Anticuerpos Monoclonales Anticuerpos Monoclonales contra el EFGRcontra el EFGR

Dra. María Verónica Pereira Díaz, R4Dra. María Verónica Pereira Díaz, R4

Tutora: Dra. Laura VidalTutora: Dra. Laura Vidal

Servicio de Oncología MédicaServicio de Oncología Médica

Hospital Clínic de BarcelonaHospital Clínic de Barcelona

22 Enero 201222 Enero 2012

V Jornada Growing UpTratamiento dirigido a diana:

eficacia y toxicidad

OutlineOutline

• EGFR signalling pathway• Monoclonal antibodies

– Cetuximab– Panitumumab

• Indicaciones clínicas– EFGR mAB in colorectal cancer– EGFR mAB in head and neck cancer

• Toxicidades y su manejo

EGF TGF

Amfiregulina HB-EGF

-celulina Heregulinas

Heregulinas-celulinaNRG2NRG3

EGFR HER2 HER3 HER4

Membrana

Dominio extracelular

DominioTirosín-kinasa

Ligandos

100% Mouse Protein

Mouse

The Development of Monoclonal Antibodies

~10% Mouse Protein

Humanized

~34% Mouse Protein

Chimeric Fully Human

100% Human Protein

cetuximab panitumumab

Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17-23.

(IgG1) (IgG2)

Panitumumab

Panitumumab Inhibits Ligand Binding to EGFR and Dimerization

• A fully human lgG2 monoclonal antibody to EGFR

• High affinity, KD = 5 x 10-11 M• Inhibits ligand-induced EGFR

tyrosine phosphorylation

Inhibition of EGF binding to EGFR

This may lead to: Cell proliferation Cell survival Angiogenesis Metastatic spread

EGF, TGFα or other ligands binding to EGFR

1. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38(1):17-23. 2. Foon KA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58(3):984-990.

Potential relationship between KRAS status and response to epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibodies, alone or in combination with irinotecan, in

chemotherapy-refractive patients.

Wong R , Cunningham D JCO 2008;26:5668-5670

©2008 by American Society of Clinical Oncology

• EXTREME study: Erbitux + platinum/5-FU in first line recurrent and/or metastatic SCCHN– Primary endpoint (OS) was met– Significant improvements in OS, PFS and response rate– Addition of Erbitux did not adversely influence QoL

Breakthrough advances

Erbitux + platinum/5-FU is the first systemic treatment to show an overall

benefit over platinum/5-FU alone in recurrent and/or metastatic SCCHN

Recent developments with Erbitux: Recurrent and/or metastatic SCCHN

EGFR EGFR is a potent mediator of is a potent mediator of radioresistanceradioresistance

• Posibles mecanismos1-3:

– Upregulation of Bcl-2 (down-regulation of apoptotic response induced by RT [or CT])

– Upregulation of DNA repair mechanisms (repair of potential lethal damage RT [or CT] induced)

– Upregulation of cyclin D activating cell proliferation (enlarging proportion of cells in radioresistant phase of cell cycle)

1 Ke Liang MS, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:246–254;2 Mendelshon J. J Clin Oncol 2002;20:1s–13s; 3 Ochs J. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:941–949

CT, chemotherapy

• Blockade of EGFR signal transduction increases RT activity4 and enhances apoptotic response5

4 Huang S-M, et al. Clin Cancer Res 2000;6:2166–2174; 5 Harari P, et al. Int J Rad Oncol 2001:49;427–433

Stage III and IV non-metastatic

SCCHN(n=424)

RT (n=213)

Erbitux + RT (n=211)Erbitux initial dose (400 mg/m2)1 week before RTErbitux (250 mg/m2) + RT (weeks 2–8)b

Erbitux + RT in locally advanced SCCHN: Phase III study design

Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

aInvestigators’ choice; bUAB regimen: Robert F. J Clin Oncol (2001)

R

Primary endpoint: Duration of locoregional control

Secondary endpoints: OS, PFS, RR, and safety

Stratified by

• KPS

• Nodal involvement

• Tumor stage

• RT regimena

Erbitux in locoregionally advanced SCCHN: Efficacy summary

• Erbitux + RT demonstrated significant efficacy benefits over

RT alone

– 20-month increase in median survival

– 26% reduction in risk of death

– 10-month increase in median locoregional control

– 32% reduction in locoregional relapse

Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

Frecuencia

Efecto adverso

>10% - Hipomagnesemia- Aumento en los niveles de enzimas hepáticas- Reacciones cutáneas - Reacciones leves o moderadas en la perfusión

1-10% - Deshidratación- Hipocalcemia- Cefalea- Conjuntivitis- Diarrea, náuseas, vómitos, anorexia.- Reacciones graves relacionadas con la perfusión. - Cansancio

<1% - Blefaritis, queratitis. - TVP, TEP.

Toxicidad por anti EGFR Toxicidad por anti EGFR monoclonal antibodiesmonoclonal antibodies

Grado Lesión Extensión

Síntomas AVD Infección

Grado 1 pápulas / pústulas

<10% +/- prurito / hiperestesia

Grado 2 pápulas / pústulas

10-30% +/- prurito / hiperestesia

Dificulta instrumentale

s

Grado 3 pápulas / pústulas

>30% +/- prurito / hiperestesia

Dificulta básicas

Local: atb tópicos

Grado 4 pápulas / pústulas

cualquiera

+/- prurito / hiperestesia

Extendida: atb iv

2

3

1

ERUPCIÓN CUTÁNEA ACNEIFORME

• Desde una semana antes y durante el tto:

– Lavado diario con agua tibia (no caliente).– Evitar irritantes: NO jabones, perfumes, desodorantes,

lociones con alcohol.– SÍ: geles de ducha basados en aceites / avena.– Uso diario de cremas hidratantes (prevención

sequedad). NO aloe vera.– Evitar:

• Exposiciones al sol (hasta 3 meses después del tto).• Afeitado con navaja (maquinilla eléctrica).• Tintes de cabello con amoniaco.

CONCLUSIONES I

• EGFR juega un papel importante en la regulación de múltiples mecanismos de subsistencia tumoral y su expresión esta asociada con un peor pronóstico.

• En CCR avanzado se ha demostrado el beneficio de los anticuerpos monoclonales Cetuximab y Panitumumab en pacientes KRAS wt ( factor predictivo).

• Es de practica clínica habitual la determinación del estado de KRAS en pacientes con CCR avanzado.

CONCLUSIONES II

• En carcinoma de cabeza y cuello avanzado se ha demostrado la eficacia del Cetuximab en regímes basados en platino. No existe marcador predictivo de respuesta.

• El rush acneiforme es una toxicidad característica de estoa agentes y en CCR avanzado se asocia a mayor beneficio clínico.

• Un manejo adecuado de las toxicidades permite menos interrupciones en el tratamiento.

MUCHAS GRACIAS!