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ANTIMICROBIANOS

Con la finalidad de destruir microorganismos indeseables para la salud se emplean diversos procedimientos físicos o sustancias químicas, algunos impiden la multiplicación de las bacterias (bacteriostáticos), en cambio otros los destruyen (bactericidas).

Cuando se emplean procedimientos invasivos, con fines diagnósticos o terapéuticos, es indispensable tener en cuenta que no demos introducir microorganismos al paciente, por lo que es indispensable utilizar material estéril.

CONCEPTOS

1. Estéril: ausencia total de microorganismos en un medio definido.2. Esterilización: procedimiento que lleva a la destrucción total de microorganismos de un medio dado.3. Desinfección: destrucción de microorganismos capaces de producir infección, empleando procedimientos físicos o químicos.4. Antiséptico: disminuye el número de bacterias e impide la infección (prevención de infección), con soluciones de uso tópico.

AGENTES FÍSICOS

Los agentes físicos más empleados en medicina para destruir a los microorganismos son el calor, la filtración y las radiaciones.

Temperaturas elevadas destruyen a los microorganismos por desnaturalización de las proteínas, desecación y toxicidad por elevada concentración de los electrolitos. El calor seco, aplicado en los hornos es utilizado para material metálico y de vidrio, a una temperatura de 180°C durante una hora. El calor húmedo (baño de maría) destruye rápidamente las enzimas de las bacterias mesófilas a 60°C durante una hora y toda forma vegetativa a 80°C durante 10 minutos. Con la finalidad que se preserven las proteínas de los alimentos lácteos se utiliza la Pasteurización, en la que es eleva la temperatura a 62°C durante 30 minutos, seguido de enfriamiento rápido, con lo que se obtiene la destrucción de formas vegetativas bacterianas (M. tuberculosis y Brucella sp.). El procedimiento que garantiza la destrucción de toda forma microbiana, incluso las esporas, es el calor húmedo a presión o autoclave, con el que se consigue obtener hasta 121 °C, con presión de 15 libras por pulgada y durante 15 minutos de exposición.

Para la esterilización de líquidos o sustancias orgánicas lábiles al calor, es recomendable tamizar el producto a través de filtros. Los filtros son muy antiguos en su uso, existiendo de tierra (Chamberland), de porcelana (Berkefeld), de asbesto (Seitz) y los sintéticos (Millipore). Actualmente se dispone de membranas porosas con diversos diámetros de poro; se emplean los de 0.45 mu a 0.22 mu. Debe tenerse en consideración que los virus, por su tamaño (milésima de micra), atraviesan los filtros.

La energía absorbida por acción de las radiaciones genera excitación de los electrones e inhibe la síntesis del ADN. La luz solar tiene un contenido de radiaciones ultravioleta (260 nm de

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longitud de onda) con acción bactericida. Se dispone de lámparas de mercurio que al estar incandescente liberan radiaciones UV, y se utilizan con la finalidad de esterilizar ambientes como salas de operaciones, cubículos de siembra en el laboratorio y superficies. Las radiaciones UV no tienen poder de penetración y son refractadas al chocar con cualquier material, así mismo tener en cuenta al usarla el riesgo de producir lesión a nivel de la retina.

Las radiaciones gamma tienen mayor penetración y se utilizan en la industria alimentaria.

AGENTES QUÍMICOS

Son numerosos los agentes químicos con acción antibacteriana, pero los de utilidad en uso humano deben reunir ciertos requisitos y el efecto depende de la concentración, del tiempo de exposición, de la temperatura, pH y la presencia de materia orgánica, que disminuye su actividad.

Pueden clasificarse de acuerdo al nivel de acción, así: los que actúan a nivel de la membrana citoplasmática como el amonio cuaternario (jabones de cloruro de benzalconio), cationes tensioactivos, compuestos fenólicos (hexaclorofeno) y alcoholes (etílico a 70°, isopropílico). Los que desnaturalizan las proteínas, como los ácidos, álcalis, alcoholes y solventes orgánicos. Y los que alteran los grupos funcionales de las proteínas, como metales pesados, halógenos (Cloro, Yodo), colorantes (azul de metileno), agua oxigenada, formaldehido (glutaraldehido) y óxido de etileno (gas para instrumentos).

Otra categorización de los desinfectantes es por el grado, así de alto grado, de uso en instrumento invasivos (endoscopías): glutaraldehido, formol y peróxido de hidrógeno. Los de grado medio, útiles para instrumentos semicríticos como el laringoscopio: alcoholes y yodados. Por último los de grado bajo útiles para superficies diversas: amonio cuaternario.

ANTIBIÓTICOS

La era del tratamiento de procesos infecciosos con el uso de sustancias químicas se inicia en el año 1935 con el Prontosil, que en nuestro organismo es metabolizado y se convierte en sulfanilamida, de acción antimicrobiana. Posteriormente, Alexander Fleming demuestra que sustancias sintetizadas por algunos microorganismos tienen la capacidad de impedir el crecimiento de otros microorganismos. El primer antibiótico desarrollado fue la Penicilina, iniciándo su uso en humanos en 1941. Luego se desarrollaron, con rapidez, numerosas sustancias con acción antimicrobiana, y a partir del los años ´60, los científicos alteran la estructura química de los fármacos, obteniendo sustancias con nuevas propiedades farmacológicas con beneficio para el paciente.

En ésta sección se describirán los mecanismos de acción de los antibióticos, agrupándolos en cinco categorías, de acuerdo a la zona de acción dentro de la bacteria:

a) Inhiben la síntesis de la pared celularb) Alteran la función de la membrana citoplasmáticac) Inhiben la síntesis de proteínas

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d) Inhiben la síntesis del ácido nucleicoe) Inhiben vías metabólicas

A. Inhiben la síntesis de la pared celular

El componente principal de la pared bacteriana es el peptidoglucano, estructura formada por cadenas de moléculas de N acetilglucosamina y N acetilmurámico, unidas por puentes peptídicos, que le dan rigidez a la cubierta. Unas proteasas catalizan la formación de las cadenas y de los puentes, denominadas “proteínas de unión a la penicilina” (PBP).

El grupo de antibióticos cuya estructura química básica es el anillo beta lactámico, incluye a las Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenémicos, Monobactams y Cefaminas, comparten un mecanismo de acción similar, cual es unirse a las proteasas (PBP), mientras la bacteria se encuentra en proceso de reproducción, e inhiben la formación de los puentes entre las cadenas de los polímeros. Esta alteración de la biosíntesis de la pared conduce a la lisis celular. Por lo tanto los beta lactámicos sólo son efectivos cuando las bacterias están en crecimiento y tienen actividad bactericida.

Penicilinas:

1. Penicilinas naturales, producidas a partir del hongo Penicillium chrysogenum. Penicilina G de uso parenteral y la Penicilina V de uso oral, son inactivadas por la enzima beta lactamasa (penicilinasa), sintetizada por diversos microorganismos, que destruye el anillo beta lactámico y se hacen resistentes a éstos antibióticos.

2. Penicilinas resistentes a la penicilinasa, son modificaciones químicas de la molécula anterior que las hacen resistentes a la enzima penicilinasa. Incluye a la Meticilina, Oxacilina, Nafcilina.

3. Penicilinas de amplio espectro, las cadenas laterales de la penicilina han sido modificadas, lo que les confiere actividad contra bacterias gram positivas y negativas. Son también inactivadas por beta lactamasas. Incluye a la Ampicilina y Amoxicilina.

4. Penicilinas de espectro extendido, tienen actividad especialmente contra bacilos gram negativos como la Pseudomonas. Pueden ser destruidas por algunas beta lactamasas. Incluye a la Ticarcilina y la Piperacilina.

5. Penicilinas + Inhibidor de penicilinasa, sustancias químicas como el sulbactán, ácido clavulánico, tazobactán, que tienen la propiedad de unirse en forma irreversible con la enzima beta lactamasa, inactivándola. Al asociar éste producto con una ampicilina o ticarcilina permite al antibiótico que actúe alterando la síntesis de la pared.

Cefalosporinas: Las cefalosporinas han sido aisladas inicialmente a partir del hongo Cephalosporium acremonium, resisten a muchas beta lactamasas. La estructura química ha sido modificada en el laboratorio y se han obtenido mejores propiedades farmacológicas, dando origen a varias generaciones:

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1. Primera generación o de espectro reducido, Cefalotina, Cefalexina, Cefradina. Útil para el uso contra algunos cocos gram positivos, así como para Escherichia coli y Klebsiella.

2. Segunda generación o de espectro ampliado, Cefaclor, Cefoxitina, Cefuroxima. Se emplea contra Haemóphylus influenzae y Enterobacterias.

3. Tercera generación o de amplio espectro, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefixima. De uso por vía parenteral y con capacidad de ingresar a líquido céfalo raquídeo.

4. Cuarta generación o de máximo espectro, Cefepime. Con actividad para gram negativos, en especial la Pseudomonas aeruginosa.

Carbapenems, son útiles para la mayoría de bacterias, Se dispone del Imipenem y del Meropenem.

Monobactams, el Aztreonam se emplea en infecciones por Enterobacterias.

Otro grupo de antimicrobianos que actúan inhibiendo la síntesis de las peptidoglucanos, pero a nivel del extremo de la D-alanina, provocando una interferencia estérica de la molécula N-acetilmurámico e impidiendo así la formación de la pared celular, son los glucopéptidos, representado por la Vancomicina. Este antimicrobiano provienen del hongo Streptomyses orientalis, se utiliza para el tratamiento de infecciones por estafilococo productor de beta lactamasa. La molécula no atraviesa la membrana externa de los gram negativos, por lo tanto no debe emplearse en ellos.

Los polipéptidos, provenientes del Bacillus lichenifomis, constituyen la Bacitracina, que interfieren con el transporte de los precursores del peptidoglucano, así mismo, puede inhibir la transcripción del ácido ribonucleico. Sólo tiene utilidad tópica.

B. Alteran la función de la membrana citoplasmática

Las sustancias químicas que actúan a éste nivel alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmática, permitiendo la salida de los componentes endocelulares, lamentablemente éstas sustancias también se unen a las células eucarióticas, por lo que se limita a uso tópico.

El Bacillus polymyxa genera los polipéptidos denominados polimixina B y la polimixina E o colistina, de gran utilidad como uso tópico en infecciones óticas y oculares. La colistina se puede utilizar en infecciones sistémicas a gram negativos multiresistentes.

Los polienos, pertenecen al grupo de los macrólidos, y se utilizan fundamentalmente en el tratamiento de infecciones micóticas, ya que se unen al ergosterol, componente de la membrana citoplasmática de los hongos, destruyendo su capacidad osmótica. A éste grupo pertenecen la Anfotericina B de uso parenteral y la Nistatina de uso tópico y oral

C. Inhiben la síntesis de proteínas

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La actividad de estos productos se fundamenta en que la estructura de los ribosomas 70S y sus sub unidades 30S y 50S son propias de las células procariotas, sobre los cuales actúan. Incluye a los Aminoglucósidos, Tetraciclinas, Macrólidos, Cloranfenicol, Lincosamidas, Oxazolidonas y Estreptograminas.

1. Aminoglucósidos: los primeros tienen como origen a especies de Streptomyces, en cambio los últimos son derivados sintéticos. Los aminoglucósidos son transportados en forma activa a la célula bacteriana hasta llegar al citoplasma, éste proceso requiere metabolismo aeróbico, luego se une en forma irreversible a la sub unidad 30S del ribosoma. Este hecho ocasiona una lectura errónea del ARN mensajero, produciendo proteínas anómalas, por lo que son bactericidas. Los principales son la Estrerptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Amikacina, Tobramicina. Su uso está dirigido a infecciones producidas por bacilos gram negativos. Son inactivos para los gérmenes anaerobios.

2. Tetraciclinas: las primeras tetraciclinas se obtuvieron a partir de especies ambientales de Streptomyces, las últimas, de acción retardada, son modificaciones semisintéticas. El antibiótico se une de manera reversible a la sub unidad 30S del ribosoma, bloqueando la unión al ARN de transferencia. Las tetraciclinas se acumulan dentro de la célula bacteriana y son bacteriostáticos. Las de uso actual son la tetraciclina, doxiciclina y minociclina. Se utiliza en diversas infecciones, pero en especial en gérmenes de vida intracelular como Rickettsia y Chlamydia.

3. Macrólidos: el producto representativo es la Eritromicina y se origina del Streptomyces erythreus, las modificaciones de la molécula han dado origen a la Acitromicina y la Claritromicina, que tienen un tiempo de vida más prolongado. Los macrólidos se unen de manera reversible al sub unidad 50S e impiden la elongación de los polipéptidos. Son bacteriostáticos y se emplean en infecciones de vías respiratorias.

4. Cloranfenicol: es extraido del microorganismo Streptomyces venezuelae, tiene una actividad similar a las tetraciclinas, se une de manera reversible a la peptidil transferasa de la sub unidad 50S, impidiendo la elongación peptídica. Es bacteriostático para la mayoría de bacterias, aunque a las dosis usuales, se comporta como bactericida en infecciones meníngeas por neumococo o meningococo.

5. Lincosamidas: aislada del Streptomyces lincolnensis, inhibe la elongación de las proteínas al unirse al ribosoma 50S, inhibiendo a la enzima peptidil transferasa. La modificación química da origen a la Clindamicina, con mejores capacidades farmacológicas. Es activa para cocos gram positivos y bacilos gram negativos anaerobios. Carece de actividad para bacilos gram negativos aerobios.

6. Oxazolidonas: antibióticos preparados por síntesis orgánica, que interfieren el inicio de la síntesis proteica en el ribosoma 50S. Su mecanismo de acción exclusivo no permite la existencia de resistencia cruzado con otros inhibidores de la síntesis proteica. La Linezolide representa a éste grupo y su uso se reserva para infecciones por enterococos multiresistentes.

7. Estreptograminas: son péptidos cíclicos producidos por el género Streptomyces. Las dos moléculas quinupristina y dalfopristina actúan en forma sinérgica, uniéndose en forma

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irreversible en diferentes sitios de las sub unidad 50S; la primera molécula inhibe la elongación peptídica, mientras que la segunda interfiere directamente a la peptidil transferasa. Este antibiótico combinado es bactericida, denominado Synercid, su uso está restringido para bacterias gram positivas resistentes a beta lactámicos y vancomicina.

D. Inhiben la síntesis del ácido nucleico

Las enzimas que participan en la síntesis del ácido nucleico son bloqueadas por éste grupo de antimicrobianos, entre las que señala a las quinolonas, fluoroquinolonas, rifampicinas y metronidazol.

Quinolonas: son de origen sintético, actúan inhibiendo las enzimas topoisomerasas (girasa), encargadas de mantener el superenrollado circular del ADN dentro de la célula bacteriana, luego su comportamiento es de tipo bactericida. El ácido nalidíxico fue la primera quinolona; las nuevas son modificaciones químicas que han dado origen a las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino), que poseen actividad contra bacterias gram positivas y negativas.

Rifampicinas: son derivados semisintéticos de sustancias producidas por el Streptomyces mediterranei, que bloquean la polimerasa del ARN de los procariotes, al inicio de la transcripción. La actividad bactericida la ejerce contra Mycobacterium tuberculosis y cocos gram positivos como negativos.

Metronidazol: sustancia química que al ingresar a la bacteria reduce su grupo amino, lo que genera metabolitos tóxicos, que alteran la integridad del ADN bacteriano. El metronidazol es de utilidad para el tratamiento de infecciones por gérmenes anaerobios.

E. Inhiben vías metabólicas

La vía metabólica que conduce a la formación de ácido fólico, base para la construcción de purinas, puede ser inhibida por compuestos como la sulfonamida o el trimetoprim. La estructura química del ácido paraaminobenzoico (PABA), sustrato del ácido fólico, es similar a la sulfonamida, luego por competitividad se produce un compuesto análogo no funcional de ácido fólico, que la bacteria no puede utilizar y el crecimiento bacteriano se detiene. El comportamiento de la sulfonamida es de tipo bacteriostático. Las células animales no sintetizan ácido fólico luego no son afectadas por este mecanismo.

El trimetoprim es un metabolito que inhibe la enzima dihidro folato reductasa, dificultando la síntesis de purinas. La combinación con el sulfametoxazol forma un compuesto con actividad sinérgica, que actúa en dos etapas de la síntesis de ácido fólico. La asociación es empleada con éxito contra diversas infecciones, principalmente las de vías urinarias.

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