anti fungi cos 1

7/24/2019 Anti Fungi Cos 1

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373www.nietoeditores.com.mx

Med Int Mx2014;30:373-380.ARTCULOORIGINAL

Susceptibilidad in vitro de

las especies de Candida a losantifngicos en el Hospital de

Especialidades del Centro Mdico

Nacional de Occidente

RESUMEN

Antecedentes:la administracin indiscriminada de los antifngicos haseleccionado cepas de Candidaresistentes a los mismos.

Objetivo:estudiar la susceptibilidad in vitro de Candidaa los antifn-gicos en el Hospital de Especialidades del Centro Mdico Nacionalde Occidente.

Material y mtodo:estudio descriptivo y retrospectivo que incluy cul-tivos de aspirado bronquial y hemocultivos con crecimiento de Candidadurante el ao 2012. Se determinaron concentraciones inhibitorias

mnimas para anfotericina B, uconazol, itraconazol, ketoconazol,voriconazol y uorocitosina por el mtodo Sensititre YeastOne.

Resultados:se incluyeron 156 cultivos (82.6% de aspirado bronquialy 17.4% hemocultivos) con 160 aislamientos de siete especies: C. al-bicans83 (51.9%), C. tropicalis39 (24.37%), C. glabrata21 (13.1%),C. parapsilosis7 (4.4%), C. krusei7 (4.4%), C. guilliermondii2 (1.3%)y C. kefyr1 (0.5%). A la anfotericina mostraron resistencia C. kefyr(100%), C. albicans(6.1%) y C. glabrata(4.8%). Al uconazol tuvieronresistencia C. krusei(28.6%), C. glabrata(9.5%) y C. albicans(6.1%). Alvoriconazol mostraron resistencia C. albicans(6%) y C. tropicalis(2.6%).Al ketoconazol tuvieron resistencia C. krusei (28.6%), C. glabarata(23.8%), C albicans(14.5%) y C. tropicalis(2.6%). A la uorocitosinatuvieron resistencia C. albicans(3.6%) y C. tropicalis(2.6%). Al itra-conazol tuvieron resistencia C. glabrata(38.1%), C. krusei(28.6%), C.

albicans(8.4%) y C. tropicalis(5.1%).

Conclusiones:similar a lo reportado en otros estudios, existen especiesde Candida resistentes a los antifngicos en el Hospital de Especialida-des del Centro Mdico Nacional de Occidente; es importante realizarestudios de susceptibilidad a los antifngicos para tomar mejores de-cisiones teraputicas y disminuir costos.

Palabras clave: antifngicos, Candida, susceptibilidad, resistencia,anfotericina B, uconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol,uorocitosina.

Eduardo Orgoza-Medrano1

Daniel Ivn Arroyo-Espinosa2

1

Mdico residente de cuarto ao de MedicinaInterna.2 Mdico adscrito al Departamento de Medicina

Interna.

Hospital de Especialidades, Unidad Mdica de Alta

Especialidad, Centro Mdico Nacional de Occidente,

Instuto Mexicano del Seguro Social (IMSS).

Correspondencia:Dr. Eduardo Orgoza Medrano

Belisario Domnguez y Sierra Morena 1000

44340 Guadalajara, Jalisco, Mxico

[email protected]

Este arculo debe citarse como

Orgoza-Medrano E, Arroyo-Espinosa DI. Suscep-

bilidad in vitrode las especies de Candidaa los

anfngicos en el Hospital de Especialidades del

Centro Mdico Nacional de Occidente. Med Int Mx

2014;30:373-380.

Recibido: 9 de diciembre 2013

Aceptado: 14 de mayo 2014


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Medicina Interna de Mxico Volumen 30, Nm. 4, julio-agosto, 2014

ANTECEDENTES

Las especies de Candidaconstituyen la causa

ms frecuente de infecciones fngicas.1 Las

infecciones causadas por levaduras del gnero

Candidahan aumentado de manera importante

en las ltimas dcadas.2

Los estudios de vigilancia epidemiolgica en

Amrica Latina describieron un aumento del

ABSTRACT

Background: The widespread use of antifungals has selected resistantCandida strains to antifungals.

Objective: To study the in vitrosusceptibility of Candidato antifungalagents at the Western National Medical Center (WNMC) SpecialtyHospital (SH), Mexico.

Material and method: A descriptive and retrospective study includedbronchial aspirate and blood cultures with Candidadevelopment dur-ing 2012. Minimum inhibitory concentrations were determined foramphotericin B, uconazole, itraconazole, ketoconazole, voriconazoleand uorocytosine by the Sensititre YeastOne method.

Results:Were included 156 cultures (82.6% were bronchial aspiratecultures and 17.4% were blood cultures) with 160 isolates of 7 species:C. albicans83 (51.9%), C. tropicalis39 (24.37%), C. glabrata21 (13.1%),C. parapsilosis7 (4.4%), C. krusei7 (4.4%),C. guilliermondii2 (1.3%)and C. kefyr1 (0.5%). To amphotericin we found resistance in C. kefyr(100%), C. albicans(6.1%) and C. glabrata(4.8%). To uconazole wefound resistance in C. krusei(28.6%), C. glabrata(9.5%) and C. albicans(6.1%). To voriconazole we found resistance in C. albicans(6%) andC. tropicalis(2.6%). To ketoconazole we found resistance in C. krusei(28.6%), C. glabarata (23.8%), C.albicans (14.5%) and C. tropicalis(2.6%). To uorocytosine we found resistance in C.albicans(3.6%) andC.tropicalis(2.6%). To itraconazole we found resistance in C.glabrata(38.1%), C.krusei (28.6%), C. albicans(8.4%) and C. tropicalis(5.1%).

Conclusion:Similar to that reported in other studies, there are resistantCandida species to antifungal agents in the WNMC-SH, it is importantto study antifungal susceptibility to take better treatment decisions andreduce costs.

Key words:antifungal, Candida,susceptibility, resistance, amphotericinB, uconazole, itraconazole, ketoconazole, voriconazole, uorocytosine.

In VitroSusceptibility of Species ofCandida

to Antifungal Drugs at theSpecialties Hospital of West NationalMedical Center, Mexico


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Ortigoza-Medrano E y col.Susceptibilidad de las especies de Candida

aislamiento de especies de Candidanoalbicans

en las ltimas dcadas en infecciones fngicas

invasoras. Se ha observado que las especies deCandida no albicans tienden a ser ms resistentes

a los antifngicos.3

Existen dos mecanismos por los que Candida spp

puede adquirir resistencia a un azol. El primero

es por mutaciones moleculares de la enzima

diana del antifngico y el segundo por la for-

macin de barreras de permeabilidad o sistemas

de bombeo del antifngico fuera de la clula, lo

que le impide alcanzar concentraciones ecaces

en el sitio de accin.4

El gnero Candida es un agente cosmopolita y

forma parte de la ora del hombre, colonizando

sus mucosas.5

En el decenio de 1980, Candida albicans era

la especie que causaba mayor nmero de in-

fecciones fngicas nosocomiales, seguida por

otras especies noalbicans.6 En los ltimos aos

se han generado cambios epidemiolgicos, en-

tre los que destacan la aparicin de cepas que

han desarrollado resistencia secundaria a losantifngicos y la sustitucin de algunas especies

susceptibles por otras con resistencia intrnseca.7

Hasta hace unos aos se consideraba que los

hongos eran, por lo general, susceptibles a los

antifngicos; con los aos se descubri que C.

kruseies intrnsecamente resistente a uconazol

y la susceptibilidad de C. glabrataa los azoles

es muy variable.2

La resistencia a los antifngicos puede clasi-carse como clnica o in vitro, la primera es

consecuencia principalmente de la baja biodis-

ponibilidad del frmaco o del severo grado de

inmunodepresin del paciente. La resistencia in

vitro puede ser primaria, en la que la levadura es

naturalmente resistente, el mejor ejemplo es la

resistencia de C. krusei al uconazol. Tambin

puede ser secundaria, en la que cepas suscep-

tibles se transforman en resistentes debido al

contacto previo con el antimictico, este ltimotipo de resistencia es el ms frecuente en la ac-

tualidad y se observa principalmente en cepas

de C. glabrata.5

Conocer el patrn de susceptibilidad de las cepas

de Candidaa los antifngicos se haba diculta-

do por la falta de una adecuada estandarizacin

de las tcnicas de susceptibilidad hasta la ela-

boracin y publicacin del documento M27-A2

por parte del Clinical Laboratory Standard Ins-

titute (CLSI) que actualmente es el mtodo de

referencia para determinar la susceptibilidad

antifngica in vitro de Candida spp.8Hoy da

se han desarrollado otras alternativas, como

las tcnicas basadas en mtodos colorimtricos

comerciales (Sensititre YeastOne, Fungitesty

ASTY) y tcnicas basadas en la difusin en agar,

como la epsilometra E-testy el uso de discos

que se han evaluado ampliamente en levaduras

con los antimicticos de prescripcin comn.7

En la actualidad en el laboratorio del Hospital

de Especialidades del Centro Mdico Nacionalde Occidente del IMSS se utiliza la tcnica

colorimtrica YestOnebasada en el mtodo de

referencia M27-A2, que incorpora un indicador

redox (azul alamar) en el medio de cultivo que

cambia de color cuando existe crecimiento

fngico en el pocillo, con lectura visual del

mismo; esta tcnica tiene la ventaja de ser ms

objetiva, porque los pocillos con crecimiento

cambian a color rosa, mientras que cuando

no hay crecimiento, los pocillos se mantienen

azules.9

El mtodo muestra buena correlacin(70-100%) con el mtodo de referencia M27-

A2, as como buena reproducibilidad; por ello,

la Direccin de Alimentos y Frmacos de Es-

tados Unidos (FDA) acept este mtodo como

buena alternativa al mtodo de referencia para

estudios de sensibilidad in vitro de Candida spp

a uconazol, itraconazol y 5-uorocitosina.10


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Un estudio demostr muy buena correlacin

(> 90%) y reproducibilidad con el mtodo de

referencia para los nuevos antifngicos (vorico-nazol, posaconazol, ravuconazol) y es capaz de

detectar las cepas con sensibilidad disminuida

a caspofungina.11El mtodo no es til para la

deteccin de cepas resistentes a la anfotericina

B, probablemente por la utilizacin de un medio

lquido.9

En algunos pases de Europa se ha estudiado la

susceptibilidad de Candida spp a los antifn-

gicos.12Tambin se han realizado estudios de

susceptibilidad a los antifngicos en Amrica La-

tina2,5,7,8,13-20en algunos pases como Argentina,15

Chile,5,8,13Colombia,2,7,16Cuba17 y Venezuela.19

En Mxico tambin se han desarrollado algunos

estudios de susceptibilidad de Candida spp a los

antifngicos, todos ellos en hospitales de tercer

nivel, como el Hospital General Dr. Manuel Gea

Gonzlez,14el Centro Mdico Nacional Siglo XXI

del IMSS18y el Hospital General de Mxico.20

El estudio de la sensibilidad in vitro de Candida

a los antifngicos ofrece la posibilidad de contarcon informacin al momento de seleccionar un

antimictico y elegir as el ms adecuado para

el tratamiento de las infecciones fngicas.12En

Mxico, son muy escasos los estudios que se

han publicado para conocer la susceptibilidad

de Candidaa los antifngicos. Este estudio fue

el primero en este tema efectuado en el Hospital

de Especialidades del Centro Mdico Nacional

de Occidente y su objetivo fue describir la sus-

ceptibilidad in vitrode las diferentes especies de

Candidaa los antifngicos.

MATERIAL Y MTODO

Estudio descriptivo, no experimental, obser-

vacional, transversal y retrospectivo efectuado

de enero a diciembre de 2012 en el Hospital

de Especialidades del Centro Mdico Nacional

de Occidente del IMSS. Los criterios de inclu-

sin fueron: pacientes mayores de 18 aos,

de cualquier gnero y servicio, en quienes setom cultivo de aspirado bronquial o hemocul-

tivo, con crecimiento de cualquier especie del

gnero Candiday que se hubiera determinado

susceptibilidad a seis antifngicos (anfoterici-

na B, uconazol, voriconazol, ketoconazol,

5-fluorocitosina e itraconazol). Los criterios

de exclusin fueron: cultivos con crecimiento

de Candidaprovenientes de expectoracin o

cualquier otro fluido corporal. Los criterios

de eliminacin fueron: cultivos de aspirado

bronquial o hemocultivos con crecimiento de

Candidaspp a los que por cualquier motivo no seles determin susceptibilidad a los antifngicos.

Se realiz un muestreo no probabilstico de casos

consecutivos durante el periodo mencionado.

La recoleccin de datos se realiz a travs de

la bsqueda en los registros del laboratorio del

citado hospital; las variables incluyeron datos

demogrfcos de los pacientes, tipo de muestra,

especie identifcada, concentracin inhibitoria

mnima (CIM) frente a los diferentes antifngicos

y categora de susceptibilidad. Las variables

cuantitativas se expresaron con media, des-viacin estndar, mediana y rango intercuartil,

segn se requiri. Las variables cualitativas se

expresaron con proporciones. Se recurri a m-

todos de estadstica descriptiva para determinar

la frecuencia en porcentaje de aislamiento de

las diferentes especies de Candida, se realiz un

anlisis individual por especie para determinar

el porcentaje de sensibilidad a cada uno de los

seis antifngicos estudiados. Los resultados se

comunican en cuadros de datos.

Las muestras incluidas en el estudio se proce-

saron de la siguiente manera: los cultivos de

aspirado bronquial y hemocultivos con creci-

miento de Candida spp se procesaron para la

identifcacin de especie a partir de cultivos

puros en agar Sabouraud por el mtodo cromo-

gnico CHROMagar Candiday por la tcnica


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automatizada de identicacin bioqumica por

microdilucin MicroScan Yeast Identication

Panel

. Para determinar la susceptibilidad a losantifngicos se utiliz el mtodo basado en colo-

rimetra Sensititre Alamar YeastOne, se utilizaron

placas con azul alamar incorporado con antifn-

gicos deshidratados. El control de crecimiento

estuvo incluido en el primer pocillo de la primera

la. Se tomaron con el asa microbiolgica cinco

colonias de Candida spp, se resuspendieron en

un tubo de agua destilada, se agitaron y calibra-

ron con un espectrofotmetro. Se inocularon 20

L de esta suspensin a un tubo con 11 mL de

medio de cultivo RPMI 1,640. El panel con los

antifngicos deshidratados se rehidrat colocan-do 100 L de la suspensin del inculo en cada

pocillo. Los pneles con antifngicos se sellaron

y se incubaron en condiciones de aerobiosis a

35C, durante 24 a 48 horas. Despus de 24

horas el pocillo control debi haber cambiado a

rosa; en caso contrario, la incubacin se prolon-

g 24 horas hasta el cambio de color. La lectura

de la concentracin inhibitoria mnima (CIM)

de los azoles y la 5-uorocitosina se realiz a

las 24 horas de incubacin y en el caso de la

anfotericina B la lectura se realiz a las 48 horasde incubacin. La CIM de anfotericina B fue la

concentracin ms baja de antifngico que no

mostr cambio de color; en los azoles y en la

5-uorocitosina la CIM fue la concentracin

marcada en el primer pocillo prpura. La inter-

pretacin de los resultados de susceptibilidad

se realiz con apego a los lineamientos de la

tcnica CLSI M27-S3.22Cuadro 1

RESULTADOS

Se incluyeron 149 pacientes, con media de edad

de 53.75 18 aos, de los que 83 (55.7%) fueron

hombres; 77 pacientes (51.6%) estaban en de-

partamentos de cuidados intensivos y 72 (48.4%)

en otros departamentos del hospital. Durante

el periodo de estudio, 260 cultivos mostraron

crecimiento de Candida spp y slo cumplieron

criterios de inclusin 129 cultivos, con 133 aisla-

mientos obtenidos de 125 pacientes. En el mismo

periodo 27 hemocultivos tuvieron crecimiento

de Candida spp, cumpliendo criterios de inclu-

sin todos ellos con 27 aislamientos obtenidos

de 26 pacientes. El estudio incluy 156 cultivos

de los que 129 (82.6%) fueron cultivos de aspira-

do bronquial y 27 (17.4%) fueron hemocultivos,

con 160 aislamientos con 7 especies diferentes.

De los aislamientos, 83 (51.9%) correspondieron

a C. albicans, seguida por C. tropicaliscon 39

aislamientos (24.3%), C. glabrata 21 (13.1%),

C. parapsilosis7 (4.4%), C. krusei7 (4.4%), C.

guilliermondii2 (1.3%) y C. kefyr1 (0.5%).

La anfotericina B fue uno de los antifngicos a los

que mostraron mayor sensibilidad las diferentes

especies de Candida(Cuadro 2). Con respecto

al uconazol el mayor porcentaje de resistencia

se encontr en C. krusei(28.6%, Cuadro 3). El

voriconazol, al igual que la anfotericina, fue uno

de los antifngicos a los que tuvieron mayor sus-

ceptibilidad las diferentes especies de Candida

(Cuadro 4). El ketoconazol fue el segundo anti-

fngico en el que se encontr mayor porcentaje

de especies resistentes, la especie con mayor

Cuadro 1.Puntos de corte para susceptibilidad a los anti-fngicos de Candida spp segn el documento M27-A2 delClinical Laboratory Standard Institute(CLSI M27-S3)22

Antifngico Sensible

CIM (g/mL)Sensibilidad

dosisdependiente

CIM (g/mL)*

ResistenteCIM

(g/mL)

Anfotericina B 1 - 2

Fluconazol 8 16-32 64

Voriconazol 1 2.0 4.0

Ketoconazol 0.125 0.25-0.5 1.0

5-uorocitosina 4.0 8.0-16.0* 32

Itraconazol 0.125 0.25-0.5 1.0

*En el caso de la 5-uorocitosina, los valores mencionadosen la la sensibilidad dosis dependiente pertenecen a sen-sibilidad intermedia.22

CIM: concentracin inhibitoria mnima.


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Cuadro 2. Susceptibilidad de las diferentes especies deCandida a la anfotericina B

SusceptibilidadSensibles Sensibilidad

dosis dependienteResistentes

n % n % n %

C. albicans 78 93.9 0 0 5 6.1

C. tropicalis 39 100 0 0 0 0

C. glabrata 20 95.2 0 0 1 4.8

C. parapsilosis 7 100 0 0 0 0

C. krusei 7 100 0 0 0 0

C. guilliermondii 2 100 0 0 0 0

C. kefyr 0 0 0 0 1 100

Cuadro 3. Susceptibilidad de las diferentes especies deCandida a fuconazol

Especies Susceptibilidad

Sensibles Sensibilidad dosisdependiente

Resistentes

n % n % n %

C. albicans 76 91.6 2 2.4 5 6

C. tropicalis 34 87.2 5 12.8 0 0

C. glabrata 5 23.9 14 66.6 2 9.5


C. krusei 4 57.1 1 14.3 2 28.6


C. kefyr 1 100 0 0 0 0

Cuadro 4. Susceptibilidad de las diferentes especies deCandida a voriconazol


Sensibles Sensibilidad dosisdependiente

Resistentes

n % n % n %

C. albicans 77 92.8 1 1.2 5 6

C. tropicalis 38 97.4 0 0 1 2.6

C. glabrata 20 95.2 1 4.8 0 0


C. krusei 7 100 0 0 0 0


C. kefyr 1 100 0 0 0 0

resistencia al ketoconazol fue C. krusei(28.6%),

seguida por C. glabrata (23.8%). Cuadro 5

Con respecto a la 5-fuorocitosina lo ms lla-

mativo fue que 50% de los aislamientos de

C. guilliermondii tuvieron sensibilidad dosis

dependiente (Cuadro 6). El itraconazol fue el

antifngico con mayor porcentaje de especies

resistentes, C. glabratafue la especie con mayor

porcentaje de resistencia (38.1%) seguida por C.

krusei(28.6%). Cuadro 7

DISCUSIN

En este estudio se encontr que la anfotericina

B y el voriconazol son los antifngicos a los

Cuadro 5. Susceptibilidad de las diferentes especies deCandida a ketoconazol


Sensibles Sensibilidaddosis dependiente

Resistentes

n % n % n %

C. albicans 65 78.3 6 7.2 12 14.5

C. tropicalis 32 82 6 15.4 1 2.6

C. glabrata 5 23.8 11 52.4 5 23.8C. parapsilosis 7 100 0 0 0 0

C. krusei 2 28.6 3 42.8 2 28.6


C. kefyr 1 100 0 0 0 0

Cuadro 6. Susceptibilidad de las diferentes especies deCandida spp a 5-fuorocitosina


Sensibles Intermedia Resistentes

n % n % n %

C. albicans 78 94 2 2.4 3 3.6

C. tropicalis 38 97.4 0 0 1 2.6

C. glabrata 21 100 0 0 0 0


C. krusei 6 85.7 1 14.3 0 0


C. kefyr 1 100 0 0 0 0


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379


que tienen menor porcentaje de resistencia las

distintas especies de Candida; sin embargo, se

encontraron algunos aislamientos de Candida

resistentes a estos antifngicos, los mayores

problemas de resistencia los encontramos con

itraconazol con porcentajes ms altos de resis-

tencia con C. glabratay C. krusei.

Resultados similares a los nuestros los reportaron

De Bedout y su grupo,2quienes encontraron

92.1% de sensibilidad en aislamientos de C.

albicansal uconazol, as como resultados de

sensibilidad muy similares a los reportados pornosotros de C. tropicalisyC. krusei. Carrillo y co-

laboradores12comunicaron resultados similares

a los nuestros, en su estudio todas las cepas de

C. guilliermondii fueron sensibles a los derivados

azlicos, destacaron los elevados porcentajes de

sensibilidad obtenidos con C. parapsilosis y C.

albicans a estos frmacos.

A diferencia del estudio realizado por Durn y

colaboradores,6donde no se encontr resisten-

cia a la anfotericina B, en nuestro estudio s seencontr resistencia a este antimictico en C.

kefyr (100%), C. albicans (6.1%) y C. glabrata

(4.8%); en ese mismo estudio y en el de Fer-

nndez y su grupo17 100% de los aislamientos

de C. krusei fueron resistentes a uconazol;

nosotros encontramos este problema en slo

28.6% de los aislamientos de esta especie; sin

embargo, hay que recordar que es una especie

con resistencia intrnseca independientemente

de la concentracim inhibitoria mnima. Durny colaboradores6reportaron resistencia a itraco-

nazol en 80% de los aislamientos de C. glabrata,

en nuestro estudio se encontr 32.4% de resis-

tencia en esta especie. En el estudio de Porte y

colaboradores8C. glabratamostr sensibilidad

en 100% de los aislamientos a la anfotericina B,

mientras en nuestro estudio se report 4.8% de

resistencia a este antifngico. Una de las ventajas

de nuestro ensayo es que la mayor parte de los

estudios realizados de la susceptibilidad de Can-

didaa los antifngicos evalan de uno a cuatro

antifngicos, mientras nosotros evaluamos seisantifngicos, asimismo, nuestro estudio incluy

siete especies y el mtodo con el que se evalu

la susceptibilidad a los antifngicos (Sensititre

Alamar YeastOne) ha demostrado buena co-

rrelacin con el mtodo de referencia M27-A2

para estudios de sensibilidad in vitro de Candida

spp a uconazol, itraconazol, 5-uorocitosina y

voriconazol (> 90%).10

Una de las debilidades de nuestro estudio es

que, al ser retrospectivo, no permite respondera una hiptesis, es descriptivo y no identica la

resistencia de acuerdo con el tipo de cepa, slo

de acuerdo con la especie. Otra debilidad es que

el mtodo por colorimetra no es muy til para la

deteccin de especies resistentes a anfotericina

B, por la utilizacin de un medio lquido.9

CONCLUSIN

Aunque los resultados de resistencia in vitrono

siempre se correlacionan totalmente con las ob-servaciones clnicas, los datos obtenidos en este

trabajo muestran la existencia de este fenmeno en

pacientes del Hospital de Especialidades del Centro

Mdico Nacional de Occidente; lo anterior resalta

la importancia de realizar estudios de susceptibi-

lidad en pacientes con infecciones por Candiday

vigilar el fenmeno de resistencia de este hongo.

Cuadro 7. Susceptibilidad de las diferentes especies deCandida a itraconazol

Especies SusceptibilidadSensibles Sensibilidad dosis

dependienteResistentes

n % n % n %

C. albicans 64 77.1 12 14.5 7 8.4

C. tropicalis 12 30.8 25 64.1 2 5.1

C. glabrata 2 9.5 11 52.4 8 38.1

C. parapsilosis 4 57.1 3 42.9 0 0

C. krusei 3 28.6 2 42.8 2 28.6


C. kefyr 1 100 0 0 0 0


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C o p y r i g h t o f M e d i c i n a I n t e r n a d e M e x i c o i s t h e p r o p e r t y o f C o l e g i o d e M e d i c i n a I n t e r n a d e

M e x i c o a n d i t s c o n t e n t m a y n o t b e c o p i e d o r e m a i l e d t o m u l t i p l e s i t e s o r p o s t e d t o a l i s t s e r v

w i t h o u t t h e c o p y r i g h t h o l d e r ' s e x p r e s s w r i t t e n p e r m i s s i o n . H o w e v e r , u s e r s m a y p r i n t ,

d o w n l o a d , o r e m a i l a r t i c l e s f o r i n d i v i d u a l u s e .

anti fungi cos 1

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