Antidepresivos:Antes, Ahora y DespusJos ngel SavinPasado Presidente, Colegio Dominicano de Neuropsicofarmacologa

Rafael JohnsonSecretario General, Colegio Dominicano de Neuropsicofarmacologa

Pedro Pablo ParedesPresidente, Colegio Dominicano de NeuropsicofarmacologaCDNPColegio Dominicano de Neuropsicofarmacologa

Antidepresivos: Antes

Emil Kraepelin(1856-1926)Primer hombre que llev a cabo un estudiocientfico sistemtico de diversos medicamentos en individuos sanos.Emplea por primera vez la palabra farmacopsicologa.Aport sus clasificaciones y fue uno de los precursores de la neuropsicofarmacologa moderna.

No obstante, los hallazgos accidentales son los que van a determinar, que hubiera mayor inters y un mayor nfasis en la investigacin cientfica, que a mediados del siglo XX empieza a dar sus primeros pasos.

1951. Fox descubre la iproniacida.1952. Zeller observ que inhiba la actividad de la MAO. Despierta un nuevo inters por la bioqumica cerebral cuando Undefriend seala:la iproniacida eleva el nivel de 5HT en el cerebrola MAO transforma la 5HT, dando como producto de eliminacinel 5HIAA.1957. La iproniacida se estudia en estados depresivos. Se obtuvieron resultados milagrosos en las depresiones. Kline, Crame y Schuchter y Scherbel.1950 1952.. 1957

1957. Khun revela la accin antidepresiva de un derivado del iminodibencilo, la imipramina; confirmado luego por Kielholz y Bettegay.

Se obtiene el primer antidepresivo del grupo no MAOI, posteriormente conocido como tricclicos.

En las prximas dcadas se amplia el campo de indicaciones de este grupo de frmacos, trmino que de hecho causa confusin por su utilidad en otros trastornos psiquitricos.

1962. Klein y Fink reportan que los ataques de pnico respondan a la imipramina, lo que de inmediato plante un cambio radical en la consideracin etiopatognica, nosolgica y teraputica de los trastornos de ansiedad.

Los reportes de Klein fueron mal recibidos porque golpeaban el corazn del psicoanlisis, la ansiedad, sin hablar del lenguaje psicoanaltico.

Tristeza Reactiva (melancola reactiva)Endgena (melancola endgena)Angustia Reactiva (neurosis de angustia)Endgena (timopata ansiosa)

Lpez Ibor utiliza antidepresivos en diferentes trastornos por ansiedad, tratando los ataques timopticos (trastornos por pnico) exitosamente con IMAOs, en la misma dcadaque Klein realizaba sus ensayoscon imipramina.

1967. Fernndez de Crdoba y Lpez Ibor describen la eficacia de la clorimipramina (un tricclico de mayor accin sobre serotonina que sobre la noradrenalina) en el TOC.

Como pronosticara Lpez Ibor, estos reportes, al igual que los de Klein aos atrs, no fueron bien recibidos puesto que atentaban contra los criterios que haban primado por dcadas en la psiquiatra norteamericana y sectores de la psiquiatra europea.

1982. Sheehan propone una clasificacin de los trastornos de ansiedad que permita adoptar una estrategia teraputica adecuada.

Endgena: aparecen ataques de angustia inesperados que se superponen a la tensin y la ansiedad previa.

Exgena: como la ansiedad normal.

1980. El derrumbe de la Torre de Babel que tanto retras nuestro crecimiento como especialidad.1970 1980...1982El DSM III (con sus imperfecciones) haba sido un triunfo de los nosologistas neo-kraepelinianos.

El primer antidepresivo lanzado al mercado la iproniacida (marsilid) fue prontamente asociado a hepatotoxicidad. Segn algunos reportes, no fue lo suficientemente investigada, posiblemente porque la farmacutica confiaba en el lanzamiento de una segunda molcula, la isocarboxacida (marplan).Estudios posteriores revelaron que muchos de los casosde hepatotoxicidad reportados no tuvieron como etiologa la iproniacida. 1970 1980...1982

1962. Un paciente tratado con IMAO muri por crisis hipertensiva tras la ingesta de queso rico en tiramina.Se abandona el uso de IMAOs en EU por breve perodo. Al ser reintroducidos, estos frmacos pasaron a tener una imagen negativa y fueron mnimamente utilizados.Durante la ltima dcada, el uso de IMAOs tradicionales ha aumentado. Grupos de investigadores comprobaron su mayor eficacia en el tratamiento de grupos especficos. Las restricciones dietticas en pacientes con IMAO resultaron no ser tan complicadas ni extensas.

Con respecto a los tricclicos, durante muchos aos se tomaban como referencia (imipramina y desipramina) con fines de bsqueda de nuevas molculas, sin grandes hallazgos.

La importancia que a travs de las investigaciones de Van Praag, la Dra. Asberg y otros, va a ir adquiriendo la serotonina, har que las bsquedas tomen otra direccin. As aparece en el mercado un nuevo grupo de antidepresivos, los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina (ISRS).Junio 1974. David Wong y Brian Molloy informaron pblicamente que la fluoxetina es un ISRS en los sinaptosomas de la rata.

La fluoxetina era doscientas veces ms activa en inhibir la captacin de la serotonina que la norepinefrina, y no afectaba a ninguno de los sistemas de la histamina y la acetilcolina.El descubrimiento de esta molcula al igual que otros antidepresivos por venir se encuadra en un captulo diferente a las historias del litio, la imipramina y la iproniacida.Estos nuevos antidepresivos fueron el resultado de caros y rentables procesos de investigacin conla colaboracin de cientficos que trabajaban al lmite de la tecnologa de su poca.

En los 80s los ISRS hacen su aparicin en el mercado. Primero fluvoxamina, aprobada en Suiza (1983), seguida de fluoxetina (1987) aprobada en en Blgica y el ao siguiente en E. U.

Los ISRSs desplazaron a los tricclicos debido a: su menor perfil de efectos secundariosrelativa seguridad en sobredosis y al amplio abanico de posibilidades que ofrecen como opciones teraputicas fuera del campo de la depresin

1980...1983 1987

Posiblemente con los ISRS hemos sacrificado algo de eficacia al desplazar a los tricclicos, a cambio, miles de pacientes no llegaron a un suicidio consumado porque atentaron contra su vida con ISRS y no con los viejos tricclicos.

En la dcada de los 90 surgen paroxetina, sertralina, citalopram y el ms reciente escitalopram (ismero del citalopram).

En nuestro prximo artculo Antidepresivos ahora profundizaremos muchos de estos puntos de vista.

1980...1983 1987

Antidepresivos: Ahora

Transcurridos 50 aos,an tenemos interrogantesCmo clasificar estas sustancias?Por su qumica? Por su mecanismo de accin?

Es el trmino antidepresivos es el ms adecuado para este importante grupo de frmacos?O lo es Timoanalpticos?Algn otro trmino?

Tenemos un buen ArsenalTrastornos por pnicoFobia social TEPTTOC TAGTrastornos de alimentacin (bulimia, anorexia)Trastornos de la fase lutenicaBipolaridadDistimiaFibromialgiaDolor neuropticoEnuresis nocturnaIncontinencia urinariaColon irritableMigraaAutismoTrastorno de la personalidadTrastornos de la atencin/hiperactivoAbuso de sustancias (alcohol-cocana)Eyaculacin precozDisfuncin sexual inducida por A. D., insomnioOtros. Este aspecto le da un uso clnico mltiple en la clnica psiquitrica y no psiquitrica como agentes tiles de primer orden en el armamentismo de instrumento farmacolgico.La mayora tiene un uso clnico mltiple con perfil de accin desigual en depresin.Se ha comprobado que son altamente eficaces adems, en otras entidades psiquitricas:

Clasificacin funcional de los antidepresivosModificado de Richelson 2001.

Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina (ISRS)Desde la aparicin de la fluvoxamina (Europa) y de la fluoxetina (E. U.), el tratamiento de la depresin ha sufrido una evidente evolucin en los ltimos 15 aos. Hasta mediados de los 80s, los tricclicos eran las estrategias de primera lnea utilizadas en el manejo de la depresin. En no ms de 3 aos, los ISRS se impusieron en frecuencia y magnitud de utilizacin. Mejor perfil de efectos colaterales, baja toxicidad y su eficacia comparable le han favorecido ante la mayora de los clnicos.Los ISRS se han convertido en los antidepresivos ms usados y populares, ofreciendo mayor adherencia al tratamiento y cumplimiento.

El papel de la inhibicin dual de la recaptacin de serotonina- noradrenalinaLas bsquedas de nuevas y ms robustos antidepresivos nace a partir de las antiguas molculas, que a pesar de ser efectivas no ganaron cumplimiento en la prescripcin.Surge en los 90s una nueva clase de antidepresivos que, a la accin de inhibicacin de recaptura de serotonina, aaden este efecto para la noradrenalina.

Se crea, una molcula con las propiedades teraputicas de los antiguos ATC pero sin las propiedades bloqueadoras de los receptores a12, H1 y M1 responsables de los efectos indeseables de estos antidepresivos. Se les da el nombre de Inhibidores Duales de la Recaptacin de Serotonina y Noradrenalina (IRSN). Actualmente la venlafaxina y duloxetina son los nicos frmacos comercializados con estas propiedades. Se ha observado que el bloqueo en la recaptacin dual de 5HT y NA obtiene ventajas teraputicas sobre los bloqueos aislados de la recaptacin de 5HT y NA.

Eficacia y seguridad del tratamiento con antidepresivos dualesSe han llevado a cabo diversos estudios que demuestran la mayor eficacia de los duales frente a los ISRS en el tratamiento de la depresin. En el ao 2000, M. Thase y cols., presentaron resultados del meta-anlisis realizado durante 12 semanas sobre una muestra de 3,744 pacientes con trastorno depresivo que fueron tratados con venlafaxina, arrojando cifras mayores de este dual sobre los ISRS.Michael Thase"Partial remission is a very high indicator of relapse."

Eficacia y seguridad del tratamiento con antidepresivos duales2001. Meta-anlisis con 8 estudios randomizados doble-ciego, 2.045 pacientes con depresin (Thase y cols).2003. Meta anlisis con 32 ensayos clnicos randomizados doble ciego (Smith y cols.). La venlafaxina result ms eficaz en en el tratamiento de los pacientes deprevisos que otros AD, especialmente los ISRS e incluso un ADT (Imipramina).

El efecto adverso que ms debe tenerse en cuenta a la hora de prescribir un tratamiento con venlafaxina es el aumento de tensin arterial que se produce en algunos pacientes, especialmente los tratados con ms de 300 mg/da.

Eficacia y seguridad del tratamiento con antidepresivos dualesLas molculas de accin dual de ms reciente aprobacin (Venlafaxina - Duloxetina) han desarrollado la inhibicin de la recaptacin tanto de la serotonina como de la norepinefrina. Estos frmacos llamados inhibidores de la recaptacin de serotonina-norepinefrina (Duales), pueden tener menos efectos secundarios que los medicamentos de accin dual anteriores (ATC) y potencialmente reducir los sntomas de la depresin ms efectivamente que los ISRS.

Un meta anlisis ms reciente por Nemeroff y colegas reunieron data de 33 estudios doblo ciego, randomizados, placebo controlado.

Las tasas de remisin fueron como sigue: 41.2% para venlafaxina34.6% para ISRS23.9% para placebo

Duloxetina comparada a ISRS en trminos de tasas de remisinUn anlisis que reuni 6 estudios de doble ciego, randomizados, placebo-controlado, mostr remisin:43% para la duloxetina (n=697)38.3% para los ISRS (n=423)28.4% para placebo (n=507)

Cuando los pacientes con depresiones ms severas fueron evaluados (HAM-D17>/=19) el grupo de la duloxetina pareci tener una tasa de remisin significativamente ms alta que el grupo que recibi ISRS (38% Vs. 29%). Los autores concluyeron que en pacientes con depresin moderadores a severa, la duloxetina parece ayudar a los pacientes a alcanzar la remisin en una tasa estadsticamente ms alta que los ISRS.Un estudio recientemente publicado (Detke. 2004) report una tasa de remisin de 53% a 12 semanas con el uso de esta molcula.

Manejo Depresin ResistenteAproximadamente un 30% de los pacientes con Depresin Mayor no responden adecuadamente al tratamiento con agentes serotoninrgicos y un 60 a 70% no logra la remisin completa en las primeras 6 semanas. En un sentido amplio se utiliza el concepto de Depresin Resistente a estos casos. Sin embargo, la definicin de Depresin Resistente dista mucho de ser clara.

El tratamiento de la Depresin Resistente ha dado lugar a la formulacin de mltiples algoritmos, dentro de los cuales destacan el de la APA (2000) presentado el esquema anteriormente. Dentro de las diferentes estrategias propuestas para incrementar o potenciar la respuesta teraputica destacan las siguientes:

Maximizar u optimizar el tratamiento inicialEstrategias de potenciacin o aumentacin Estrategias de cambio o substitucinEstrategias de combinacin

Estados de Resistencia AntidepresivaMichael Thase

Estado de Thase,no respuesta a un ISRS

Estadio ICambiar monoterapia. Otro ISRS, Bupropin, VenlafaxinaEstadio IICambiar a tricclicosEstadio IIIHan fracasado a un ISRS, a un segundo AD y a un ADT. Potenciar: Litio, T3p pindolol o,Cambiar: Aminas secundarias (nortriptilina o desimipramina)Estadio IVUtilizar TECEstadio VEstadio 5: No respuesta a la TCCombinar: IMAOs, ADT y/o LITIO y/o psicoestimulantes OTRAS: utilizar anticomiciales, antipsicticos

Texas Medication Algorithm Project, (TMAP) Crismon y cols.La importancia de este proyecto es ser el primer trabajo en el que se marca como objetivo el desarrollo e implementacin de unos algoritmos de tratamiento, cuya aplicacin ser evaluada clnica y econmicamente (Rush y cols., 2003). Desarrolla dos algoritmos: Estrategias para el tratamiento del trastorno depresivo mayor sin sntomas psicticos.Depresiones con sntomas psicticos. (Primer algoritmo).

Secuenciacin de Hirchfeld y cols. (2002)Este algoritmo es resultado del trabajo de consenso de un grupo de psiquiatras de nacionalidades europeas y americana, con amplia experiencia en el tratamiento de los trastornos afectivos.Define los conceptos de respuesta (reduccin del HAM-D o MADRS, ms de un 50%), respuesta parcial (reduccin entre un 2549%), y no respuesta (reduccin menor de un 25%).Esta gua prioriza la estrategia de combinacin en funcin de la respuesta parcial o nula. Si no hay respuesta, se aconseja el cambio (switch). Si hay respuesta parcial, se recomienda la combinacin en un segundo paso.No se recomiendan molculas concretas de antidepresivos para combinar.

Sequence Treatment Alternatives to Relieve Depression STAR*D, (2002); (Fava, 2003)Estudio impulsado desde el "National lnstitute Mental Health (STARD, 2002). Este grupo est liderado por Maurizio Fava, del Hospital de Massachusets y constituido por otros psiquiatras como M. Thase y M. Trivedi.Se caracteriza porque sus recomendaciones:Son intervenciones que se escalonan en cuatro niveles.Van dirigidas tanto a psiquiatras como mdicos de familia (estos ltimos slo aplican los niveles 1 y 2). Propone frmacos especficos. Ej. en el primer nivel se indica citalopram, considerado un agente contrastado con buen perfil de tolerancia y seguridad.

Gua Clnica para el Tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (APA 2002)Plantea diferentes propuestas basadas en si hay o no algn tipo de respuesta. Si no hay respuesta, se prefiere aumentar la dosis al mximo posible, y sino cambiar por otro antidepresivo.Si hay respuesta parcial, se propone combinar con un antidepresivo no IMAO, de familia diferente al antidepresivo inicial.

Algoritmo de McIntyre y cols. (2003)Rorger S. McIntyre. Coordinador de la Unidad de Psicofarmacologa de Trastornos Afectivos, de la University Health Network, Toronto, Canada.La importancia de este algoritmo es la de ser un trabajo consensuado con mdicos de familia de Canad. Combinar antidepresivosPotenciar con otros frmacosSustituir y cambiar por otro antidepresivo y considerar complementar con psicoterapia

La eficacia de los AntidepresivosTal y como se ha visto en anteriores apartados, cada da se disponen de nuevas molculas de antidepresivos, sin embargo sto no se refleja en un aumento de la eficacia de los tratamientos.

Esto se evidencia al revisar diferentes trabajos en estos ltimos 20 aos en los que se incorporan las nuevas molculas antidepresivas.

Cmo medimos la respuesta a los Antidepresivos?

Despus de revisar los porcentajes que nos ofrecen las actuales molculas, las guas estratgicas teraputicas y la neurobiolgicas de este complejo trastorno, concluimos que uno de los objetivos de la investigacin moderna es la bsqueda de nuevas vas para la obtencin de antidepresivos ms robustos, que brinden resultados ms limpios, ms eficaces y ms tolerables para garantizar mayor adherencia a la prescripcin.Las molculas frutos de esta investigacin, su mecanismo de accin, el laboratorio que desarrolla el frmaco y la fase de investigacin en que se encuentra, sern tratadas en la tercera parte de nuestra revisin.

Antidepresivos: Despus

Luego de analizar lo que tenemos en el armamento psiquitrico para tratar la depresin y determinar el porcentaje de los pacientes en los cuales obtenemos respuestas realmente limpias, podemos afirmar que es necesario evaluar nuestras estrategias teraputicas y abocarnos a una revisin nosolgica para lograr una mejor clasificacin y desarrollar molculas ms eficaces para cada subtipo de la enfermedad depresiva.

Mas all de la Teora de las MonoaminasEn los 60s y 70s, el mundo de la psiquiatra se sinti hechizado por la teora de las deficiencias de las Monoaminas y sus metabolitos. Postula que en los pacientes depresivos una o varias de las Monoaminas son deficientes en el sistema nervioso y que sus metabolitos estarn bajos en lquido cefalorraqudeo.Esta teora rpidamente evidenci inexactitudes, pues no todos los pacientes depresivos tenan un nivel bajo de los metabolitos.

Mas all de la Teora de las MonoaminasLos antidepresivos adems, aumentan los niveles de los neurotransmisores en dficit, de forma inmediata, sin embargo el humor y el estado de nimo de los pacientes, tarda das o semanas en mejorar, an en aquellos frmacos que se dice, son mas rpidos en actuar.

Si el problema no es de los neurotransmisores, entonces los responsables deberan ser los receptores?

El Eje Hipotalmico- Pituiatario-Adrenal y los antagonistas de CRFEn los estados depresivos, el eje antes mencionado, est casi siempre hiperactivo.Existen dos tipos de receptores antagonistas de CRF, ellos son el CRF1 y el CRF2. Ya se han hecho estudios con los CRF1, algunos de los cuales han completado la fase IIa.Antagonizar el factor liberador de Corticotropina I es uno de los objetivos actuales de la moderna investigacin (Bristol, Pfizer, Glaxo, Ono, Jannsen, Sanofi) tienen en los momentos actuales molculas que responden a este esquema en etapa clnica de investigacin.

Sustancia P: Una promesa no cumplida?La sustancia P acta como neurotransmisor y neuromodulador. Su actividad se expresa en el sistema nervioso central, a travs de un receptor endgeno denominado NK1R. Se pens que, si bloquebamos la accin de la sustancia P, inhibiendo sus receptores NK1, con frmacos o genticamente, podramos mejorar los sntomas depresivos y ansiosos.Los resultados han sido muy diversos.

El Transportador de Serotonina como marcador predictorEl transportador de Serotonina SERT es una monoamina proteica cuya accin determina el nivel del neurotransmisor y sus consiguientes efectos sobre las emociones. Los antidepresivos, sobre todo los ISRSs, realizan su funcin antidepresiva inhibiendo la unin de la Serotonina a dichos transportadores.Sin embargo, hasta un 49% de los pacientes no responden a esta estrategia teraputica. En consecuencia, se han hecho investigaciones para determinar a que se deben estas variaciones de unos individuos a otros.

El Transportador de Serotonina como marcador predictorEn este orden de ideas varios investigadores han demostrado que una variable allica en el gen del SERT que determina la expresin de estos transportadores, puede ser responsable por la mayor o menor respuesta a los SSRIS.Segn estudios realizados, la respuesta o no respuesta a un ISRS puede depender del gen transportador de serotonina.

Protena G y CREBLa primera dosis de antidepresivo, es capaz de cambiar el estatus neuroqumico de los neurotransmisores, los transportadores de stos y de los receptores, en los pacientes depresivos. Sin embargo, semanas han de transcurrir, antes que la mejora clnica ocurra. Una explicacin muy aceptada hoy en da, es que esta demora tiene que ver con un aumento en la seal de acoplamiento de la protena G.

BDNFEste es un factor neurotrfico cuyo papel es velar por el crecimiento y la nutricin de las neuronas.Acta como neurotransmisor, neuromodulador y en las funciones de plasticidad cerebral. En los depresivos que no han sido sometidos a un tratamiento con antidepresivos los niveles de BDNF son ms bajos que en lo que s, han recibido tratamiento o en individuos sanos. Este hallazgo podra interpretarse como que el BDNF, juega un rol importante en la fisiopatologa de la depresin. El BDNF es otro de los factores que estn siendo tomados en cuenta para el desarrollo de nuevos antidepresivos.

Antidepresivos genticamente diseadosDijimos en prrafos precedentes que la no respuesta o respuesta incompleta a los antidepresivos podra estar determinada por variaciones genotpicas especficas como es la variacin allica relacionada a los transportadores de la Serotonina (SERT). Esta parece ser la historia de un compuesto, cuya salida al mercado est programada para mediados del 2007. Nos referimos a la Vilazodona, molcula desarrollada en estos momentos por Merck.

Nuevos diseos para viejos frmacosEn los ltimos aos un grupo de inhibidores selectivos de MAO-A, han sido rediseados buscando convertirlos en antidepresivos eficaces. Los resultados no han sido muy promisorios, sin embargo, quiero mencionar dos de ellos, los cuales parecen tener mayor eficacia: Blefloxatona y Brofaromina.

Nuevos diseos para viejos frmacosLa Selegilina una inhibidora selectiva de la MAO-B, pero que puede ser no selectiva si es usada en dosis altas, estimula produccin de xido ntrico e incrementa la accin de las catecolaminas. Viene en la forma de parches drmicos.

Actualmente tienen molculas rediseadas en fase clnica de investigacin las siguientes farmacuticas: Wyeth, Organon, Glaxo y Bristol.

Antidepresivos del grupo TRI (DOV Pharmaceutical Inc./Merck, DOV 21,947).

La formulacin de medicamentos ms eficaces depender de que entendamos los mecanismos patolgicos responsables de producir la enfermedad.

Podemos decir que los medicamentos antidepresivos actuales, no slo producen remisin en la mitad de los pacientes, sino que la generalizacin de su uso, ha cambiado favorablemente el curso natural de una enfermedad compleja.

La depresin alcanzar en la prxima dcada, el segundo lugar entre las enfermedades ms incapacitantes, cuyos costos directos e indirectos, alcanzan cifras en el orden de miles de millones de dlares.

Creemos que cada da que pasa, nos acercamos ms a la meta ltima de cualquier tratamiento mdico: Mejorar la calidad de vida del paciente.

Jos ngel Savinsavinontsantos@verizon.net.do

Rafael JohnsonRaf.johnson@verizon.net.do

Pedro Pablo Paredespppv2003@yahoo.com Enlace a PDF artculo completo haciendo clic aqu:http://cdnp.org.do/docs/revistadigital2006/antidepresivos_antesahoraydespu_s.pdf