antibiòticos

Inmunización pasiva

Consiste en la administración de suero, o con mayor fre-cuencia, inmunoglobulinas que contienen anticuerpos pro-tectores frente al agente infeccioso. Está indicada cuando hahabido exposición reciente a la infección o puede estarlo enbreve y no existe vacuna, o ésta va a tardar en conseguir unestado de inmunidad rápido. Los anticuerpos pasivos pue-den proceder de animales vacunados o de personas inmu-nes por haber padecido la infección o haberse vacunado. Lasinmunoglobulinas de procedencia animal han caído endesuso por el riesgo de complicaciones graves (enfermedaddel suero y reacciones anafilácticas). Actualmente, sólo seadministran como antivenenos en las picaduras de insectoso mordeduras de reptiles y en el tratamiento del botulismo.

La inmunización pasiva de procedencia humana puedeser de dos tipos:

1. Inmunoglobulinas inespecíficas obtenidas de sue-ros de múltiples donantes o de personas hiperinmunes.Sólo se usan de forma esporádica: profilaxis de la hepatitisA en viajeros a aéreas hiperendémicas y del sarampión enniños inmunodeprimidos con alto riesgo de contagio.También se usan en la prevención de infecciones bacteria-nas en niños con SIDA.

2. Inmunoglobulinas específicas que pueden emple-arse en la profilaxis de diversas infecciones, si es posible aso-ciando la vacuna correspondiente, aunque en sitios deinyección diferentes, para que no se inactiven. Las más usa-das son la de la hepatitis B tras exposición o en recién naci-do de madre infectada, la de la varicela en inmunodepri-midos, la de la rabia postexposición y la del tétanos y ladifteria.

Las inmunoglobulinas específicas producen escasosefectos secundarios, generalmente locales, que están rela-cionados con el sitio de inyección.

Bibliografía

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Bases terapéut icas de la infección bacter iana Capí tu lo 4

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h INTRODUCCIÓN. En la selección del agente o losagentes antimicrobianos para el tratamiento de una infec-ción determinada entran en juego una serie de factores quedeben ser considerados por el clínico y que incluyen lanaturaleza de la infección, las características del huésped ylas propiedades de los diferentes antimicrobianos; ademásdel conocimiento o sospecha bien fundamentada del pató-geno o patógenos involucrados, la prevalencia local de resis-tencia antibiótica, el lugar de la infección y la convenienciade asociar dos o más antimicrobianos. Se analizan a conti-nuación algunos de estos factores que deben necesariamen-te integrarse en el proceso de selección del tratamiento anti-biótico idóneo para una infección determinada.

j IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICOMICROBIOLÓGICO

Antes de iniciar el tratamiento, se realizará de formasistemática el examen y la recogida de muestras, siempre

Bases terapéuticas de lJ. Garau A lemany y M.

4

1633

que ello sea posible. La tinción de Gram de líquidos orgá-nicos normalmente estériles puede ser crucial y permiteorientar el tratamiento inicial. Aún hoy es, de hecho, laprueba de diagnóstico rápido de mayor valor. Es especial-mente útil en el examen del LCR, del líquido sinovial, delperitoneal y del pleural. El examen de heces tambiénpuede ser muy útil: la presencia de polimorfonuclearespermitirá una orientación inicial de la causa de la diarrea.La progresiva incorporación a los laboratorios de micro-biología de métodos inmunológicos (aglutinación conlátex, ELISA) permite el diagnóstico rápido de algunosprocesos. Nuevas técnicas moleculares, como la reacciónen cadena de la polimerasa (PCR) y la utilización de son-das de DNA, permiten la identificación de virus, bacteriasy otros microorganismos; sin embargo, su interpretaciónno está, en general, perfectamente delimitada y no sehallan todavía a disposición del clínico de forma habitual.Por todo ello sigue siendo imprescindible la recogida y transporte adecuados al laboratorio de las muestras per-tinentes para el aislamiento, identificación y estudios de sensibilidad antimicrobiana de los microorganismosinvolucrados.

a infección bacteriana Rodr íguez Carba l le i ra

Parte XI I Enfermedades infecciosas

En cualquier caso, en la mayoría de las situaciones a lasque se enfrenta el clínico no será posible determinar elmicroorganismo causal de la infección antes de iniciar el tratamiento antibiótico. Por ello, la elección del régimenempírico más adecuado se realizará de acuerdo con elconocimiento previo de los agentes patógenos involucra-dos dependiendo de la edad, el cuadro clínico, el lugar dela infección, el estudio inmunitario y otros factores, asícomo de la prevalencia de resistencia local.

j IMPORTANCIA DEL SITIO DE INFECCIÓN

El sitio de la infección es un factor determinante alescoger el antibiótico, pues es necesario alcanzar la con-centración adecuada en esa localización para erradicar lainfección. En general, se considera que en aquellas zonasen que las defensas están presentes (células fagocitarias,anticuerpos, complemento), la concentración de antibióti-co debe igualar o superar la concentración mínima inhibi-toria (CMI) del microorganismo infectante; donde estosmecanismos defensivos faltan o son insuficientes, comoen el LCR o las verrugas en las válvulas cardíacas, seránnecesarias concentraciones 5-10 veces superiores a la CMIo incluso a la concentración mínima bactericida (CMB), almenos en el caso de los antibióticos betalactámicos.

La distribución corporal de los antimicrobianos esbuena en la mayoría de los líquidos y tejidos, sin embargo,existen excepciones que es necesario conocer. En el caso demeningitis deben utilizarse antibióticos bactericidas, cuyascaracterísticas (liposolubilidad) aseguren su penetración através de la barrera sangre-LCR, por ejemplo, el cloranfeni-col, que alcanza fácilmente concentraciones bactericidasen LCR frente a los patógenos meníngeos tradicionales.Otros antibióticos, como los betalactámicos alcanzan con-centraciones suficientes debido al incremento de permea-bilidad de la barrera durante la meningitis. En el núcleo delas vegetaciones de las válvulas cardíacas, las bacterias sue-len quedar protegidas de la acción de los mecanismos dedefensa habituales; además, en estas condiciones su creci-miento es más lento, por lo que disminuye su sensibilidada los antibióticos. Todo ello obliga a utilizar agentes bacte-ricidas que penetren en el seno de la verruga, administra-dos por vía parenteral a dosis altas y durante un tiempoprolongado. En determinadas circunstancias, la infecciónósea es refractaria al tratamiento antibiótico por dificultadde acceso del agente antimicrobiano al lugar de la infec-ción (secuestro, isquemia). Generalmente, esto se observaen pacientes con vasculopatía (p. ej., diabéticos). Por ello,se recomienda la administración de dosis elevadas de anti-bióticos y durante largo tiempo, a pesar de lo cual en oca-siones no se erradica la infección por persistencia delmicroorganismo fuera del alcance del antibiótico. La faltade fenestración capilar en determinados sitios (próstata yhumor vítreo) dificulta la llegada de los antibióticos a estossitios. Para salvar esta dificultad en algunos casos se recurrea la inyección directa in situ del agente antimicrobiano(inyección intravítrea).

La penetración del antibiótico en el interior de los abs-cesos es pobre y además existen factores locales que puedendificultar la acción de algunos agentes antimicrobianos.Así, los aminoglucósidos, la eritromicina y la clindamici-na son menos activos en presencia de pH ácido; los amino-glucósidos también se ven obstaculizados por la presencia

1634

de detritos de neutrófilos y en medio anaerobio; la presen-cia de enzimas hidrolíticas y ambiente hiperosmolar pue-den inactivar o dificultar la acción de los betalactámicos.A pesar de todo, algunos abscesos pueden responder al tra-tamiento médico exclusivo, tal es el caso del absceso cere-bral, hepático y pulmonar. Sin embargo, esto puede no sersuficiente en abscesos de gran tamaño, lo que ocasionarála necesidad de drenaje quirúrgico. En el absceso pulmonar,el drenaje bronquial sumado a la acción del antibióticohace generalmente innecesaria la cirugía. En la cavidadperitoneal la mayoría de abscesos requieren drenaje qui-rúrgico; ocasionalmente, en especial en casos de infecciónanaerobia exclusiva, el metronidazol puede evitar la cirugíadebido a su buena difusión en el interior del absceso y suelevada actividad bactericida.

Los cuerpos extraños dentro del organismo son unlugar de fácil asiento de infecciones que no responden altratamiento médico. En estas condiciones, y por razonesno bien conocidas, es difícil o imposible erradicar la infec-ción (p. ej., válvulas protésicas, implantes articulares, caté-teres, cálculos, etc.), por lo que se precisa su extracción siquiere garantizarse una curación definitiva.

j COMBINACIÓN DE FÁRMACOS

Una regla fundamental de la antibioterapia es intentarconseguir la máxima especificidad. Ello significa que si elagente infeccioso es conocido, debe tratarse con un anti-biótico activo y con un espectro de acción reducido paraminimizar las repercusiones sobre la flora normal, coloni-zación y sobreinfección de microorganismos resistentes,reducir costes y disminuir los efectos adversos. Existen, sinembargo, situaciones en las que estará indicado utilizardos o más antimicrobianos simultáneamente. Los objeti-vos de estas combinaciones son:

1. Impedir o retrasar la aparición de resistencias. Enalgunas infecciones existen mutantes resistentes en el senodel foco de infección que confieren resistencia frente a unantibiótico determinado. En esta situación, su utilizaciónsupondrá la selección de estas mutantes resistentes, con elconsiguiente fracaso terapéutico. Un ejemplo paradigmáti-co lo constituye la tuberculosis: 1 de cada 105-106 microor-ganismos son mutantes resistentes espontáneas a un agen-te antituberculoso; por lo tanto, para evitar esta situaciónse administran dos o más fármacos. En ocasiones, la selec-ción de estas mutantes resistentes se ve favorecida porsituaciones en las que la concentración alcanzada en sueropor el antibiótico es próxima a la CMI o cuando el antibió-tico no accede bien al lugar de la infección. En estos casoses necesario añadir otro antimicrobiano con un mecanis-mo de acción diferente, a fin de minimizar la posibilidadde selección de mutantes resistentes. Otros antibióticosque presentan este tipo de riesgo son la rifampicina frenteal estafilococo, y aquellos que se utilizan en el tratamientode infecciones por P. aeruginosa (imipenem, penicilinasanti-Pseudomonas, cefalosporinas, ciprofloxacino, etc.)

2. Aumentar el espectro de cobertura en infeccionespolimicrobianas o en pacientes con infección grave sinorientación etiológica precisa. Esta situación puede ser unacerteza (caso de disponer de cultivo o tinción de Gram) opuede ser sólo una sospecha. En este último caso se inclui-rían los pacientes graves, por ejemplo, aquellos afectados

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de neutropenia con fiebre, los hospitalizados con neumo-nías graves y aquellos con shock séptico. Las infeccionesson con frecuencia polimicrobianas en la infección intra-abdominal, la infección pélvica en la mujer, el abscesocerebral y mal perforante plantar en el diabético. Las com-binaciones recomendadas para algunos de los ejemplosmencionados podrían ser: en el caso de infecciones intra-abdominales, un agente activo frente a anaerobios y otrofrente a bacilos gramnegativos (BGN) aerobios; en el abs-ceso cerebral, el metronidazol, por su buena penetraciónen esta zona y su actividad frente a Bacteroides, es apto aso-ciado con un betalactámico para cubrir los microorganis-mos aerobios; en los casos de enfermos graves sin confir-mación de infección polimicrobiana o sin una orientaciónetiológica precisa suele utilizarse la combinación de unaminoglucósido y una cefalosporina de tercera generacióno una penicilina anti-Pseudomonas. En cualquier de loscasos mencionados, la combinación terapéutica debe sus-tituirse por monoterapia —siempre que esto sea posible—cuando se haya logrado identificar el agente o los agentescausales.

3. Búsqueda de efecto aditivo (actividad combinadaequivalente a la suma de sus actividades por separado) o sinérgico (actividad combinada superior a la suma de las individuales). El efecto sinérgico o aditivo es fácilmen-te comprobable in vitro, pero en raras ocasiones puededemostrarse in vivo. Los ejemplos más utilizados en estesentido son: betalactámicos + aminoglucósidos frente aenterococos, estreptococos del grupo viridans y P. aerugino-sa; trimetoprima + sulfametoxazol frente a BGN entéricosy Pneumocystis carinii.

4. Disminuir la toxicidad. Desde el punto de vista teó-rico, un objetivo claro de la combinación de antimicrobia-nos es reducir la dosis de uno o varios de los fármacos utilizados para minimizar su toxicidad. Sin embargo, nohay datos firmes que permitan utilizar combinaciones coneste fin.

Finalmente, las combinaciones de antibióticos tienenuna serie de inconvenientes que deben considerarse: pue-den producirse incompatibilidades fisicoquímicas entrelos agentes combinados, pueden crear antagonismos invivo, pueden favorecer la aparición de multirresistencias,pueden aumentar el riesgo de yatrogenia y pueden elevarel coste.

A continuación se describen los antimicrobianos especí-ficos atendiendo a sus características microbiológicas,aspectos farmacológicos de interés clínico, principales indi-caciones y efectos adversos más frecuentes. En las tablas 4-1 y 4-2 se especifican algunos datos farmacocinéticos úti-les y las dosis sistémicas recomendadas en el adulto, asícomo la etiología más frecuente y el tratamiento de elec-ción de algunas enfermedades infecciosas. No se ha preten-dido ser exhaustivos ya que una información más detalladadel tratamiento puede encontrarse en los capítulos de estaparte correspondientes a infecciones específicas.

j ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

Los betalactámicos son una familia de antibióticos conuna estructura básica común, el anillo betalactámico, queactúan bloqueando la actividad transpeptidasa de las pro-teínas transportadoras de penicilina (PBP), de forma que

interfieren en la biosíntesis de la pared celular conducien-do a la muerte de la célula bacteriana por efecto osmóticoo digestión por enzimas autolíticas. Su acción bactericidaes lenta, y es máxima a concentraciones 4 veces superioresa las CMI; su eficacia está directamente relacionada con eltiempo de exposición de la bacteria al antibiótico más quecon la concentración de éste en el medio. El mecanismo deresistencia más común que presentan las bacterias frente a este familia es la producción de betalactamasas. Las enzi-mas hidrolizan el anillo betalactámico; su síntesis estámediada por genes cromosómicos o plasmídicos. Unsegundo mecanismo de resistencia es la pérdida de afini-dad por las PBP, como ocurre en el caso de los estafilococosresistentes a la meticilina y de los neumococos resistentesa la penicilina. Finalmente, el tercer mecanismo de resis-tencia es una pérdida de capacidad de penetración dentrode la célula bacteriana. A veces dos o más de estos meca-nismos actúan en consonancia en un aislado en concreto.

Penicilinas

Las penicilinas naturales son la penicilina G (bencilpe-nicilina) y penicilina V (fenoximetilpenicilina). Su espectrode actividad incluye: estreptococos b-hemolíticos grupos Ay B, neumococo, estreptococos del grupo viridans, estrep-tococos anaerobios y microaerófilos, enterococos, esta-filococos, Neisseria y Bacteroides orales (Porphyromonas yPrevotella). Actualmente, la inmensa mayoría de los estafilo-cocos son productores de penicilinasa. Un número conside-rable de cepas de N. gonorrhoeae producen betalactamasas ysu prevalencia es alta en muchas partes del mundo. Asímismo, en España se aíslan con frecuencia creciente cepasde N. meningitidis con sensibilidad disminuida a la penici-lina (CMI de 0,1-1 mg/ml); por otra parte, la producción debetalactamasas por esta especie es excepcional. Aproxi-madamente el 40 % de las cepas de neumococo presentanresistencia a la penicilina (resistencia parcial o de bajo nivel:CMI de 0,1-1 mg/ml; resistencia de alto nivel: CMI > 1 mg/ml).Por otra parte, se está asistiendo a un progresivo incremen-to en la resistencia a penicilina de algunos estreptococos del grupo viridans, enterococos y bacteroides orales. La peni-cilina G sigue teniendo una excelente actividad frente aClostridium spp (excepto C. difficile), Fusobacterium spp, Erysi-pelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Pasteurella mul-tocida, fusoespiroquetas, T. pallidum, Leptospira, Streptobaci-llus moniliformis y Actinomyces israelii. La penicilina G, dadasu inestabilidad en medio ácido, se administra únicamen-te por vía parenteral. Su semivida plasmática es corta, enparte motivada por una secreción tubular rápida que haceaconsejable su administración cada 4-6 horas. Asociada aprocaína o a benzatina, su inyección por vía intramuscu-lar proporciona una absorción lenta y sostenida que sematerializa en concentraciones en sangre durante horas odías, respectivamente. La penicilina V, más estable enmedio ácido, sólo se administra por vía oral. En general, lapenicilina G sigue siendo el tratamiento de elección eninfecciones por estreptococos de los grupos A y B, neumo-nía neumocócica a dosis adecuadas, endocarditis porestreptococos del grupo viridans, sífilis, leptospirosis, mio-necrosis por Clostridium, tétanos, carbunco y erisipeloide.La penicilina benzatina puede utilizarse en el tratamien-to de las faringitis estreptocócicas, en el tratamiento de la sífilis y en la prevención de recurrencia de fiebre reu-mática.

1635


BetalactámicosPenicilinas

Ampicilina

Amoxicilina

Cloxacilina

Carbenicilina

Mezlocilina

Penicilina G

Penicilina V

Piperacilina

Ticarcilina

Inhibidores de la betalactamasaAmoxicilina/ácido

clavulánico

Ampicilina/sulbactam

Piperacilina/tazobactam

CarbapenemesImipenem

Meropenem

0,5-1 g/6-8 h p.o.0,5-2 g/4-6 h p.o.

0,25-1 g/8 h p.o.1-2 g/4-6 h i.v.

0,5-1 g/4-6 h p.o.1-3 g/4-6 h i.v.

400-600 mg/kg/día i.v. o i.m.


Sal sódica 1-4 x 106 UI/2-4 hProcaína 600.000-

1.200.000 UI/12-24 h i.m.Benzatina 600.000-

2.400.000 UI/1-3semanas i.m.

0,5-1 g/6-8 h p.o.

3-4 g/4-6 h i.v.


500-875 mg/125mg/8-12 hp.o.

875-1.750 mg/125-250 mg/8 h i.v.

750 mg/375 mg/8-12 h p.o.1-2 g/0,5-1 g/6 h i.v.

4 g/0,5 g/6-8 h i.v.

0,5-1 g/6-8 h i.v.500 mg/12 h i.m.

0,5-1 g/6-8 h i.v.

17

17

94

50

50

55

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50

50

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20

20

Dosis y principales datos de farmacocinéticaUNIÓN A PROTEÍNAS

ANTIBIÓTICO DOSIS (%)

Tabla 4-1

1636

1

1

0,5

1,1

1,1

0,5

1

1,3

1,1

1

1,1

1,1

1,1

1

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

No hay datos

Sin cambios

Sin cambios

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 1-2 g/6 hFG 10-30: 1-2 g/8 hFG < 10: 1-2 g/12 h

FG > 30: sin cambiosFG 10-30: 0,5 g/12 hFG < 10: 0,5 g/24 h

FG > 10: sin cambiosFG < 10: 0,5-2 g/6-8 h

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 3 g/6 hFG 10-30: 3 g/8 hFG < 10: evitar

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 1-3 g/6 hFG 10-30: 1-3 g/8 hFG < 10: 2 g/12 h

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: g/8 hFG 10-30: g/12 h

FG > 30: sin cambiosFG 10-30: 250-500 mg/8 hFG < 10: 250-500 mg/12 h

FG > 30: sin cambiosFG 10-30: 3 g/8 hFG < 10: 3 g/12 h


FG > 50: sin cambiosFG 10-50: 500-

875 mg/125 mg/12 hFG < 10: 500-

875 mg/125 mg/24 h

FG > 50: sin cambiosFG 10-50: 2 g/1 g/8-12 hFG < 10: 2 g/1 g/24 h

FG > 40: sin cambiosFG 20-40: 2 g/0,25 g/6 hFG < 20: 2 g/0,25 g/8 h

FG 50-80: 0,5-1 g/8 hFG 10-50: 0,5-1 g/12 hFG < 10: 0,5-1 g/24 h

FG 50-80: sin cambiosFG 10-50: 0,5-1 g/8 hFG > 10: 0,5-1 g/día

SEMIVIDA AJUSTE DE DOSIS

(H) INSUFICIENCIA HEPÁTICA INSUFICIENCIA RENAL


MA

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. Fot

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Betalactámicos (cont.)Monobactámicos

Aztreonam

CefalosporinasCefaclor

Cefadroxilo

Cefalexina

Cefamandol

Cefazolina

Cefixima

Cefmetazol

Cefonicid

Cefotaxima

Cefotetán

Cefoxitina

Cefpodoxima

Cefradina

Ceftazidina

Ceftibuteno

1-2 g/8-12 h i.v. o i.m.

0,25-0,5 g/6-8 h p.o.

0,5-1 g/8-12 h p.o.

0,5-1 g/6-8 h p.o.

1-2 g/4-6 h i.m. o i.v.

0,5-2 g/8 h i.m. o i.v.

200-400 mg/12-24 h p.o.

1-2 g/8-12 h i.m. o i.v.

1-2 g/24 h p.o. o i.v.

1-2 g/6-8 h i.m. o i.v.

1-2 g/12 h i.m. o i.v.

1-2 g/4-8 h i.m. o i.v.

200-400 mg/12 h p.o.

0,5-1 g/6-8 h p.o., i.m. o i.v.

1-2 g/4-8 h i.m. o i.v.

200-400 mg/12-24 h p.o.

60

25

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80

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98

40

90

17

20

10

70

70

Dosis y principales datos de farmacocinética (continuUNIÓN A PROTEÍNAS


Tabla 4-1

1,7

0,8

1,2

0,9

0,8

1,8

2,5

8

4,5

1

3,5

1,8

2,2

0,9

0,8

3,7

Sin cambios (evitar dosisaltas)

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

FG > 50: sin cambiosFG 10-50: 0,5-1 g/8 hFG < 10: 1 g/díaFG > 50: sin cambios

FG > 10: sin cambiosFG < 10: 0,5 g/12 h

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 0,5 g/12 hFG 10-30: 0,5 g/díaFG < 10: 0,5 g/36 h


FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 2 g/8 hFG 10-30: 1 g/8 hFG < 10: 1 g/12 h

FG 10-50: 0,5-1 g/8-12 hFG < 10: 0,5-1 g/día

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 200 mg/díaFG < 30: 100 mg/día

FG > 10: sin cambiosFG < 10: monitorizar

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 1 g/díaFG 10-30: 1 g/48 hFG < 10: 1 g/96 h

FG > 50: sin cambiosFG 10-50: 1-2 g/8 hFG < 10: 1-2 g/12 h


FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 1 g/12 hFG 10-30: 1 g/24 hFG < 10: 0,5 g/día

FG > 50: sin cambiosFG 10-50: 200 mg/díaFG < 10: no administrar


FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 1-2 g/8-12 hFG 10-30: 1-2 g/12-24 hFG < 10: 0,5-1 g/12-24 h

FG > 10: sin cambiosFG < 10: 200 mg/día

ación)SEMIVIDA AJUSTE DE DOSIS


(continúa)

1637


Betalactámicos (cont.)Cefalosporinas (cont.)

Ceftizoxima

Ceftriaxona

Cefuroxima

Moxalactam

AminoglucósidosAmikacina

Espectinomicina

Estreptomicina

Gentamicina

Neomicina

Netilmicina

Tobramicina

GlucopéptidosTeicoplanina

Vancomicina

LincosaminasClindamicina

MacrólidosAzitromicina

Claritromicina

Diritromicina

1-3 g/8-12 h i.m. o i.v.

1-2 g/8-12 h i.m. o i.v.

Axetilo: 250-500 mg/8-12 hp.o.

0,5-4 g/8-12 h i.v.

15-20 mg/kg/día i.v. o i.m.en 1-2 dosis

2-4 g/día i.m.

0,5-1 g/12-24 h i.m. o i.v.

3-5 mg/kg/día i.m. o i.v. en1-3 dosis

1 g/6 h p.o.



6 mg/kg/día i.m. o i.v.

1 g/12 h i.v.125-500 mg/6 h p.o.3-5 mg intratecal

150-450 mg/6-8 h p.o.300-900 mg/6-8 h i.v. o i.m.

500 mg/día en 1-3 dosis

250-500 mg/12 h p.o.

500 mg/día p.o.

30

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10

10

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10

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10

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10-50

80

10-50

70

15-30

Dosis y principales datos de farmacocinética (continuUNIÓN A PROTEÍNAS


Tabla 4-1

1638

1,7

1,1

1,3

2,2

2-3

1,5

2,5

2

3

2-2,5

2

40-70

6

2,5-3

40

4-5

40

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Medir niveles

Disminuir dosis

Disminuir dosis

Disminuir dosis

Disminuir dosis

Disminuir dosis

FG > 80: sin cambiosFG 50-80: 1 g/8 hFG 30-50: 1 g/12 hFG 10-30: 0,5 g/12 hFG < 10: 0,5 g/día

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 0,5 g/8-12 hFG 10-30: 0,5 g/12-24 hFG < 10: 0,5-1 g/día

FG > 30: sin cambiosFG 10-30: 750 mg/12 hFG < 10: 750 mg/día

FG > 80: sin cambiosFG 50-80: 3 g/8 hFG 10-50: 2 g/12 hFG < 10: 1 g/12-24 h

FG > 50: Sin cambiosFG 30-50: 9-12 mg/kg/díaFG 10-30: 4-9 mg/kg/díaFG < 10: 2-4 mg/kg/día

Sin cambios

FG > 50: 0,5-1 g/díaFG 10 -50: 0,5-1 g/1-3 díasFG < 10: 0,5-1 g/3-4 días

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 2,5-3 mg/kg/díaFG 10-30: 1-1,5 mg/kg/díaFG < 10: 0,5-1 mg/kg/día

FG > 10: Sin cambiosFG < 10: no utilizar



FG > 50: 200-400 mg/díaFG 30-50: 100-200 mg/díaFG < 30: 100 mg/día

FG 50-80: 1 g/díaFG 10-50: 1 g/3-5 díasFG < 10: 1 g/7 días

Sin cambios

FG > 40: sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

ación)SEMIVIDA AJUSTE DE DOSIS



MA

SS

ON

, S.A

. Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n d

elito

.

Enoxacino

Norfloxacino

Ofloxacino

Pefloxacino

RifamicinasRifabutina

Rifampicina

SulfamidasCotrimoxazol

(trimetoprima/sulfametoxazol)

Sulfadiazina

Sulfametoxazol

TetraciclinasClorhidrato de tetraciclina

Clortetraciclina

Demecloclicina

200-400 mg/8-12 h i.v.

400 mg/12 h p.o.

200-400 mg/12 h p.o.

400 mg/12-24 h p.o.

150-300 mg/día p.o.

10 mg/kg/día p.o. o i.v.(máximo 600 mg/día)

160 mg/800 mg/8-12 hp.o., i.m. o i.v.

2-4 g 1.a dosis; luego 1 g/4-6 h p.o. o i.v.

1 g/8-12 h p.o., i.v. o i.m.

1-2 g/día p.o. o i.v. en 2-4 dosis

1-2 g/día p.o. o i.v. en 2-4 dosis

10 mg/kg/día p.o. en 2-4 dosis

35

15

25

25

85

75

50-70

45

70

65

47

91

Macrólidos (cont.)Eritromicina

Espiramicina

Josamicina

Midecamicina

Roxitromicina

QuinolonasÁcido nalidíxico

Ácido pipemídico

Ciprofloxacino

30-50 mg/kg/día en 2-4 dosis

1-2 g/12 h p.o.

0,5-1 g/8-12 h p.o.

600 mg/8-12 h p.o.

300 mg/día p.o. en 1-2 dosis

1 g/6 h p.o.

400 mg/12 h p.o.

250-750 mg/12 h p.o.

40-90

10

15

45

95

90

30

30

Dosis y principales datos de farmacocinética (continUNIÓN A PROTEÍNAS


Tabla 4-1

5

2-4

5-6

10

45

3

10

12

10

8

6

12

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Disminuir dosis

Sin cambios

Disminuir dosis

Disminuir dosis

Disminuir dosis o evitar

Disminuir dosis o evitar

Evitar

Evitar

Evitar



FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 300 mg/díaFG 10-30: 200 mg/díaFG < 10: 100 mg/día

Sin cambios

FG > 50: sin cambiosFG 10-50: 150 mg/díaFG < 10: 75 mg/3 días

Sin cambios

FG > 30: sin cambiosFG 10-30: 160 mg/800

mg/díaFG < 10: 80 mg/400

mg/día

FG > 50: sin cambiosFG 30-50: 0,5-1 g/6 hFG 10-30: 0,5-1 g/8-12 hFG < 10: 0,5-1 g/12-24 h


FG > 50: sin cambiosFG < 50: evitar



1,5-2

4

1,5

1

10

1,5

3

4

Disminuir dosis

Disminuir dosis

Disminuir dosis

Disminuir dosis

Disminuir dosis

Disminuir dosis

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios

Sin cambios



FG > 10: sin cambiosFG < 10: 0,5 g/día

uación)SEMIVIDA AJUSTE DE DOSIS


(continúa)

1639


Tetraciclinas (cont.)Doxiciclina

Minociclina

Oxitetraciclina

OtrosCloranfenicol

Metronidazol

Polimixina B

Polimixina E (colistina)

100 mg/12-24 h p.o. o i.v.

200 mg 1.a dosis; luego 100mg/12 h p.o. o i.v.

1-2 g/día p.o. o i.v. en 4 dosis

50-100 mg/kg/día p.o., i.v.o i.m. en 4 dosis

250-750 mg/8-12 h p.o. oi.v.

15-25 x 103 U/kg/12 h i.m.

2,5-5 mg/kg/día p.o.1,5-2,5 mg/kg/día i.m. o i.v.

en 2-3 dosis

93

76

20-40

60

20

0

75

Dosis y principales datos de farmacocinética (continUNIÓN A PROTEÍNAS


Tabla 4-1

FG, filtrado glomerular (ml/min).

Etiología más frecuente y tratamiento de elección de

DIAGNÓSTICO CIRCUNSTANCIAS CONCRETAS ETIOL

Tabla 4-2

Fiebre tifoidea

Brucelosis

Sepsis en pacienteesplenectomizado

Osteomielitis

Absceso cerebral

Meningitis

Adulto (también en casosde drogadicción i.v.)

En diabéticos (pie)

Ontogénico

Posquirúrgico o postraumático

SIDA

15-50 años

> 50 años, alcohólicos o enfermos inmunodeprimidos

Posquirúrgica o postraumática

Salmonella typh

Brucella meliten

Streptococcusinfluenzae, Ne

Staphylococcuenterobacteri

Polimicrobiana:grampositivos

Polimicrobianoviridans + ana

S. aureus, ente

Toxoplasma go

N. meningitidisH. influenzae

N. meningitidisH. influenzae,y enterobacte

Pseudomonas S. pneumonia

1640

18

15-20

9

3-4

7-8

5

3

Sin cambios

Sin cambios

Evitar

No pasar de 2 g/día ni de14 días

Mitad de dosis

Sin cambios

Sin cambios


Sin cambios


Sin cambios

Sin cambios

Evitar

FG > 80: sin cambiosFG 50-80: 2,5 mg/kg/díaFG 30-50: 1,5 mg/kg/díaFG 10-30: 1,5 mg/kg/2-3 díasFG < 10: 1,5 mg/kg/5 días

uación)SEMIVIDA AJUSTE DE DOSIS


algunas enfermedades infecciosas

OGÍA MÁS FRECUENTE TRATAMIENTO DE ELECCIÓN

i

sis

pneumoniae, Haemophilusisseria meningitidis

s aureus (en ocasionesas o estreptococos)

enterobacterias, cocos y anaeróbicos

: estreptococos del grupoerobios + enterobacterias

robacterias

ndii

, S. pneumoniae,

, S. pneumoniae, Listeria monocytogenesrias

aeruginosa, S. aureus, e, enterobacterias

Fluorquinolona, ceftriaxona, cotrimoxazol

Doxiciclina + rifampicina,Doxiciclina + estreptomicina

Cefotaxima o ceftriaxona

Cloxacilina. Si se sospecha bacilosgramnegativos (tinción Gram), cefalospo-rina de tercera generación

Clindamicina + ciprofloxacino; si haycelulitis grave asociada, imipenem opiperacilina/tazobactam

Cefalosporina de tercera generación +metronidazol

Cloxacilina (vancomicina si MARSA) +cefalosporina de tercera generación +rifampicina

Pirimetamina + sulfadiazina

Cefotaxima o ceftriaxona

Cefalosporina de tercera generación; si sesospecha L. monocytogenes, añadirampicilina; si se sospecha P. aeruginosa,ceftazidina + aminoglucósido intravenosoo intratecal

Vancomicina + ceftazidina

© M

AS

SO

N, S

.A. F

otoc

opia

r si

n au

toriz

ació

n es

un

del

ito.


Meningitis (cont.)

Colecistitis, colangitis ysepsis de origen biliar

Enfermedad inflamatoriapélvica, salpingitis,absceso tuboovárico

Endocarditis

Artritis séptica

Infección no complicadade las vías urinarias:cistitis

Infección complicada delas vías urinarias

Uretritis

Otitis externa maligna

Faringoamigdalitisexudativa

Neumonías de lacomunidad

Shunt ventriculo-peritoneal

SIDA

Sobre válvula nativa sininsuficiencia cardíaca

Sobre válvula nativa conaparición de insuficienciacardíaca o asociada aneumonitis o meningitis

Sobre válvula protésica(precoz)

Adulto

Postraumático o postoperatorio

No gonococia

Gonococia

Arcanobacterium

Adultos sanos (5-40 años)

Adultos con enfermedades subyacentes

Aspiración/absceso depulmón

Estafilococos pnegativos, Proenterobacteria

Cryptococcus nM. tuberculosaséptica por H

EnterobacteriasBacteroides, C

Chlamydia trachgonorrhoeae,Streptococcu

Estreptococos Streptococcu

S. aureus, enteStreptococcu

S. aureus, enteStaphylococcspp, difteroide

S. aureus, S. pyenterobacteria

S. epidermidis, enterobacteria

EnterobacteriasStaphylococc

Enterobacterias

C. trachomatis

N. gonorrhoeae

P. aeruginosa

S. pyogenes, otArcanobactermononucleos

M. pneumoniaeC. pneumoniaH. influenzae

Igual y además:H. influenzae,

Prevotella melaspp, Fusobacaerobios y ana

Etiología más frecuente y tratamiento de elección de

DIAGNÓSTICO CIRCUNSTANCIAS CONCRETAS ETIOL

Tabla 4-2

MARSA, Streptococcus aureus resistente a meticilina.

lasmocoagulasa-pionibacterium acnes,s

eoformans, is, sífilis, meningitisIV

, enterococos,lostridium spp

omatis, Neisseria Bacteroides spp,s spp, enterobacterias

del grupo viridans,s bovis, enterococo

rococo, neumococo,s pyogenes

robacterias,us epidermidis, Candidas

ogenes, N. gonorrhoeae,s

S. aureus, P. aeruginosa,s

(Escherichia coli),us saprophyticus

, P. aeruginosa, enterococo

ros estreptococos,ium haemolyticum,is infecciosa

, S. pneumoniae, e, Legionella spp,

S. pneumoniae, enterobacterias

ninogenica, Bacteroidesterium spp, estreptococoserobios

Vancomicina + ceftazidina ± rifampicina

Igual que para > 50 años, pero siCryptococcus, amfotericina B + 5-flucitosina; fluconazol + 5-flucitosina

Tuberculosis: tuberculostáticos

Penicilina anti-Pseudomonas + metronidazol, o imipenem, o piperacilina/tazobactam

Cefoxitina + doxiciclina, oamoxicilina/ácido clavulánico +doxiciclina; clindamicina + gentamicina

Penicilina G o ampicilina + gentamicina

Penicilina G + cloxacilina + gentamicina

Vancomicina + gentamicina + rifampicina.Si Candida, amfotericina B + 5-flucitosina

Cloxacilina o cefalosporina de primerageneración + aminoglucósido. Si sesospecha gonococia: cefalosporina detercera generación

Vancomicina + ciprofloxacino o aztreonam

Cefalosporina oral o fluorquinolonas,fosfomicina trometanol

Cefalosporina de tercera generación openicilina anti-Pseudomonas ofluorquinolona ± aminoglucósido

Doxiciclina o azitromicina

Ceftriaxona o fluorquinolona

Ceftazidina, penicilina anti-Pseudomonas,ciprofloxacino

Penicilina G, amoxicilina.Alternativa: macrólidos

Macrólido, amoxicilina-clavulánico,cefalosporina de segunda generación

Cefalosporina de tercera generación ±eritromicina

Clindamicina, amoxilicina-ácido clavulánico

algunas enfermedades infecciosas (continuación)

OGÍA MÁS FRECUENTE TRATAMIENTO DE ELECCIÓN

1641


Aminopenicilinas. Se caracterizan por poseer un gru-po amino en la cadena lateral acilo del núcleo peniciláni-co. Existe una serie de preparados disponibles cuyas dife-rencias son mínimas desde el punto de vista de actividadantimicrobiana, pero cuyas diferencias en su farmacologíaclínica son notables. Retienen la actividad de la penicilinaG y además inhiben a H. influenzae, Enterococcus faecalis,algunas enterobacterias como E. coli, Proteus mirabilis,Salmonella spp, y Shigella spp. Sin embargo, en España, laprevalencia de cepas productoras de betalactamasas plas-mídicas en H. influenzae (hasta el 60 % de las cepas delserotipo b), E. coli (65 %) y Shigella (20-25 %), y en menorgrado en las otras enterobacterias, limitan considerable-mente su espectro real de actividad. Son ligeramente másactivas que penicilina G frente a enterococos y L. monocy-togenes. La amoxicilina se absorbe bien por vía oral, apenasse modifica con la ingestión de alimentos y alcanza nivelespico en sangre de más del doble que con dosis similares deampicilina, por lo que ha reemplazado a ésta en el trata-miento oral; la ampicilina se reserva para la administra-ción intravenosa. Ambos antibióticos se distribuyen bien yalcanzan concentraciones terapéuticas en presencia deinflamación en la mayoría de tejidos, como la pleura, elperitoneo y el espacio subaracnoideo, y en las articulacio-nes. Las concentraciones en orina son altas. Se utilizan enel tratamiento oral de las infecciones respiratorias bacte-rianas de la comunidad como neumonía, sinusitis y otitismedia aguda. La progresiva resistencia de los patógenosprincipales involucrados en la génesis de estas infeccionesobliga a utilizarlas asociadas a un inhibidor de betalacta-masas o a utilizar una cefalosporina oral de segunda gene-ración. Tradicionalmente utilizadas en el tratamiento de lameningitis bacteriana de la comunidad, no deben admi-nistrarse empíricamente en nuestro medio dada la resis-tencia que presenta a ellas el neumococo y a la prevalenciade cepas productoras de betalactamasas en H. influenzae.Su perfil de toxicidad es bajo y las reacciones alérgicas porhipersensibilidad ocurren con igual frecuencia que con la penicilina G. Existe un mayor riesgo de exantema tras laadministración de ampicilina oral, particularmente en lospacientes con mononucleosis infecciosa.

Penicilinas resistentes a la penicilinasa. Se desarro-llaron en respuesta a la diseminación de estafilococos pro-ductores de betalactamasa que destruyen a las penicilinasnaturales y a las aminopenicilinas. Estos agentes inhiben a S. aureus y estafilococos coagulasa-negativos productoresde betalactamasa, así como a S. pyogenes y S. pneumoniae.No tienen actividad frente a enterococos o frente a bacilosgramnegativos aerobios o anaerobios. La meticilina fue laprimera penicilina resistente a la penicilinasa que secomercializó. En España se utilizan penicilinas isoxazóli-cas, primariamente cloxacilina. Son antibióticos de elec-ción en el tratamiento de las infecciones estafilocócicas,dada la prevalencia (> 90 %) de las cepas productoras debetalactamasas. S. aureus resistentes a todos los betalactá-micos se denominan estafilococos resistentes a la meticili-na. Tienen una alteración en la PBP-2 que es causa de estaresistencia. No debe utilizarse ningún betalactámico paratratar las infecciones causadas por estas cepas. Por desgra-cia, alrededor de un 20 % de las cepas de S. aureus aisladasen hospitales españoles, así como casi los dos tercios deestafilococos coagulasa-negativos que producen infecciónnosocomial, son resistentes a metilicina. Los glucopépti-dos son los antibióticos de elección en el tratamiento delas infecciones producidas por las cepas resistentes a lameticilina.

1642

Carboxilpenicilinas. La carbenicilina fue la primerapenicilina activa frente a P. aeruginosa y frente a algunasenterobacterias. La ticarcilina, perteneciente igualmente almismo grupo, es 4 veces más activa que la carbenicilinafrente a P. aeruginosa y ha reemplazado a ésta. Estos prepa-rados se destruyen por la acción de las betalactamasas delos grampositivos y de algunas especies de BGN, pero sonmucho más resistentes a la hidrólisis por las betalactama-sas producidas por Pseudomonas, Enterobacter, Providencia yMorganella. Presentan una menor actividad frente a estrep-tococos que las aminopenicilinas. Tienen, por otra parte,una muy buena actividad frente a Haemophilus no produc-tores de betalactamasa y Neisseria. Su actividad frente a E. coli, Proteus, Salmonella y Shigella es similar a la de laampicilina. Se destruyen por las betalactamasas produci-das por Klebsiella pneumoniae. Utilizadas preferentementepara el tratamiento de infecciones causadas por P. aerugino-sa, actualmente han perdido gran parte de su interés de-bido a la prevalencia de la resistencia a estas capas y a laaparición de nuevos compuestos betalactámicos que lassuperan.

Acilureidopenicilinas. En este grupo se incluye la azlo-cilina, la mezlocilina y la piperacilina. A diferencia de lascarboxilpenicilinas, son derivados de la ampicilina, lo queles confiere una mayor afinidad por las PBP y un tránsitomás rápido a través de los canales porínicos de las bacteriasgramnegativas. Son destruidas por las betalactamasas pro-ducidas por S. aureus, E. coli, Klebsiella y Bacteroides. Detodas ellas, la piperacilina es la que tiene el mayor interésclínico. Posee una excelente actividad frente a diferentesespecies de estreptococos y enterococos. Es la penicilinamás activa frente a P. aeruginosa. Por otra parte, como lasdemás acilureidopenicilinas, es destruida por la mayoríade betalactamasas y, aunque inhibe a algunas especies deKlebsiella y Bacteroides, es inactivada por la mayoría de lasenterobacterias productoras de betalactamasas plasmídi-cas. Su farmacología es igual a la de las restantes ureidope-nicilinas. Combinada con aminoglucósidos es sinérgicafrente a P. aeruginosa y algunas enterobacterias. Combinadacon tazobactam aumenta notablemente su espectro de acti-vidad (v. más adelante).

Efectos adversos

En general, todas las penicilinas son bien toleradas ypoco tóxicas; sus efectos adversos más importantes son lasreacciones de hipersensibilidad cutánea, desde un discretoexantema a una anafilaxis inmediata. Las reacciones acele-radas urticariales y anafilaxis se deben a la presencia deanticuerpos IgE. Todo paciente con antecedentes de habersufrido una reacción acelerada no debería recibir penicili-nas. Ocasionalmente son capaces de producir fiebre; losefectos colaterales gastrointestinales son la diarrea y laenterocolitis, a veces ligada a la producción de la toxina deC. difficile.

Asimismo, ocasionalmente se han descrito neutrope-nia, disfunción plaquetaria y anemia hemolítica. Su neu-rotoxicidad en forma de convulsiones se ha comunicadofundamentalmente en pacientes tratados con penicilina Ga dosis altas en presencia de insuficiencia renal. En cuantoa la toxicidad renal ocasional (nefritis intersticial), bienconocida tras la administración de meticilina, puedeseguir a la utilización de cualquier penicilina. Finalmente,no es raro un aumento ligero y transitorio de las transami-nasas y las fosfatasas alcalinas.

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N, S

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Inhibidores de las betalactamasas

Los inhibidores de la betalactamasa utilizados en clíni-ca humana son el ácido clavulánico, el sulbactam y el tazo-bactam. En general, estos compuestos tienen una activi-dad antibacteriana débil, pero son potentes inhibidores de la gran mayoría de las betalactamasas plasmídicas deimportancia clínica, así como de algunas betalactamasascromosómicas. Restauran la actividad antibacteriana de lasaminopenicilinas, acilureidopenicilinas y cefalosporinasmás antiguas. Actúan como inhibidores suicidas formandoun compuesto estable acilenzima que convierte la betalac-tamasa en un producto inactivo, protegiendo así al beta-lactámico acompañante.

Cada uno de estos inhibidores se utiliza asociado a con-centraciones fijas con un antibiótico betalactámico. Exis-ten pequeñas diferencias de potencia, actividad y farmaco-logía entre los tres inhibidores, aunque en clínica puedenconsiderarse terapéuticamente equivalentes, salvo algunasexcepciones.

Son particularmente efectivos frente a las betalactama-sas producidas por S. aureus, H. influenzae, Moraxella cata-rrhalis, Bacteroides spp y algunas enterobacterias.

El ácido clavulánico se absorbe moderadamente bienpor vía gastrointestinal; se utiliza en combinación conamoxicilina, de forma que ambos ofrecen concentracionespico en sangre prácticamente simultáneas. Por lo general,se administra cada 8 horas y se ha utilizado con éxito en eltratamiento de las infecciones de la piel y del tejido blan-do, en las infecciones respiratorias bacterianas de la comu-nidad, incluyendo infecciones por H. influenzae, neumo-coco y M. catarrhalis, así como en infecciones urinariasproducidas por E. coli y Klebsiella. Se ha utilizado igual-mente en infecciones con participación de microorganis-mos anaerobios. La combinación sulbactam-ampicilinatiene, en general, un espectro de actividad similar. El sulbac-tam es unas 3 veces menos activo que el ácido clavulánico.Tiene, por otra parte, actividad intrínseca frente a Acineto-bacter, hecho de importancia terapéutica. El tazobactamtiene un espectro y una actividad intrínseca parecidos alácido clavulánico, aunque es moderadamente activo fren-te a algunas cefalosporinas cromosómicas. La combinaciónpiperacilina-tazobactam restaura la actividad de la pipera-cilina frente a las bacterias que producen betalactamasasplasmídicas susceptibles a la acción del tazobactam. Suprincipal indicación son las infecciones mixtas intraabdo-minales, las infecciones de tejidos blandos y la neumonía.

No se han descrito efectos tóxicos graves y tienen, engeneral, el mismo perfil de toxicidad que la mayoría de losbetalactámicos.

Carbapenemes

Imipenem. Es el primer carbapenem utilizado en laclínica humana. Es un derivado de la tienamicina y sehidroliza en el riñón por una dihidropeptidasa localizadaen las células epiteliales de los túbulos renales proximales.Por esta razón debe administrarse junto con un inhibidorde la dihidropeptidasa, la cilastatina. No se absorbe por víaoral debido a su inestabilidad en medio ácido. Tiene ungran espectro de actividad, siendo muy activo frente aespecies grampositivas aerobias, particularmente estrepto-cocos, incluyendo E. faecalis y S. aureus. También es activofrente a L. monocytogenes. Tiene una gran actividad frente a

la familia de las enterobacteriáceas, así como frente a H. influenzae, Neisseria y P. aeruginosa, incluyendo las cepasresistentes a las penicilinas anti-Pseudomonas y a las cefa-losporinas. Xanthomonas maltophilia y otros bacilos gram-negativos no fermentadores son en ocasiones resistentes.Además, el imipenem inhibe a la gran mayoría de especiesanaerobias incluyendo B. fragilis. La mayoría de las ce-pas de Clostridium son inhibidas por concentraciones de 1 mg/ml o menores, con la excepción de C. difficile. Asímismo, son inhibidos Fusobacterium spp, Actinomyces,Campylobacter y Yersinia. La mayoría de las cepas deNocardia asteroides son muy sensibles a su acción. Inhibetambién algunas especies de micobacterias y algunas espe-cies de Legionella. Es bactericida y muestra un notable efec-to postantibiótico frente a microorganismos gramnegati-vos. Esta propiedad es particularmente evidente frente a P.aeruginosa, lo que permite una administración menos fre-cuente. Como todos los betalactámicos, su mecanismo deacción se basa en la unión con las PBP, causando lisis bac-teriana. Es, por lo general, resistente a la gran mayoría debetalactamasas que se encuentran en las bacterias que pro-ducen infección en clínica humana, con la excepción dealgunas carbapenemasas, como X. maltophilia. Tiene unasemivida plasmática de alrededor de 1 hora, y se ha utiliza-do en el tratamiento de sepsis, neumonía, infección intra-abdominal, infecciones óseas, endocarditis e infección uri-naria complicada. Su mayor indicación es el tratamientode sepsis nosocomial y de las infecciones mixtas intraab-dominales, pélvicas y de tejidos blandos. Puede tambiénutilizarse como monoterapia en el tratamiento del pacien-te con neutropenia febril.

Es, en general, muy bien tolerado; las náuseas son fre-cuentes en algunos pacientes si se administra muy rápida-mente. El efecto tóxico más importante que limita suposología es la neurotoxicidad en forma de convulsiones,que se dan en menos del 5 % de los pacientes, sobre todoen aquellos con insuficiencia renal.

Meropenem. Es un nuevo carbapenem mucho másestable a la dihidropeptidasa renal humana por lo que norequiere la coadministración de un inhibidor como lacilastatina. Su espectro de actividad es, en general, similaral del imipenem, aunque es discretamente más activo fren-te a microorganismos gramnegativos, particularmente P. aeruginosa; conserva la misma actividad frente a anaero-bios y su actividad es algo menor frente a bacterias gram-positivas. Al igual que imipenem es resistente a la mayoríade betalactamasas, pero es hidrolizado por carbapenema-sas dependientes del cinc. Su farmacología es asimismomuy similar a la del imipenem, y su perfil de toxicidadtambién es parecido, aunque es menos epileptogénico.

La experiencia clínica es limitada; los ensayos realiza-dos hasta el momento muestran su efectividad en el trata-miento de la neumonía, infección intraabdominal, sepsisy episodios febriles en pacientes granulocitopénicos. Laexperiencia creciente en la meningitis ha demostrado cla-ramente su eficacia para esta indicación y parece confir-mar la ausencia de neurotoxicidad.

Monobactámicos

El compuesto activo de esta familia y el único utiliza-do actualmente en clínica humana es el aztreonam. Es un betalactámico monocíclico que inhibe sólo a bacte-rias gramnegativas aerobias o facultativas y no tiene acción

1643


frente a grampositivos o anaerobios. La gran mayoría delas cepas de la familia de las enterobacteriáceas, Haemo-philus, Neisseria, incluyendo cepas productoras de beta-lactamasa, son inhibidas uniformemente por una con-centración inferior a 1 mg/ml. No se absorbe tras su inges-tión oral y tiene una semivida terminal plasmática queoscila entre 1,5 y 2 horas. Apenas se metaboliza, por lo que se acumula en presencia de insuficiencia renal; en estecaso su semivida llega a las 6 horas. Se ha utilizado conexcelente eficacia frente a una gran variedad de infeccio-nes graves por BGN aerobios, incluyendo enterobacterias yP. aeruginosa. Se administra con frecuencia en combina-ción con clindamicina o vancomicina en el tratamientoempírico, con el objetivo de ampliar su espectro de activi-dad. Su reactividad cruzada con penicilinas y cefalospori-nas es prácticamente nula, por lo que se ha utilizado comoalternativa en pacientes con antecedentes de alergia aéstos.

Cefalosporinas

Las cefalosporinas son antibióticos betalactámicos conun anillo dihidrotiazínico de 6 átomos que las diferenciade las penicilinas. Son actualmente los agentes antimicro-bianos más utilizados en clínica médica. Pueden clasifi-carse de acuerdo con su estructura química, diferente far-macología clínica, resistencia a las betalactamasas o porespectro antibacteriano. La clasificación en generaciones,aunque algo arbitraria, sigue siendo todavía útil para el clí-nico. Al igual que las penicilinas, actúan inhibiendo la bio-síntesis de la pared bacteriana y son bactericidas.

Cefalosporinas de primera generación. Estos com-puestos inhiben la mayoría de los estreptococos incluyen-do los b-hemolíticos del grupo A y B, los del grupo viridans,el neumococo, S. aureus y S. epidermidis. Su actividad frentea H. influenzae es pobre y son inactivos frente a estafiloco-cos resistentes a la meticilina, neumococos resistentes a lapenicilina y enterococos. Entre las enterobacterias inhibena E. coli, P. mirabilis y Klebsiella. No son activos frente aSerratia, Enterobacter, Proteus, P. aeruginosa o B. fragilis. Engeneral, la actividad antimicrobiana de las diferentes cefa-losporinas de primera generación es similar; la única dife-rencia consistente es la discreta mayor actividad de la cefa-zolina frente a los BGN. Entre los agentes parenteralessiguen aún vigentes la cefazolina, la cefalotina y la cefradi-na y entre los orales, la cefalexina, la cefradina, el cefadro-xilo y el cefaclor. Este último, muy parecido a la cefalexi-na, tiene una mayor actividad frente a H. influenzae y M. catarrhalis; sin embargo, es hidrolizable por las betalac-tamasas de muchas cepas de estas especies. No menos del25 % de las cepas de E. coli y Klebsiella son resistentesactualmente a las cefalosporinas de primera generación. Lacefazolina es el compuesto parenteral más utilizado por víatanto intramuscular como intravenosa. La cefalexina y la cefradina se absorben bien por vía oral; tras 0,5 g sealcanzan unas concentraciones máximas plasmáticas entre15 y 20 mg/ml. Su semivida es de aproximadamente 1 hora,se excreta prácticamente el 100 % por la orina, lo que supo-ne una concentración alta e inhibitoria para la gran mayo-ría de los microorganismos patógenos urinarios, con laexcepción del enterococo. El cefradoxilo tiene la ventaja depresentar una semivida terminal más larga, lo cual permiteuna administración más cómoda, de 2 veces al día. El cefa-clor, muy utilizado en el tratamiento de la infección respi-

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ratoria, particularmente en el niño, tiene una semividainferior a 1 hora, por lo que requiere una administración aintervalos no superiores a las 8 horas. Las cefalosporinas deprimera generación se han utilizado históricamente en eltratamiento de infecciones respiratorias, cutáneas, urina-rias y como alternativa de comprobada eficacia en la endo-carditis por estreptococos del grupo viridans, en pacientesalérgicos a la penicilina y en la osteomielitis estafilocócica.La prevalencia de resistencia a la penicilina en neumococoy de producción de betalactamasas por H. influenzae y M. catarrhalis han limitado seriamente sus indicaciones enel campo de la infección respiratoria. Sus indicacionesactualmente vigentes son en la profilaxis antibiótica encirugía, donde la cefazolina es considerada de elección paraprevenir la infección por herida operatoria tras cirugía lim-pia, particularmente en cirugía ortopédica y en cirugíaabdominal (tracto gastrointestinal superior).

Cefalosporinas de segunda generación. Con la ex-cepción de la formulación oral cefuroxima-axetilo, todasellas se administran por vía parenteral. La molécula másinteresante es la cefuroxima, una cefalosporina estable a laacción de la mayoría de las betalactamasas plasmídicas y que inhibe la mayoría de las especies grampositivas,incluyendo estreptococos y estafilococos, H. influenzae, N. gonorrhoeae productora de penicilinasa y enterobacte-rias productoras de betalactamasa. No es activa, por otraparte, frente a E. faecalis, B. fragilis o P. aeruginosa. Tieneuna semivida terminal plasmática de 1,5 horas, lo que per-mite su administración cada 8 horas. Aunque penetra en elLCR a concentraciones adecuadas para tratar meningitiscausadas por gérmenes patógenos meníngeos clásicos, nose recomienda su utilización para tal fin en España dada lamejor actividad de las cefalosporinas de tercera generaciónfrente a neumococos resistentes a la penicilina. Por otraparte, las concentraciones alcanzadas son inadecuadaspara tratar meningitis por E. coli o Klebsiella. Su utilidadmáxima reside en el tratamiento de las infecciones respira-toria, urinaria, ósea, de la vía biliar y de los tejidos blandos.La preparación oral, cefuroxima-axetilo, ha demostradoser especialmente útil en el tratamiento de la infección res-piratoria de la comunidad leve a moderada, así como en eltratamiento de las infecciones urinarias y cutáneas. El cefa-mandol es otra cefalosporina parenteral, con excelenteactividad frente a cocos grampositivos. Por su fácil hidróli-sis por algunas betalactamasas plasmídicas clásicas y porposeer el radical metiltiotetrazol en posición 3 con la con-siguiente toxicidad, ha perdido interés, de forma que suuso ha ido limitándose progresivamente. La cefonicida esuna cefalosporina relacionada estructuralmente con elcefamandol, cuya característica principal es una semividaterminal muy larga (4-5 horas). En principio, su actividades similar a la de la cefuroxima y el cefamandol, con la sal-vedad de una menor actividad frente a S. aureus y a neu-mococos resistentes a la penicilina; en este último casopuede tener CMI superior a 32 mg/ml. Se ha utilizado enuna dosis única diaria intramuscular o intravenosa en eltratamiento de las infecciones respiratoria, cutánea y uri-naria. No debería administrarse cuando se sospecha unainfección por neumococo, dada su insensibilidad frente alas cepas resistentes a la penicilina.

La cefoxitina es una cefamicina, esto es, posee un grupo7a-metoxi que le confiere una considerable resistencia a laacción de las betalactamasas, aunque disminuye discreta-mente su actividad frente a las especies grampositivas.Inhibe E. coli y Klebsiella resistentes a las cefalosporinas deprimera generación, no tiene actividad frente a Entero-


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bacter, Citrobacter o P. aeruginosa. Una característica im-portante es su buena actividad frente a B. fragilis y otrosanaerobios. Tiene una semivida terminal de 0,9 horas, seacumula en presencia de insuficiencia renal y requiere, porlo tanto, ajustar la dosis en presencia de ésta. Se utiliza pri-mariamente en el tratamiento de infecciones mixtas, aero-bias y anaerobias, intraabdominales y pélvicas en la mujer.Combinada con doxiciclina es uno de los tratamientos deelección para la enfermedad pélvica inflamatoria. Tambiénse ha empleado extensamente como agente parenteral en la profilaxis de la cirugía colónica. Otra cefamicina decaracterísticas similares a la cefoxitina es el cefmetazol. Esalgo menos activo frente a anaerobios y discretamente másactivo frente a cepas de la familia de las enterobacteriáceas.Posee un grupo metiltiotetrazol en posición 3. La frecuen-cia de reacciones adversas no es bien conocida. El cefote-tán es otra 7a-metoxicefalosporina con una actividadmicrobiológica similar a la de la cefoxitina en cuanto a suactividad antianaerobia y algo superior frente a enterobac-terias. Su diferencia principal es una semivida terminal deunas 4 horas, por lo que puede administrarse 2 o 3 veces aldía. Posee también un grupo metiltiotetrazol que, en algu-nas publicaciones, se ha relacionado con la hipoprotrom-binemia y el sangrado.

Cefalosporinas de tercera generación. Convienedistinguir en primer lugar a las que poseen un grupo ami-notiazolil-iminometoxi, que incluyen la cefotaxima, laceftizoxima, la cefmenoxima y la ceftriaxona. Todas ellastienen una excelente actividad frente a todos los estrepto-cocos, incluyendo el neumococo, pero no inhiben a E. fae-calis. Tienen actividad antiestafilocócica moderada y sonmuy activas frente a H. influenzae y Neisseria, incluyendolas productoras de betalactamasa. Inhiben a la gran mayo-ría de las enterobacteriáceas a concentraciones inferiores a2 mg/ml. En principio no tienen una actividad sostenidafrente a Pseudomonas o a Acinetobacter. La cefotaxima tieneuna semivida terminal de 1 hora y es metabolizada exten-samente a desacetilcefotaxima, cuya semivida es un pocomás larga. Este metabolito es menos activo que el com-puesto padre, pero es más activo que la mayoría de lascefalosporinas de segunda generación y parece que actúasinérgicamente con la cefotaxima en la inhibición de algu-nos microorganismos. Hoy día constituye el tratamientoempírico de elección de las meningitis de la comunidad enEspaña, dada su actividad frente a los neumococos resis-tentes a la penicilina, frente a H. influenzae productores debetalactamasa y frente a N. meningitidis. Con la excepcióndel paciente grave, particularmente del neutropénico, lapresencia del metabolito permite una administración máscómoda cada 8 horas para la mayoría de las infecciones.

La ceftizoxima es muy similar en cuanto a espectro deactividad a la cefotaxima; su diferencia más importante esque no se metaboliza y tiene una semivida más larga quepermite una administración más cómoda, cada 12 horas.La ceftriaxona, de características también similares desdeel punto de vista microbiológico, tiene una semivida ter-minal de aproximadamente 7 horas en el individuo sano.Unos dos tercios se eliminan por la orina, y el resto, porsecreción biliar. Produce unas concentraciones séricas muyelevadas y tiene una alta tasa de unión a las proteínas plas-máticas (95 %). Penetra adecuadamente en el LCR y, juntocon la cefotaxima, constituye el tratamiento de elecciónempírico de las meningitis de la comunidad, como ya seha señalado; las cefalosporinas de tercera generación cons-tituyen los antibióticos de elección en las meningitis porBGN no debidas a P. aeruginosa u otros no fermentadores.

En caso de infección por enterobacterias productoras decefalosporinasa cromosómica de clase I (Enterobacter,Citrobacter, Serratia), el tratamiento con cefalosporinas detercera generación puede seleccionar mutantes establesresistentes a todos los betalactámicos, excepto los carbape-nemes. Por ello, en casos de infección grave deben asociar-se a un aminoglucósido o utilizar otros antimicrobianos.

El moxalactam es realmente una oxacefalosporina, conun átomo de oxígeno que reemplaza al azufre en el anillodual. Posee un grupo metiltiotetrazol en posición 3, estruc-tura que se ha asociado a reacciones adversas tipo disulfi-ram e hipoprotrombinemia relacionada en parte con lacadena lateral ya citada, al interferir con la síntesis de vita-mina K.

El segundo grupo de cefalosporinas de tercera genera-ción que ha de considerarse es el de aquellas con actividadfrente a P. aeruginosa. El prototipo es la ceftazidina, cuyogrupo propilaminocarboxi le confiere una excelente acti-vidad frente a dicho microorganismo —es probablementeel betalactámico de mayor actividad intrínseca frente aél— y frente a otras Pseudomonas, así como a Acinetobacterspp. Discretamente menos activa que la cefotaxima o laceftriaxona frente a especies de estreptococos y 4-10 vecesmenos activa frente a S. aureus, tiene una actividad similarfrente a las enterobacterias. No tiene actividad frente aanaerobios, apenas se metaboliza y se aclara primariamen-te por filtración glomerular con una semivida terminal dealrededor de 1,8 horas. Su penetración en el LCR es ade-cuada, lo cual permite administrarla para tratar las menin-gitis producidas por P. aeruginosa u otros BGN sensibles. Seacumula en presencia de insuficiencia renal, por lo que siésta existe es necesario ajustar la dosis. Se ha utilizado conéxito en el tratamiento de la neumonía, la sepsis de origenurinario, la sepsis primaria nosocomial, la osteomielitis ylas infecciones cutáneas graves debidas a enterobacterias yP. aeruginosa. Sigue siendo de elección en el tratamientoempírico de la fiebre en el paciente granulocitopénico,sola o asociada a otros antimicrobianos. En el tratamientode la meningitis por P. aeruginosa o por enterobacteriasproductoras de cefalosporinasa inducible cabe tener pre-sentes las observaciones del apartado anterior.

Otras cefalosporinas con actividad anti-Pseudomonas,como cefoperazona o cefsulodina, no forman parte actual-mente del arsenal terapéutico en España.

La cefixima, el ceftibuteno y la cefpodoxima son nue-vas cefalosporinas orales de tercera generación. En general,poseen una excelente actividad frente a la mayoría deenterobacteriáceas, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria yStreptococcus sp, pero no son activas frente a enterococos,P. aeruginosa y B. fragilis. La cefixima y el ceftibuteno noson activos frente a S. pneumoniae resistentes a la penicili-na y S. aureus. Su utilización no controlada en la comuni-dad aumenta el riesgo de aparición de resistencias.

Efectos adversos

Las cefalosporinas son, en general, bien toleradas y,como los restantes betalactámicos, raramente tóxicas. Laincidencia de reacciones alérgicas es inferior a la descritacon las penicilinas. Se acepta que alrededor del 10 % de lospacientes alérgicos a las penicilinas presentan reaccionesde hipersensibilidad a las cefalosporinas. Los efectossecundarios observados con más frecuencia son náuseas,vómitos, dolor abdominal y diarrea (en ocasiones por C. difficile) con los preparados orales y con las cefalospori-

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nas que presentan una excreción biliar elevada (ceftria-xona, moxalactam). Las cefalosporinas con un radicalmetiltiotetrazol en posición 3 (cefamandol, cefmetazol,cefotetán, moxalactam) pueden producir reacciones tipodisulfiram tras la ingesta de alcohol y bloquear la síntesisde protrombina, con el riesgo consiguiente de hemorragia.Raramente se ha descrito nefritis intersticial. Las alteracio-nes analíticas más comunes son eosinofilia, neutropenia, ymuy ocasionalmente trombopenia, positividad de la prue-ba de Coombs (la hemólisis es excepcional) y elevaciónmenor de transaminasas y fosfatasa alcalina.

j GLUCOPÉPTIDOS

Vancomicina. Es un antibiótico derivado de Strep-tomyces orientalis, introducido al final de la década de loscincuenta. Los efectos secundarios que causaba el prepara-do inicial y el advenimiento de las penicilinas resistentesa la penicilinasa lo mantuvieron relegado a un segundoplano. La mayor pureza de su formulación actual y el augede las infecciones por estafilococos resistentes a la metici-lina y otros grampositivos han acrecentado notablementesu importancia.

Actúa inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana en un paso previo a los betalactámicos y además tiene una acción inhibidora del RNA; este doble mecanismo deacción parece contribuir al escaso desarrollo de resisten-cias. Es bactericida.

Es activo frente a bacterias grampositivas, especialmen-te S. aureus —incluyendo las cepas resistentes a la meticili-na—, S. epidermidis, S. pyogenes, S. pneumoniae, estreptoco-cos del grupo viridans, enterococos, Corynebacterium spp, L.monocytogenes y Clostridium spp. Recientemente se handescrito algunas cepas resistentes de Staphylococcus hae-molyticus y enterococo. Frente a éste último, la vancomici-na tiene actividad bacteriostática; la asociación con ami-noglucósidos es sinérgica y alcanza un efecto bactericidasiempre que la cepa no presente alta resistencia a éstos. Suabsorción por vía oral es mínima. Se administra por víaintravenosa y en perfusión lenta (60-120 min). Con 1 gpor vía intravenosa se alcanza un pico sérico de 25-40 mg/l;tiene una semivida de 6 horas. Se une a proteínas plasmá-ticas en un 10-50 %; es escasamente metabolizado por elhígado y se elimina por el riñón en forma activa en un 80-90 %. En caso de insuficiencia renal o hepática debenmonitorizarse las concentraciones séricas y ajustarse lasdosis. No se elimina con la hemodiálisis. La vancomicinase difunde bien en la mayoría de tejidos y líquidos orgáni-cos, excepto el LCR. Los efectos secundarios más frecuen-tes son fiebre, escalofríos, flebitis en el punto de infusión yel «síndrome de cuello rojo», que consiste en rubicundezfacial, cervical y torácica, y en alguna ocasión puede acom-pañarse de hipotensión e incluso de shock. Dichos episo-dios se deben a la liberación de histamina y se minimizancon la infusión lenta y diluida del antibiótico. Puede pro-ducirse neutropenia. La ototoxicidad, coclear y vestibular,es poco frecuente y se ha asociado a concentraciones plas-máticas superiores a los 80 mg/ml. La sordera a menudo vaprecedida de acufenos y pérdida de audición de tonos agu-dos y suele ser permanente. La nefrotoxicidad es rara yreversible; suele aparecer cuando se usa simultáneamen-te con otros agentes, como los aminoglucósidos o la am-fotericina B.

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Constituye el tratamiento de elección en infeccionespor estafilococos resistentes a la meticilina y en infeccio-nes graves por grampositivos en casos de alergia inmediataa los antibióticos betalactámicos. En endocarditis por S.epidermidis sobre válvula protésica puede considerarse eltratamiento de elección asociado a un aminoglucósido. Enlas meningitis por S. pneumoniae resistentes a las cefalospo-rinas de tercera generación se ha utilizado por vía sistémi-ca, a veces con suplementación intratecal o asociada arifampicina. Es el antibiótico de elección en la colitis seu-domembranosa, administrado en este caso por vía oral.

Teicoplanina. Es un nuevo antibiótico glucopéptidoderivado de Actinoplanes teichomyceticus, químicamentesimilar a la vancomicina, pero con mayor lipofilia, lo cualresulta en una mayor penetración tisular, semivida termi-nal muy larga, lenta disminución de su concentracióntisular y mejor solubilidad en agua a pH fisiológico.

Al igual que la vancomicina, es bactericida y actúa inhi-biendo la síntesis de la pared celular impidiendo la poli-merización del peptidoglucano, en sitios diferentes de losinhibidos por los betalactámicos. Es activa frente a las bac-terias grampositivas, con un espectro similar a la vancomi-cina. Contra la mayoría de estos microorganismos la teico-planina es 2-4 veces más activa que la vancomicina. Cabedestacar que es más activa que ésta frente a C. difficile, perose inactiva más por la colestiramina.

Se absorbe mal por vía oral. Con 3-6 mg/kg alcanzapicos séricos de 50-100 mg/ml. Tiene una semivida de 40-70 horas. Destaca su alta unión a las proteínas plasmáticas,que es del 90 %; se metaboliza menos del 5 % y se eliminapor el riñón. No se han descrito efectos adversos significa-tivos, tan sólo cabe destacar algún caso de ototoxicidad.Las indicaciones son las mismas que las mencionadas parala vancomicina, con las ventajas de una menor frecuenciade administración, la posibilidad de su administración porvía intramuscular y menor incidencia de reacciones adver-sas. Se aconsejan 6 mg/kg/día en dosis única intramuscularo intravenosa después de 3 dosis de carga cada 12 horas,inicialmente. En el tratamiento de la sepsis estafilocócicagrave (endocarditis, artritis séptica), es recomendable utili-zar dosis superiores, de 12 mg/kg/día.

j CLORANFENICOL

El cloranfenicol inhibe la síntesis proteica mediante suunión reversible con la subunidad 50S del ribosoma bacte-riano, impidiendo así el acoplamiento al RNA de transfe-rencia. Tradicionalmente considerado un antibiótico bac-teriostático, se ha observado in vitro actividad bactericidacontra algunos patógenos meníngeos, como H. influenzae,S. pneumoniae y N. meningitidis. Es activo frente a unaamplia gama de microorganismos: bacterias grampositivasy gramnegativas, espiroquetas, Rickettsia, Chlamydia yMycoplasma. Destaca su actividad frente a los gérmenespatógenos meníngeos antes mencionados, Salmonellatyphi y anaerobios, especialmente B. fragilis. Los mecanis-mos de resistencia descritos son impermeabilidad o inacti-vación por la producción de una acetiltransferasa transmi-sible por vía plasmídica.

Puede administrarse por vía oral o parenteral, aunquela vía intramuscular debe emplearse con precaución, yaque las concentraciones séricas son el 50-75 % de lasalcanzadas por vía intravenosa. Se metaboliza en el hígado


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y se elimina por el riñón en forma inactiva en un 90 %. Sugran liposolubilidad, junto a su pequeño tamaño y bajaunión a proteínas, permiten su fácil difusión en todos lostejidos y líquidos corporales, adquiriendo niveles terapéu-ticos en LCR, donde alcanza concentraciones del 30-50 %de las plasmáticas.

A pesar de su amplio espectro, el cloranfenicol es pocoutilizado debido a su toxicidad medular. Ésta puede ser dedos tipos: a) dependiente de la dosis: depresión medularreversible debida a la inhibición de la síntesis proteica cau-sada directamente por el antibiótico, o b) idiosincrásica:aplasia medular irreversible. En el primer caso puede afec-tar las 3 series sanguíneas y suele ocurrir durante el trata-miento; generalmente, se produce con dosis superiores alos 4 g diarios, y se resuelve retirando el fármaco. El segun-do caso es muy infrecuente (1/25.000-40.000 pacientestratados), ocurre semanas o meses después del tratamien-to, no se relaciona con la dosis ni con la vía de administra-ción, y su mecanismo es desconocido, aunque se le suponeuna base genética. Cabe destacar también el «síndromegris», exclusivo de los neonatos y que provoca una elevadamortalidad. En tratamientos prolongados se han descritoalteraciones neurológicas, como neuritis óptica, oftalmo-plejía, neuritis periférica y otros, en general, reversiblestras suspender el tratamiento. Otros efectos tóxicos menosfrecuentes son: reacciones de hipersensibilidad, síntomasgastrointestinales y sangrados por disminución de síntesisde vitamina K.

Debido al riesgo de toxicidad medular, a la crecienteaparición de resistencias y a la existencia de antibióticosalternativos, el uso de cloranfenicol es actualmente muylimitado. Por estas razones hoy día no está considerado deelección, pero sigue siendo una alternativa válida enrikettsiosis, salmonelosis y casos seleccionados de infec-ción del SNC.

j RIFAMICINAS

Las rifamicinas actúan inhibiendo la RNA-polimerasadependiente del DNA al unirse a la subunidad b de la enzi-ma, impidiendo así el inicio de la síntesis de la cadena deRNA, aunque no su elongación. La rifampicina, la másimportante de este grupo, es activa, en general, frente acocos grampositivos, excepto E. faecalis; la mayoría de ellos—especialmente los estafilococos— son inhibidos con con-centraciones iguales o inferiores a 1,0 mg/ml. Entre las espe-cies gramnegativas es particularmente activa frente a N. meningitidis, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis y H. influenzae.Es el antimicrobiano más activo frente a Legionella y fren-te a la mayoría de cepas de Brucella; son también muy sen-sibles Chlamydia psittaci, C. trachomatis y Coxiella burnetii.Finalmente, es activa frente a diversas especies de mi-cobacterias, sobre todo frente a M. tuberculosis siendo la prevalencia de resistencia inicial todavía muy baja en nuestro país.

La rifampicina tiene una absorción gastrointestinalprácticamente completa; un incremento de la dosis —porencima de los 10 mg/kg— se acompaña de un aumentodesproporcionado de las concentraciones plasmáticasdebido a que se satura su vía de metabolización biliar. Seune en un 80 % a proteínas y, tras metabolizarse en el áreabiliar (desacetilación), se excreta por heces, aunque sufrecierto grado de circulación enterohepática. Se excreta por

la orina un 6-30 %. De forma característica tiñe de colornaranja las secreciones corporales. Su semivida es de 2-5 horas, pero disminuye un 40 % en las 2 primeras sema-nas de tratamiento.

Penetra bien en prácticamente todos los tejidos y líqui-dos corporales, alcanzando concentraciones terapéuticasen líquido pleural, esputo, ascitis, leche, pared de la vejigaurinaria y tejidos blandos. Los niveles en LCR son de 0-0,5 mg/ml en meninges indemnes, y en presencia demeningitis puede alcanzar 1,3-1,5 mg/ml.

El principal inconveniente de la rifampicina es la rapi-dez con que las bacterias desarrollan resistencia alterandola subunidad b de la polimerasa. Por este motivo, la rifam-picina no debe utilizarse en monoterapia y siempre ha deadministrarse en combinación con otro antimicrobiano,excepto en caso de emplearla en la profilaxis de meningitis.

Las actuales indicaciones de la rifampicina son, en pri-mer lugar, el tratamiento de la tuberculosis y otras mico-bacteriosis; combinada con otros fármacos ha posibilitadolos tratamientos cortos hoy estándares. En combinacióncon tetraciclina constituye el tratamiento de elección de labrucelosis; se utiliza asociada a eritromicina en la legione-losis grave y también como alternativa —aunque discuti-da— en el tratamiento de las infecciones estafilocócicasgraves, combinada con diversos antimicrobianos (betalac-támicos, fluorquinolonas, clindamicina, etc.); constituye,combinada con dapsona, el tratamiento de elección de lalepra; por último, se utiliza en la profilaxis de la sepsismeningocócica o de enfermedad por H. influenzae del tipob (10 mg/kg/día durante 4 días o 10 mg/kg/12 horas duran-te 2 días). Se ha empleado también combinada con otrosantimicrobianos para erradicar el estado de portador nasalde S. aureus.

Los efectos adversos más frecuentes son exantemas, sín-tomas gastrointestinales, cefalea e hipertransaminasemiaasintomática hasta un 14 %; la hepatitis se ha descrito enmenos del 1 %, y se caracteriza por una importante coles-tasis; la hepatotoxicidad es más frecuente cuando se asociaa isoniazida, debido a que la rifampicina es un inductorenzimático que acelera la metabolización de la isoniazida aun metabolito intermedio hepatotóxico. El tratamientointermitente se ha relacionado con un mayor índice deefectos secundarios, entre los que destaca un síndromeseudogripal (fiebre, cefalea y artromialgias) que se da en un20 % de los casos tras varios meses de tratamiento, y con lapresencia de anticuerpos dirigidos contra la rifampicina.En casos extremos estos pacientes pueden llegar a desarro-llar nefritis intersticial, necrosis tubular, trombopenia yanemia hemolítica, e incluso llegar a la muerte. Finalmen-te, cabe señalar que se han descrito algunos casos de leuco-penia reversible, alteraciones orgánicas del SNC, conjunti-vitis exudativa, colitis seudomembranosa, «síndrome delhombre rojo» (prurito facial, edema orbitario y vómitos) ypancreatitis.

La rifampicina es uno de los mayores inductores de lasenzimas microsomales hepáticas, por lo que reduce lasemivida de muchos fármacos, entre los que destacan elketoconazol, los corticoides, las sulfonilureas, la digoxina,la quinidina, la L-tiroxina, los anticonceptivos orales y losanticoagulantes.

Rifabutina. Es un derivado de la rifampicina, del quecabe destacar su actividad frente a micobacterias: es variasveces más activa que la rifampicina frente a M. tuberculosis;sigue siendo activa frente a un tercio de las cepas resisten-tes a rifampicina y presenta una mayor actividad frente alcomplejo Mycobacterium avium-intracellulare (MAI).

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Se absorbe bien por vía oral. Su semivida plasmática es de 16 horas, se une a proteínas en el 20 % y se difundebien por los tejidos, especialmente en el pulmón, dondepuede alcanzar concentraciones 10 veces superiores a lasséricas. Su metabolización es similar a la de la rifampicina.En principio, los efectos adversos descritos son similares alos de rifampicina, pero se necesita más información res-pecto a su tolerancia y efectos tóxicos potenciales.

j AMINOGLUCÓSIDOS

Los aminoglucósidos son una familia de antibióticosderivados de diferentes especies de Streptomyces, introduci-dos en la década de los años cuarenta, y químicamenteconstituidos por aminoazúcares unidos por enlaces gluco-sídicos a un anillo de aminociclitol. Una excepción a estaestructura es la espectinomicina, que carece de aminoazú-cares y enlaces glucosídicos. Son bactericidas y actúan atra-vesando la membrana celular por transporte activo, paraunirse posteriormente en distintos puntos de los riboso-mas, inhibiendo la síntesis proteica al impedir la lecturadel tRNA.

Su espectro de actividad abarca, en primer lugar, a lamayoría de los BGN aerobios y facultativos, incluyendoenterobacterias, Pseudomonas y Acinetobacter. También sonactivos frente a S. aureus y la mayoría de cepas de S. epider-midis, pero carecen de actividad frente a bacterias anaero-bias. Su actividad disminuye en medio ácido y/o pobre enoxígeno.

No se absorben por vía oral, alcanzando picos séricos alos 30-90 min de su administración parenteral usual (intra-venosa o intramuscular) que, en el caso de la gentamicina,tobramicina y netilmicina, oscilan entre 7 y 10 mg/ml, y enel caso de la amikacina en torno a los 20 mg/ml. Tienenescasa penetración en LCR, próstata, humor vítreo, hueso,esputo y abscesos. Tópicamente, apenas se absorben, ex-cepto en caso de pérdida extensa de epidermis. Se absor-ben rápidamente del espacio intrapleural o intraperito-neal, pero apenas lo hacen a partir de irrigaciones en lavejiga urinaria, inhalaciones traqueales o administraciónintratecal. No se metabolizan y se eliminan por el riñón,persistiendo concentraciones altas de aminoglucósido enorina durante varios días tras una dosis única.

Su efecto bactericida es rápido y dependiente de la con-centración y tienen un marcado efecto postantibiótico. Enla actualidad se prefiere su administración en una dosisúnica diaria, lo que probablemente aumente su eficaciacon igual o aun menor toxicidad. La principal limitaciónde los aminoglucósidos es su toxicidad renal y ótica (co-clear y vestibular). La nefrotoxicidad se produce en un 5-10 % de los adultos tratados durante 10 días o más y esdebida a lesión tóxica del túbulo proximal con la consi-guiente disminución del filtrado glomerular. La frecuenciade nefrotoxicidad se incrementa con la edad, la deshidra-tación, el uso simultáneo de otros fármacos nefrotóxicos yla dosis utilizada. Se manifiesta de modo característico porun incremento progresivo de la creatinina sérica con con-servación de la diuresis y es habitualmente reversible. Laototoxicidad ocurre en el 3-5 % de los casos, aparece gene-ralmente durante tratamientos prolongados y a menudocon presencia simultánea de insuficiencia renal, originan-do hipoacusia y alteraciones vestibulares, que suelen serpermanentes. Otros efectos secundarios menos frecuentes

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son: depresión neuromuscular secundaria a la disminu-ción de la actividad de acetilcolina, que puede llevar a ladepresión respiratoria (efecto curare), eosinofilia e hiper-transaminasemia.

Son de elección combinados con los betalactámicos enel tratamiento de sepsis grave por BGN y, también en com-binación sinérgica con betalactámicos, en endocarditisenterocócica o estreptocócica y en la fase inicial de laendocarditis estafilocócica. La estreptomicina hoy apenasse utiliza; constituye una alternativa a la rifampicina fren-te a Brucella, como fármaco de segunda línea en el trata-miento de la tuberculosis y en combinación con la penici-lina en algunas endocarditis enterocócicas. La tobramicinay la gentamicina tienen un espectro muy similar; la prime-ra es más activa frente a P. aeruginosa y la gentamicina fren-te a Serratia. Ambos aminoglucósidos pueden inactivarsepor las mismas enzimas, por lo que su tasa de resistencia esen general similar. En este sentido les aventaja la amikaci-na, ya que es resistente a la mayoría de enzimas transmiti-das por plásmidos, por lo cual es mayor el número de espe-cies sensibles a ésta. La netilmicina tiene un espectrosimilar a la gentamicina y es menos nefrotóxica. La neo-micina y la paromomicina se usan exclusivamente por víaoral para la supresión preoperatoria de la flora intestinal oen casos de encefalopatía hepática; ésta última tiene débilactividad anti-Cryptosporidium, por lo que se utiliza encasos de infección crónica por Cryptosporidium en pacien-tes con SIDA; la kanamicina ha dejado de utilizarse debidoa su mayor índice de resistencias y toxicidad. La espectino-micina se usa en infecciones por N. gonorrhoeae.

La resistencia a los aminoglucósidos es debida a tresmecanismos: a) alteraciones en la permeabilidad de lamembrana celular bacteriana que afecta a todos los ami-noglucósidos; b) síntesis de enzimas inactivadoras de ori-gen cromosómico o plasmídico, y c) alteraciones ribosómi-cas debidas a mutaciones cromosómicas, mecanismo quees de muy rara aparición. En la gran mayoría de los casos,la resistencia se debe a la inactivación del aminoglucósidopor enzimas capaces de acetilar, adenilar o fosforilar elantibiótico. La prevalencia de estas enzimas varía en tiem-po y lugar; el uso continuado de aminoglucósidos puedeejercer la presión selectiva suficiente como para favorecerla emergencia de una enzima que pueda inactivar uno ovarios de estos antibióticos.

j MACRÓLIDOS

Los macrólidos son antibióticos constituidos por unanillo macrocíclico lactónico al que están unidos azúcares.La eritromicina es la molécula prototípica de este grupo yes la más representativa de los macrólidos con anillomacrocíclico de 14 átomos. Los macrólidos actúan inhi-biendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 50S delribosoma bacteriano, impidiendo la translocación. Su faltade afinidad con los ribosomas humanos explica la ausen-cia de toxicidad. Considerados tradicionalmente antibióti-cos bacteriostáticos, dependiendo de la especie bacteriana,fase de crecimiento, inóculo y concentración antibiótica,pueden presentar actividad bactericida.

Son activos frente a la mayoría de las bacterias gram-positivas, algunas gramnegativas y anaerobios. La eritro-micina es activa frente a la mayoría de S. aureus y de estrep-tococos, incluyendo los grupos A y B, neumococos y es-


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pecies del grupo viridans; otros grampositivos sensibles son A. israelii, Bacillus anthracis, L. monocytogenes, Cory-nebacterium spp, Clostridium spp y E. rhusiopathiae. Sonactivos frente a Neisseria, M. catarrhalis, Bordetella pertus-sis, Legionella spp, Haemophilus ducreyi, Campylobacter,Chlamydia, Mycoplasma, T. pallidum y algunas micobacte-rias, así como frente a muchas especies de anaerobiosgramnegativos, aunque su actividad frente a B. fragilis esmuy variable.

Existen diferentes sales y ésteres de eritromicina parauso por vía oral; el estearato es el que mejor resiste la aci-dez gástrica. Por vía parenteral se dispone del lactobionatoy de gluceptato de eritromicina. Los nuevos macrólidosson los que presentan una mejor absorción oral y biodis-ponibilidad, son más resistentes a la acidez gástrica, conuna mejor tolerancia, alcanzando niveles superiores a la eritromicina en los tejidos. Presentan, en general, una semivida más prolongada, lo que permite una posologíamucho más cómoda.

Los mecanismos de resistencia principales son la imper-meabilidad (mecanismo natural de resistencia en muchasenterobacterias y Pseudomonas spp); por mutación cromo-sómica que comporta cambios en la subunidad 50S o porproducción plasmídica de una enzima que metila el RNAribosómico bacteriano, con pérdida en ambos casos de laafinidad de la enzima por su proteína diana, y, finalmente,por inactivación enzimática del antibiótico. La prevalenciade resistencia a los macrólidos en S. aureus, S. pyogenes y S. pneumoniae varía considerablemente de unos países aotros. En España, un número creciente de neumococosson resistentes a los macrólidos —hasta un 20 % en algu-nas áreas—, mientras que el porcentaje de resistencias a S. aureus y S. pyogenes se mantiene en niveles bajos (15 y 3 %, respectivamente).

La absorción oral de eritromicina en sus diversas for-mulaciones es, en general, buena. Su semivida plasmáticaes de 1,5 a 2 horas, con un gran volumen de distribución, ypersiste en concentraciones altas en los tejidos más tiempoque en el plasma. Se metaboliza en el hígado, recuperán-dose menos del 10 % en la orina. La eritromicina es el anti-biótico de elección en las infecciones producidas porLegionella, Mycoplasma, Chlamydia y Campylobacter; asímismo, constituye la mejor alternativa a los betalactámi-cos (intolerancia, alergia) en la infección por estreptococosdel grupo A (faringitis, infección cutánea) e infección neu-mocócica focal. Es una buena alternativa terapéutica eninfecciones por patógenos respiratorios de la comunidad y en infecciones por Rochalimaea henselae. Los nuevosmacrólidos tienen, en general, un mejor perfil farmacoló-gico y una mayor tolerabilidad. Entre ellos, destaca la cla-ritromicina, cuya actividad es discretamente superior a laeritromicina, con una acción sinérgica con su metabolito14-hidroxi frente a H. influenzae y buena actividad frente aalgunas micobacterias no tuberculosas. La azitromicina,único representante de 15 átomos, con un larga semivi-da, alcanza una alta concentración tisular e intracelular,con buena actividad in vitro y en el modelo animal frente a H. influenzae, Chlamydia, micobacterias y Toxoplasmagondii; su eficacia en clínica humana deberá confirmarseen los estudios clínicos en curso. Es el antibiótico de elec-ción en las uretritis por C. trachomatis, debido a su eficaciaclínica probada con dosis única.

Los macrólidos como grupo son muy poco tóxicos,siendo causa ocasional de alergia; sus efectos secundariosmás frecuentes se localizan en el tracto gastrointestinal, enforma de náuseas, dolor epigástrico y diarrea. La eritromi-

cina, especialmente su administración en forma de estola-to, es causa ocasional de hepatitis tóxica. Otros efectosadversos son pérdida de audición (por lo general transi-toria) e interacciones medicamentosas, específicamente con la teofilina, digoxina, cumarínicos, carbamazepina yciclosporina. Las dosis usuales en el adulto se especificanen la tabla 4-1. La especial farmacocinética de estos nuevosmacrólidos, incluyendo la diritromicina, permite una fácilposología y, posiblemente, una disminución del períodode tratamiento.

j QUINOLONAS

Las quinolonas es un grupo de antimicrobianos sintéti-cos que tiene como base una estructura en anillo bicíclico.Son extremadamente potentes y tienen unas propiedadesfarmacocinéticas muy favorables, por lo que son candida-tos a ser utilizados en una gran variedad de infecciones.Sin embargo, su utilización inapropiada, sobre todo en lacomunidad, da lugar a la aparición de resistencias quemerman considerablemente las expectativas. Son agentescon acción bactericida dependiente de la dosis y actúaninhibiendo rápidamente la síntesis de DNA al unirse a unasubunidad A de una DNA-girasa que interviene en la sínte-sis de este ácido nucleico.

Podemos distinguir dos grupos de quinolonas: a) las deprimera generación: ácido nalidíxico, ácido pipemídico,ácido oxolínico, cinoxacino y rosoxacino, y b) los com-puestos fluorados modernos: norfloxacino, ciprofloxaci-no, ofloxacino, pefloxacino y enoxacino. Las quinolonasde primera generación, de las cuales el ácido nalidíxico esel prototipo, tienen un espectro de actividad que incluyela mayoría de las cepas de E. coli, Proteus spp, Klebsiella yEnterobacter spp, a concentraciones fácilmente alcanzablesen orina. Algunas cepas de Salmonella, Brucella y Shigellatambién son sensibles. Pseudomonas spp y Serratia spp sonresistentes, al igual que los grampositivos.

Las fluorquinolonas son mucho más potentes que lasquinolonas de primera generación. Su espectro de acciónes muy amplio, si bien el norfloxacino es menos potenteque las otras fluorquinolonas, de más reciente aparición.Son activas frente a la mayoría de bacterias gramnegativasy grampositivas a concentraciones fácilmente alcanzablesen la mayoría de los tejidos y líquidos corporales. Así, con-centraciones inferiores a 0,3 mg/ml inhiben el 90 % de lascepas de enterobacterias. Destaca su actividad frente a P. aeruginosa, que varía según el compuesto. También sonactivas frente a Haemophilus spp, Neisseria spp, Moraxella,así como frente a grampositivos, especialmente S. aureus—incluyendo algunos resistentes a la meticilina— y S. epi-dermidis. Son también activas frente a Legionella pneu-mophila, Rickettsia spp, L. monocytogenes, Chlamydia spp,M. tuberculosis y M. fortuitum. Tienen una actividad mo-derada frente a S. pneumoniae y otros estreptococos. Soninactivas frente a microorganismos anaerobios.

Las quinolonas de primera generación tienen buenaabsorción intestinal, se metabolizan en el hígado y se eli-minan por el riñón. Las fluorquinolonas tienen, asimismo,una buena absorción por vía oral, se metabolizan en elhígado y se eliminan por la orina en forma activa en un70-85 %. La concentración urinaria alcanza su pico en lasprimeras 4 horas. Su absorción decrece con la administra-ción simultánea de compuestos ricos en aluminio, magne-

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sio e inhibidores de los receptores H2. La actividad bacteri-cida disminuye con pH urinarios bajos. Penetran bien entodos los tejidos y fluidos corporales, mediante difusiónpasiva a través de las membranas capilares, y alcanzanconcentraciones intracelulares importantes, destacandolos altos niveles que se alcanzan en hueso.

La toxicidad es poco frecuente y es similar en ambosgrupos de quinolonas. Destacan: a) efectos gastrointesti-nales (0,8-6,8 % de los pacientes tratados con fluorquino-lonas): náuseas, vómitos, diarreas, dispepsia, anorexia ymolestias abdominales; b) alteraciones dermatológicas:fotosensibilidad, exantemas, urticaria asociada a eosinofi-lia, prurito; c) neurotoxicidad (0,9-1,8 %): cefaleas, vértigo,síncopes, convulsiones tipo gran mal, psicosis y, en el casoparticular del ácido nalidíxico, seudotumor cerebral, y d)otros efectos adversos menos frecuentes con ácido nalidí-xico: hiperglucemia con glucosuria y cetonuria, anemiahemolítica a veces asociada a déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, hipotensión, taquicardia, ictericia coles-tática y alteraciones visuales reversibles (diplopía, visiónborrosa, alteraciones en la percepción de colores, foto-fobia).

Pueden interferir con la teofilina y la cafeína disminu-yendo su metabolización.

Las quinolonas son fármacos de elección en el trata-miento de las infecciones urinarias no complicadas; lasalternativas propuestas para su administración varíandesde dosis únicas de norfloxacino (800 mg), ciprofloxaci-no (250 mg) u ofloxacino (200 mg), hasta 3-5 días de trata-miento con estos agentes. En las infecciones urinariascomplicadas o nosocomiales son también muy efectivas,aunque el norfloxacino ha quedado relegado a un segundoplano al no alcanzar concentraciones sistémicas compara-bles a las de los otros compuestos más modernos. En laprostatitis aguda o crónica, prolongando este tratamientodurante 28 días, se observan curaciones del 63-92 %. En lasinfecciones respiratorias, a pesar de que las fluorquinolo-nas han demostrado su eficacia en el tratamiento de labronquitis aguda o crónica reagudizada, no deben em-plearse para esta indicación ni en el tratamiento de otitis oneumonías comunitarias o aspirativas debido a la escasaactividad frente a neumococo y microorganismos anaero-bios. Su utilización debe reservarse para las neumoníascausadas por gramnegativos, otitis externa maligna (P. aeruginosa) y para las sobreinfecciones en pacientes confibrosis quística, aunque en este caso se desarrollan resis-tencias con mayor facilidad. En las gastroenteritis, la con-centración de estos antibióticos en la luz intestinal favore-ce además la erradicación de los patógenos en las primeras48 horas de tratamiento, por lo que se consideran de pri-mera elección. Son una excelente alternativa en el trata-miento de la fiebre tifoidea. El ciprofloxacino, administra-do durante 4-6 semanas, parece erradicar el estado deportador en más de un 80 % de los casos.

Las infecciones de partes blandas por BGN (celulitis,abscesos, úlceras en diabéticos) también han sido tratadascon éxito con fluorquinolonas. Las osteomielitis respon-den en un 80 % de los casos al ciprofloxacino o al ofloxaci-no durante 8 semanas. Son muy eficaces en la uretritisgonocócica administradas en dosis única.

La resistencia a quinolonas es cruzada y puede sucederpor mutaciones cromosómicas de la DNA-girasa con pérdi-da de afinidad por las quinolonas (aparecen con una fre-cuencia de 10–6 en las quinolonas de primera generación, yde 10–8 en las fluorquinolonas), o por pérdida de proteí-nas de la membrana externa limitando su entrada en la

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célula bacteriana. No se ha demostrado la resistenciamediada por plásmidos. La utilización de dosis subtera-péuticas de estos antimicrobianos favorece la aparición deresistencias. En España, el incremento de la prevalencia deresistencia de E. coli en el medio comunitario y de S. aureusresistentes a la meticilina, P. aeruginosa y diversas entero-bacterias en el medio nosocomial limitan gravemente suutilidad. Una nueva generación de fluorquinolonas (espar-floxacino, tosuflosacino) con mayor actividad frente agrampositivos y anaerobios, no ofrecen una solución defi-nitiva a este problema.

j SULFAMIDAS Y TRIMETOPRIMA

Las sulfamidas son agentes bacteriostáticos estructural-mente muy similares al ácido paraaminobenzoico (PABA)que actúan por competición al unirse a una enzima (ladihidropteroico-sintetasa) impidiendo la incorporación deaquél al ácido tetrahidropteroico; el PABA es necesariopara la síntesis de ácido fólico por parte de la bacteria y,por tanto, para su crecimiento. Se clasifican según su vidamedia o según su lugar de acción; así, se distinguen sulfa-midas de vida media corta (sulfisoxazol, sulfacarbamida ysulfapirimidina), intermedia (sulfadiazina, sulfametoxa-zol) o prolongada (sulfametoxipiridazina, sulfadoxina), y sulfamidas no absorbibles de acción limitada al tubodigestivo (sulfaguanidina, sulfasuxidina y sulfatalidina) ysulfamidas de acción tópica (sulfacetamida, sulfadiazinaargéntica).

Son activas frente a grampositivos excepto enterococos,gramnegativos (Neisseria sp, H. influenzae, enterobacte-rias), Actinomyces, Nocardia, Chlamydia, Plasmodium yToxoplasma. Cabe destacar que en la actualidad un núme-ro considerable de cepas de Neisseria, Shigella sonnei y E. coli (más del 50 %) son resistentes.

Se administran habitualmente por vía oral, aunque haypreparados aptos para la administración intravenosa osubcutánea (sulfadiazina, sulfisoxazol), además de losantes mencionados de acción local disponibles en prepara-dos para uso tópico u oftálmico. Se absorben bien y se dis-tribuyen por todo el organismo incluyendo LCR, líquidosinovial, amniótico, pleural y peritoneal, lugares dondealcanzan concentraciones aproximadas del 80 % de lasséricas. La unión a proteínas y la liposolubilidad son varia-bles según el compuesto, lo cual modifica sus niveles plas-máticos. Se metabolizan en el hígado y se eliminan por víaurinaria. Su vida media es inversamente proporcional a suliposolubilidad y directamente proporcional a la acidezurinaria.

La frecuencia de efectos secundarios, alguno de ellosgrave, ha sido uno de los motivos de la disminución en eluso de sulfamidas. Pueden causar náuseas, vómitos, diarre-as, exantema, fiebre, cefalea, depresión, ictericia, necrosishepática y un cuadro similar a la enfermedad del suero. Lasulfadiazina y el sulfatiazol a dosis altas pueden originarcristaluria y depósitos tubulares de cristales, efectos que pueden contrarrestarse con la alcalinización de la orina.Rara vez se han descrito casos de necrosis tubular, nefritisintersticial o angeítis necrosante. Las reacciones adversasmás graves son anemia hemolítica —a veces relaciona-da con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa—, ane-mia aplásica, agranulocitosis, trombopenia y leucopenia.Durante el embarazo aumentan el riesgo de aparición de


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kernicterus, por lo que deben evitarse. Las reacciones dehipersensibilidad son especialmente frecuentes con las sul-famidas de vida media prolongada (motivo por el cual no seemplean), y pueden manifestarse en forma de eritema nudo-so, eritema multiforme (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson), vasculitis tipo panarteritis nudosa y anafilaxia.

Las sulfamidas pueden interaccionar con otras sustan-cias desplazándolas de su unión a proteínas (warfarina,metotrexato, clorpropamida) o interfiriendo en su meta-bolización hepática (tiazidas, difenilhidantoína, uricosúri-cos), aumentando en ambos casos sus niveles plasmáticos.

Los efectos adversos y las tasas de resistencia han re-ducido considerablemente las indicaciones de estos an-timicrobianos. En la actualidad se utilizan en casos denocardiosis (sulfadiazina sola o asociada), toxoplasmosis(sulfadiazina asociada a pirimetamina), profilaxis del palu-dismo (sulfadoxina asociada a pirimetamina), y puedenser una alternativa en casos de recurrencias de neumoníapor P. carinii (sulfadoxina asociada a pirimetamina).

La resistencia es debida, en la mayoría de los casos, auna alteración de la dihidropteroico-sintetasa; con menosfrecuencia se debe a una alteración de la permeabilidadbacteriana o una hiperproducción de GABA.

Cotrimoxazol. Es la asociación de trimetoprima consulfametoxazol en una proporción 1:5. La trimetoprima esun derivado de la pirimidina que actúa inhibiendo la dihi-drofolato-reductasa, enzima que participa en la síntesis deácido fólico en el eslabón siguiente al que bloquean las sul-famidas; de esta forma, al asociarse a sulfametoxazol, lasíntesis de ácido fólico se inhibe de forma secuencial,dando lugar a un efecto sinérgico y bactericida.

El espectro del cotrimoxazol es algo superior al resul-tante de sumar el de sus componentes. Tiene actividadfrente a S. aureus y S. epidermidis, incluso a algunos resis-tentes a la meticilina. Al menos el 50 % de las cepas de S. pneumoniae y Shigella, más del 30 % de E. coli, Proteus sppy H. influenzae, y alrededor de un 5 % de Salmonella sonresistentes. También es activo frente a P. carinii, M. cata-rrhalis, Pseudomonas cepacia, X. maltophilia, L. monocyto-genes, Nocardia spp y algunas micobacterias atípicas. Lasusceptibilidad de las enterobacterias es variable, depen-diendo del lugar y el tiempo.

Los dos componentes del cotrimoxazol tienen una far-macocinética similar: se absorben óptimamente por víaoral, difunden bien por todos los tejidos y fluidos corpora-les, se unen a proteínas en un 65-70 %, tienen una semivi-da de 9-11 horas y se eliminan por vía urinaria de formainactiva. La causa más frecuente de resistencia es debida ala alteración de la enzima sobre la que actúan. La altera-ción de la pared celular por mutación es menos frecuente.

Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas,vómitos, diarrea, anorexia y reacciones de hipersensibili-dad. Más raramente pueden ocasionar leucopenia, trom-bopenia y granulocitopenia. Se ha descrito algún caso decolitis seudomembranosa y de hepatitis.

Las indicaciones actuales son escasas: infecciones devías urinarias sin sepsis, bronquitis crónica agudizada, fie-bre tifoidea (como alternativa), infecciones gastrointesti-nales debidas a Salmonella, Shigella y E. coli enterotoxigéni-ca. Es el antimicrobiano de elección en el tratamiento y laprofilaxis de la neumonía por P. carinii, en la nocardiosis, ypuede ser una alternativa en la meningitis por Listeria enpacientes alérgicos a penicilinas, en el chancro blando yen casos de mujeres con infecciones recidivantes de víaurinaria. Se ha utilizado en la profilaxis de la infección gra-nulocitopénica.

j TETRACICLINAS

Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos origi-nariamente derivados de determinadas especies de Strep-tomyces; los compuestos de acción más prolongada, másmodernos, son semisintéticos. Actúan penetrando en lacélula por un mecanismo que consume energía y uniéndo-se de forma reversible a la subunidad 30S de los ribosomas,bloqueando así la unión del aminoacil-tRNA al complejoformado por los ribosomas y el mRNA. De esta formainterfieren en la síntesis proteica.

Tienen actividad frente un amplio número de microor-ganismos grampositivos y gramnegativos, aunque actual-mente se dispone de agentes más efectivos para tratar lamayoría de estas infecciones, por lo que las indicacionesde estos antibióticos se han visto limitadas de modo consi-derable. Frente a grampositivos han perdido actualidad alser prevalentes las cepas de S. pneumoniae, S. pyogenes yestafilococos resistentes. En gramnegativos, la emergenciade resistencias destaca sobre todo en Campylobacter yShigella, E. coli y especies de Klebsiella; son en general inac-tivas frente a Pseudomonas, Serratia y otros bacilos gram-negativos causantes de infecciones nosocomiales. Otrosmicroorganismos generalmente sensibles a tetraciclinasson: Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia, espiroquetas, Vibriospp y algunos protozoos, como Entamoeba histolytica.

El mecanismo de resistencia más habitual consiste enevitar la acumulación de tetraciclina en el interior de lacélula impidiendo su entrada o facilitando su expulsión.Suele estar mediada por plásmidos y cuando aparece sueleafectar a todas las tetraciclinas.

Desde el punto de vista farmacocinético, se clasifican entres grupos: el grupo de acción corta, que comprende la tetra-ciclina, la clortetraciclina y la oxitetraciclina; el grupo deacción intermedia, formado por la demeclociclina y la meta-ciclina, y el grupo de acción prolongada, constituido por ladoxiciclina y la minociclina. Se absorben bien por vía oral,aunque los lácteos, los antiácidos, el magnesio y el hierrodisminuyen su absorción. Existen también preparados intra-venosos e intramusculares, no exentos de inconvenientes(administración dolorosa, flebitis). La concentración séricaalcanzada es similar entre los diferentes compuestos. Se dis-tribuyen por todo el organismo llegando incluso al LCR,aunque con niveles subterapéuticos (25 % de los niveles séri-cos); su volumen de distribución supera el del agua extrace-lular debido al secuestro tisular de estos antibióticos, presu-miblemente en el pulmón. La unión a proteínas es variablesegún el compuesto; adquieren una elevada concentraciónen la bilis (5-20 veces superior a la sérica) con un gradoimportante de circulación enterohepática. Se eliminan por elriñón, y la minociclina, y en menor medida la doxiciclina, seexcretan por las lágrimas y la saliva.

Las indicaciones actuales de las tetraciclinas son limita-das. Son de elección en el tratamiento de la brucelosis, elgranuloma inguinal, el linfogranuloma venéreo, la tulare-mia, la melioidosis, la borreliosis (enfermedad de Lyme yfiebre recurrente), el cólera, las rickettsiosis, las infeccionescausadas por Vibrio vulnificus y Aeromonas, y la infeccióngranulomatosa de la piel causada por Mycobacterium mari-num. Son útiles en el tratamiento de la leptospirosis, la sí-filis, las actinomicosis y las infecciones cutáneas y de los tejidos blandos en pacientes alérgicos a la penicilina.También se utilizan en algunos casos de infecciones ge-nitourinarias: uretritis, epididimitis, enfermedad pélvicainflamatoria (asociada a otros antibióticos), uretritis y

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prostatitis en las que se sospecha la participación de C. tra-chomatis.

Los efectos adversos de las tetraciclinas son poco fre-cuentes; entre ellos destacan: la anafilaxia, la urticaria, lafotosensibilidad, los exantemas y el edema periorbitarios.En el tracto gastrointestinal pueden provocar náuseas,vómitos, diarreas, úlceras esofágicas y, en ocasiones, colitisseudomembranosa; en tratamientos prolongados y a dosisaltas se han descrito casos de hepatotoxicidad, sobre todoen las mujeres embarazadas. En los niños pueden causarcoloración marronosa de los dientes y retraso del creci-miento en prematuros; este efecto es menor en el caso dela doxiciclina. El uso de minociclina se ha asociado a vérti-go. Las tetraciclinas pueden agravar una insuficienciarenal preexistente y alguno de sus derivados —demecloci-clina— puede originar una diabetes insípida nefrogénica(esta propiedad se ha utilizado terapéuticamente paracombatir el síndrome de secreción inadecuada de hormo-na antidiurética crónico).

j LINCOSAMIDAS

Este grupo de antibióticos está formado por la lincomi-cina y la clindamicina, de propiedades biológicas similaresa los macrólidos, a pesar de que químicamente no estánrelacionadas: las lincosamidas están constituidas por unaminoácido unido a un aminoazúcar. La lincomicina es un derivado de Streptomyces lincolnensis, y la clindamicinaderiva de una modificación química de ésta que da comoresultado una mejor absorción oral y mayor potencia anti-bacteriana, por lo que la lincomicina ha quedado actual-mente en desuso. La clindamicina se considera bacterici-da, aunque su actividad puede verse influida por la especiebacteriana y el tamaño del inóculo.

Al igual que los macrólidos y el cloranfenicol, actúanuniéndose a la subunidad cromosómica 50S, de forma queimpide la síntesis proteica al bloquear la transpeptidación.Los mecanismos de resistencia son, en general, los mismosya comentados para los macrólidos, por lo que la resisten-cia suele ser cruzada.

Su espectro de actividad abarca todos los cocos grampo-sitivos excepto el enterococo, tienen una actividad similara la eritromicina frente a estafilococos, neumococos, S. pyo-genes, estreptococos del grupo viridans y Chlamydia; la clin-damicina es más activa que los macrólidos frente a anaero-bios, especialmente B. fragilis y frente a algunos S. aureusresistentes a la eritromicina, debido a su pobre capacidadinductora de la enzima de metilación. Es generalmente acti-va frente a Corynebacterium diphtheriae, B. anthracis, Nocar-dia spp, Actinomyces, Mycoplasma spp, C. burnetii, Leptospiraspp, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, T. gondii yBabesia spp. Es inactiva frente a BGN.

Puede administrarse por vía parenteral u oral. Se ab-sorbe bien, alcanzando concentraciones séricas de 3,5-4 mg/ml 1 hora después de la ingesta de una dosis de 300 mg. Se une en un 85 % a proteínas, y tiene una semivi-da de 2,4-3 horas. Se metaboliza por vía hepática y se dis-tribuye bien por todo el organismo, excepto en el LCR;destaca su penetración en hueso y leucocitos. Se eliminapor vía renal. Sólo debe corregirse la dosis en casos de insu-ficiencia hepática.

Los efectos adversos más frecuentes, aunque raros, son:fiebre, exantema, eritema multiforme y anafilaxia. La dia-

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rrea es el efecto secundario más importante (20 %), ya quea menudo se acompaña de colitis seudomembranosa porC. difficile (0,01-10 % del total de tratados), causa por lacual debe suspenderse el tratamiento; si a pesar de ello per-siste, debe iniciarse tratamiento con vancomicina o metro-nidazol. Otros efectos comunicados son: elevación transi-toria de las transaminasas, neutropenia, trombocitopeniay agranulocitosis, hipotensión, cambios eléctricos y, muyraramente, paro cardiorrespiratorio (asociados a adminis-tración parenteral). La clindamicina puede potenciar laacción de fármacos neurobloqueantes.

La indicación más importante de la clindamicina es eltratamiento de infecciones por anaerobios, en el caso defoco abdominal en combinación con aminoglucósidos oaztreonam para cubrir adecuadamente los BGN. En el casode infecciones pulmonares por anaerobios es tan activa omás que la penicilina, por lo que se considera de elecciónpara esta indicación. Es también una alternativa a la peni-cilina para tratar algunas infecciones por C. perfringens oestafilocócicas. En solución tópica puede ser útil para eltratamiento de la acné vulgar y la vaginosis bacteriana. Esuna alternativa a las sulfamidas en el tratamiento de latoxoplasmosis cerebral, la babesiosis y la malaria.

j METRONIDAZOL

El metronidazol es un derivado nitroimidazólico queactúa reduciendo el grupo NO2 del radical nitrosohidro-xilamino, de modo que provoca la rotura del DNA bacte-riano. Esto se traduce en un efecto bactericida rápido,independiente del tamaño del inóculo y de la fase de creci-miento de la población bacteriana.

Es activo frente a bacterias anaerobias, como Bacteroidesspp, Fusobacterium spp, Clostridium spp, con una CMI 90inferior a 4 mg/ml; los cocos grampositivos anaerobios sonmenos sensibles (20 % de resistencias). Actúa tambiénfrente a protozoos anaerobios (T. vaginalis, E. histolyti-ca, Giardia lamblia y Balantidium coli), así como frente a G. vaginalis y H. pylori.

Se absorbe rápidamente y casi por completo por vía oral—los alimentos no bloquean la absorción, pero retrasanlos niveles séricos—. Se distribuye bien por todos los teji-dos y líquidos corporales, incluyendo el LCR y el interiorde abscesos. Su unión a proteínas plasmáticas es baja ytiene una semivida de unas 8 horas. Se elimina por víarenal y se metaboliza en el hígado, por lo que hay quecorregir la dosis en la insuficiencia renal.

Está especialmente indicado en el tratamiento de infec-ciones graves por anaerobios, con excepción de las causa-das por Actinomyces y de la neumonía aspirativa (no ofrecebuena cobertura frente a estreptococos); tiene una eficaciademostrada en las infecciones intraabdominales, los abs-cesos cerebrales y, en general, las infecciones de cabeza ycuello, y en aquellas con participación de BGN anaerobiosestrictos. En estas situaciones se trata, en general, de infec-ciones mixtas, por lo que el metronidazol se administra encombinación con otros antimicrobianos (betalactámicos,aminoglucósidos, fluorquinolonas). Otras indicacionesson la colitis seudomembranosa por C. difficile, el abscesohepático amebiano, la amebiasis intestinal, la giardiasis yla tricomoniasis.

En general, los efectos adversos son dependientes de ladosis y reversibles, aunque constituyen un motivo para evi-

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del

ito.

tar su uso en pacientes con antecedentes de convulsiones uotras alteraciones neurológicas. En ocasiones origina vértigo,ataxia, obnubilación, convulsiones o polineuropatía. Puedetambién provocar una reacción frente al alcohol tipo disulfi-ram. En raras ocasiones se ha asociado a colitis seudomem-branosa. Puede causar sabor metálico, exantemas maculopa-pulares o prurito vaginal. Interacciona con otros fármacos:inhibe el metabolismo y aumenta los niveles séricos de ladifenilhidantoína y la warfarina; los barbitúricos aumentansu metabolización y pueden reducir su concentración sérica;reduce el nivel sérico de triglicéridos y colesterol.

Otros nitroimidazólicos muy similares son el ornidazoly el tinidazol. Sus características farmacocinéticas permi-ten una posología mas cómoda.

j POLIMIXINAS

Las polimixinas son detergentes polipeptídicos queactúan interfiriendo en la síntesis de la pared bacteriana y alterando la membrana citoplasmática y la síntesis deRNA. El resultado es una acción bactericida rápida inclusofrente a bacterias en fase estacionaria. Los más importantesson la polimixina B y la polimixina E (colistina). Son acti-vos sólo frente a bacterias gramnegativas aerobias o facul-

Bases terapéut icas de las infec

Bases terapéuticas de fúngica y p

J. R. Azanza Perea y

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h CONCEPTO. Son muy numerosos los fármacos quepueden ser incluidos como antivíricos, antifúngicos oantiparasitarios, todos ellos importantes, porque impor-tantes pueden ser también las enfermedades infecciosas enlas que resultan eficaces. En este capítulo se pretende des-cribir de forma muy resumida las características farmaco-lógicas de mayor interés práctico. En las tablas 5-1 y 5-2 sedescriben los parámetros farmacocinéticos y la posologíahabitual de los fármacos descritos.

j FÁRMACOS ANTIVÍRICOS

La línea de desarrollo de fármacos más importante es laformada por los que actúan como antimetabolitos; porello, resulta habitual clasificar los fármacos antivíricos de

tativas, incluyendo cepas de la familia de las enterobac-teriáceas y BGN no fermentadores, como P. aeruginosa,Acinetobacter y otros. No se absorben por vía oral, se admi-nistran por vía parenteral y son rápidamente captados porel riñón y el hígado, reduciendo así su tiempo de acción.Tienen una gran toxicidad neurológica y nefrológica, locual sumado a la existencia de alternativas muy válidas,hace que estos agentes no se usen prácticamente en laactualidad, con la excepción de ciertos preparados tópicosde polimixina B combinada con otros antibióticos o encasos de cepas de BGN multirresistentes, sólo sensibles aestos antibióticos (p. ej., Acinetobacter).

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ciones v í r ica, fúngica y parasi tar ia Capí tu lo 5

1653

las infecciones vírica, arasitaria E . Garc ía Quetg lás

acuerdo con su mecanismo de acción en dos tipos: análo-gos de los nucleósidos y otros fármacos.

Análogos de los nucleósidos

El mecanismo de acción de todos los análogos parece ser,en sus líneas básicas, muy similar. Todos estos fármacosdeben sufrir un proceso de triple fosforilación intracelularpara transformarse en sustancias activas.

El derivado trifosfato produce inhibición de enzimasindispensables (DNA-polimerasa, transcriptasa inversa) y,además, se incorpora al DNA vírico produciendo la deten-ción de su síntesis. Las diferencias de afinidad justifican la mayor selectividad de efectos frente al material genéti-co vírico.

antibiòticos

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