baja
Patológica Idiopática Variantes de la normalidad
Desproporcionada Proporcionada
Displasias
esqueléticas
Cromosomopatías
Raquitismo
RCIU
Cromosomopatías
Smes. dismórficos
Desnutrición
Deprivación psicoafectiva
Enfermedades crónicas
Iatrogenia
Enfermedades Endocrinas
Retraso
constitucional
del crecimiento
y desarrollo
Talla Baja
Familiar Prenatal Postnatal
Causa genética
no identificada?
TALLA BAJA
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TALLA BAJA IDIOPATICA
Talla < -2 SDS para edad, sexo y grupo poblacional
No son PEG
Sin evidencias de enfermedades sistémicas, nutricionales o cromosómicas
Sin alteraciones endocrinas
Sin deficiencia de GH ni insensibilidad a la GH
Grupo muy heterogéneo de pacientes
Respuesta al tratamiento con rhGH muy variable debido a los diversos mecanismos
fisiopatológicos subyacentes
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TALLA BAJA IDIOPATICA
Displasias
esqueléticas
Talla Baja
Sindrómica
GH1 GHRHR GHSR SOX3 BTK
ALMS1 RNPC3 IFT172 PROP1
POU1F1 LHX3 LHX4 HESX1
OTX2 PITX SOX2 SPR GLI2 IGSF1
SPINK5 GLI3 FGF8 FGFR1
PROKR2 HMGA2 GRP161
SHH GHR
STAT5B STAT3
IGFALS IGF1 IGF2 IL2RG IKBKB PAPPA2 IGF1R Eje
GH-IGFs
FGFR3
PTHLP
PTH1R
IHH
BMPR1B
GDF5
NPR2
WNT3
ROR2
WNT5A
DVL1
IGF2 Col2a1
Col9a
Col10a1
Col11a
ACAN
COMP
MATN3
FBN1
SOX9
SHOX
LARP7
BRF1
CREBBP
PTPN11
SPRED1
PRKAR1A
PIK3R1
ATR
DNA2
TRAIP
SMARCAL1
LIG4
XRCC4
MCM9
RECQL4
ERCC6
NIPBL
LMNA
TRIM37
CDH7
SCARP
DHCR7
PCNT
CRIPT
POC1
CUL7
OBSL1
ORC1
CDKN1C
GNAS1 locus
Baron, J. et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):735-46.
Andrade a. et al. Horm Res Paediatr. 2017;88(1):22-37.
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GH baja pero detectable
Mutaciones puntuales en GH1
Buena respuesta al
tratamiento con rhGH
M
P
rhGH Inicia
pubertad
5 años
93,9 cm
-3,4 SDS
G
207Q 209R/H 208C 210S 211V
GH1: c.626G>A, p.R209H (p.R183H)
Tipo IB (AR) o II (AD) Deficiencia aislada de GH
TALLA BAJA por DEFICIENCIA de GH
Tipo II (dominantes negativas):
Pueden evolucionar desarrollando
deficiencia de otras hormonas
hipofisarias
Reemplazo de otras hormonas
según los ejes afectados
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TALLA BAJA por DEFICIENCIA de GH
Deleciones del gen GH1 completo
GH no detectable
Tipo IA (AR)
rhGH
2.4 años
67.5 cm
-6.3 SDS
Desarrollo de Ac anti-GH bajo
tratamiento con rhGH
Deficiencia aislada de GH
Si el tto con rhGH deja
de ser efectivo
2700bp
MK
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(Chernausek SD, et al. JCEM 92:902-10, 2007)
wt / p.G223G wt / p.N92Ffs*16
p. N92Ffs*16;G223G
c.328_344del;723C>T
M
F
rhIGF-I
Triptorelina
X
X
X
X
X
X
X
X
X
TH
1 año
60.9 cm
-4.91 SDS
TALLA BAJA por INSENSIBILIDAD a la GH
GHR
Tratamiento con
rhIGF-I
+
Inhibición de la
pubertad
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TALLA BAJA por INSENSIBILIDAD a la GH
Sindrome de Laron: GHR
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ESTUDIO del NIÑO con TALLA BAJA
Anamnesis detallada: antecedentes familiares (talla padres) y personales (EG, peso y
longitud al nacimiento, curva de talla, velocidad de crecimiento)
Examen físico: talla, peso, BMI, proporciones corporales
Estudios bioquímicos
Análisis de rutina: descartar anemias, parasitosis, malabsorción, desnutrición, patología renal y hepática,
Determinaciones hormonales: descartar hipotiroidismo, hipercortisolismo, etc
Pruebas bioquímicas para evaluar el eje somatotropo (Prueba de estímulo de GH, Prueba de
generación de IGF-I)
Estudios de Imágenes: edad ósea, descartar displasias óseas
Cariotipo: Descartar Sme. de Turner
Estudio molecular
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ESTUDIO MOLECULAR del NIÑO con TALLA BAJA
Permite arribar a un diagnóstico etiológico.
Ayuda a comprender los mecanismos fisiopatológicos subyacentes.
Ayuda a predecir la evolución de la enfermedad, permitiendo realizar un seguimiento más adecuado.
Contribuye en la elección de un tratamiento individualizado.
Brinda la posibilidad de realizar el asesoramiento genético apropiado a las familias afectadas.
Investigación
Práctica clínica (paciente individual)
Enfoque genómico
Identificar nuevos genes y vías implicados en el crecimiento
Contribuye a mejorar la comprensión de la variabilidad fenotípica
Definir nuevos diagnósticos y estrategias terapéuticas
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Genetic Evaluation of Short Stature
Andrew Dauber, Ron G. Rosenfeld, Joel N.
Hirschhorn.