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Antibióticos: Herramienta para contribuir a su uso seguro

Dr. Fernando GonzálezMedico Asistente – SCEeI – Htal dePediatría “Prof. Dr.J.P.Garrahan” – CABA –Argentina

Santa Fe 2013

“El comienzo, es la parte mas importante deun trabajo”. Platón

Santa Fe 2013

“Una imagen, es mas útil que mil palabras.”Napoleón Bonaparte

Clínica Pediátrica

1976 1982 1984 1987 1988 1990

Infectologia

1992 1993 1994 1995 1996 1998 2003 2004

Títulos

1982 1989 2004

Actividad Docente

2007 2008 2009 2011 2012 2013

CABA 2013

No afeitarmeNo lavar los platos “noche”

Cenar “con velas”

• Falta de Suministro Energía Eléctrica (01/04 -11/04/2013)

Cenar “con velas”

Etc…

Aparecen “canas” en la barbaLavarlos “a la mañana”

Bañarme, vestirme, soñar “con velas”

Etc…

CABA 2013

Santa Fe 2013

Beta - lactamicos

MacrolidosAminoglucosidos

MisceláneasTópicos

Abril Mayo Junio Julio Agost o

Generalidades

AminoglucosidosGlicopeptidos Final

Santa Fe 2013

(I) Generalidades

Investigación Clínica

DefinicionesDefiniciones

Grupos de Riesgo

Nomenclatura

Santa Fe 2013

(I) Generalidades

Antimicrobianos

FarmacocinéticaFarmacocinéticaFarmacodinamia

Interacciones

Efectos Adversos

Santa Fe 2013

(I) Generalidades

Antibióticos - Embarazo

Antibióticos – Recién Nacidos

Prescripción Segura

Que ven?

Cuadrado Grande

Cuadrado Mediano

Cuadrado Chico

Cuadrado c/fondo ocre

Cuadrado c/fondo marrón

Cuadrado c/fondo claro

Flor c/centro ocre

Flor c/centro rojo

Flor c/pétalosazules

Flor c/pétalosrojos

1 4 64 16 24 24 16 24 24 16768 pétalos

Modelo IRIS

• Información • RIesgo• Solución

®

• Solución• ® Registro

Santa Fe 2013

(I) Generalidades

Grupos de Riesgo

Grupos de Riesgo

Santa Fe 2013

(I) Generalidades

Nomenclatura

Nomenclatura (1)

• Precaución:

• Interacciones medicamentosa

• Absorción con alimentos

Nomenclatura (1)

• Reacciones Adversas

• Contraindicaciones• Contraindicaciones

• Embarazo

Nomenclatura (2)

• Información para el paciente

• Disfunción Renal

• Disfunción Hepática

Embarazo: FDA

• A• B• C• D• D• X

Manual de Prescripción Pediátrica, 16ª edicion. Taketomo C.K, PharmaD, Hodding J.H, PharmaD, Kraus D.M., PharmaD

Santa Fe 2013

(I) Generalidades

Antimicrobianos

Infecciones: Terapia

Antimicrobianos

Antibióticos Quimioterapicos

Antimicrobianos: Cronología

CloranfenicolTetraciclina

1929 1935 1941 1947 1948

Penicilina

Sulfonamidas Estreptomicina

Antimicrobianos: Desarrollo

Antimicrobianos: Cronología Resistencia

Uso Racional de Medicamentos

• Necesidad clínica• Dosis• Periodo• Bajo costo• Bajo costo

OMS 1988

Clasificación antibióticos

• Efecto bacteriano• Mecanismo de acción• Composición química

ACTA MEDICA 1998;8(1):13-27

Clasificación antibióticos: Efecto Bacteriano

Bactericida Bacteriostático

Penicilinas Tetraciclinas

Lisis y Muerte

InhibeDesarrollo y

Multiplicación

PenicilinasCeflosporinasAminoglucosidosRifampicinaQuinolonasMonobactamicosPolimixinas

TetraciclinasEritromicinaSulfonamidasNoboviocinaCloranfenicol

ACTA MEDICA 1998;8(1):13-27

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(I) Generalidades

FarmacocinéticaFarmacocinéticaFarmacodinamia

Farmacocinética: TérminosTermino (Abreviatura)

Definición

Concentración Máxima(Cmax)Concentración Mínima(Cmin )Clearence(Cl)

Máxima concentración de la droga – final infusión

Mínima concentración de la droga – previo dosis subsiguiente

Cantidad de sangre, en la cual toda la droga es removida (renal y no renal) por unidad de tiempo(Cl)

Volumen de Distribución (Vd)Constante de Eliminación (ke)Vida – media (t 1/2)Biodisponibilidad(F)

Área Bajo Curva (ABC)

y no renal) por unidad de tiempo

Volumen de fluido, en el cual una droga se dispersa

Cl/Vd

Tiempo que tarda en clarearse la 1/2 de la droga del plasma

Fracción de la droga administrada que alcanza circulación sistémica

Medida de la exposición total de la droga

ActividadAntimicrobiana

PK/PD –ObjetivoTerapia

Definición Drogas

Concentración dependiente con efecto post –antibiótico

(Cmax)/CIM Muerte bacteriana, proporcional máxima, relativa CIM del microorganismo

AminoglucosidoFluorquinolonasDaptomicina

Terapia Antimicrobiana Optima: Relación PK/PD

antibiótico

Tiempo –dependiente

Tiempo dependiente con efecto post -antibiótico

T>CIM

ABC/CIM

Muerte bacteriana, proporcional a la cantidad de tiempo en que laconcentración de la droga, es mantenida por encima de la CIM del microorganismo

Muerte bacteriana, proporcional a la cantidad de droga total expuesta, relativa a la CIM del microorganismo

ß – lactamicosPenicilinasCefalosporinasCarbapenem

VancomicinaClindamicinaLinezolid

PacienteAbsorciónDistribuciónMetabolismoEliminación

Antimicrobiano Bacteria

Farmacodinamia

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Eficacia Terapia Antimicrobiana µg/m

L 1.0

10.0

100.0

St.pn R (CIM: 2.0)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Tiempo posterior a la administración: hs

[ ant

ibió

tico]

:µg/m

L

St.pn S (CIM: 0.1)

Antibiótico A – EV (vida 1/2 : 6 hs)Antibiótico B – EV (vida 1/2 : 1 h)Antibiótico C – VO (vida 1/2 : 1 h)

0.1

• Farmacocinética (PK):

Eficacia Terapia Antimicrobiana

SangreAbsorción

Dosis

Tiempo

SangreAbsorción

DistribuciónMetabolismo

Excreción

• Farmacocinética (PK): Absorción• Extravascular Intravascular

(IM – VO – SC – Mucosa)


Droga Factores Fisiológicos

Peso molecularIonizaciónSolubilidad

pH localFlujo sanguíneo

pH gástrico alcalinoVaciado gástrico

enlentecidoIncremento permeabilidad

mucosa intestinal,Peristalsis irregular

• Farmacocinética (PK): Distribución • Vd (Volumen de Distribución)


Droga

• Farmacocinética (PK): Distribución


H20

• Farmacocinética (PK): Distribución


Albumina

Drogas

Bilirrubina

Drogas

• Farmacocinética (PK): Excreción


Bilis

Riñón

• Farmacocinética (PK): Excreción


Filtrado glomerular

RN: 30% - 60%

Vida ½ Prolongada

PK

Optimizar Terapia Antimicrobiana

PD

CIM

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(I) Generalidades

Interacciones

Interacciones de Antibióticos

Acción Resultado

SinergiaAdiciónCompetencia

Mayor – Individual (1 + 1 = 3)Igual Individual (1 + 1 = 2)Individual vs Individual

AntagonismoPost - antibiótico

Menor (1 + 1 = 0)1 sin antibióticos

Sinergia

+

Penicilina

Penicilina

+

Aminoglucósido

Aminoglucósido

Adición

+

Carbenicilina

Carbenicilina

+

Cefalotina

Cefalotina

Antagonismo

+

Penicilina

Penicilina

+

Tetraciclina

Tetraciclina

Efecto Post - antibiotico

Penicilina

Dosis 12 hs

Interacciones Medicamentosas

Droga A Droga B

Sistema Enzimático CYP

Bilis

Fase I Fase II

Riñón

Taketomo 2009, 16 Ed

CYP

Sistema Enzimático CYP

Fase I Fase II

Estimula

Inhibe


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(I) Generalidades

Efectos Adversos

Efectos Adversos

Efecto Adverso: Definición

• Reacción adversa ante una droga antimicrobiana, que puede comprometer uno o mas órganos o sistemas

Burke A. Cunha MD. Medical Clinics of North America - Volume 85, Issue I(January2001) Copyright c 2001 W. B. Saunders Company

Efecto Adverso: Clasificación

• Efecto Adverso Serio1. Ocasiona la muerte2. Amenaza la vida del paciente3. Determina la hospitalización – prolonga3. Determina la hospitalización – prolonga4. Produce discapacidad – incapacidad

persistente o significativa5. Ocasiona anomalía congénita

• Efecto Adverso No Serio

Efecto Adverso: Severidad

1. Leve2. Moderada3. Grave

ANMAT – Disposición 6677/10

• Reacción Adversa Medicamentosa• Reacción Adversa Medicamentosa

Inesperada• Reacción Adversa Medicamentosa Seria• Reacción Adversa Medicamentosa Seria

Efectos Adversos

• Clase ß – Lactamicos Fiebre - Rash

Macrolidos Gastrointestinales

• Especifico


Convulsiones Imipenem

Fotosensibilidad Tetraciclinas

Efectos Adversos

• HematológicosDroga Neutropenia Anemia Eosinofilia Plaquetopenia


ß -Lactamicos

+ + + +

Efectos Adversos

• Reacciones de HipersensibilidadDroga Fiebre Rash Anafilaxia


ß -Lactamicos

+ + +

Efectos Adversos

• Fiebre por drogas:�Historia �Bradicardia relativa�Apariencia “no toxica”�Apariencia “no toxica”� Laboratorio

Efectos Adversos

• Fiebre por drogas:

FrecuenteBarbitúricosMetildopa

FrecuenteAlopurinolIsoniacida

InfrecuenteAminoglucosidosMacrolidosMetildopa

PenicilinasCefalosporinasDifenilhidatoinaTMSDiuréticos

IsoniacidaAINEBeta –Bloqueantes

MacrolidosClindamicinaCloranfenicolVancomicinaLinezolid

Efectos Adversos

• Fiebre por drogas:FrecuenteBarbitúricosMetildopa

FrecuenteAlopurinolIsoniacida

InfrecuenteAminoglucosidosMacrolidosMetildopa

PenicilinasCefalosporinasDifenilhidatoinaTMSDiuréticos

IsoniacidaAINEBeta –Bloqueantes

MacrolidosClindamicinaCloranfenicolVancomicinaLinezolid

Mas comunesAtropina Anfotericina BAsparaginasaBarbituricosBleomicinaCefalosporinas

InterferonMetildopaPenicilinasFenitoinaProcainamida

QuinidinaSalicilatos (dosis altas)EstreptomicinaSulfonamidas

Menos Comunes

Fiebre relacionada Drogas

Menos Comunes AlopurinolAntihistaminicosAzatioprimaCarbamazepinaCimetidinaCistplatinoColistimetatoDiazoxidoAcido folicoHidralazina

HidroxiureaImipenemYodurosIsoniacidaMercaptopurinaMetoclopramidaNifedipinaAINENitrofurantoina

PentazocinaProcarbazinaPropiltiouraciloRifampicinaEstreptocinasaTriamtirenoVancomicina


Mas comunesAtropina Anfotericina BAsparaginasaBarbituricosBleomicinaCefalosporinas

InterferonMetildopaPenicilinasFenitoinaProcainamida

QuinidinaSalicilatos (dosis altas)EstreptomicinaSulfonamidas

Menos Comunes

Fiebre relacionada Drogas

Menos Comunes AlopurinolAntihistaminicosAzatioprimaCarbamazepinaCimetidinaCistplatinoColistimetatoDiazoxidoAcido fólicoHidralazina

HidroxiureaImipenemYodurosIsoniacidaMercaptopurinaMetoclopramidaNifedipinaAINENitrofurantoina

PentazocinaProcarbazinaPropiltiouraciloRifampicinaEstreptocinasaTriamtirenoVancomicina


Efectos Adversos

• Neurológicos�Encefalitis�Convulsiones�Bloqueo neuromuscular�Ototoxicidad�Ototoxicidad


Efectos Adversos

• Pulmonares• Cardiacos


Efectos Adversos

• Gastrointestinales�Nauseas – Vómitos�Diarrea asociada C difficile�Diarrea no – asociada C difficile�Diarrea no – asociada C difficile


Efectos Adversos

• Hepáticos�Hepatitis�Colestasis�Necrosis hepatica�Necrosis hepatica


Efectos Adversos

• Nefrotoxicos�Toxicidad glomerular�Toxicidad tubular�Nefritis intersticial�Nefritis intersticial�Necrosis tubular aguda


Efectos Adversos

• Metabólicos• Misceláneas


Naranjo: Score de ProbabilidadEfectos Adversos

• Cuestionarios: 1 – 10• Respuestas: Si – No – Desconoce

Si No Desconoce

1. Existen reportes previos concluyentes, vinculados a dicha reacción?

+1 0 0

Si No Desconoce

5. Existen causas alternativas que puedanjustificar la reacción?

−1 +2 0

Naranjo: Score de ProbabilidadEfectos Adversos

Categoría Score

DefinitivoProbablePosible

≥95 – 81 – 5Posible

Improbable1 – 50

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(I) Generalidades

Antibióticos - EmbarazoAntibióticos - Embarazo

Antibióticos – Recién Nacidos

Drogas y Embarazo

• Antimicrobianos: Pasaje Transplacentario

Drogas y Embarazo

Antimicrobiano Trimestre Potencial Efecto Adverso

Aminoglucosido 2, 3 (gentamicina) Ototoxicidad

Beta - lactamico 3 (cefotaxima) Ninguno

Carbapenem 3 (imipenem) Convulsiones

Macrolidos 2, 3 (eritromicina) Ninguno

Tetraciclinas 3 Depresión crecimiento óseoAnormalidades dentariasHernia inguinal (posible)

TrimetoprimaSulfonamidas

1, 23

Teratogenica (animales)Hemolisis (deficit G6PD)Kernicterus (potencial)

Remington & Klein. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 7th Ed

Factores de Riesgo en el Embarazo

• Potencial teratogenico • Clavesa)Datos Disponiblesb)Riesgo – Beneficio b)Riesgo – Beneficio


Factores de Riesgo en el Embarazo

A B C D X─ Beta – lactamicos

MacrolidosCarbapenemMetronidazolClindamicina

Polimixina BClaritromicinaImipenemQuinolonasCloranfenicol

AminoglucosidosTetraciclinasNeomicinaLinezolidTigeciclina

─

ClindamicinaQuinupristin-dalfopristin

CloranfenicolRifampicinaTMSVancomicina

Tigeciclina


Drogas y Lactancia

• Contraindicaciones: �RN – Lactantes con Galactosemia�Madres con TBC Activa o No Tratada�Madres VIH + (OMS?)

Drogas y Lactancia

�Madres VIH + (OMS?)�Madre HTLV�Madres Radioterapia�Madres Quimioterapia�Madres Adictas Drogas (Ilegales)


• Contraindicaciones:

Drogas y Lactancia

Drogas Citotóxicas Efecto Recién Nacido

CiclofosfamidaMetotrexate

NeutropeniaNeutropeniaMetotrexate

CiclosporinaDoxorrubicina

Neutropenia


• Contraindicaciones:

Drogas y Lactancia

Radioterapia Radioactividad Leche Humana

Yodo 131Tc 99

2 a 14 días15 hs a 3 días Tc 99 15 hs a 3 días


Antimicrobianos y Lactancia


Antimicrobiano Concentraciónleche materna [mg/L]

Dosispotencial lactante(mg/kg/dia)

Dosis habituallactante(mg/kg/dia)

Riesgo TeóricoSeguridad droga

Eritromicina2 gr/dia 3.2 0.48 15 – 50

EstenosisHipertrofica Piloro . 2 gr/dia

Azitromicina1 gr (2 dias), 500 mg/dia (3 dias)

3.2

2.8

0.48

0.42

15 – 50

5 – 30

Hipertrofica Piloro . Distress GIDistress GI

TMS (80/400)3 tabletas c, 12 hsdurante 3 días

2.0 (T)5.3 (S)

0.3 (T)0.8 (S)

6 – 10 (T)75 – 150(S)

Anemia hemolítica (S), lactantes déficit G6PD

Tetraciclina2 gr/dia 0.4 - 2 0.3 25 - 50

Anormalidades dentarias




Dosispotencial lactante(mg/kg/dia)

Dosis habituallactante(mg/kg/dia)

Riesgo TeóricoSeguridad droga

Metronidazol2 gr 45.8 6.87 7.5 – 30 Mutagenico2 gr400 mg, c 8hs, 3 - 4 días

45.815.5

6.872.44

7.5 – 30 7.5 – 30

Mutagenico“in vitro”

Cloranfenicol250 mg, c 6 hs, 7 – 10 días500 mg, c 6 hs, 7 – 10 días

2.8

6.1

0.43

0.92

50 – 75

50 – 75

Depresión medula ósea (idiosincrática)Síndrome “bebe gris” (improbable)



Categoría

Metronidazol2 gr 45.8

Cloranfenicol500 mg, c 6 h, 6.1


500 mg, c 6 h, 7 – 10 días

6.1

Eritromicina2 gr/dia

3.2

Tetraciclina2 gr/dia

0.4 - 2


• Preguntas & Respuestas:1.Es necesaria la droga?2.Puede minimizarse la exposición?3.Edad y condición del lactante?

Drogas y Lactancia

3.Edad y condición del lactante?4.Frecuencia de administración?5. Interacciones con drogas prescriptas RN?


Drogas y Recién Nacidos

Drogas en Recién Nacidos

• Drogas no usadas rutinariamente RN: Droga Potencial Efecto Adverso

Tetraciclina Depresión crecimiento óseoAnormalidades dentarias

Cloranfenicol Colapso circulatorioAlteración síntesis proteínasDepresión medula óseaSíndrome “bebe gris”

TMS Desplazamiento bilirrubina (kernicterus)Incrementa riesgo de hemolisis (G6PD)

Ceftriaxone Potencial desplazamiento bilirrubinaNo administrar con fluidos “calcio”


Santa Fe 2013

(I) Generalidades

Prescripción Segura

Prescripción Segura en Niños

• Apellido y Nombre• Diagnostico• Alergias• Referencia Medica• Edad • Edad • Peso• Dosis • Tratamiento Concomitante• Vía de Administración• Duración del Tratamiento



Item Resultado

Apellido y Nombre Nombre

Diagnostico NO

Alergias NO

Referencia Medica SIReferencia Medica SI

Edad NO

Peso NO

Dosis SI (?)

Tratamiento Concomitante

NO

Vía de Administración

SI (?)

Duración del Tratamiento

SI (?)


Item Resultado

Apellido y Nombre NO

Diagnostico NO

Alergias NO

Referencia Medica NOReferencia Medica NO

Edad NO

Peso NO

Dosis SI (?)

Tratamiento Concomitante

NO

Vía de Administración

SI (?)

Duración del Tratamiento

SI


• Evitar Errores

SI NO

0.5 mg .5 mg

2 mg 2.0 mg


2 mg 2.0 mg

10 mg 10mg

100.000 UI 100000 UI

• Notificación de Eventos Adversos a Medicamentos• Título de la Notificación : DRESS por ATB B-lactámicos

• F.78- País: ARGENTINA . Provincia, Estado o Distrito: C.A.B.A.

• Tipo de evento adverso: Evento adverso farmacológico

• Datos del Paciente: NS. Historia Clínica: 932324. Peso: 17 Kg. Edad: 7 años. Sexo: Masculino

• Descripción del evento adverso: DRESS por ATB B-lactámicos. Rash máculopapular eritematoso de distribución generalizada a tronco y

• extremidades. Conjuntivitis eritematosa, afectación de palmas y plantas. Hemorragia subconjuntival. Afección renal y hepática. Fiebre. leucopenia

• Exámenes complementarios relevantes: 29/8/12: E:4% Plaq:118000/mm3 Cr: 2.14mg/dl Ur: 57mg/dl 30/8/12 E: 5% GOT: 505UI/L GPT: 64 UI/L

• FAL: 127 meq/L

• Diagnóstico presuntivo y condiciones médicas relevantes: Cardiopatía congénita crónica (ventrículo único, estenosis pulmonar). Neumonía,

• endocarditis.

• Medicación concomitante: gentamicina, ranitidina, meropenem, dipirona, bicarbonato de sodio

• Resultado:

• - Requirió tratamiento (Susp. ATBs y dipirona. Adm. difenhidramina y loratadina) • - Requirió tratamiento (Susp. ATBs y dipirona. Adm. difenhidramina y loratadina)

• MEDICAMENTO

• Genérico / N.Comercial Frecuencia y vía de adm. Com ienzo Final Uso Nº de dosis Vencimiento Lote o Seri e• PENICILINA G SODICA 880000 U c/ 4hs. EV. 17/08/12 30/08/12 antibiótico 0

• CEFALOTINA SODICA 420mg c/4hs. EV 19/08/12 27/08/12 antibiótico 0

• cefalotina- 440mg c/4hs. EV 27/08/12 30/08/12 antibiótico 0

• ¿La suspensión o reducción de dosis del medicamento sospechado causó la disminución o desaparición del evento adverso? : Si

• ¿La re exposición al medicamento sospechado generó el mismo o similar evento adverso? : No sabeI

• Imputabilidad: Probable

• Intensidad de la reacción: Grave

• Código ATC: J01CE01 - Penicilina G sódica

• Fecha de comienzo del evento: 29-08-2012

• Fecha de notificación: 07-09-2012

• Marcela Rousseau (Laura Anzoise).• Efector Periférico Hospital Garrahan

• Teléfono: (+54-11) 4308-5324

• E-mail: [email protected]

• Tipo• Lugar• Datos Filiatorios• Descripción

Notificación de Evento Adverso Medicamentoso

Imputabilidad• Descripción• Exámenes complementarios• Enfermedades predisponentes• Medicación concomitante• Tratamiento

Imputabilidad

• Ninguna droga es “absolutamente” segura o efectiva

• Identificar Grupos de Riesgo• Enunciar “potenciales” Efectos

Recordar

• Enunciar “potenciales” Efectos Adversos

• Comunicar “aparición” de Efectos Adversos ”

Mes Día

Mayo 11

Junio 8

Julio 27

Dr FG

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