antiangiogénesis en la optimización del tratamiento de primera lÍnea de cáncer de ... · 2018....

Antiangiogénesis en la optimización del tratamiento de

PRIMERA LÍNEA de Cáncer de OVARIO AVANZADO:

experiencia con Bevacizumab

Dr. Raúl Márquez MD Anderson Cancer Center Madrid

Cáncer Epitelial de Ovario (CEO) • 60-70% Estadios Avanzados

– Escasos síntomas debido a distensión cavidad abdominal.

– No técnicas de cribado.

– Diseminación peritoneal.

• No se cura con Cirugía y/o Radioterapia.

• INCIDENCIA: 3000 casos nuevos al año.

• MORTALIDAD: 1600 muertes al año.

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PRIMERA LÍNEA DISPONIBLE

¿QUÉ ES IMPORTANTE EN

CÁNCER DE OVARIO?

• En el tratamiento inicial del cáncer de ovario, los únicos

factores independientes relacionados con la supervivencia

que mantienen relevancia estadística, son la sensibilidad a

platino y el tumor residual tras la primera cirugía.

PAPEL DE LA

CIRUGÍA PRIMARIA

Impacto del tumor residual: ¿qué es citorreducción óptima?

El término citorreducción “óptima” se debería reservar a los resultados SIN

enfermedad residual macroscópica

¿Y si no podemos asegurar una citorreducción óptima?

• La QT neoadyuvante + CR de intervalo fue no inferior a la CR primaria

como opción de tratamiento para pacientes con COEa (estadios IIIC y IV)1

COEa: carcinoma de ovario epitelial avanzado. CR: citorreducción; ITT: intención de tratar.

1. Vergote I, et al. Neoadyuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer. N Engl J Med 2010; 363:943-953.

Similar

supervivencia1

Supervivencia Global con CR primaria vs QT neoadyuvancia en la población ITT1

CR primaria (n=336)

QT neoadyuvante (n=334)

Mediana de SG

29 meses 30 meses

HR para la muerte=0,98

(IC 90%: 0,84-1,13)

P=0,01 para no inferioridad

Supe

rviv

enci

a G

loba

l (%

)

Años

• >75 años, PS malo, ASA >3, Desnutricion (albumina <3) y enfermedad

voluminosa (INOPERABLE).

• Grandes derrames pleurales malignos bilaterales.

• Metástasis hepáticas extensas.

• Enfermedad porta hepática voluminosa, especialmente en aquellos casos en los

que sospechamos obstruccion de la via biliar o de la vena porta.

• Enfermedad mesentérica extensa.

• Invasión de la pared abdominal extensa.

• Obstrucción intestinal maligna en múltiples localizaciones.

• Adenopatías suprarrenales voluminosos, celiacas, pericardiofrénicas, en

mediastino , o supraclaviculares.

¿Quimioterapia Neoayuvante? (orientativo)

Pronóstico en función del resultado de la cirugía

• A pesar de conseguir R0, las pacientes con alta carga tumoral al inicio (DS

alta), siguieron teniendo una supervivencia significativamente menor que

aquellas con menor carga tumoral al inicio (DS moderada/baja)1

DS: Puntuación de la enfermedad (Disease Score); SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global.

1. Horowitz NS, et al: Does aggressive surgery improve outcomes? Interaction between preoperative disease burden and complex surgery in patients with advanced- stage ovarian cancer: An

analysis of GOG-182. J Clin Oncol 2015;33: 937-943.

SLP estratificada por enfermedad residual y carga tumoral1

preoperatoria.1

SG estratificada por enfermedad residual y carga tumoral1

preoperatoria.1

Overa

ll Surv

ival

(prop

ortion

)

Tiempo desde el reclutamiento (meses) Tiempo desde el reclutamiento (meses)

R0, DS-moderada/baja (n=661; mediana, 33,2)

R0, DS-alta(n=199; mediana, 18,3)

MR, DS-moderada/baja (n=357; mediana, 18,1)

MR, DS-alta (n=1438; mediana, 14,8)

Log-rank P < .001

Log-rank P < .001

R0, DS-moderada/baja (n=661; mediana, 82,8)

R0, DS-alta(n=199; mediana, 50,1)

MR, DS-moderada/baja (n=357; mediana, 52,5)

MR, DS-alta(n=1438; mediana, 39,4)

Super

viven

cia lib

re de

progre

sión

(prop

orción

)

Super

viven

cia gl

obal

(prop

orción

)

Abordaje del cáncer de ovario epitelial avanzado

1. SEGO. Oncoguía. Cáncer Epitelial de Ovario 2014. Guías de práctica clínica en cáncer ginecológico y mamario. Disponible en: http://www.sego.es/Content/pdf/oncoguias/Ovario_2014.pdf

Último acceso: Marzo 2017. 2. Fagotti A, et al. Introduction of staging laparoscopy in the management of advanced epithelial ovarian, tubal and peritoneal cancer: Impact on prognosis in a

single institution experience. Gynecologic Oncology, 2013;131:341-346. 3. Ficha técnica de AVASTIN®. 4. Vergote I, et al. Neoadyuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV

Ovarian Cancer. N Engl J Med 2010; 363:943-953.

Criterios de

resecabilidad

CITORREDUCCIÓN PRIMARIA

CITORREDUCCIÓN DE INTERVALO

QT neoadyuvante

(3-4 ciclos)

1. Evaluación de la respuesta

2. Criterios de resecabilidad

Cáncer de ovario

epitelial avanzado

Adyuvancia: QT ± BEVACIZUMAB

1. Estadificación

2. TAC postIQ

Estándar de

tratamiento2,4

http://www.sego.es/Content/pdf/oncoguias/Ovario_2014.pdf

PRIMERA LÍNEA DE

TRATAMIENTO

• Carboplatino y Taxol, 6 ciclos. – Vía de infusión (IV vs IP) – Dosis e intervalo (Densas, 3Wk)

• Terapias dirigidas: – Bevacizumab(*)

– Inhibidores de PARP

– Folate Receptor

– PI3K-Akt-mTOR

– Ras/Raf

– Notch/Hedgehog

– IGF

MECANISMO ACCIÓN BEVACIZUMAB: 1. Regresión de la vasculatura

tumoral existente

2. Inhibición del crecimiento de vasos nuevos.

3. Antipermeabilidad de la vasculatura superviviente

Anti-angiogenic agents with data in Phase III trials

• VEGF-VEGFR pathway:

– MoAb anti-VEGF

• Bevacizumab

– Small molecule-TKI

• Pazopanib

• Nindetanib

• Cediranib

• Angiopoetin pathway:

– Peptibody anti Ang1-Ang2

• Trebananib

AMG 386

Anti-angiogenic agents and strategies with data in Phase III trials in front line

• Strategies

– Concomitant with chemo followed by maintenance

• Bevacizumab (GOG-218/ICON-7)

• Nindetanib (AGO OVAR12)

– Maintenance after chemotherapy

• Pazopanib (AGO OVAR 16)

CHEMOTX

ANTI-ANGIOGENIC THERAPY

CHEMOTX ANTI-ANGIOGENIC THERAPY

Bevacizumab in front line: GOG-218 & ICON-7

GOG-218: Front-line: Epithelial OV, PP or FT cancer • Stage III optimal (macroscopic) • Stage III suboptimal • Stage IV

n=1800 (planned)

Stratification variables: • GOG performance status (PS) • Stage/debulking status

RANDOM I Z E

1:1:1

15 months

Paclitaxel (P) 175 mg/m2

Carboplatin (C) AUC 6

Placebo

I

Arm

Cytotoxic (6 cycles)

Maintenance (16 cycles)

(CP)


Paclitaxel (P) 175 mg/m2

Placebo BEV 15 mg/kg

II (CP + BEV)

BEV 15 mg/kg


Paclitaxel (P) 175 mg/m2 III (CP + BEV BEV)

Paclitaxel 175 mg/m2

Carboplatin AUC6

Carboplatin AUC6

Paclitaxel 175 mg/m2

18 cycles

R

n=1528*

Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w

1:1

*Dec 2006 to Feb 2009

ICON 7: FIGO stage

I–IIA if high risk: Grade 3 or clear cell histology (10%)

IIB–IV: All grades and histological subtypes

Patients with inoperable stage III/IV disease eligible after biopsy only if no further surgery planned

65%

26%

GOG-0218 – SLP (Objetivo primario)1

El tratamiento con AVASTIN® en combinación seguido de mantenimiento con AVASTIN® consiguió un aumento significativo de 6,2 meses en la mediana de SLP respecto al brazo control1

Gráfica modificada de Burger RA, et al. 2013.1

*Análisis preespecificado de la SLP por investigador, medida por RECIST y censurando la progresión basada en CA-125. SLP: supervivencia libre de progresión; CP: carboplatino+paclitaxel.

1. Burger RA, et al. Independent radiologic review of the Gynecologic Oncology Group Study 0218, a phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. Gynecol Oncol . 2013;131(1):21–26.

Estimaciones de Kaplan-Meier de la SLP para el brazo de AVASTIN® en combinación seguido de mantenimiento con AVASTIN® vs. el brazo control*1

Sup

ervi

ven

cia

Lib

re d

e P

rogr

esió

n

(pro

po

rció

n)

Tiempo (meses)

Mediana de SLP

12m 18,2m

CP + Avastin® Avastin® (n=623) CP + placebo placebo (n=625) HR: 0,624

(IC 95%: 0,520-,0749)

P<0,0001

Pre-specified Subgroup Analysis in GOG-218

Burger et al. NEJM 2011

Stage and residual lesion size Total number of

patients Hazard ratio for bevacizumab

(95% CI)

FIGO III, macroscopic 1mm to ≤1cm Arm III vs Arm I

434 0.618

FIGO III, >1cm Arm III vs Arm I

496 0.763

FIGO IV Arm III vs Arm I

318 0.698

0.33 0.50 0.67 1.00 1.50 2.00 3.00

Bevacizumab better Control better

GOG 218 – Supervivencia global Estadio IV

Datos pertenecientes al análisis exploratorio de la SG final por brazo de tratamiento y grupo de riesgo (estadio).

SG: supervivencia global; CP: carpoblatino+paclitaxel.

1. Randall L, et al. Outcome differences in patients with advanced epithelial ovarian, primary peritoneal and fallopian tube cancers treated with and without bevacizumab. Póster #80 presentado en el Society for Gynecologic Oncology Annual Meeting on Women`s Cancer, celebrado en Los Ángeles, EEUU, del 9 al 12 de marzo de 2013.

Análisis final de la SG en el subgrupo de estadio FIGO IV1

Tiempo (meses)

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s vi

vos

SG

CP + placebo

placebo (n=153)

CP + Avastin®

Avastin® (n=165)

Muertes, n (%)

93 (61)

81 (49)

Mediana, meses

32,8 40,6

HR SG estratificado (IC 95%)

0,72 (0,53-0,97)

CP + placebo placebo

CP + Avastin® Avastin®

ICON 7 – SLP (Objetivo primario)1

El tratamiento con AVASTIN® en combinación seguido de mantenimiento con AVASTIN® aumentó significativamente la mediana de SLP respecto al brazo control1

El efecto de AVASTIN® fue máximo a los 12 meses, con un aumento del 15% en la SLP respecto a la QT estándar1

ITT: por intención de tratar. CP: carboplatino + paclitaxel; SLP: supervivencia libre de progresión; Análisis realizado a 28 de febrero de 2010. Mediana de seguimiento de 19,4 meses, con un total de 759 eventos de SLP observados. 1. Perren T J, et al. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med, 2011;365:2484-96.

Supervivencia Libre de Progresión en la población total del estudio (ITT)1

Mediana de SLP

17,3 meses

19,0 meses

CP + Avastin® Avastin® (n=764) CP (n=764)

HR: 0,81 (IC 95%: 0,70-

0,94) P=0,004

Meses desde la aleatorización

Viv

os

sin

pro

gres

ión

(%

)

Objetivo primario

alcanzado

ICON7 had a Pre-planned test for interaction in pre-defined subgroups

10,5 meses

16,0 meses

ICON7 – SLP en pacientes de alto riesgo1

En el subgrupo de pacientes de alto riesgo, se mantuvo el beneficio del tratamiento con AVASTIN® + CP → AVASTIN® sobre la SLP respecto al brazo control (aumento significativo de 5,5 meses en la mediana), con una fuerte evidencia de riesgos no proporcionales y una SLP restringida media más larga (20,0 vs. 15,9 meses, respectivamente)1

Análisis realizado al final del seguimiento, en marzo de 2013. Mediana de seguimiento de estos pacientes de alto riesgo: 10,1 meses en el brazo de QT y 15,6 meses en el de AVASTIN®. CP: carboplatino + paclitaxel; SLP: supervivencia libre de progresión.

1. Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16:928–36. 2. Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16:928–36. Supplementary appendix.

CP + Avastin® Avastin® CP

HR: 0,73 (IC 95%: 0,60-

0,93) P=0,002


Pac

ien

tes

de

alto

rie

sgo

si

n e

ven

to (

%)

Supervivencia Libre de Progresión en la población de alto riesgo2

Mediana de SLP

ICON7 - SLP en los Pacientes IIIb-IV R01

• AVASTIN® mejoró la SLP significativamente en los Pacientes IIIb-IV R0 respecto al brazo control1

Análisis exploratorio del ensayo ICON7, enfocado en el estadio FIGO, la extensión de la enfermedad residual y población con CO estadios IIIC-IV.1 SLP: supervivencia libre de progresión.

1. González Martín A, et al. Exploratory outcome analyses according to stage and residual disease in the ICON7 trial of front-line carboplatin/paclitaxel with or without bevacizumab for ovarian cancer. Presentado en el American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; 29 Mayo–2 Junio 2015; Chicago, USA. Poster 5548.

Tiempo (meses)

Pro

bab

ilid

ad

Referencia

(N=203)

AVASTIN® (N=208)

Nº de eventos (%)

118 (58) 110 (53)

Mediana de SLP

19,5 24,3

Media restringida de SLP, meses

24,9 28,0

HR (IC 95%) 0,77 (0,57-0,99)

Referencia Avastin®

SLP en estadios IIIB-IV sin enfermedad residual (R0; N = 411)1

ICON7 – SG1

• La adición de AVASTIN® a CP produjo un aumento significativo de 9,5 meses en la mediana de SG en el subgrupo de mujeres con alto riesgo de progresión de la enfermedad1

Análisis realizado al final del seguimiento, en marzo de 2013. Mediana de seguimiento de estos pacientes de alto riesgo: 29 meses en el brazo de QT y 38,9 meses en el de AVASTIN®. CP: carboplatino + paclitaxel; SG: supervivencia global.

1. Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16:928–36.

Mediana de SG

CP + Avastin® Avastin® (n=248) CP (n=254)


Pac

ien

tes

vivo

s (%

) Supervivencia Global en la población de alto riesgo2

Número en riesgo: CP

CP + Avastin® Avastin®

30,2 meses

39,7 meses

HR: 0,78 (IC 95%: 0,63-

0,97) P=0,03

Reducción del riesgo

de muerte

22%

Cuestiones prácticas

• ¿Qué antiangiogénico usamos? – Solo bevacizumab está aprovado en algunos sistemas de

salud.

– La solicitud de Pazopanib ha sido retirada y la de Nindetanib ni siquiera solicitada.

• ¿Cuál es la duración óptima de Bevacizumab? – ¿Hasta progresión?

– ¿12 ó 15 meses?

Optimal Duration of Bevacizumab

The maximun difference in PFS was observed at the moment when Bevacizumab was stopped

ICON-7 GOG-218

Paclitaxel 175 mg/m²

Carboplatin AUC5 q21 days

Bevacizumab 15mg/kg q21 days 15 months

= 22 cycles

Paclitaxel 175 mg/m²

Carboplatin AUC5 q21 days

Bevacizumab 15mg/kg q21 days

30 months

= 44 cycles

ENGOT Ov-15 Trial

AGO-OVAR 17

Study Design

R

N= 900

1:1

Strata

macroscopic residual tumor (yes vs no)

FIGO Stage (IIB-IIIC vs IV)

Study Group

Primary endpoint:

PFS (non inferiority -> superiority)

Main question: treatment duration Bev

Estimated Primary Completion

Date: November 2018

• ¿Se ha probado junto a dosis densas?


OCTAVIA: A single-arm phase II study evaluating front-line bevacizumab, carboplatin and weekly paclitaxel for ovarian cancer

A. González-Martín et al. Eur J Cancer 2013

Approximately 84% opted for bevacizumab

Mediana SLP 25,5 meses

(IC 95%, 23,7 – 27,6 meses)

Tiempo (meses)

Pro

bab

ilid

ad e

stim

ada

de

SLP

Número en riesgo:

25,5

1.021 976 928 837 776 683 596 535 476 363 275 146 79 26 3

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 0

0,25

0,50

0,75

1,00

ROSiA – Supervivencia libre de progresión

• La mediana de SLP más larga notificada para la terapia con Avastin® de primera línea1

SLP: supervivencia libre de progresión; IC: intervalo de confianza.

1. Oza AM, et al. Efficacy and Safety of Bevacizumab-Containing Therapy In Newly Diagnosed Ovarian Cancer ROSiA Single-Arm Phase 3B Study. Int J Gynecol Cancer. 2017;27(1):50–58.

SLP en la población total1

Bevacizumab 15 mg/kg q3w

22 cycles

Weekly IV paclitaxel 80 mg/m2

IV carboplatin AUC 6 q3w

IP cisplatin 75 mg/m2 d2

IV paclitaxel 135 mg/m2 d1

IP paclitaxel 60 mg/m2 d8

Bevacizumab 15 mg/kg q3w Ovarian (epithelial),

primary peritoneal, or

fallopian tube cancer

Stage II–IV, optimal or

suboptimal residual

disease

No prior anti-VEGF

therapy

n=1250 (target)

R A N D O M I Z E

I

II

III

Arm

Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, QoL, safety

Bevacizumab 15 mg/kg q3w

Weekly IV paclitaxel 80 mg/m2

IP carboplatin AUC 6 q3w

GOG-252

• ¿Se ha probado junto a intraperitoneal?


GOG-0252 – Supervivencia libre de progresión

• No hubo diferencias significativas en la SLP entre los distintos brazos de tratamiento1

.

1. Walker JL, et al. A phase III trial of bevacizumab with IV versus IP chemotherapy in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma NCI-supplied agent(s): A GOG/NRG trial (GOG 252). 2016 Society of Gynecologic Oncology Annual Meeting. Late-breaking abstract 6. Presentado en el Annual Meeting on Women’s Cancer. 19—22 Marzo 2016. San Diego, USA.

Supervivencia Libre de Progresión Estadio Óptimo II-III1

p=NS

Supervivencia Libre de Progresión por Grupo de Tratamiento Stage II or II Optimally Debulked

Grupo de Tratamiento

Eventos Total

Median

(mos)

1: Crb(IV)+T+Bev

303 461 26,8

2: Crb(IP)+T+Bev

300 464 28,7

3: Cis(IP)+T+Bev

307 456 27,8

Pro

po

rció

n S

up

ervi

ven

cia

libre

de

pro

gres

ión

Meses de estudio

Symptoms

Diagnosis

IV Carboplatin + Paclitaxel +

Bevacizumab

Staging

Progression

Platinum Doublet

PARPi Maintenance

Other Lines of Therapy and Clinical Trials

Death

Bevacizumab Maintenance

Progression-Free Survival (12-28 mos)

Post Progression Survival (12-38 mos)

• ¿En la 1ª línea o en la recaída?


• ¿Es seguro en la vida real?

La mediana de la duración del tratamiento con AVASTIN® fue de 13,8 meses (IC 95% 13,2-14,1) en el brazo de edad <70 años, y de 13,1 (IC 95% 11,3-13,8) en el brazo de edad ≥70 años2 AE: eventos adversos; TE= evento tromboembólico.

1. Mustea A, et al. First Interim Analysis Of Otilia, A Large German Non-interventional Study Evaluating Front-line Bevacizumab-containing Therapy In Patients With Ovarian Cancer. Presentado en el European Cancer Congress; 24–29 Septiembre, 2015; Viena, Austria. Póster 2754. 2. Mustea A, et al. Impact Of Age On The Safety And Efficacy Of Bevacizumab-containing Therapy In Patients With Primary Ovarian Cancer: Second Interim Analysis Of The Otilia German Non-interventional Study On Behalf Of The North-eastern German Society Of Gynaecological Oncology (NOGGO) Ovarian Cancer Working Group. Presentado en el European Society for Medical Oncology congress; 7–11 Octubre 2016; Copenague, Dinamarca. Póster 867P.

AEs seleccionados de cualquier grado previamente reportados con terapia con AVASTIN®2

Edad <70 años

(n=429)

Edad ≥70 años

(n=284)

Pac

ien

tes

(%)


OTILIA

RESUMIENDO…

• En el tratamiento inicial del cáncer de ovario, los únicos

factores independientes relacionados con la supervivencia

que mantienen relevancia estadística, son la sensibilidad a

platino y el tumor residual tras la primera cirugía.

Tratamiento de Primera Línea I

Tratamiento de Primera Línea II

• Citorreducción Primaria (R0 = Óptima). – Cirugía de Intervalo en pacientes Irresecables/Inoperables/”estadio IV”.

• Quimioterapia IV con Carboplatino/Paclitaxel +

Bevacizumab, c/3sem “ALTO RIESGO” – Citorreducción III con residuo y IV.

– Neoadyuvancia.

– R0 con alta carga tumoral basal.

• Otros esquemas: – QT Intraperitoneal/Dosis densas.

• RA

GRACIAS

¡GRACIAS!

[email protected]

antiangiogénesis en la optimización del tratamiento de primera lÍnea de cáncer de ... · 2018....

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