AÑO 5 NO. 4OCTUBRE 2013

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Editorial MedLab

Mecanismos de regulación del Sistema Inmune

La tuberculosis del siglo XXI; situación actual, avances y retos para su control en México.

Ciencia y Naturaleza

Instrucciones para autores

CONTENIDODr. Sergio I. Alva EstradaDirector General

L.A.E. Aimee Alva MartínezDirectora Administrativa y de Planeación.

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Dra. en C. Patricia Flores GuzmánCaribel Palomar CollCorrector de Estilo

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Consejo EditorialDr. Sergio I. Alva EstradaDr. Sergio Alva MartínezDr. Francisco Durazo QuirozDr. Andrés Romero RojasQFB Carlos Ponce HernándezM. en C. Rosa María Sánchez ManzanoQBP Carlos Aquino SantiagoQBP Mercedes Cabañas CortezDra. en C. Patricia Flores GuzmánM. en C. Vicente de María y Campos OteguíDr. Felipe García Malo Bautista

Directorio

REVISTA PACAL MedLab, Año 5, N° 4 Oct-Nov. 2013, es una publicación trimestral editada por el Programa de Evaluación de la Calidad. Alhelí No. 78, Col. Nueva Sta, María Del. Azcapotzalco, C.P. 02800, Tel. 5341-3014www.pacal.org, informacion@pacal.orgEditor responsable: Dra. en C. Patricia Flores Guzmán. Reservas de Derechos al Uso Exclusivo en trámite. ISSN en trámite. Impresa Impresos Villa Florito S.A de C.V. Laguna de Términos No. 528 Col. Anáhuac Del. Miguel Hidalgo C.P. 11320.Tel.: (55) 5260 4010Este número se terminó de imprimir el 30 de Septiembre del 2013 con un tiraje de 2,500 ejemplares.Las opiniones expresadas por los autores nonecesariamente reflejan la postura del editor de la publicación.Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización del PACAL.

Esta revista se imprimió en la Ciudad de México en los talleres de: Impresos Villa Florito S.A de C.V. Laguna de Términos No. 528

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Editorial Medlab Pacal

Todos los días, a todas horas, nuestro cuerpo se encuentra inmerso en un ambiente cambiante y, las más de las

veces, hostil. Lo recubrimos para mantener la temperatura, es cierto, pero también las cubiertas puedes ser dañinas para el pH de nuestra piel y las bacterias que viven en ella; introducimos alimentos necesarios para nuestra sobrevivencia, pero derivados de ellos pueden, en el intestino o en nuestra sangre, ser causantes de una respuesta por parte de nuestras defensas inmunitarias; los afeites, cremas y demás productos que usamos por cuestiones estéticas, también pueden dañarnos por la misma causa, lo mismo que los medicamentos o cualquier sustancia que entre vía aérea a nuestro organismo. Somos un compendio de mecanismos que permiten defender el universo biológico que representamos, de potenciales intrusos y patógenos que puedan dañarnos, mecanismos que forman un intrincado y complejo sistema de defensa, donde la comunicación entre ellos y la intervención de varios al mismo tiempo resultan vitales. Sin embargo, la más de las veces no pensamos en ese sistema de defensa más que cuando falla.

Un ejemplo claro de la falla de nuestro sistema inmune, es el desarrollo de enfermedades como la tuberculosis, mal persistente a pesar del progreso en nuestro conocimiento de cómo preservar la salud y de las múltiples campañas emprendidas, a nivel mundial, para su erradicación. Sin ir más lejos, la OMS señala que aproximadamente un tercio de la población mundial presenta el bacilo de la tuberculosis, si bien solo una pequeña parte de los infectados desarrollará la enfermedad.1 Este hecho, nuevamente, nos hace considerar los factores que deben intervenir en el progreso de la enfermedad, factores relacionados con cuestiones sociales y culturales, con el estado de salud general de las personas y, específicamente, con la condición en la que se encuentran sus mecanismos de defensa inmunitaria.

En el presente número, los dos temas a los que hacemos referencia en los párrafos anteriores, son abordados por dos excelentes académicos, cada uno especialista en su materia. Por una parte, el Dr. Romero, constante colaborador del PACAL y miembro editorial de esta revista, nos presenta una revisión clara y breve, aunque no por ello incompleta, de los diversos mecanismos que tiene el sistema inmune humano para defendernos en los distintos retos inmunológicos que se presentan. A mi juicio, es una revisión que no debemos dejar de leer, porque nos da un panorama actual del conocimiento y las interrogantes sobre esta ciencia en constante crecimiento, útil para quién ya cuente con conocimientos generales sobre el sistema inmune como para quién este empapado a mayor profundidad al respecto. Quisiera resaltar una parte que toca el Dr. Romero en su artículo, sobre la influencia de la mente en el desarrollo de las enfermedades. Alejándonos de la metafísica o cualquier otra corriente filosófica únicamente, y centrándonos

El funcionamiento normal del sistema inmune requiere de un sistema de control y autorregulación estricto

con el objetivo de que sea lo más eficiente y ajustado a las necesidades de defensa y homeostasis de la vida diaria.

Los aspectos de la actividad del sistema inmune, conocida como respuesta inmune, que deben estar - en condiciones normales – sujetos a estos controles son:

a. La necesidad de que el sistema inmune sea activado adecuada y oportunamente.b. La selección de una reacción de intensidad adecuada al desafío que se le presente.c. Una conclusión de una respuesta inmune que permita el recargo de las baterías y el almacenamiento de la información adquirida para una posterior activación.d. La generación de una memoria inmunológica adecuada que facilite una respuesta oportuna en posteriores contactos con el agente extraño o estímulo que la inició.

e. La capacidad que tiene un individuo de diferenciar lo propio (para ser aceptado), de lo no propio (para ser rechazado), fenómeno conocido como Tolerancia Inmunológica. f. La interrelación que existe con otros sistemas con el objetivo de mantener la homeostasis (de homeo- y el gr. Στάσις, posición, estabilidad; conjunto de fenómenos de autorregulación que conducen al mantenimiento de la constancia en la composición y propiedades del medio interno de un organismo) (1)

1. Control de la respuesta inmuneEl tipo e intensidad de la respuesta defensiva para cada circunstancia que se presente es fundamental para su eficacia, por lo que es de gran importancia la participación de todos aquellos elementos que puedan intervenir para su control, situación que se presenta complicada debido a la misma complejidad de este sistema orgánico. El sistema inmune se compone de órganos, células y moléculas que se relacionan

Dr. Andrés Romero RojasProf. Carrera Tit. “A” T.C.Laboratorio 8, Edificio de Investigación, Campo 1.Responsable del Centro Universitario de Diagnóstico (CUD)Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán UNAMAv. 1º de mayo S/N, Col Santa María las Torres,Cuautitlán Izcalli, Estado de México, México C.P. 54740 Tel. 56232092Correo electrónico: aromero@unam.mx

Artículo de Revisión

MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL

SISTEMA INMUNE

Recibido 26 de marzo de 2013. Aceptado 30 de mayo de 2013.

5 www.pacal.orgRomero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-154www.pacal.org

Bibliografía y páginas consultadas:1. 10 datos sobre la tuberculosis. Organización mundial de la salud, portal oficial. www.who.int2. David Foenkinos. “La delicadeza”

en el contexto estrictamente científicos, el Dr. Romero nos hace recordar que la mente es parte también del problema y el tratamiento. Todos nosotros, en mayor o menor medida, en determinado momento de nuestra vida hemos padecido agotamiento por el estrés y presiones diarias, emocionales muchas de ellas; y si pensamos que las emociones son reguladas por nuestro cerebro, entonces, el considerar la psique dentro de la ecuación de las enfermedades es importante.

El otro tema del presente número es sobre la tuberculosis, desarrollado de igual forma magistral, escrito por la Dra. Alvarez, investigadora de El Colegio de la Frontera Sur. La tuberculosis, como bien señala la Dra. Alvarez en su texto, representa una enfermedad estigmatizada. Algo extraño nos pasa con algunas patologías, como el cáncer o alguna enfermedad discapacitante, que nos despierta empatía con quien la padece; sin embargo, enfermedades como la tuberculosis o la lepra, pese a ser padecimientos que han estado con nosotros desde el principio de la humanidad, nos resultan un tanto repulsivas. El artículo de la Dra. Alvarez nos permite reflexionar sobre la persistencia de esta enfermedad, relacionada con los estratos sociales más pobres; sin embargo, ninguno de nosotros está exento de un contagio o de desarrollarla; basta que nuestro sistema inmune falle, aunado a una mala atención médica o un mal diagnostico de la misma. Es decir, debido a su asociación con la pobreza, la tuberculosis pasa desapercibida en otros estratos sociales, como diagnostico primario y los médicos llegan a ella cuando la enfermedad está declarada o se ha creado una resistencia a medicamentos. Me parece oportuna la revisión que presentamos como reflexión social al respecto de la enfermedad en sí misma.

Siendo el último número del año, deseamos a todos nuestros lectores un excelente cierre de 2013; confiemos que el siguiente año resulte mejor que el presente en todos los aspectos. Con el problema de las lluvias intensas en el país, la tasa alta de desempleo, la pérdida del poder adquisitivo de nuestra moneda y los constantes reclamos sociales, nos queda esperar que realmente existan “transbordadores entre la isla del dolor, la del olvido y aquélla, más lejana todavía, de la esperanza.”2

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en forma bidireccional para cumplir funciones de defensa y homeostasis, es de suponerse que en su regulación participen diversos tipos de mecanismos, que actuando solos o en forma coordinada lleven a que exista un tipo de autocontrol sobre el inicio, intensidad y punto final de la respuesta inmune. Entre los elementos intervinientes en este proceso autoregulatorio destacan:

• Las sustancias que actúan como antígenos(sustancias extrañas al organismo)• Los anticuerpos formados por el estímulo antigénico• Las citocinas provenientes de diversas poblaciones celulares.• Los linfocitos T reguladores• Las células supresoras existentes• Moléculas activadoras e inhibidoras• La red anti-idiotípica• La información genética personal de cada individuo• La actividad relacionada con otros sistemas como el endocrino y el nervioso, entre otros (2)

1.1. Papel regulador del antígenoLos experimentos pioneros que demostraron la inducción de tolerancia en adultos fueron realizados por Mitchinson, en Inglaterra, demostraron:

• Que la inyección intravenosa durante varios días de un antígeno soluble podía inducir, según la dosis administrada, tolerancia a la inyección posterior del mismo antígeno.• La vía de administración intravenosa (raramente observada en la naturaleza), es muy poco inmunogénica mientras que la vía subcutánea es muy inmunogénica, sobre todo más si se utiliza un adyuvante que induzca que las células expresen moléculas coestimuladoras, gracias a la presencia de componentes bacterianos (adyuvante completo de Freund). Estos conocimientos han permitido, por ejemplo, la inducción de tolerancia a factor VIII en pacientes hemofílicos que estaban siendo tratados con este factor y habían desarrollado anticuerpos contra él.• La cantidad de antígeno influye en la respuesta inmune, dosis muy bajas o muy altas inducen tolerancia mientras que una dosis media, que depende de cada uno de los antígenos, son capaces de inducir una respuesta inmune óptima. Efectivamente, mientras que la inyección de 10-

9g de proteínas inducía tolerancia, la administración de 10-6 a 10-3g provocaba inmunidad y dosis superiores a 10-

2, inducían de nuevo tolerancia.• Las características fisicoquímicas del antígeno son importantes siendo los antígenos apolares y solubles los menos inmunogénicos. También cabe recordar que antígenos de peso molecular inferior a 6000 Daltons no suelen ser por sí mismos inmunogénicos.

Todo lo anterior nos da una idea clara de la importancia que tiene el antígeno para el desarrollo efectivo de la respuesta inmune, sin embargo no termina ahí el papel de estas moléculas: 1) el antígeno puede también participar en el control de una respuesta inmune una vez habiendo empezado esta, debido a que su concentración está siendo constantemente monitoreada por las células del sistema

inmune, lo cual hace que en el momento en que su presencia ya no se detecta, entonces se encienden mecanismos de inhibición que están relacionados con lo que más adelante se describirá y 2) La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígenos puede provocar una gran disminución de la respuesta inmune a los otros antígenos. La posible explicación de esto estriba en la competencia entre el procesamiento de distintos péptidos (de diferentes moléculas o de la misma) y su unión al surco de las moléculas MHC (3).

1.2. Papel regulador de los anticuerposLa formación de anticuerpos controla la respuesta inmune; una de las formas es que lo hacen es bloqueando el contacto del antígeno con la célula B correspondiente, evitando así la activación y diferenciación de nuevas células B. Los complejos Ag-Ac formados favorecen la presentación de antígenos por las células presentadoras de antígeno, ya que estás células tienen receptores Fc y receptores para algunos componentes del sistema del complemento, con lo que se facilita la endocitosis de los antígenos. Existe una población de células especializadas en captar complejos inmunes, situada dentro de los centros germinales de los ganglios linfáticos (las células foliculares dendríticas).

Otro fenómeno que se ha determinado influye en la intensidad de la respuesta inmune, es la concentración de los anticuerpos en circulación, ya que los macrófagos después de ser activados por los complejos inmunes, secretan un perfil de citocinas que impulsa a la ampliación cada vez más de la respuesta celular (producción de IFN-gamma) logrando con esto que la respuesta de anticuerpos vaya siendo cada vez más limitada (4).

1.3. Papel regulador de las citocinasLas citocinas al actuar en la activación, proliferación o diferenciación de las células inmunológicamente competentes, intervienen de una manera muy eficiente en todas las fases de la respuesta inmune y, por lo tanto, en la regulación de la misma. Algunas linfocinas poseen un efecto inhibidor importante sobre la respuesta inmune, como son la IL-10 y el TGF-beta, mientras que otras (IL-2) lo hacen activando la proliferación de células importantes como los linfocitos. Existen dos tipos principales de células T cooperadoras (Th) funcionales, conocidas como Th1 y Th2 que producen un perfil de citocinas determinado, con funciones mutuamente excluyentes: Las células Th1 producen sobre todo IL-2 e IFN-gamma y favorecen el desarrollo de una respuesta de tipo celular con expansión de las correspondientes células T citotóxicas CD8+ y activación de macrófagos. Las células Th2 producen sobre todo IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y favorecen el reclutamiento de células B que desarrollan una respuesta humoral intensa.

En el proceso de reconocimiento y presentación de un antígeno, entra en juego un tipo de bloqueo recientemente establecido, que involucra la participación de receptores como el CD28 y el CTLA-4, cuya interacción con el CD80, localizado en la célula presentadora de antígeno, representa un “switch” de apagado para producción de citocinas, una vez que el linfocito entra a la etapa final de su activación.

En la figura se observa como en la activación normal con intervención del CD28, los linfocitos T sintetizan citocinas, pero tras la síntesis del CTLA-4 durante la fase de remisión de la respuesta inmune, esta se une al CD80 por su mayor afinidad, enviando con esto una señal negativa para el mantenimiento de la producción de citocinas, bloqueando con esto la continuación de la respuesta inmune (1).

1.4. Actividad de los linfocitos T reguladoresEl descubrimiento, en 1974, de que en el curso de la respuesta inmune se genera actividad supresora, llevó a la idea de la existencia de cierta población de células T con actividad supresora.

Actualmente se sabe que existen células T reguladoras (Treg) que son de gran importancia dirigiendo el curso de la respuesta inmune. Se han identificado tres tipos diferentes de Treg (5):

1. Células T reguladoras naturales, denominadas así por originarse directamente en el timo y se caracterizan por ser CD4+CD25+ y expresan el gen FOXP3.2. Células T reguladoras inducibles, son también CD4+CD25+ pero se generan en el sistema inmune periférico a partir de linfocitos T sensibilizados por un antígeno.3. Células T reguladoras Th17, también incluidas en el grupo de T cooperadoras pero producen interleucina 17 (IL-17). Su existencia se dedujo después de comprobar

que las células T tratadas con péptidos microbianos producían IL-17, cuando se pensaba que esta citocina no la elaboraban las células T reconocidas (hasta ese momento) como reguladoras (5, 20).

1.4.1. Células Treg naturalesEstas células, que se caracterizan por ser CD4+CD25+FOXP3+, desempeñan un papel central en el desarrollo de la respuesta inmune y en el mantenimiento de la tolerancia a nivel periférico frente a antígenos propios. Se encuentran en la sangre periférica en una proporción aproximada de 8 al 10% de los linfocitos T CD4+ totales y la disminución de su cantidad se asocia con enfermedades autoinmunes. Dependen de IL-2, de tal manera que ratones deficientes en esta citocina presentan cantidades muy disminuidas de estas células, tanto en el timo como en órganos linfoides secundarios. Estás células suelen expresan constitutivamente los marcadores CD62L, CD103, CD152 (CTLA-4) y el receptor CCR4. Inhiben la producción de citocinas por células Th1, Th2 y CTL, mediante la liberación de citocinas de tipo supresor como son la IL-10 y el TGF-beta e, incluso, interactuando de manera directa con las células T en sí o con las células dendríticas, inhibiendo su activación y proliferación.

1.4.2. Células T reguladoras de tipo inducibleLinfocitos T CD4+CD25+ que se encuentran y producen en la periferia por la acción de antígenos propios y extraños (de ahí su nombre de inducibles) pueden ser de dos tipos:

7 www.pacal.org6www.pacal.org Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15

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• Células T reguladoras productoras de IL-10• Células T reguladoras productoras de TGF-beta

Las productoras de IL-10 lo hacen tras su unión con células dendríticas inmaduras presentes en los ganglios linfáticos. Las células productoras de TGF-beta inhiben fuertemente la diferenciación de linfocitos T cooperadores y T citotóxicos (6).

1.5. Papel regulador de moléculas activadoras e inhibidorasSe ha estudiado extensamente cómo intervienen muchos receptores con función activadora de las células inmunológicamente importantes, tales como TCR, CD28, etc., sin embargo, existen también otros receptores cuya acción es inhibitoria y suelen aparecen una vez que estas células se activan. Esto es lo que ocurre en linfocitos NK con los receptores reguladores de tipo inhibidor, como los ILT-2, KIR2DL entre otros y en los linfocitos T, con las moléculas CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) y PD-1 (Programmed Death 1), etc. Como ya se describió, el CTLA-4 es un apagador de la activación, haciendo que el linfocito T entre en una fase de anergia o no respuesta, necesario en muchos casos como señal de terminación del proceso de activación. La molécula PD-1 actuaría de una manera parecida al interior. Este es el fundamento de la utilización en terapias clínicas de preparaciones farmacéuticas del CTL-4 soluble (8).

1.6. La eliminación celular como mecanismo de regulaciónEn el transcurso de la respuesta inmune frente a un determinado antígeno, el hecho de que éste vaya desapareciendo, priva a las células de las señales co-estimulatorias y de las citocinas necesarias, lo cual las conduce a un proceso de apoptosis (muerte celular programada), generándose con esto una seria disminución de las disponibilidades celulares en la realización de la respuesta inmune. Esta respuesta es regulada y realizada en parte por las células Treg y, en las fases finales, también por la aparición de anergia y eliminación clonal por apoptosis, que producirá que sólo permanezcan las células memoria.

1. Papel de las células T supresoras CD8+Existe la evidencia de que las células T supresoras CD8+ efectúan una inmunosupresión específica, eliminando o suprimiendo clonas T autoreactivas en la periferia. Lo anterior se dedujo por los hallazgos de que participan en la resistencia a la reinducción experimental de encefalitis autoinmune y suprimen los relapsos de la enfermedad. El mecanismo establece una disminución de la actividad de clonas de células T que tienen avidez intermedia por péptidos derivados de la proteína básica de la mielina. La figura muestra los pasos posibles que sigue la célula T cuando se enfrenta a antígenos propios y no propios.

9 www.pacal.org8www.pacal.org Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15

1.7. Papel regulador de las células T NK (Natural Killer)Las células T NK son una población distinta de células T; tienen propiedades de células NK pero expresan un haplotipo de TCR que reconoce, específicamente, glicolípidos relacionados al alfa-galactosilceramida, presente a menudo en microorganismos patógenos y células tumorales, y que se enlaza al CD1d (molécula MHC sobre las Células Presentadoras de Antígeno). La formación del complejo CD1d-glicolípido activa a las células T NK para lisar a las células blanco y secretar citocinas; sin embargo, cuando se estimulan por contacto con el antígeno, incrementan considerablemente su actividad y secretan cantidades grandes de IL-4, IFN-gamma, TGF-beta e IL-10, citocinas involucradas en inflamación, inmunidad innata e inmunidad humoral. Se ha establecido que esta población celular influye una gran variedad de enfermedades autoinmunes en modelos animales; en estos modelos se ha determinado que las células T NK favorecen la secreción de citocinas de tipo Th2 (8).

1.8. Papel regulador de la red antiidiotípicaOtro mecanismo de regulación inmune relevante reconocido desde hace más de 30 años, es el que propuso, en 1974, Jerne, quien llamó la atención sobre el hecho de que los determinantes antigénicos configurados por las partes variables de las cadenas H y L de las inmunoglobulinas (idiotipos) constituían en sí, un amplio repertorio de autoantígenos.

Estos antígenos están en muy pequeña cantidad para ser destruidos por el sistema inmune, pero cuando una clona determinada es estimulada por su antígeno, el sistema inmune ya no podría ignorarlo y originaría respuestas contra ellos en forma de segundos anticuerpos (antiidiotipo), que encajarían con los primeros y tendrían además un efecto modulador, que puede ser positivo o negativo. A este proceso se le denominó “red de anticuerpos” (de esta denominación proviene el nombre de “teoría de la red de anticuerpos”). La presencia de los anticuerpos dirigidos contra los idiotípos ha sido demostrada, y se relaciona con el control de la respuesta inmune por medio del bloqueo del exceso de anticuerpos en la etapa más intensa de la respuesta, para que de esta forma cese el estímulo y los mecanismos de defensa decaigan (9).

1.9. Inmuno-regulación relacionada con los haplotiposSe sabe que cada individuo responde de una manera diferente a cada uno de los antígenos a los que se expone y a los diferentes epitopos que conforman a estos antígenos, de tal forma que estos individuos tendrán posibilidades muy variadas de contraer y defenderse de las infecciones. Se ha demostrado experimentalmente, de manera precisa, utilizando el modelo murino y aprovechando la existencia de cepas idénticas (pero distintas unas de otras en ciertos caracteres, especialmente en lo que se refiere a los haplotipos de las moléculas de histocompatibilidad), que existe relación entre la intensidad

10 11Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15

de respuesta a ciertos antígenos y el haplotipo de moléculas de histocompatibilidad que presenta el animal; por esta razón, los ratones C57L responden de manera más intensa a algunos antígenos sintéticos que los BALB/c/ o los CBA (10).

1.10. Control de la capacidad para diferenciar lo propio de lo no propio (Tolerancia Inmunológica)La tolerancia inmunológica es el fenómeno que permite que el sistema inmune de un individuo identifique las moléculas propias y no las destruya, diferenciándolas de componentes externos; todos estos son previamente reconocidos como tales en el timo y en la médula ósea. Cuando el proceso de tolerancia falla o entra en descontrol, se presentan múltiples patologías conocidas como enfermedades autoinmunes.

Las características principales de la tolerancia inmunológica se pueden resumir en cuatro puntos:

1. Es específica para cada antígeno.2. Es inducible durante el proceso de maduración de los linfocitos.3. Puede ser inducida en linfocitos maduros por contacto continuo con antígenos.4. Puede permanecer por períodos cortos o largos de tiempo, sin embargo existen altas posibilidades de permanecer para siempre.

De acuerdo a los elementos que se tienen hasta el momento, existen dos formas de control de la tolerancia, la de tipo Central y la de tipo Periférico. Durante muchos años se pensó que la tolerancia se producía exclusivamente a nivel de órganos linfoides centrales, debido a la destrucción de las clonas autorreactivas en el timo y en la médula ósea (clonas de células T y B) y que por lo tanto, en el adulto no había clonas con capacidad de autorreactividad, por lo que en circunstancias normales no había reacciones del sistema inmune contra componentes del mismo individuo, salvo en situaciones de descontrol (enfermedades autoinmunes). Sin embargo, hoy sabemos que en adulto existen clonas con la capacidad de reconocer a los componentes propios, lo cual quiere decir, en primer lugar que en el timo y en la médula ósea no se ha producido una eliminación completa de estas células y segundo que, en el adulto, las clonas autorreactivas que persisten tienen que estar reguladas a nivel periférico para evitar reacciones de autodestrucción masiva del organismo. Hoy se entiende que el individuo desarrolla tolerancia frente a lo propio, mediante la eliminación de las células inmunes autorreactivas, que ocurre principalmente a nivel central y también para aquellas clonas que escapan a ésta, existen mecanismos periféricos de control para su bloqueo, además existen mecanismos de tolerancia por separado, tanto para linfocitos T como para los linfocitos B, en órganos linfoides centrales y periféricos. El siguiente cuadro resume los tipos de tolerancia y los mecanismos sugeridos para su ejecución (11):

1.10.1. Control de la Tolerancia Central para linfocitos T autoreactivos.En el timo tienen lugar dos procesos aparentemente contradictorios: la selección positiva de aquellos linfocitos cuyo receptor es capaz de reconocer las moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés) propias y la selección negativa que consiste en la eliminación de las células T autorreactivas. Los timocitos seleccionados mueren por el proceso conocido como apoptosis, este mecanismo se reconoce como el principal que sucede en el timo (pero tal vez no el único) (12).

1.10.2. Control de la Tolerancia Periférica para linfocitos T autorreactivosEs imposible que el proceso de eliminación de clonas autorreactivas en el timo sea exhaustivo, ya que se corre el peligro de reducir dramáticamente el repertorio de linfocitos T disponible para responder a los antígenos externos, por lo que se mantienen en circulación clonas capaces de reconocer antígenos propios; por ejemplo, se ha demostrado la existencia en animales normales de clonas capaces de reconocer colágeno tipo II y proteína básica de la mielina, así como receptores de acetil colina y antígenos de los islotes de Langerhans. En condiciones normales estas clonas autorreactivas no responden a los antígenos periféricos. Los mecanismos que subyacen a esta ausencia de respuesta específica, son muy variados y entre ellos se incluyen el hecho de que ciertos antígenos, por su ubicación o características, puedan ser ignorados por los linfocitos T (ignorancia clonal), lo cual no es, estrictamente hablando, un estado de tolerancia (8).

De esta forma, los principales mecanismos de tolerancia periférica para células T son:

• Anergia clonal de linfocitos T• Eliminación clonal• Supresión por células T reguladoras

1.10.2.1. “Ignorancia” de clonas de linfocitos TSe entiende por ignorancia clonal el mecanismo por el cual los linfocitos T autorreactivos no detectan la presencia de células propias de manera adecuada. Se establece que no es un estado de tolerancia en sí porque no ha habido ningún elemento inductor. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre por la presencia de barreras anatómicas interpuestas entre las propias células del organismo y los linfocitos T autorreactivos. El resultado es que las clonas autorreactivas se mantendrán indiferentes frente a células periféricas que, si bien contienen antígenos reconocibles por ellos, se encuentran aislados y, por lo tanto, inmunológicamente indetectables.

El mecanismo de ignorancia clonal fue puesto de manifiesto cruzando una línea de ratones transgénicos que expresaban un antígeno viral en un tejido periférico (las células beta del páncreas) con otra línea que expresaba el gen para las cadenas alfa y beta del TCR, capaz de reconocer dicho antígeno viral en el contexto del MHC. A pesar de que daban todas las condiciones para que algunos linfocitos pudieran encontrar a su antígeno “periférico”, los ratones doblemente transgénicos no reaccionaron ni mediante el establecimiento de tolerancia ni mediante una respuesta inmune a la expresión en el páncreas de la proteína viral, de ahí el término de ignorancia. Sólo cuando se les inoculó virus a estos ratones, en el curso de la respuesta antivírica, se constató una respuesta contra la proteína viral de los islotes que fueron destruidos (8).

1.10.2.2. Clonas anérgicas de linfocitos T autorreactivosSe ha demostrado que algunos linfocitos T circulantes autorreactivos no proliferan en respuesta a la presentación de ciertos autoantígenos aún en el contexto apropiado. Se ha considerado que dichos linfocitos están en una situación de no respuesta, denominada anergia. Se cree que la inducción de este estado de anergia es debido a una activación incompleta de los linfocitos por falta de una segunda señal, la cual se produce sólo cuando las células presentadoras de antígenos entran en contacto con determinadas moléculas presentes en agentes patógenos, de tal forma que si esto no sucede y sólo están presentando antígenos propios (procedentes por ejemplo de la fagocitosis de tejidos dañados), no expresarán señales o moléculas coestimuladoras y los linfocitos no sólo no responderán sino que quedarán en una situación de no respuesta ante ulteriores estímulos (denominada anergia), lo cual es altamente importante para prevenir la respuesta frente a antígenos propios. El factor determinante para el desarrollo de un estado anérgico parece estar relacionado con la activación del linfocito sin que se produzca una subsiguiente proliferación (al no recibir coestimulación para producir la IL-2 necesaria). El fenómeno coestimulador mejor estudiado es el generado por la ocupación del receptor CD28 por los receptores CD80/CD86, que están presentes en la membrana de las células de adhesión y los correceptores CD4 y CD8, probablemente contribuyan a la segunda señal que puede variar según el estado de madurez de los linfocitos.

Un caso especial del estado anérgico es cuando la inhibición clonal ocurre después de que la estimulación se pone en marcha y una serie de mecanismos reguladores, que terminan por inhibir la proliferación de la clona correspondiente, como sucede cuando interviene la molécula de superficie CTLA-4 (por cytotoxic-T-lymphocyte associated protein 4) o también denominada CD152, debido a su mayor afinidad por el CD80, que es el ligando del CD28, como ya se describió anteriormente (8,19).

1.10.2.3. Eliminación de clonas de células T autorreactivasEste fenómeno se refiere a la inducción de muerte de linfocitos mediante apoptosis; esto ocurre generalmente en dos situaciones: una en la que, debido a la carencia de co-estímulos, los linfocitos pueden producir ciertas proteínas que causan la muerte linfocitaria vía mitocondrial. La segunda posibilidad es por la sobre-estimulación de los linfocitos, tal como puede ocurrir en las fases finales de la respuesta inmune frente a un patógeno, los linfocitos adquieren la capacidad de sintetizar FAS, que al unirse al FASL desencadena un proceso de autodestrucción de estos linfocitos por apoptosis (13).

1.10.2.4. Supresión mediada por células T reguladorasLas células T reguladoras (Treg) ejercen un importante papel, sobre todo inhibiendo la respuesta inmune. Esta función la realizan a través de los distintos subtipos de células Treg de manera general y, en casos de respuestas a antígenos específicos, intervienen esencialmente las células reguladoras de tipo natural e inducible, como se describió anteriormente (8).

1.10.3. Control por Tolerancia en los linfocitos B1.10.3.1. Tolerancia central para células BLos linfocitos B inmaduros en médula ósea que no reconocen antígenos propios, no reciben señal alguna a través de su BCR y entonces consiguen culminar el proceso de maduración en el bazo. Por el contrario, los linfocitos B inmaduros que reconocen a los antígenos propios del individuo pueden alcanzar la médula ósea e inducir tolerancia central de los linfocitos B, por esta razón, un grupo importante de linfocitos B que abandonan la médula ósea, expresan receptores con capacidad para reconoceré moléculas propias. Hoy sabemos que estas células son controladas mediante mecanismos de inducción de tolerancia en los tejidos periféricos.

1.10.3.2. Tolerancia periférica para células BExisten en circulación una gran población de linfocitos B capaces de reconocer antígenos propios. Sin embargo, estos linfocitos B autorreactivos no se activan por si solos, requieren de señales (citocinas y contacto directo) que provienen de las células T cooperadoras, cuyo repertorio celular es mucho menos autorreactivo y está mucho más regulado. Esta limitación no es absoluta y, de hecho, falla cuando el sistema se enfrenta a un antígeno que contiene (en la misma molécula o en moléculas físicamente asociadas) determinantes antigénicos propios asociados a determinantes antigénicos no propios (por ejemplo un fármaco unido a una proteína propia); la célula B autorreactiva puede entonces recibir ayuda para producir autoanticuerpos de una célula T que reconoce a un epítopo ajeno. La alta frecuencia de linfocitos B

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autorreactivos se explica porque éstos no sufren un proceso de selección negativa tan riguroso como el de los linfocitos T en el timo y de hecho se ha postulado que la autorreactividad B –de baja afinidad- es normal. La generación de diversidad de los receptores de los linfocitos B (inmunoglobulinas) incluye un mecanismo conocido como, la mutación somática, que actúa constantemente en el curso de la respuesta inmune y que logra expandir el repertorio, generando así autoanticuerpos de alta afinidad (14).

1.10.4. Fenómenos que pueden influir en el control de la toleranciaExisten diversas circunstancias que pueden, en determinadas situaciones, provocar un descontrol del fenómeno de tolerancia inmunológica:

• El contacto del sistema inmune con autoantígenos que normalmente no son accesibles, como ocurre en situaciones de daño tisular.• Las células B autorreactivas pueden reconocer epítopos de un antígeno que contiene otros epítopos reconocidos por las células T, con lo que al procesar y presentar estos epítopos a las células T, estás se activan y mandan segundas señales suficientemente intensas que hagan que salgan los linfocitos B de su estado de reposo y pasen a una nueva situación de activación inmune.• La activación de un gran número de clonas de células T mediante superantígenos procedentes de componentes microbianos, cuyos mecanismos de acción son inespecíficos y de efecto masivo para la población celular.• Inducción de citocinas activadoras y moléculas co-estimuladoras por infecciones intercurrentes o recurrentes.

• Similitud estructural de antígenos de patógenos y autoantígenos propios (mimetismo molecular), lo que haría que la respuesta inmune generada por los patógenos durante una infección afectará posteriormente a antígenos propios.

Los tres últimos factores mencionados están relacionados con el desarrollo de infecciones, mecanismo que se ha considerado causante de enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple o la diabetes tipo I (15).

1.11. Papel de los sistemas endocrino y nervioso como reguladores de la Respuesta InmuneEn las últimas dos décadas ha aumentado el conocimiento de cómo el sistema endocrino y el sistema nervioso pueden contribuir a la regulación del sistema inmune, la confirmación de este fenómeno se realizó en los años setenta cuando por primera vez se demostró que los niveles de cortisol se elevaban durante ciertas etapas de la respuesta inmunitaria, produciendo un efecto supresor. Esta conexión (Sistema inmune - Sistema Endocrino - Sistema Nervioso), ha sido después ampliamente demostrada en forma bidireccional de tal manera que mantiene la homeostasis del organismo. Así, el sistema nervioso, que es receptor de múltiples estímulos (entre los que destaca el estrés), responde a los mismos mediante mediadores químicos, como neurotrasmisores y hormonas, llegan al sistema inmune sobre el que pueden actuar. Todo esto puede demostrar que el estrés deteriora al sistema inmune probablemente por acción directa de las hormonas como la adrenalina y cortisol. No hemos de olvidar que muchas de las células de estos tres sistemas poseen receptores para los mediadores más importantes de cada uno de ellos, como son citocinas, neurotrasmisores y hormonas (16).

1.11.1. La PSIQUE (mente) y la regulación de la respuesta inmuneLa ciencia médica moderna describe a la mente y el cuerpo como entidades separadas que permitieron a la misma medicina explorar y experimentar terapias diferentes en el individuo. Como resultado, la medicina que evoluciona desde este enfoque – sobre el cuerpo y su proceso- ha rendido descubrimientos extraordinarios acerca del tratamiento y a la naturaleza de la enfermedad, sin embargo este enfoque estrecho ha tendido a obscurecer la importancia de las interacciones entre la mente y el cuerpo. Como resultado, se ha retardado el conocimiento para establecer la importancia posible de la mente para producir y aliviar la enfermedad. Además, esa tendencia reduccionista también nos ha llevado a la trampa de suponer que el sistema nervioso autónomo, el endocrino, el inmune y los sistemas de neuropéptidos eran estructuras autoregulables independientes y autónomas y, como resultado, hemos fallado para encontrar las causas reales de la enfermedad. Durante los pasados 30 años se ha producido un movimiento científico para explorar la capacidad de la mente de afectar el cuerpo y redescubrir la vía por la cual está siendo modificado por todas las funciones de este mismo cuerpo. Se ha demostrado también que el sistema nervioso autónomo, el endocrino, inmune y los sistemas de neurolépticos constituyen un todo “cibernético” y su división solo es factible en la propia mente de un científico muy conservador; el conocimiento que está ahora emergiendo es de un mundo complejo de interacciones entre nuestro “yo” mental y emocional con nuestras funciones neuro-, endocri-, inmunológicas: la Psiconeuroendocrinmunología (PNEI) –que es una ciencias que se ha formado por la intersección de la Psicología, la neurología, la endocrinología y la inmunología- desde los años ochenta, nos ha ayudado a establecer que el cerebro y el sistema inmune están unidos estrechamente, a través de una variedad de vías que incluyen el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) y otros órganos endocrinos, como la tiroides, las gónadas y la médula adrenal, así como los componentes de los sistemas nerviosos autónomo. Aunque las vías neuroendocrinas no son similares, la ansiedad y los estados depresivos están asociados con efectos en los componentes reguladores y efectores del sistema inmune (17, 18). Ampliemos un poco todo el concepto anterior, destacando inicialmente que el sistema inmune y el nervioso son únicos del organismo con memoria y capacidad de aprendizaje de sus funciones. Ambos sistemas poseen la capacidad de habituación, lo que les brinda el fenómeno de tolerancia. Las células inmunes no sólo están expuestas a agentes extrínsecos a través del sistema inmunológico, sino que también a hormonas, neuropéptidos y neurotransmisores (como se mencionó arriba), que colaboran en la inmunomodulación. Estas sustancias a su vez participan de numerosos eventos ligados al crecimiento, desarrollo y diferenciación de la estirpe celular inmune. Esto se logra por 1) Expresión recíproca de receptores a sustancias comunes, 2) Coexistencia de sustancias inmunes y neuroendócrinas en tejidos linfáticos, endócrinos y neuronal; 3) Existencia y síntesis de citocinas en sistemas endocrino y nervioso. Por

la amplitud del tema sólo ejemplificaré un poco lo anterior.

1.11.2. Citocinas en los órganos endócrino y el sistema nervioso centralLa adenohipófisis segrega IL-6 espontáneamente, cuya liberación es inhibida por los glucocorticoides en este mecanismo también participan la vasopresina y la oxitocina quienes inhiben la liberación de la IL-6, sin afectar la secreción de otros productos de las células de la adenohipófisis. La adeno y la neurohipófisis liberan más cantidad de IL-6 bioactiva que el hipotálamo medio basal. La IL-1b reactiva se aisló en gránulos de células de la adenohipófisis. También hay ARNm para TNF-alfa e IL-8, que atrae a los neutrófilos. Se demostró reactividad a IL-1 en células cromafines noradrenérgicas (Sistema-Neuro-Endócrino-Difuso, SNED). En estudios de fetos humanos se vieron niveles medibles de TNF-alfa, no corroborándose esto en la población adulta. En la zona glomerular adrenal, se observó la producción de IL-6 cuya liberación es estimulada por diversos agonistas, como la IL-1 a y b, la angiotensina y la ACTH. La dexametasona, no inhibe su producción, como lo hace en otros tejidos. Los testículos poseen grandes cantidades de IL-1, provenientes de las células de Sertoli y del intersticio testicular. Se detectó TNF-alfa en cultivo de fracciones espermáticas, así como también RNAm en espermatocitos y espermátides. Los macrófagos testiculares muestran producción de TNF-alfa. Hay producción de citoquinas en astrocitos y microglia. Se ha reportado que algunas neuronas también pueden producir citocinas, como IL-1. No está claro, si las citocinas inducidas localmente contribuyen a la regulación de la respuesta inmune en el SNC. En el resto del SNC se comprobó la presencia de IL-1 y su receptor antagonista, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12 e IFN gamma. Se ha demostrado la inmunorreactividad para IFN gamma, en terminales nerviosas de la médula espinal, en células ganglionares sensoriales primarias, en pequeñas neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal y neuronas postsinápticas del sistema nervioso autónomo; y así se podrían mencionar innumerables evidencias de la presencia y actividad de componentes del sistema inmune en diversos órganos del SNC (17).

1.11.3. Hormonas en el sistema inmuneEs conocido ampliamente que las hormonas pueden deprimir o estimular respuestas inmunes. En general, los glucocorticoides, los andrógenos, la progesterona y la ACTH deprimen la respuesta inmune in vivo. Mientras que la GH, la prolactina, la T-4 y la insulina estimulan dicha respuesta. Sin embargo, ex vivo estas características dependen del tipo de dosis y del tiempo de administración. Han sido descriptas algunas respuestas inmunológicas más fuertes, dado que poseen concentraciones de inmunoglobulinas más elevadas y a la vez son más resistentes a la inducción de tolerancia inmune. Tal vez, por ello, la incidencia a ciertas enfermedades autoinmunes es mayor. Existen hallazgos contundentes sobre el rol modulador de las hormonas hipofisarias sobre la inmunidad. La hipofisectomía produce cuadros de inmunodeficiencia, caracterizados por supresión

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de hematopoyesis y proliferación celular inmune, atrofia de ganglios linfáticos y deterioro progresivo de todas las funciones inmunes. Esto puede ser revertido por la administración de PRL, GH y lactógeno placentario. Finalmente, el diagrama siguiente intenta resumir la mayoría de las interacciones encontradas entre los sistemas orgánicos y sus posibles efectos regulatorios en la actividad de los componentes del sistema inmune, fenómenos que conforman la materia del estudio de la PNEI (22).

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IntroducciónLa tuberculosis llama el interés en muchos puntos del proceso salud-enfermedad-atención durante la existencia humana, ya que es una enfermedad tan antigua que ha acompañado a la humanidad en tantas luchas y logros en el control de enfermedades desde diversas disciplinas científicas y tecnológicas, principalmente la medicina, pero ella aún persiste. Al mismo tiempo, es muy actual como fuente directa entre las principales causas de muerte y se presenta como una de las enfermedades que acompañan a la diabetes y a la

gran epidemia del VIH-SIDA. Enfermedad de la pobreza, ya no solamente está ubicada en diferentes clases sociales, edades, sexo y razas. Sin tratar de ser pesimista, el panorama no es muy alentador; el gran descubrimiento de la estreptomicina, en 1944, y otros antibióticos para el tratamiento dio tantas esperanzas para el control de la enfermedad, las cuales se han ido desvaneciendo ante la alta frecuencia de tuberculosis multi-fármacorresistente (TB-MFR), principalmente debido a la falta de adherencia al tratamiento. Este último tema es el que abordo con más detalle en este artículo, ya que

Alvarez Gordillo**Investigadora titular de El Colegio de la Frontera Sur. Carretera Panamericana y Periférico Sur s/n. San Cristóbal de Las Casas, Chiapas. México. CP 29290, Tel. 96767-49000Correo electrónico: galvarez@ecosur.mx

Recibido 19 de agosto de 2013. Aceptado 5 de septiembre de 2013

Alvarez-Gordillo GC. MedLab 2013; Año 5 (4): 16-25 Alvarez-Gordillo GC. MedLab 2013; Año 5 (4): 16-25

Artículo de Revisión

situación actual, avances y retos para su control en México

considero que constituye el punto nodal de los esfuerzos de los programas de prevención y control de la tuberculosis. Sin duda los avances en el programa establecido y manejado en México, han sido muy importantes sobre todo en la reducción de la mortalidad; sin embargo, presento algunas reflexiones sobre el olvido de los aspectos sociales de la enfermedad; la necesidad de comprender el padecimiento desde la voz del paciente, incidir en aspectos formativos médicos, la relación médico-paciente y la inclusión de aspectos socioculturales y educativos para la atención en el diagnóstico y éxito del tratamiento.

La enfermedad y su historiaLa tuberculosis es una enfermedad producida por un bacilo llamado Mycobacterium tuberculosis, el cual es transmitido de persona a persona a través de las gotitas de expectoración al hablar o toser. Ataca principalmente a los pulmones, produciendo tuberculosis pulmonar caracterizada por tos de tiempo prolongado con flemas amarillo verdosas. Pero puede afectar a casi todo el organismo con diferente sintomatología según el órgano comprometido, siendo riñón, piel, hueso, intestino o ganglios linfáticos, de los más frecuentes.

Se trata de una enfermedad de la que se tiene registro fósil, independientemente del escrito. Las evidencias se han encontrado en restos humanos alrededor del año 8000 AC y entre 2500 y 1000 AC en algunas momias egipcias con sugerentes daños de tuberculosis en la columna vertebral. La alteración particular que comparten todos ellos es la curvatura de la espalda causada por la deformación espinal a consecuencia de la destrucción de las vértebras cervicales, dorsales o lumbares conocida como mal de Pott. Existen otras evidencias procedentes del arte, a través de dibujos, pinturas, esculturas y grabados en los que hay representaciones sugerentes de tuberculosis. También en el siglo XIX fue signo de belleza y erotismo, con cuerpos delgados y palidez de mujeres como Mimí, de la Bohemia de Puccini, y Margarita Gautier, de La dama de las camelias.

Así, los indicios sobre la tuberculosis provienen de asentamientos urbanos, en los que un gran número de individuos estuvieron confinados en espacios reducidos; ahora se sabe que el hacinamiento y las malas condiciones de vida favorecen la transmisión y progresión de la infección. En general, ha sido una enfermedad que produce temor de padecerla, por la idea del contagio y la incurabilidad, que surge desde la edad media de la apreciación del contagio aéreo como causa de muchas enfermedades epidémicas con dimensiones de calamidad y repetitivas. La idea de la consunción (cansancio y delgadez extrema) en ciertas familias, indujo a pensar la naturaleza hereditaria, pero otros también explicaban que podría ser resultado de la exposición a un tipo de ambiente común, dando lugar a la teoría miasmática, donde se creía que la suciedad de las calles y la fetidez de las viviendas causaban miasmas que transmitían las enfermedades a través del aire. Las condiciones sanitarias también eran primitivas, los animales domésticos vagaban por las calles y constituían la forma aceptada de disponer de los desechos, que aparte de la tuberculosis, también ocasionaron otras enfermedades como sarampión, difteria y fiebre tifoidea1.

En México las actividades de prevención y control de la tuberculosis se iniciaron durante la primera década del siglo XX. En 1918 se fundó, en el Distrito Federal, el primer dispensario antituberculosis y, en 1928, el Dr. Manual Gea González presentó un programa de trabajo para la organización de la Lucha Antituberculosis en el país; consideraba actividades preventivas de docencia, asistenciales, así como un proyecto para la producción y aplicación de vacuna BCG. La Secretaría de Salubridad y Asistencia inició en 1966 la campaña de vacunación indiscriminada con BCG a la población escolar.

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Entre 1964 y 1969, como parte de esta campaña, se realizaron en el país acciones de pesquisa radiofotográfica entre la población, la cual tuvo una amplia cobertura.

El mayor avance para el control de la tuberculosis inicia en 1944, con el descubrimiento de la estreptomicina, la Isoniacida en 1952, la introducción de la Rifampicina en 1967 y cuando la Pirazinamida se incorpora al tratamiento como medicamento de primera línea al final de la década de los 70, permitió acortar el tratamiento a 6 meses. Sin embargo, fue hasta 1982 que se introdujo el esquema de tratamiento primario de corta duración con la administración de tres fármacos: Isoniacida, Rifampicina y Pirazinamida, con reducción del período de tratamiento de 12 a 6 meses. A partir de 1986 se inició el tratamiento con fármacos combinados en una sola tableta, que comprobó una eficacia mayor al 90% de curación, lo que previene la farmacorresistencia al evitar la monoterapia. En 1998 se agregó el Etambutol en el tratamiento, quedando así el protocolo primario actual establecido en la Norma Oficial Mexicana para la Prevención y Control de la Tuberculosis2.

En 1996, la OPS/OMS recomendó la instrumentación de la Estrategia de Tratamiento Acortado Estrictamente Supervisado (TAES) para mejorar las tasas de curación, reducir la morbilidad, la mortalidad y la transmisión del padecimiento, la cual se realizó en 6 áreas demostrativas, localizadas en los estados de Chiapas, Jalisco, Nayarit, Sonora, Tamaulipas y Veracruz. Posteriormente se implantó en todo el país y es la actual estrategia de tratamiento para el Programa Nacional de Prevención y Control de la Tuberculosis en México. Sin embargo, a pesar del éxito en los primeros años de la estrategia TAES, la falta de personal capacitado para acompañar el tratamiento y otros factores sociales y culturales que intervienen en la adherencia, provocó la disminución de tasas de curación y ya para el año

2000, aproximadamente, se indicó que 10 al 13% de los casos que iniciaron tratamiento no se curaron, lo cual mantiene activa la transmisión de la enfermedad y favorece la aparición de farmacorresistencia. Este porcentaje ha aumentado con el tiempo y es difícil alcanzar las metas planteadas por el Programa Nacional de Prevención y Control de la TB de reducir 5% anual la mortalidad por tuberculosis pulmonar. Además, en ocasiones no se cuenta con el 100% de los insumos necesarios para la detección y tratamiento de casos, curar al 90% o más de los pacientes que terminan tratamiento y estudiar al 100% de los contactos de casos diagnosticados. Actualmente se cuenta con un equipo especializado para ofrecer atención de calidad para la farmacorresistencia, sin embargo los medicamentos de segunda línea no son tan accesibles.

Panorama epidemiológicoA nivel mundial, en 2011, se estimaron 8.7 millones de nuevos casos de tuberculosis

(13% de ellos coinfectados con VIH) y se registraron 1.4 millones de muertes por TB, que incluye a casi un millón de muertes con VIH negativos y 430 000 VIH positivos. Como causa de muerte en mujeres es alto, con 300 000 muertes entre HIV negativos y 200 000 HIV positivos, en 2011. La TB-MFR, según la OMS, se mantiene en niveles bajos: en algunos países de alta carga de TB es del 19% y otros países, como India y China, del 10%. En general, la TB-MFR es del 7% de los casos nuevos y 20% de los previamente tratados; este último porcentaje es muy alto debido a las casi nulas posibilidades de las instituciones de salud para la adquisición de retratamientos de altos costos. El acceso al tratamiento estándar se ha incrementado; entre 1995 y 2011 se reportó que 51 millones de personas fueron tratadas exitosamente y se adoptó la estrategia de la OMS, salvando 20 millones de vidas3. En los países latinoamericanos, en general, el proceso de reducción de la mortalidad ha sido lento e insatisfactorio.

La reducción de 5% en esta mortalidad, en algunos países, no supera lo observado en las naciones desarrolladas hace 40 o más años. Se calcula que la disminución natural de la tuberculosis es de 2 a 4% anual y, con las adecuadas medidas de control, debería ser superior al 10%.

En México, la mortalidad por tuberculosis pulmonar ha descendido desde 1980 (tasa de 8.92 por 100 000 habitantes) hasta el 2011 (tasa de 2.2), con una reducción global del 75.7%, importante en los primeros 20 años; pero en el período del 2000 al 2013 solamente se presentó una reducción del 33.3% (suma global), lo que indica una meta inferior de reducción del 5% anual, objetivo del programa. En la incidencia por tuberculosis pulmonar no ha habido cambios importantes, las tasas son similares en 1990, 2000 y 2011 de 14.6 a 15.9 y 14.5 casos por cada 100 000 habitantes, respectivamente, con un pico en 1997 de 20.7, probablemente

debido al aumento en la detección de casos al implantar la estrategia TAES.

Chiapas había ocupado el primer lugar en muertes por tuberculosis de todos los estados de la República desde 1980, registrando una tasa de 12.08 defunciones, con un pico máximo de 20.6 en 1986 y un mínimo en el 2001 de 7.19. Posterior a esta fecha, han aparecido en primeros lugares otros estados como Baja California, Sonora y Nuevo León, a lo que volveremos más adelante por el fenómeno de migración laboral. El número de casos reportados, que depende de la detección y diagnóstico en las unidades de salud, ha mostrado una curva irregular durante los últimos 30 años.

Morbilidad por tuberculosisEn México, durante el 2011, se reportaron 19 445 casos nuevos de TB en todas sus formas (81.5% pulmonar, 5.6% ganglionar, 1.6% meníngea y 11.4% de otras formas). De la TB pulmonar, el 20.8% se asoció a Diabetes y 7.8% a VIH-SIDA. El total de defunciones para ese año fue de 2,414 por TB en todas sus formas.

La afectación mayor es para el sexo masculino con 60.8% de casos y en edad productiva de 20 a 50 años de edad. El 9.3% de los casos se presentan en menores de 19 años de edad, independientemente del género. Esta incidencia se ha mantenido, incrementándose solamente en 1997, probablemente debido a la búsqueda de casos -se reportaron 25 nuevos casos por 100000 habitantes-, debido al auge de los programas en la aplicación de la estrategia TAES. En el año 2000, las cifras de detección disminuyeron a 18.7; si comparamos 1990 con 2000, no se presenta ninguna reducción, al contrario un aumento de 1.5 casos y para 2010 tampoco hubo decremento.

Los estados de México que se catalogan con muy alto índice de marginación son Chiapas Guerrero, Oaxaca, Veracruz e Hidalgo, y aunque no todos presentan tasas altas de morbilidad por tuberculosis, contrastan con las prevalencias reportadas en los estados del norte de baja y muy baja marginación, como Sonora y Baja California. Para estos estados se encuentran relacionados factores de eficacia de los servicios de salud en la detección de casos y otros fenómenos como la migraciones internacional y la migración laboral, con la recepción de 57 000 y 21 030 jornaleros agrícolas migrantes anuales, de diferentes edades incluidos niños y niñas, principalmente del sureste, para trabajo en la agricultura por varios meses, con bajos salarios y condiciones de alimentación y vivienda inadecuadas4.

En Chiapas, la morbilidad por tuberculosis pulmonar reportada por el Sector Salud, en el período de 1983 al 2011, ha variado con tasas muy altas y altas, como para 1989, donde alcanzó una tasa de 84.35 por 100 000 habitantes: La tasa más baja es de 21 casos por 100 000 habitantes en el 2000. La variación de las tasas de morbilidad, implica que la detección y diagnóstico de casos no es de la misma intensidad cada año ya que dependen del Programa de Control de TB y notificación que realizan las unidades de salud. La Secretaría de Salud notifica el 60% de los casos y el resto corresponde a otras entidades como el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) y el Instituto de Servicios y Seguridad Social de los Trabajadores del Estado (ISSSTE). Por la localización de la tuberculosis, la pulmonar continua siendo mayor al 90%, mientras que el resto de las formas se distribuye en el 10% restante. Los grupos de edad más afectados son de 25 a 44 años y de 45 a 64 años y el sexo masculino presenta hasta un 57% de los casos.

En una revisión de los reportes del sistema de registro computarizado EPITB de 1995 a 2001, se encontró que hasta un 15% de los casos no son nuevos y han sido tratados previamente. En 1998, en un estudio de 32 localidades de la región Fronteriza de Chiapas, se estimó una prevalencia de 276.9 por 100 000 habitantes5. En el 2003, en otro estudio que realizamos en la localidad de Verapaz de Frontera Comalapa, Chiapas, se encontró una prevalencia 261.4 por 100 000 habitantes.

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Aunque mucho se ha descrito sobre la relación de la pobreza y exclusión social con la incidencia y mortalidad por tuberculosis, poco se ha incidido en la mejora de la nutrición y seguridad socioeconómica que incrementa la calidad de vida. Las metas en este sentido también son de largo plazo ya que desde hace varias décadas se habla de crisis económica en México y las políticas y/o modelos de atención, no han modificado la situación de pobreza. Las investigaciones confirman que los determinantes sociales para la tuberculosis son un conjunto de características sociales como la escolaridad, etnia, clase social, género, situación migratoria, lo que hace vulnerable a determinada población. Por tanto, aunque no en el cambio de factores estructurales, hay mucho que hacer con relación a la adherencia al tratamiento donde intervienen, además, otros factores como la relación médico-paciente, las percepciones sobre la enfermedad y el estigma que limitan la atención y la curación.

Tuberculosis y enfermedades asociadasLa co-infección TB/VIH, con prevalencia del 80% en algunos países, representa 12% de los casos en el mundo y se estima que existen entre 12 y 14 millones de personas afectadas por ambos. Es la más común de las co-infecciones en VIH y el riesgo de presentarla en pacientes VIH negativos es de 5 al 10%. El riesgo en aquellos VIH positivos es de 50%. Una tercera parte del incremento de las personas con tuberculosis en el planeta se atribuye a la propagación del VIH. Una de cada 3 personas que mueren por SIDA tiene TB y, entre 8 y 10% de todos los fallecimientos debido al VIH, están relacionadas con la TB. En algunas localidades, la tuberculosis es la causa de muerte de hasta 50 % de los afectados con SIDA.

Con referencia a lo anterior, se estima que 9.5 % de los fallecimientos por causa de la TB en las Américas están asociados al VIH. El riesgo de muerte en pacientes coinfectados es doble, comparado con el de morir solo por VIH, mientras que el fallecimiento por TB es 4 veces mayor en pacientes coinfectados de VIH, comparado con los que solo padecen tuberculosis. La tasa de mortalidad en personas infectadas con TB y VIH es de 40% y se estima que un tercio de los que padecen VIH en todo el mundo también padecen de TB6.

En México se recomienda el estándar de 12 meses con Isonicida para prevenir la tuberculosis en individuos con infección VIH; algunos estudios están evaluando que la disminución de la coinfección es más eficaz con la terapia preventiva con Rifampicina y Pirazinamida por dos meses. Con este último esquema, la adherencia es superior y las tasas de toxicidad han sido bajas en los grupos estudiados. Aún con pacientes con VIH en quienes la tuberculosis es efectivamente tratado, la mortalidad subsecuente es alta, reflejando el impacto que tiene la tuberculosis activa sobre la replicación del VIH y la historia natural de la enfermedad.

La prevalencia de TB-VIH/SIDA en México es de 8.2 por 10 000, con una razón de 5:1 hombre y mujer. La prevalencia de TB y Diabetes mellitus (DM) en 2011 es de mayor incidencia en Morelos (37.4), Puebla (28.3) y Coahuila (27.7). En 2011 se reportaron 4207 casos prevalentes asociados a DM,

20.56% del total de la población con TB detectada. El 96% de los casos se encontraron entre 30 a 65 años de edad, con un porcentaje de 56.6 de hombres versus 43.4 en mujeres; 58% de los casos fueron diagnosticados en la Secretaría de Salud, 28.6% en el IMSS y 13.4% en otras instituciones. El 70% fueron identificados en consulta externa, 23.8% en hospitalización y 6.2% en otros servicios de salud.

En 2011, se reportaron quince entidades federativas que sobrepasaron la tasa nacional, entre ellas Tamaulipas con 10.2 casos, presentando la mayor tasa. La institución con el mayor registro de casos nuevos fue la Secretaría de Salud, con un 57%. La localización pulmonar fue de 94.5%. En 2010, de 4048 casos nuevos registrados, el 62% alcanzaron la curación, 21% continuaban en tratamiento y 6% fueron defunciones. Se obtuvo una razón de 0.7 casos curados por cada caso nuevo con comorbilidad de DM. El 91% (19 019 casos), correspondieron a casos nuevos de recién diagnóstico; el 5% fueron pacientes que presentaron una recaída en el manejo y el 3%, aquellos que reingresaron al tratamiento farmacológico por abandono. Se identificó una razón caso nuevo-recaída de 19.4-1 y de 31.5-1 para caso nuevo–reingreso por abandono7.

Tuberculosis multi-fármaco-resistenteLos casos de TB-MFR notificados, del 2000 al 2011, se ha incrementado de 29 en el 2000 a 152 en 2011. Los estados con mayor notificación son Veracruz, Nuevo León, Guerrero y Chiapas, lo cual también depende del número de muestras recolectadas y enviadas a los laboratorios estatales. Por ejemplo, mientras Chiapas realizó en promedio 24 cultivos por año del 2000 al 2007, Veracruz realizó 1833 por año en el mismo período. De estos casos, la DM se encuentra asociada en el 52%, la desnutrición en 23.18% y el alcoholismo en 18.1% y usuarios de drogas en un 12.9%. La prevalencia de casos al 2011 fue de 395 y solamente 182 en tratamiento. En 2010 iniciaron tratamiento 198 pacientes, abandonaron o murieron 38 y 139 convirtieron sus resultados a negativos en 6 meses, 70% de eficacia y 87% de eficiencia.

Acerca de la eficacia del tratamiento en 2011, de 12 698 pacientes diagnosticados, ingresaron a tratamiento 12 299 (96.9%); sin embargo solamente curaron 10 083 (82%), terminaron tratamiento 4.1% pero no curaron, fallecieron 5.9%, fracasos 1.6, abandonos 4.9% y no fueron evaluados 1.4%. Al finalizar el análisis de las cortes es de considerarse el 15 a 19% que no curaron, los cuales serán casos que quizá inicien otro tratamiento posteriormente o que sean ya casos de TB-MFR y se acumulen cada año7.

En 1995 a 1998, en Orizaba, Veracruz, se realizó un estudio encontrando una tasa de resistencia del 28.4% (nuevos

20.7% y retratados 54.7%) y 10.8% con multirresistencia (nuevos 3.3%, retratados 35.8%). Después del tratamiento, 75% (nuevos 81% y retratados 52.8%) fueron curados, 8% (nuevos 7.8% y retratados 52.8%) abandonaron tratamiento, 9% (nuevos, 3.9% y retratados 28.3%) tuvieron falla de tratamiento y 4% (nuevos 3.3%, retratados 7.5%) murieron8.

En un estudio en el sureste de México, de 1995 al 2003 se estudiaron 581 pacientes con cultivos positivos de M. tuberculosis y PCR (Reacción en cadena de la Polimerasa), en el 29.6% de ellos ya habían sido diagnosticados previamente con diabetes por un médico. La estimación de tasas de TB en el área de estudio fue mayor para pacientes con diabetes que no diabéticos; 209 versus 30.7 por 100 000 personas-año. La infección por VIH fue investigada entre el 96.9% y se encontraron 15 casos infectados (2.7%). Se considera que el impacto de la diabetes sobre la incidencia de tuberculosis es mayor que la del VIH, ya que el riesgo atribuible a la tuberculosis debido al VIH fue del 2%, en cambio a la diabetes fue del 25%9.

Los retos y posibilidades para el control de la tuberculosisEl principal reto del control de la enfermedad se encuentra en la curación de los casos bacilíferos, que son los que mantienen la transmisión de la enfermedad. Sin embargo, no es tan sencillo como recetar los medicamentos, sino que la adherencia al tratamiento implica considerar las condiciones de vida de la población y de los servicios de salud, además de los factores socioculturales propios de cada contexto.

La aplicación efectiva de la estrategia TAES sigue siendo una de las metas en México, el programa nacional propone fortalecerla con énfasis en estados de alta carga epidémica, así como incrementar la detección en DM y VIH, aumentar la calidad de las muestras para baciloscopia y cultivo, fomentar la participación comunitaria para incrementar su corresponsabilidad. Con relación a la TB-MFR, se sugiere mantener la disponibilidad de fármacos de segunda línea, consolidar una red de expertos y fortalecer la red de laboratorios, incorporar al sector privado y hospitales, y formación de recursos humanos.

La búsqueda de los factores que causan abandono del tratamiento y consecuente tuberculosis fármaco resistente, nos lleva a reconstruir la historia de la búsqueda de atención, un camino de encuentros y desencuentros, que algunos investigadores han denominado la “carrera del enfermo”, donde se encuentran pistas y respuestas, y cada caso de manera diferente. Así mientras algunos enfermos se curan, otros llegan a formar parte de las estadísticas de mortalidad, pero el sufrimiento relacionado a este proceso de salud-enfermedad-atención, no se traducen siempre en las cifras. Sin restar importancia a que el sistema de salud y el programa de tuberculosis tienen metas de reducción de casos y muertes, así como la eficacia y eficiencia de los tratamientos, indicadores importantes para evaluar y ubicar las problemáticas en el nivel de la salud pública.

Las estadísticas de TB en algunos países desarrollados se mantienen en cifras muy altas, que no están de acuerdo con el nivel de desarrollo económico y sanitario. Los factores más importantes de la falta de control son, por un lado, la TB-MFR, la DM y VIH-SIDA y por otro, las relacionadas a la práctica médica en cuanto al manejo de la enfermedad (retraso en el diagnóstico que condicionan un aumento del riesgo de transmisión y el manejo incorrecto de terapéutica instauradas; el abandono del tratamiento ha mostrado ser el problema más serio para el control de la TB y el mayor obstáculo para la eliminación de la enfermedad). Se ha encontrado relación entre adherencia y factores demográficos, género, auto reporte de salud y efectos secundarios. Otros factores han sido un balance entre la relación cuidador de salud y paciente, lo cual puede incrementar la adherencia. En las formas de medir la adherencia se encuentran la supervisión del stock de medicamentos por un mes, asistencia a cita y llamada telefónica, auto reporte verbal, auto reporte escrito, TAES y número de meses completados de tomas tratamiento10.

Las percepciones sobre la enfermedad En la actualidad persisten creencias que las causas de la tuberculosis se derivan de una brujería, castigo divino, faltas a las normas sociales, alcoholismo, trabajo excesivo, además de una fuerte idea de ser altamente contagiosa y de incurabilidad.

La tuberculosis históricamente se relaciona con la pobreza y con condiciones de mala higiene, mala nutrición y contaminación. Sin embargo, con la era de los antibióticos, la aparición del VIH y la DM, la población afectada no siempre se incluye en este esquema. Las creencias no son exclusivas de los países latinoamericanos; en EU se realizó un estudio de grupos focales y los participantes residentes y extranjeros pensaban que no existía la enfermedad en países desarrollados, sin embargo las concepciones erróneas sobre la forma de transmisión fueron las mismas que en otros estudios, donde se mencionan la contaminación de la comida o agua, sangre, contacto sexual, fumar o tomar alcohol. Dentro de las teorías de prevención se encontró la limpieza, buena nutrición y control de la contaminación del aire. Se manifestó miedo de la enfermedad y repercusiones asociadas al temor a una enfermedad incurable, transmisión de la enfermedad a otros y el aislamiento social como resultado de la TB. Estos miedos

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tuvieron frecuentemente manifestaciones de experiencias con TB en sus países de origen donde las personas comúnmente morían de TB. También se mencionó que se debía mantener en secreto, para no aislarse socialmente. Las percepciones sobre que la TB es incurable y la falta de conocimiento acerca de la latente, son claves para la acción con educación.

Según Bencomo, en un estudio realizado en Chiapas, las dificultades para la adherencia del tratamiento está en relación a tres dimensiones: su duración, el impacto en la vida cotidiana por las reacciones adversas y, la dificultad para acceder al mismo, entre otros aspectos por su alto costo y el hecho de estar muy controlado. El criterio de control para la persona enferma, gira en torno a la posibilidad de obtener o no el medicamento, y no tanto a la supervisión de éste por parte del personal de salud. La investigadora encontró que al inicio del tratamiento, entre uno y dos meses, se encuentran reacciones que las personas describieron como “fuertes”, las cuales fueron desde mareos, náuseas y afecciones hepáticas; acompañadas de pérdida del apetito, el decaimiento, fiebre elevada, mareos, afectación del equilibrio, vómitos, ardor de

estómago, hormigueo en el cuerpo y cambios en el color de la orina profundizando en algunos casos la afectación sobre la autonomía y la capacidad para realizar las actividades de la vida cotidiana. Además de estas reacciones, también existe “la sensación de alivio fugaz ante el diagnóstico de una enfermedad que sí tiene cura, pero aún con múltiples dudas, incertidumbre y desconcierto. Estos sentimientos acompañan a la persona enferma a todo lo largo de la experiencia del padecimiento, complejizando la misma y poniendo en cuestionamiento no solamente a la enfermedad como tal, sino también, por tanto, a la pertinencia o no del tratamiento indicado”11. Actualmente el tratamiento está disponible en forma gratuita, sin embargo algunos procesos administrativos pueden retrasar el acceso a las unidades de salud. Ante la desaparición de los síntomas en los primeros meses de tratamiento también se abandona el mismo. También encontramos que los médicos, por desconocimiento, indicaron dosis erróneas o tiempos prolongados de tratamiento, con las consecuentes reacciones secundarias.

En una encuesta realizada en 2008 en 4 localidades de alta prevalencia de México, sobre conocimientos, actitudes y prácticas, se encontraron percepciones sobre las causas, transmisión y tratamiento de la TB, que persisten como limitantes para su prevención, búsqueda de atención y/o tratamiento. Importante fue que el 40% de los encuestados/as

manifestaron haber tenido efectos secundarios desagradables al medicamento y un 10% de ellos interrumpió tratamiento en alguna ocasión. De quienes interrumpieron, 29.4% lo hizo por problemas de adicción, 17.6% por dificultades económicas y otros, en una misma proporción, por los efectos secundarios. El tiempo promedio de abandono fue de 1.3 años. Un 35.3% afirmaron que reanudaron el tratamiento al sentirse nuevamente enfermos, 23.5% porque le dieron los medicamentos en el centro de salud y 11.8% por miedo a volver a tener los síntomas7.

Las estrategias viejas y nuevasMuchos años de lucha en contra de la tuberculosis, muchas estrategias y esfuerzos de los Programas nacionales e internacionales; logros y frustraciones. Las posibilidades de curación llegaron con los antibióticos, pero en poco tiempo fueron apareciendo otros retos como la TB-MFR, el VIH-SIDA y el gran incremento de la Diabetes.

Con relación a la aparición de la TB-MFR, se explica en la misma efectividad de los medicamentos y mejora clínica,

ya que el mecanismo de producción es que siempre existen cepas resistentes, pero al dar un mal manejo de antibióticos desaparecen aquellas sensibles, existe una mejora clínica considerable y se abandona el tratamiento. Las cepas resistentes empiezan a reproducirse y a aumentar en número, lo que se conocen como resistencia adquirida; cuando una persona contrae la TB con bacilos ya resistentes se conoce como primaria. La resistencia apareció pronto después de la introducción de Estreptomicina e Isoniacida, de ahí la incorporación de un tercer fármaco, como la Pirazinamida y recientemente un cuarto, el Etambutol, para hacer más efectivo el tratamiento y evitar en lo posible las resistencias. En un estudio de la OMS, desde 1996 se demostró TB-MFR en 34 de 35 países y fue de utilidad como indicador para los Programas de control, ya que un paciente contagioso infecta un promedio de una persona al mes.

Por tanto, la estrategia TAES apuntó a la supervisión que, sin embargo, ha sido criticada, porque se considera al paciente incapaz de entender y tomar decisiones sobre su tratamiento. En este sentido es que la relación médico-paciente cobra importancia para otorgar participación y decisión en el tratamiento. Desde la antropología médica, “la perspectiva metodológica referida no sólo a la recuperación de la racionalidad del otro, sino también a la necesidad de incluir las necesidades/objetivos/decisiones de las y los actores

para que éstos asuman como suyos los proyectos sobre problemas específicos, participen en ellos y no se consideren como meros reproductores o consumidores de los objetivos diseñados por los servicios de salud. Esta metodología está estrechamente vinculada a toda una serie de movimientos sociales que buscan recuperar, posibilitar, rehabilitar e incluir la palabra del otro, dentro del juego de poderes y micro-poderes dominantes”12.

El personal de salud, tanto en países de baja como de alta prevalencia de TB, contribuye al retraso diagnóstico, incluso de manera más importante que el paciente. La enseñanza sobre la TB es insuficiente y con frecuencia los conocimientos brindados son limitados, fragmentados y desactualizados. La baja motivación del personal de salud debido a las inadecuadas condiciones laborales y los escasos programas de educación continuada influyen negativamente en el diagnóstico y el tratamiento de la TBP. El escaso conocimiento sobre la TBP y una imagen estereotipada de los pacientes que llevan a malinterpretar los síntomas y emplear tratamientos

sintomáticos, retrasar el diagnóstico y cuando este se realiza, la desinformación sobre la transmisión de la TBP y la prescripción incorrecta de medidas de aislamiento, propician prácticas discriminatorias y aislamiento social, reforzando los estereotipos y la estigmatización, lo que también limita la búsqueda de ayuda médica13.

Generalmente en la relación médico-paciente, el médico maneja el poder, la información y las decisiones para el diagnóstico y el tratamiento. Sin embargo, en un estudio que realizamos en Chiapas, al dar la voz a los médicos, encontramos que también responden a un modelo hegemónico de eficiencia, lo que produce una visión de enfermedad y no salud, es decir curación y no prevención, ver enfermedades y no enfermos, la enfermedad con signos y síntomas y no el padecimiento. Este último como las dolencias, daños y sufrimientos expresados por el paciente. La persona objeto del sufrimiento es representada como el lugar de la enfermedad más que como un agente narrativo.

El médico o médica también tienen roles sociales que cumplir, ya que se espera que respondan a un perfil humanitario y desde la formación médica se inducen patrones de conducta, vestimenta y roles sociales. Las universidades de medicina, forman al médico con los más altos estándares para el

diagnóstico de enfermedades; las ausencias y contrastes inician desde el servicio social ya que en la mayoría de las unidades médicas, sobre todo las rurales, no existen condiciones para realizar diagnósticos de laboratorio y otros de gabinete especializados. Aún mayor problemática enfrentan cuando no existen los medicamentos para ofrecer la curación del enfermo. Las contradicciones entre los ideales médicos en las universidades con la realidad, lleva a los galenos a sentirse atados por el número de consultas a atender, la falta de comprensión del lenguaje, el choque entre creencias, percepciones y representaciones de las enfermedades, así también por las condiciones nutricionales y viviendas precarias que en general son determinantes para los padecimientos y también para los alcances de la salud. La situación es debida, principalmente, a la presión administrativa e institucional que deja en segundo plano el contexto cultural, social y afectivo. Otro factor que interviene es la cientificidad y tecnificación de la medicina hegemónica, que difiere del lenguaje y códigos de las comunidades por lo que no permiten el acercamiento a los pacientes, lo que se logra con tiempo de convivencia.

El humanismo y la ética son perceptibles como necesarios en la práctica médica; sin embargo, al paso de los años de servicio en las instituciones o en la práctica privada, las bases adquiridas durante la formación desparecen gradualmente debido a la integración de los médicos a la libre competencia del mercado laboral y la falta de actualización.

La carrera de médico ha sido rodeada de gran prestigio y es la clase media-alta, eventualmente la trabajadora, con muchos esfuerzos, quien logra realizar tales estudios. Por ello existe todo un ritual

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académico de iniciación, que lo ubica en la cúspide de muchas profesiones y del estatus social. La ideología de la clase media, fincada en los indicadores de ingreso, prestigio y poder no ha permitido una adecuada relación médico-paciente14.

Del conocimiento de las percepciones de los enfermos y médicos, hemos realizado algunas intervenciones educativas consistente en la realización de encuentros a través de talleres con los médicos, grupos de autoayuda a pacientes, formación de promotores en comunidades para conocer más sobre los factores sociales y culturales que intervienen en la tuberculosis, encontrando que el conocimiento, la reflexión y el acompañamiento incrementa significativamente la curación de los enfermos. Estos resultados nos indican la necesidad de poner en marcha actividades específicas de refuerzo al Programa nacional de prevención y control, dando lugar a los diversos actores sociales que intervienen en el proceso de búsqueda de atención-curación.

Ante el panorama epidemiológico descrito y algunos signos de exclusión social y pobreza, así como la falta de información sobre la tuberculosis en médicos y pacientes, se

debería conformar una alerta para mejorar el diagnóstico de TB, de forma

conjunta con la diabetes y el VIH, considerando otros factores de riesgo para el control de la enfermedad.

Las formas de presentación de la tuberculosis, sobretodo la pulmonar, en muchas ocasiones son prolongadas.

La mayoría después de una exposición a trabajo intenso o reducción o compromiso de la respuesta inmunológica inicia con síntomas, principalmente tos con expectoración, que en las primeras consultas se confunden con enfermedades respiratorias, pero reciben tratamiento y no mejora.

Cuando el médico no está familiarizado con la tuberculosis, es el último diagnóstico que consideran y cuando existe la evidencia del laboratorio, lo primero que piensan las personas es que no es posible, que se equivocaron, consumiendo una etapa de incredulidad mientras buscan otras alternativas médicas y no médicas. Por tanto, los primeros encuentros con el personal de salud son claves y prioritarios para el tratamiento, así como programas de apoyos económicos que permitan desahogar parte de la carga del paciente, como se demostró en un hospital de Altamirano, Chiapas, donde se han registrado altas tasas de curación apoyando a los pacientes con el transporte, alimentos y estudios de contactos, en virtud de las condiciones de pobreza de la población15.

La detección, diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis en los servicios de salud gubernamentales son gratuitos, siguen los lineamientos del Programa Nacional de Prevención y Control de la Tuberculosis y de la Norma Oficial Mexicana para el Control de la Tuberculosis y aunque existe un tratamiento eficaz para la tuberculosis, el subregistro de casos sin tratamiento y alto porcentaje de abandonos y fracasos de tratamiento persiste y no ha permitido un control. Uno de los problemas que hemos identificado en el control de la tuberculosis en Chiapas, es el estigma hacia los enfermos de tuberculosis. Las consecuencias del estigma y la marcada experiencia estereotipada han sido bien documentadas a lo largo de la investigación social y médica; encuentra varios

componentes interrelacionados incluyendo el estereotipo, la separación, la pérdida del estatus y la discriminación que convergen en una situación de desventaja de un individuo o subgrupo con la comunidad, una separación de nosotros y ustedes16. El campo del estigma puede tener repercusiones drásticas en la vida de aquellos que lo padecen, excluyéndolos del trabajo y de las actividades diarias, disminuyendo su autoestima, impactando la relación de la familia y de las parejas y resultando en problemas físicos y de salud mental. El estigma puede tener una afectación directa sobre el proceso de búsqueda de atención médica, en el caso de la tuberculosis, una tos persistente y deterioro del individuo, lleva a un retardo en el diagnóstico, diseminación de la infección, no adherencia al tratamiento y a la muerte17.

El servicio de atención a pacientes con tuberculosis que pueden aportar los promotores de salud, sería de gran impacto para el control de la tuberculosis. En Chiapas, por ejemplo, el 53% de este personal, identifica a la tuberculosis como un problema que afecta a sus comunidades y un 21% menciona que tiene experiencia en el cuidado de pacientes con TB; sin embargo, solamente el 32% de los promotores tiene acceso a antibióticos así como experiencia en su administración, lo que limita su aporte en el control de la enfermedad.18

Después de la revisión del panorama epidemiológico y de las alternativas para mejorar el control de la TB, me queda por apuntar en la necesidad de todos, principalmente el personal de salud, de contar con los conocimientos sobre los diferentes pasos hacia un diagnóstico oportuno y en la formación médica, la empatía y el respeto por la diversidad cultural para acompañar en el proceso de curación. Es importante recordar que los servicios de salud están constituidos por personas y somos nosotros los que damos el sello de calidad a cada actividad que realizamos.

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ADN medieval de Mycobacterium lepraeAunque existen registros desde el año 600 a.C. en la India e Israel, fue en la Europa medieval (siglos V al XV) cuando la lepra adquirió dimensiones de epidemia. También fue durante este periodo cuando los leprosos recibieron mayor rechazo debido al temor de contagio. Este padecimiento es causado por la bacteria Mycobacterium leprae. En su forma más agresiva esté patógeno causa reacciones inmunes severas que pueden derivar en lesiones en piel, deformaciones y destrucción de tejidos. Actualmente se sabe que esta enfermedad no es tan contagiosa como se pensaba y desde 1995 la Organización Mundial de la Salud proporciona de manera gratuita el tratamiento para los casos reportados, por lo que actualmente se considera una enfermedad curable. Sin embargo, aún persisten áreas endémicas de la enfermedad en países de América, África y Asia, por lo que la investigación sobre este organismo aún se lleva a cabo. Recientemente, investigadores del Instituto de Ciencias Arqueológicas de la Universidad de Tübingen en Alemania, obtuvieron secuencias antiguas del genoma de M. leprae a partir de esqueletos de sujetos leprosos de Inglaterra, Suecia y Dinamarca que

vivieron durante el medioevo. Estas fueron comparadas con secuencias de cepas actuales, representativas de diversos genotipos y orígenes geográficos. Sus resultados señalan que el genoma de estos microorganismos no ha cambiado significativamente y que las cepas de M. leprae circulantes en América tuvieron su origen en Europa. Estos resultados son importantes para la comprensión de la epidemiología y de la evolución de este patógeno humano. Para leer más Science 341 (6142):179-183. 2013. Foto tomada de: http://www.unav.es/acienciacierta/otros/lepra.html

Obesidad y cáncer de hígado La obesidad se ha convertido en los últimos años en un problema de salud pública en muchos países. Esto se debe a que es una condición que favorece el desarrollo de otros padecimientos como síndrome metabólico, diabetes y cáncer. Desde hace una década se han colectado datos que sugieren una estrecha relación entre obesidad y la presencia de tumores malignos en órganos como colon, riñón, páncreas e hígado. Sin embargo, hasta ahora se desconocía como la obesidad podía influir en el desarrollo de cáncer. Por ello el Dr. Eiji Hara de la Agencia Japonesa de Ciencia y Tecnología y su grupo de trabajo, utilizaron un modelo de ratón obeso en el cual descubrieron que algunos componentes de la dieta pueden modificar la composición de la microbiota del intestino, favoreciendo la producción de ácido deoxicólico (ADCo), un compuesto con la capacidad de dañar al ADN. El ADCo podría llegar por la circulación al hígado y dañar al ADN directamente, así como inducir la producción de factores inflamatorios y promotores de cáncer en ese órgano. Sus resultados muestran que al reducir la población de bacterias en el intestino de los ratones o al bloquear la producción de ADCo se previene el desarrollo de cáncer de hígado. Resultados

similares se han encontrado en los primeros estudios en humanos, lo cual sugiere que un mecanismo similar puede estar ocurriendo. Estos resultados son muy importantes para el establecimiento de protocolos de control de esta enfermedad. Para leer más Nature 499 (7456), 97–101. 2013.

Foto tomada de: http://bitacoracultural.com/2013/08/habria-mas-de-mil-500-millones-de-adultos-obesos-en-2015-oms/

Epidemiología molecular de la osteoporosisLa osteoporosis es un padecimiento caracterizado por la pérdida de tejido óseo que ocasiona fragilidad del hueso y aumenta el riesgo de fracturas. Esta enfermedad afecta tanto a hombres como a mujeres, pero las últimas tienen mayor probabilidad de desarrollarla, principalmente por factores hormonales. También se ha observado que la presencia de osteoporosis tiene un fuerte componente genético, pues se ha encontrado que defectos en el gen del receptor para la vitamina D, pueden favorecer el desarrollo de este mal. Con el fin de contribuir en este campo de estudio, recientemente un grupo de investigadores de la Universidad de Pune, en India, comparo las variaciones en cuatro marcadores microsatélites relacionados con el gen del receptor para vitamina D. Los microsatélites son secuencias cortas de ADN que se repiten en tándem y que están dispersas a lo largo del genoma de los organismos. Estas secuencias pueden ser reconocidas por medio de técnicas de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés). La presencia o ausencia de estas secuencias, así como su número y tamaño, han servido para relacionarlas con características poblacionales y se ha buscado su utilidad en estudios epidemiológicos. En el citado trabajo se encontró que algunas de las secuencias estudiadas estaban relacionadas con mayor susceptibilidad a desarrollar osteoporosis. Estos resultados, además de contribuir al estudio epidemiológico

Ciencia yNaturaleza

Ignacio Martínez, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM.

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Tipos de Artículos con opción a ser publicados*:

Editorial, Biografías, Artículo de revisión, Artículo Original,

Comunicación Breve, Reporte de casos, Opinión,

Noticias, Cartas al Editor. Posteriormente en este

documento, se sugiere el formato en el que deben ser

enviados cada uno de los tipos de artículos.

*No todos los tipos de artículos se incluyen en un solo

número.

Recepción: Los artículos serán recibidos vía correo electrónico a las

siguientes direcciones:

pathflo@gmail.com y earmand110@aol.com

También se podrán recibir artículos en disco compacto,

en archivos en formato pdf o Word, entregado en las

oficinas de PACAL, en Alhelí 78 Col. Nueva Santa María,

C.P. 02800, Delegación Azcapotzalco. Los autores

serán notificados en los siguientes 30 días posteriores

a recibir su manuscrito, por sí este requiere revisión o

sí no corresponde a las características de la revista

para su publicación. Los manuscritos deberán tener

un interlineado de 1.5 a 2, con un tamaño de letra de

10 a 12. Se sugiere que el tipo de letra sea no cursiva,

limitando el uso de esta para señalar palabras de

origen griego o latino (por ejemplo, nombre científico

de especies) o para utilizar nomenclatura específica

de alguna área (ver. nombre de genes). Para todos los

documente, excepto reportes de caso o casos clínicos,

el número máximo de hojas, incluyendo bibliografía,

será de 18 a 20 cuartillas, mientras que las imágenes,

figuras y cuadros se incluirán por separado, como se

especifica más adelante.

Formato de Documentos:- Artículos originales:

MedLab le da la bienvenida a todos los artículos de

investigación en formato original, pudiendo no ser la

primera vez que se publiquen en una revista nacional

o internacional. Es responsabilidad del autor (es) la

presentación de datos fidedignos si son de su autoría y/o

de atribuir los créditos a los autores responsables si no lo

son.Los artículos originales deberán contener Portada,

Resumen, Introducción, Métodos, Resultados, Discusión,

Referencias y Leyenda (s) de figura (s). Los archivos del

texto podrán ser enviados en un solo archivo o como

archivos independientes.

La Portada debe incluir: 1) el título del artículo; 2)

el nombre y apellido de cada autor, así como con su

respectivo grado académico previo a su nombre (no

necesario); 3) el nombre del departamento, institución,

ciudad y país a la cual el trabajo será atribuido; 4)

dirección electrónica actualizada del autor para

correspondencia; y, 5) tres palabras clave relacionadas

con el trabajo.El resumen: deberá contener máximo 250 palabras y

puede ser presentado en un único párrafo. El formato

para la presentación del mismo es libre, pudiendo

dividirse en subtítulos sí el autor (es) lo considera (n)

pertinente.Tablas: Cada tabla o cuadro debe ser enviado en hoja

individual, independiente del resto del texto, enlistadas

en orden numérico y con su respectivo título y leyenda.

Ilustraciones: Las ilustraciones, figuras o esquemas

deberán ser enviadas separadas del texto, de

preferencia en archivo independiente. Cada figura

deberá contener su respectivo orden numérico y su

leyenda, de preferencia en una hoja separada de la

figura. Cuando se trate de una figura tomada de una

referencia, es necesario citar la fuente original. En caso

de imágenes, estas deberán ser enviadas en formato

pdf o jpg, a 300 dpi, en archivo adjunto.

28www.pacal.org 29 www.pacal.org

de esta enfermedad, abren la posibilidad de realizar un diagnóstico temprano que apoye en el abordaje médico de estos pacientes. Para leer más Int J Mol Epidemiol Genet 4 (2): 101-108. 2013.

Foto tomada de: http://laosteoporosis.info

Nueva estrategia para el control de la malaria. Tradicionalmente el control de la transmisión de la malaria se ha centrado en la eliminación del mosquito vector mediante el uso de insecticidas. Sin embargo, el desarrollo de resistencia en las poblaciones de Anopheles y el difícil acceso a los lugares en los que se reproducen los mosquitos, han limitado seriamente el éxito de este modelo. En otro momento se planteó la posibilidad de modificar genéticamente a los vectores para causarles esterilidad y evitar su reproducción. Desafortunadamente, esta estrategia plantea una serie de inconvenientes tanto técnicos como de orden ecológico e incluso éticos, que han limitado su desarrollo. En fechas recientes, una estrategia novedosa ha planteado la posibilidad de modificar genéticamente a las bacterias comensales que habitan en el tracto digestivo de los insectos vectores, para que expresen moléculas con actividad anti-Plasmodium y de esta forma eliminar al parásito sin dañar al insecto vector. Para poder llevar a cabo este procedimiento, el primer paso es conocer la microbiota del tracto digestivo del mosquito, lo cual ya se ha empezado a explorar. Esta nueva estrategia podría aportar en los años próximos una alternativa para el control de la trasmisión de este mal. Para leer más Trends Biotechnol 31 (3): 185-193. 2013.

Foto tomada de: http://tecnociencia.co/la-fuerza-de-la-malaria-se-esta-incrementando

Murciélagos hematófagos trasmisores de rabiaLa rabia es una enfermedad causada por un virus del genero Lyssavirus, el cual es trasmitido a los humanos por la mordida de diversos animales domésticos (principalmente perros) y silvestres. De acuerdo a datos de la Organización Mundial de la Salud, en América durante 2013 se han presentado casos de infección humana en Perú, Brasil y República Dominicana. Si bien la transmisión de la infección por perros ha sido eficientemente controlada por la instalación de campañas de vacunación, en los últimos años los murciélagos hematófagos (vampiros) se han convertido en importantes transmisores de la infección al hombre. Con el fin de establecer un mejor panorama epidemiológico de esta infección y de las cepas de virus involucradas, investigadores del Centro Nacional de Salud Pública de Perú, en colaboración con el Centro para el Control de Enfermedades de Estados Unidos, analizaron las secuencias de ADN de 157 aislados de virus de la rabia obtenidos de diferentes mamíferos, incluidos murciélagos vampiro. Sus resultados señalan que el virus de la rabia está presente en diferentes poblaciones de murciélagos hematófagos. Sin embargo también encontraron nuevas variantes del virus en tres especies de murciélagos no-hematofagos que podrían actuar como reservorios y cuyo estudio será importante para prevenir la transmisión al humano. Para leer más Emerg Infect Dis 19 (9): doi: 10.3201/eid1809.130083. 2013.

Foto tomada de: http://www.elecodelospasos.net/article-servicio-de-informacion-indigena-servindi-55540966.html

Ciencia y Naturaleza. MedLab 2013; Año 5 (4): 26-28

30 31

Abreviaturas: Las palabras o términos sujetos a abreviaturas, deberán ser escritos completos cuando se haga referencia a ellos por primera vez en el texto, seguida por su abreviatura entre paréntesis.

Referencias: La lista de referencias es responsabilidad del autor (es), y deberá ser presentada conforme sean mencionadas en el texto, señaladas con números consecutivos dentro del mismo. Por cuestiones de espacio, sólo se mencionara al primer autor del artículo, haciendo referencia al término “et al”, cuando haya más de uno. El nombre de las revistas será mencionado en la abreviatura común empleada para cada una, seguido del año de publicación y señalando el volumen, número entre paréntesis (no necesario) y páginas correspondientes a la cita hecha.

A continuación se señalan ejemplos de cómo deberán ser enlistadas las referencias.

Artículos en Revistas: Lichtenstein AH, et al. Application of systematic review methodology to the field of nutrition. J Nutr 2008; 138(12):2297-306.Volumen con suplemento: Larsen CH. The fragile environments of inexpensive CD4+ T- cell enumeration in the least developed countries: strategies for accessible support. Cytometry B Clin Cytom 2008; 74(suppl 1): S107-16Libros: Ash L. 1997. Atlas of Human Parasitology. 4th, American Society of Clinical Pathologists ed. Chicago (IL), USA. Capítulo de Libro: Mayani H, et al. Potencial para optimizar los trasplantes mediante la caracterización y expansión in vitro de las células hematopoyéticas humanas, contenidas en la sangre de cordón umbilical. Las múltiples facetas de la investigación en salud 4. IMSS, 2005. Capítulo I.Resumen o carta: Roberts A et al. Rac2 Regulates T and B Lymphocyte Chemotaxis, Distribution and Function [abstract]. Exp Hematol 2002; 30(suppl 1):143. Abstract 427.

- Artículos de revisión: El formato para los artículos de revisión, será libre, con algunas especificaciones: 1) La portada será semejante a la prevista para artículos originales, pero en este caso se hace indispensable el grado académico antepuesto al nombre del autor (es). 2) El resumen no es necesario; en caso de que se quiera incluir, no debe contener más de 200 palabras. 3) Por razones de espacio, se solicita que la lista de referencias sea una relación de los artículos más importantes en los que se apoyo el trabajo, bajo el título de Bibliografía Recomendada, siendo no más de 15. La manera de citar las referencias será igual a la señalada previamente para los manuscritos originales.

- Reportes de Caso o Notas Clínicas:Indicadas para cuando se quiera enviar la descripción de casos clínicos raros o poco frecuentes. Se empleará la misma distribución de secciones enlistada para los artículos originales, con excepción que la sección de Material y Métodos puede ser omitida o mencionada sucintamente. El extenso máximo de este tipo de manuscritos será de 6 a 8 cuartillas, con igual características de tamaño de letra y espaciado señalado anteriormente.

-Cartas al editor, Opinión, Comentarios a Noticias y Otros textos:La revista da la bienvenida a toda la correspondencia que solicite su publicación. La correspondencia para publicación podrá ser recibida en formato libre, con bibliografía, figuras y cuadros referidos de la misma manera que para los artículos originales, de ser necesarios.

Políticas de Aceptación y de Acceso:Los manuscritos enviados a la revista pueden haber sido publicados anteriormente, y/o enviados a otra revista de manera simultánea y es responsabilidad de los autores informar de este evento a los editores, para la aplicación de los créditos correspondientes. Los editores no se hacen responsables de la pérdida de manuscritos por circunstancias ajenas a su control. Los escritos serán sujetos a modificaciones editoriales, de acuerdo con el estilo de la revista. Declaraciones u opiniones expresadas dentro de los manuscritos por alguno de los autores, incluyendo cambios hechos en la copia corregida y revisada por los mismos, no son responsabilidad de los editores.Después de la publicación de manuscrito, el autor (es) puede (n) solicitar hasta 10 copias de la revista para su uso personal, en el trimestre inmediato a la publicación del artículo.

Para circunstancias no previstas en el documento presente, así como dudas al respecto, comunicarse con el Editor:

Dr. en C. Patricia Flores GuzmánAlhelí No 78, Col. Nueva Sta. María, C.P. 02800Del AzcapotzalcoTel. 5341 9238/5341 2971/5341 3014/ 5341 1864Ext. 131. pathflo@gmail.com

AtentamenteComité Editorial PACAL MedLab.México, D.F, mayo 2012.

30www.pacal.org

PROXIMOS CURSOS

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