anmat 2372/08

Publicada en el BOLETIN OFICIALDE LA REPUBLICA ARGENTINA Nº 31.395 Miércoles, 30 de abril de 2008 Pág.17

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica

Disposición 2372/2008 ANMAT

GUIA PARA INSPECTORES SOBRE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE EDICAMENTOS Y OTRA

Apruébanse la “Guía para Inspectores sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos’’ y la “Clasificación de Deficiencias de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación’’.

Bs. As., 24/4/2008

VISTO el Expediente Nº 1-47-1110-537-07-5 del Registro de esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y

CONSIDERANDO:

Que de acuerdo con su decreto de creación 1490/92, esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica tiene competencia en todo lo referido al control y fiscalización sobre la sanidad y calidad, entre otros productos, de las especialidades medicinales y al contralor de las actividades, procesos y tecnologías que se realicen en función del aprovisionamiento, producción, elaboración, fraccionamiento, importación y/o exportación, depósito y comercialización de los productos, sustancias, elementos y materiales consumidos o utilizados en la medicina humana (Artículo 3 incisos a) y e) del aludido decreto).

Que en el marco de la referida competencia, el Decreto 1490/92 confiere a esta Administración Nacional atribuciones para autorizar y registrar los referidos productos, fiscalizar el cumplimiento de las normas de sanidad y calidad establecidas para éstos así como también proceder a la habilitación de las personas físicas o jurídicas que intervengan en las acciones de aprovisionamiento, producción, elaboración, fraccionamiento, importación y/o exportación, depósito, comercialización de especialidades medicinales.

Que tales actividades tienen como objetivo primordial garantizar a la población la eficacia, seguridad y calidad de los productos que consume.

Que uno de los mecanismos idóneos que contribuyen a garantizar la calidad con que llegan al mercado los productos que elaboran, importan y distribuyen los establecimientos

productores, importadores y distribuidores de especialidades medicinales es la fiscalización y control de tales establecimientos a través de inspecciones técnicas que cubran aspectos relativos a las condiciones de funcionamiento y sistemas de control de calidad utilizados en los establecimientos en cuestión.

Que con el fin de llevar cabo estas acciones de control, previstas en el artículo 8 inciso n) del Decreto 1490/92, resulta necesario contar con un modelo que asegure el control de las industrias con uniformidad de criterio así como también la neutralidad, simetría y reciprocidad en el tratamiento y aplicación de las normas regulatorias.

Que en ese entendimiento se dictó la Disposición ANMAT Nº 2819/04, que adoptó las recomendaciones vigentes sobre Buenas Prácticas de Fabricación para la Industria Farmacéutica aprobadas por la Asamblea Mundial de la Salud; y los informes de la PIC’S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme) y de la ICH (International Conference on Harmonisation), cuyo cumplimiento, o el de la norma que en el futuro pudiera reemplazarla, es obligatorio para los establecimientos productores, importadores y distribuidores de Especialidades Medicinales.

Que dentro del concepto de Garantía de Calidad, las Buenas Prácticas de Fabricación constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización.

Que teniendo en cuenta la conveniencia de capacitar en forma continua a los inspectores y con el objeto de servir como documento de apoyo tanto para la autoridad reguladora en las inspecciones como para la industria en la verificación y aplicación de las normas de buenas Prácticas de fabricación farmacéuticas resulta conveniente aprobar una “Guía para Inspectores sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos”, teniendo en cuenta los lineamientos de la Disposición ANMAT Nº 2819/04 o de la que en el futuro la reemplace.

Que por otra parte el objetivo de las inspecciones que lleva a cabo esta Administración Nacional no es sólo verificar la adecuación de la empresa a las normas de buenas prácticas de fabricación sino también orientarla en la modificación de procedimientos de producción, distribución y comercialización que pueden resultar riesgosos para la salud, promoviendo a través de estas dos tareas principales un impacto positivo en el aseguramiento de la calidad de los medicamentos.

Que en su rol de verificadora de las normas de BPF esta Administración advierte la existencia de deficiencias de cumplimiento de la BPF y en uso de las facultades conferidas por el Artículo 8º inciso ñ) del Decreto 1490/92 y el Decreto 341/92 puede adoptar las

medidas más oportunas y adecuadas para proteger la salud de la población, conforme a la normativa vigente.

Que las referidas deficiencias pueden implicar consecuencias de diversa envergadura para las empresas involucradas, por lo cual y con el objeto de asegurar la uniformidad de criterios en la aplicación de la normativa, resulta conveniente que tales deficiencias sean claramente determinadas, no sean ambiguas y se basen en las regulaciones aplicables.

Que como consecuencia de ello es indispensable proceder a la clasificación de las deficiencias de cumplimiento de las normas de Buenas Prácticas de Fabricación en deficiencias críticas, mayores y otras deficiencias, adoptándose, a esos fines, un criterio basado en el riesgo involucrado teniendo en cuenta la naturaleza y el alcance de deficiencia advertida.

Que finalmente y con el objeto de garantizar la transparencia y equidad en los procedimientos seguidos y la proporcionalidad de las acciones a adoptar resulta conveniente relacionar cada deficiencia de cumplimiento con la medida de prevención que corresponderá implementar en cada caso.

Que a los efectos de la presente han sido considerados como antecedentes los documentos de la agencia sanitaria de Canadá.

Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos jurídicos han tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92 y el Decreto Nº 253/08.

Por ello;

EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA DISPONE:

Artículo 1º — Apruébase la “Guía para Inspectores sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos”, que como Anexo I forma parte integrante de la presente disposición.

Art. 2º — Apruébase la “Clasificación de Deficiencias de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación”, que como Anexo II forma parte integrante de la presente disposición.

Art. 3º — Establécese que la presente disposición entrará en vigencia a partir del día siguiente al de su publicarán en el Boletín Oficial.

Art. 4º — Derógase el artículo 2º de la Disposición ANMAT Nº 1930/95, la Disposición ANMATNº 1231/94, la Disposición ANMAT Nº 853/99 y la Disposición ANMAT Nº 2672/99.

Art. 5º — Anótese; comuníquese a CAEME, COOPERALA, CILFA, CAPGEN y CAPDROFAR. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación. Cumplido, archívese PERMANENTE. — Ricardo Martínez.

Ministerio de Salud Secretaría de Políticas, Regulación e Institutos

A.N.M.A.T.

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Ministerio de Salud Secretaría de Políticas, Regulación e Institutos A.N.M.A.T.

GUÍA PARA INSPECTORES BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS

CAPÍTULO 1

ADMINISTRACIÓN E INFORMACIÓN GENERAL

1¿Cuál es la razón social de la empresa?

2¿El Director Técnico y /o Co-DT o profesional responsable según organigrama de la empresa están presentes?

3¿Existe prueba de inscripción del DT y/o Co-DT ante la Autoridad Sanitaria Competente?

4¿Existe autorización del funcionamiento del establecimiento por la Autoridad Sanitaria Competente?

5¿Se desarrollan exclusivamente las actividades autorizadas por la Autoridad Sanitaria Competente?

6 ¿La empresa posee habilitación emitida por Organismos Provinciales y/o Municipales competentes para su funcionamiento?

7 ¿Fueron exhibidos los planos de los edificios aprobados por la Autoridad Sanitaria Competente?

7.1 ¿Coinciden con la realidad actual?

7.2En caso de no responder a la realidad actual, señalar los comentarios en observaciones

8Los productos y sus presentaciones que actualmente se comercializan ¿están debidamente registrados en el Organismo Nacional competente, y tienen sus registros vigentes?

9 ¿La empresa realiza actividades de producción en terceros?

9.1¿Existe documentación que certifique la inscripción / habilitación por parte de la Autoridad Sanitaria Competente de los laboratorios terceristas contratados?

10¿La empresa realiza actividades de producción para terceros?

11¿Existen contratos que vinculen las partes?

PSICOTRÓPICOS Y ESTUPEFACIENTES 12 ¿Se elaboran productos con principios activos sicotrópicos o estupefacientes?


CAPÍTULO 2

RECURSOS HUMANOS

1 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados (PON) relativos al personal, incluyendo calificación profesional, capacitación, vestimenta e higiene?

2 ¿Existe un organigrama completo de la empresa?

3 ¿Existen descripciones de funciones para el personal ligado a operaciones de producción y control?

4 ¿Existe independencia de responsabilidades entre la producción y el control de la calidad?

5 ¿Existe personal capacitado para supervisar las actividades de producción y control?

6 ¿Existe un programa de capacitación en BPFyC para nuevos empleados?

6.1 ¿Existe un programa de actualización continua para todo el personal?

6.2 ¿Se mantienen registros?

7 ¿Existe un Procedimiento Operativo Normalizado (PON) de utilización de vestimenta para otras personas que entren en las zonas de producción (servicio técnico/ mantenimiento, personal de limpieza, inspectores de control de la calidad, inspectores de garantía de la calidad, visitas?

8 ¿Hay instrucciones gráficas visibles para la correcta colocación de la vestimenta en los vestuarios y en las áreas donde se requiere?

9 ¿La admisión del personal es precedida de un control médico?

10 ¿El personal es sometido a control de examen médico periódico?

10.1 ¿Tiene el personal obligación de comunicar problemas de salud?

11 ¿Existe un programa de vigilancia médica para garantizar la protección del personal y del producto?

12 ¿Está prohibido fumar, comer, beber y mascar en la planta de producción?

13 ¿Se instruye al personal a lavarse las manos antes de ingresar a las áreas de producción?


CAPÍTULO 3

INSTALACIONES

CONDICIONES GENERALES

1 El aspecto externo del edificio ¿presenta buena conservación (ausencia de rajaduras, pintura descascarada, filtraciones, etc.)?

2 ¿Existen fuentes de polución o contaminación ambiental en el área circundante al edificio?

2.1 En caso afirmativo, ¿se adoptan medidas de resguardo?

3 Los espacios libres y no productivos pertenecientes a la empresa ¿se encuentran en condiciones de orden y limpieza?

4 Las vías de acceso a la planta ¿están pavimentadas y/o construidas de manera tal que el polvo no sea fuente de contaminación en el interior de la planta?

5 ¿Existe protección contra la entrada de roedores, insectos, aves u otros animales?

6 ¿Existe un programa escrito de control de plagas así como un registro de su ejecución?

7 ¿Existe un Procedimiento Operativo Normalizado (PON) que describa el procedimiento de control de plagas?

7.1 ¿Indica las sustancias utilizadas para tal fin?

7.2 Las sustancias empleadas ¿están autorizadas por la Autoridad Sanitaria competente?

8 El PON garantiza que se evite que rodenticidas y/o agentes fumigantes contaminen materias primas, materiales de acondicionamiento, productos semielaborados y productos terminados?

9 ¿Existen procedimientos de circulación de personal y materiales?

9.1 ¿Se cumple con tales procedimientos? 10 Los pasillos de circulación ¿se encuentran despejados?

11 La ventilación de las áreas ¿permite mantener las condiciones ambientales requeridas para el buen desenvolvimiento de las tareas que se realizan?

12 Las instalaciones eléctricas visibles ¿se encuentran en buen estado?

13 Las cañerías de agua, gas, electricidad, vapor, aire comprimido y otros gases que se utilicen, ¿se encuentran identificadas?

14 ¿Existe equipamiento de seguridad para combatir incendios?

15 El acceso a extintores y mangueras ¿se encuentra libre y señalizado?

16 Las rutas de evacuación ¿están señalizadas?


17 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados de manejo, clasificación y tratamiento de residuos?

18 ¿Existen en las áreas recipientes con tapa para la recolección de los distintos tipos de residuos que se generan?

18.1 ¿Se encuentran identificados?

19 ¿Se realiza en las instalaciones algún tipo de tratamiento de residuos?

19.1 En caso afirmativo, ¿Existe un área para tal fin, completamente separada de los sectores productivos?

ÁREAS AUXILIARES

1 ¿Existen vestuarios generales de planta?

1.1 Su ubicación y diseño ¿impide el ingreso a planta sin la vestimenta correspondiente?

1.2 ¿Se encuentran en buen estado de limpieza y orden?

2 ¿Existen recipientes recolectores de residuos en los vestuarios?

2.1 ¿Se operan sin utilizar las manos?

3 El piso, paredes y techo ¿están en buen estado de conservación?

4 ¿Existen sistemas de renovación de aire?

5 La ropa de trabajo y ropa de calle ¿están separadas a fin de evitar contaminación?

5.1 El mobiliario ¿es de características sanitarias?

6 ¿Existen casilleros para los materiales de limpieza del sector?

7 ¿Existen procedimientos operativos normalizados de limpieza y sanitización del sector?

8 ¿Existen instalaciones sanitarias limpias, ventiladas y de fácil acceso desde la zona de trabajo? ¿Estas incluyen:

8.1 Agua caliente y fría?

8.2 Jabón o detergente?

8.3 Sistemas higiénicos de secado de las manos?

9 ¿Existe un salón comedor?

9.1 De existir, ¿se encuentra separado de las áreas de producción y control?

9.2 En caso de no disponer de un salón comedor, ¿existen áreas de refrigerio o descanso?

10 ¿Se provee al personal (temporal y de planta permanente) de la vestimenta de trabajo adecuada para cada área, incluyendo los accesorios para evitar el contacto directo con los productos a fabricar y la protección del operario?


11 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados sobre el lavado por separado de uniformes por tipo de área (estéril, no estéril, mantenimiento, productos especiales)?

12 ¿Existe un lavadero para la ropa de planta?

12.1 En caso afirmativo, ¿se encuentra separado de las áreas productivas?

13 ¿Existe una ropería para guardar y acondicionar la vestimenta de planta? 14 Los talleres de mantenimiento ¿están situados en ambientes separados de las áreas

productivas? 15 ¿Existe un sistema generador de vapor?

16 ¿Se genera vapor industrial?

17 ¿Se genera vapor puro?

18 ¿Existe un sistema generador de aire comprimido? 19 ¿El aire comprimido que se utiliza está libre de aceite?

20 ¿Existe un equipo generador de energía eléctrica en caso de emergencia?

21 El o los sectores donde se encuentran los sistemas generadores de los distintos servicios, ¿están separados de las áreas productivas?

22 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados de uso, limpieza y mantenimiento de los equipamientos generadores de los distintos servicios?

22.1 ¿Se exhiben registros?

22.2 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados de limpieza y mantenimiento de los ductos de circulación de aire y de polvos?


CAPÍTULO 4

SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA

AGUA POTABLE Si NO NC

1 ¿Cuál es la procedencia del agua utilizada en la empresa? Red pública: Pozos artesianos, semiartesianos: Otros:

2 En caso de ser necesario, ¿se hace algún tratamiento para potabilizar el agua antes de su almacenamiento?

2.1 El tratamiento elegido ¿garantiza la potabilización?

3 ¿Son exhibidos diagramas del sistema, planos de la red de distribución y puntos de muestreo?


4 ¿La empresa posee tanques de agua?

4.1 ¿Cuántos?

4.2 ¿De qué materiales?.

4.3 ¿Cuál es la capacidad?

4.4 ¿Cuál es el consumo medio?

5 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados para la limpieza de los tanques de agua?

6 ¿Se hace la limpieza con frecuencia al menos semestral?


7 ¿Se realizan los controles fisicoquímicos del agua potable?

7.1 ¿Con que frecuencia?


8 ¿Se utiliza el agua potable como fuente de alimentación para la producción de agua purificada o agua para inyectables?

8.1 ¿Se realizan controles microbiológicos?

8.2 ¿Con frecuencia al menos mensual o con una frecuencia técnicamente justificable si se trata de agua de la red pública?

8.3 ¿Con frecuencia al menos quincenal o con una frecuencia técnicamente justificable si se trata de agua de pozo?.


9 ¿Se utiliza el agua potable para el lavado inicial de equipos y utensilios?

9.1 ¿Se realizan controles microbiológicos?

9.2 ¿Con frecuencia al menos quincenal o con una frecuencia técnicamente justificable?


10 ¿Son rotados los sitios de muestreo?

11 ¿Las cañerías visibles utilizadas para el transporte del agua potable están en buen estado de conservación?

12 ¿Existe un programa de mantenimiento preventivo que incluya los componentes del sistema de agua potable?


AGUA PURIFICADA Si No NC

1 ¿El agua purificada utilizada es producida por la empresa?

2 ¿Cuál es el sistema utilizado para obtener agua purificada? Resinas de intercambio iónico: Ósmosis Inversa: Destilación: Otros:


3 ¿Son exhibidos diagrama del sistema de tratamiento, planos de la red de distribución y puntos de muestreo?

4 ¿Cuál es la capacidad de producción en litros/hora?

5 ¿Existe un manual de procedimientos para operar el sistema?

6 ¿Existe personal capacitado para operar el sistema?¿Se exhiben registros?

7 El agua purificada ¿es almacenada?

7.1 ¿Cuál es la capacidad del reservorio?

7.2 ¿Está construido en material de tipo sanitario?

8 Si el agua purificada permanece almacenada por más de 24 horas, ¿existe algún tratamiento para evitar la contaminación microbiológica?

8.1 El tratamiento elegido ¿evita la contaminación microbiana?

9 La distribución del agua purificada ¿se hace por cañerías de material sanitario?

10 Las cañerías visibles utilizadas en la distribución del agua ¿están en buen estado de conservación?

11 ¿Se sanitiza el sistema de distribución del agua purificada?

11.1 ¿Existe un PON para la sanitización del sistema de almacenamiento y distribución de agua purificada?

11.2 ¿Cuál es el método de sanitización empleado?

11.3 En el caso de sistemas de distribución abiertos, ¿se realiza la sanitización el día de su utilización?


12 ¿Existe algún tipo de filtro en el sistema de distribución?

12.1 En caso de existir, ¿se sanitizan?

12.2 ¿Se exhiben registros de su sanitización?

12.3 ¿Se exhiben registros de sus reemplazos?

12.4 En el caso de sistemas abiertos, ¿se realiza la sanitización de los filtros el día de su utilización?

13 ¿Se emplea algún otro sistema para reducir la carga bacteriana del agua purificada en el sistema de distribución? ¿Cuál?

14 El agua purificada ¿es utilizada como materia prima para la elaboración de productos no parenterales?

15 El agua purificada ¿es utilizada para el lavado de equipos y utensilios de producción?

15.1 ¿Es utilizada para enjuague final de equipos usados para la elaboración de productos no parenterales?

15.2 ¿Es utilizada en el enjuague inicial de equipos usados para la elaboración de productos parenterales?

16 ¿Se utiliza un sistema de producción de agua purificada no continuo?


16.1 ¿Cada lote es liberado por Control de calidad a través de controles fisicoquímicos codificados en farmacopeas F.E, USP, en la FA actualizada o según métodos alternativos validados?

16.2 ¿Se realizan controles microbiológicos el día de uso?

16.3 ¿Se encuentra establecido un límite de acción?

16.4 ¿Es igual o menor a 100 ufc / ml?

16.5 Toda vez que se exceda el límite de acción, ¿se lleva a cabo una investigación de modo de garantizar la calidad de los lotes de los productos que fueron elaborados con dicha agua?

16.6 ¿Se exhibe la documentación?

17 ¿Se utiliza un sistema de producción de agua purificada continuo?

17.1 ¿Existe un monitoreo fisicoquímico continuo de la calidad del agua purificada?

17.2 ¿Existe un sistema que impida la utilización del agua purificada si se encontrara fuera de especificaciones fisicoquímicas?

17.3 ¿Se verifica si el sistema funciona adecuadamente?

17.4 ¿Se hacen análisis fisicoquímicos diarios o con una frecuencia establecida según las metodologías establecidas por las ediciones vigentes de la F.E o USP, o actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados?

17.5 ¿Se realizan controles microbiológicos en los días de uso o con una frecuencia establecida debidamente validada?


17.7 ¿Es igual o menor a 100 ufc / ml.?



18 ¿Son rotados los sitios de muestreo de modo de cubrir todos los puntos de uso?

19 ¿Existe un Procedimiento Operativo Normalizado para el muestreo?

20 ¿Si el agua que abastece el sistema es clorada, existe un sistema para retirar el cloro?

21 ¿Se utilizan resinas de intercambio iónico?

21.1 ¿Cuál es el criterio seguido para la regeneración de las resinas?

21.2 ¿Cuál es la frecuencia?

21.3 ¿Existe un Procedimiento Operativo Normalizado?


22 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados para la sanitización del sistema de obtención de agua purificada?

22.1 ¿Cuál es el sistema de sanitización empleado?

22.2 ¿Cuál es la frecuencia?



23 ¿Se ha realizado la calificación de la instalación del sistema de agua purificada (IQ)?

23.1 ¿Se exhibe el protocolo e informe de la calificación de la instalación del sistema?

24 ¿Se ha realizado la calificación de la operación del sistema de agua purificada (OQ)?

24.1 ¿Se exhibe el protocolo e Informe de la calificación de la operación del sistema?

25 ¿Se ha realizado la calificación de proceso del sistema de agua purificada (PQ)?

25.1 ¿Se exhibe el protocolo e informe de la calificación de proceso del sistema?

26 ¿Están los instrumentos críticos de medición calibrados?

26.1 ¿Se exhiben los informes de calibración?

26.2 ¿Poseen adosados etiquetas donde figuren fecha de la última y de la próxima calibración?

27 ¿Existe un programa de mantenimiento preventivo que incluya los componentes del sistema de agua purificada?


AGUA PARA INYECTABLES Si No NC

1 ¿El agua para inyectables utilizada es producida en la planta elaboradora?

2 ¿Son exhibidos diagrama de sistema de tratamiento, planos de la red de distribución y puntos de muestreo?

3 ¿Existe un manual operativo para la operación del sistema?

4 ¿Existe personal capacitado para operar el sistema?

4.1 ¿Se exhiben registros de la capacitación?

5 ¿La empresa posee un sistema de producción de agua para inyectables según las metodologías establecidas por las ediciones vigentes de la F.E. o USP, o actualizada de la FA?

5.1 ¿Cuál es el sistema?

5.2 ¿Cuál es la capacidad en litros / hora?

6 ¿Utiliza el sistema ósmosis inversa?

6.1 ¿Se emplea un sistema de doble paso o doble ósmosis en línea?

6.2 ¿El agua que abastece al sistema es tratada?

6.3 ¿Cuál es el sistema de tratamiento?

6.4 El agua que abastece al sistema de ósmosis ¿se monitorea fisicoquímicamente?

6.5 ¿Se hacen ensayos microbiológicos con una frecuencia establecida debidamente validada?

6.6 ¿Se sanitiza el sistema de obtención?

6.7 ¿Con qué frecuencia?



7 ¿Utiliza destilación?

7.1 ¿El agua que abastece el sistema es tratada?

7.2 ¿Cuál es el sistema de tratamiento?

7.3 El agua que abastece al sistema de destilación ¿se monitorea fisicoquímicamente?

7.4 ¿Se hacen ensayos microbiológicos con una frecuencia establecida debidamente validada?

8 ¿Existe un tanque de almacenamiento para el agua para inyectables?

8.1 ¿Está construido en material sanitario?

8.2 ¿Cuál es su capacidad?

8.3 ¿Posee filtro de venteo hidrófobo absoluto?

8.4 ¿Se realizan controles periódicos de su integridad?


9 ¿El sistema de distribución de agua para inyectables se hace por cañerías?

9.1 ¿Están construidas en material sanitario?

9.2 ¿Existe algún tipo de intercambiador de calor en el sistema?

9.3 En caso afirmativo, ¿se garantiza que no constituya un riesgo de contaminación?

10 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados para la sanitización del sistema de almacenamiento y distribución?

10.1 ¿Cuál es el sistema de sanitización empleado?

10.2 ¿Se sanitiza el sistema en el caso de que éste sea no auto sanitizante?

10.3 ¿Con qué frecuencia?


11 ¿Es el agua almacenada más allá de la jornada de su producción?

11.1 ¿Se encuentra almacenada a más de 70 °C o a menos de 4 ºC y con recirculación constante por un anillo hasta los puntos de uso?

11.2 El almacenamiento y recirculación a esta temperatura ¿esta validado? 12 ¿El agua es sólo utilizada durante la jornada de su producción?

12.1 ¿Es descartada al finalizar la misma?

12.2 Si es producida por ósmosis inversa, ¿posee algún sistema para reducir la carga microbiana?

13 Para la fabricación de productos parenterales ¿se utiliza exclusivamente agua para inyectables?

14 ¿Se utiliza agua para inyectables para el enjuague final de los equipos o componentes utilizados en la fabricación de productos parenterales?

15 ¿Se utiliza un sistema de producción de agua para inyectables no continuo?


15.1 ¿Cada lote es liberado por Control de calidad a través de controles fisicoquímicos y de endotoxinas bacterianas según metodologías establecidas por las ediciones vigentes de F.E, USP, actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados?

15.2 ¿Se realizan controles microbiológicos de cada lote? 15.3 ¿Se encuentra establecido un límite de acción?

15.4 ¿Es igual o menor a 10 ufc / 100ml? 15.5 Toda vez que se exceda el límite de acción, ¿se lleva a cabo una investigación de

modo de garantizar la calidad de los lotes de los productos que fueron elaborados con dicha agua?


16 ¿Se utiliza un sistema continuo de producción de agua para inyectables?

16.1 ¿Existe un monitoreo fisicoquímico continuo de la calidad del agua?

16.2 ¿Existe un sistema que impida la utilización del agua si se encontrara fuera de especificaciones fisicoquímicas?

16.3 ¿Se verifica si el sistema funciona adecuadamente?

16.4 ¿Se hacen análisis fisicoquímicos y de endotoxinas bacterianas en los días de uso según metodologías establecidas por las ediciones vigentes de las F.E o USP, actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados?

16.5 ¿Se hacen ensayos microbiológicos diarios o con una frecuencia establecida debidamente validada?


16.7 ¿Es igual o menor a 10 ufc / 100ml?



17 ¿Son rotados los sitios de muestreo de modo de cubrir todos los puntos de uso?

18 ¿Existe un Procedimiento Operativo Normalizado para el muestreo?

19 ¿Se ha realizado la calificación de la instalación del sistema de agua para inyectables (IQ)?

19.1 ¿Se exhibe el protocolo e Informe de la calificación de la instalación?

20 ¿Se ha realizado la calificación de la operación del sistema de agua para inyectables (OQ)?

20.1 ¿Se exhibe el protocolo e informe de calificación de la operación?

21 ¿Se ha realizado la calificación de proceso del sistema de agua para inyectables (PQ)?

21.1 ¿Se exhibe el protocolo e Informe de calificación de proceso?

22 ¿Están los instrumentos críticos de medición calibrados?

22.1 ¿Se exhiben los Informes de calibración? 22.2 ¿Poseen adosados etiquetas donde figuran fecha de la última y de la próxima

calibración? 23 ¿Existe un programa de mantenimiento preventivo que incluya los componentes del

sistema de agua para inyectables?


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iten

cum

plir

los

requ

isito

s de

alm

acen

amie

nto

esta

blec

idos

?

6¿E

s ne

cesa

rio e

l con

trol

y re

gist

ro d

e te

mpe

ratu

ra?

7D

e ex

istir

esa

nec

esid

ad, ¿

hay

apar

atos

que

con

trol

en la

te

mpe

ratu

ra?

7.1

¿Exi

sten

regi

stro

s?

M

inis

teri

o de

Sal

ud

Sec

reta

ría

de P

olít

icas

, Reg

ulac

ión

e

Ins

titu

tos

A

.N.M

.A.T

.

MA

TER

IAS

PR

IMA

SM

ATER

IAL

DE

ACO

ND

ICIO

NA

- M

IEN

TO

PR

OD

UC

TOS

A

GR

AN

EL

PR

OD

UC

TOS

TE

RM

INA

DO

S

INFL

AM

AB

LES

PR

OD

. Y M

AT.

R

EC

HA

ZAD

OS

D

EV

OLU

CIO

NE

SD

epós

itos

Con

dici

ones

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

8¿H

ay n

eces

idad

de

cont

rola

r la

hum

edad

en

los

de

pósi

tos?

8.

1D

e ex

istir

esa

nec

esid

ad, ¿

hay

apar

atos

que

con

trol

en la

hu

med

ad?

9La

tem

pera

tura

y h

umed

ad ¿

coin

cide

n co

n lo

s pa

rám

etro

s es

tabl

ecid

os p

ara

los

mat

eria

les

y pr

oduc

tos

alm

acen

ados

?

10¿H

ay n

eces

idad

de

cám

ara

fría

?

10.1

¿Exi

sten

regi

stro

s de

tem

pera

tura

?

10.2

¿Exi

ste

un s

iste

ma

de a

lert

a qu

e in

diqu

e lo

s d

esví

os d

e la

tem

pera

tura

pro

gram

ada

en la

cám

ara

fría

?

11La

s ba

lanz

as u

sada

s en

la re

cepc

ión

y/o

desp

acho

¿so

n

calib

rada

s pe

riódi

cam

ente

?

11.1

¿Son

ver

ifica

das

con

frec

uenc

ia d

efin

ida?

12El

per

sona

l ¿es

tá v

estid

o co

n el

uni

form

e de

finid

o en

las

inst

rucc

ione

s de

ves

timen

ta p

ara

el s

ecto

r?

12.1

¿Los

uni

form

es e

stán

lim

pios

y e

n bu

enas

con

dici

ones

?

13¿E

xist

en á

reas

fís

icam

ente

sep

arad

as o

sis

tem

as q

ue

impi

dan

la m

ezcl

a de

insu

mos

pro

duct

ivos

y n

o pr

oduc

tivos

?

14¿E

xist

en p

roce

dim

ient

os p

ara

toda

s la

s op

erac

ione

s d

e es

te s

ecto

r (re

cepc

ión

de in

sum

os, m

ovim

ient

o de

bul

tos,

co

ndic

ione

s de

est

iba,

des

pach

os, e

tc.)

M

inis

teri

o de

Sal

ud

Sec

reta

ría

de P

olít

icas

, Reg

ulac

ión

e

Ins

titu

tos

A

.N.M

.A.T

.

MA

TER

IAS

PR

IMA

S

MAT

ERIA

L D

E

AC

ON

DIC

ION

A -

MIE

NTO

PR

OD

UC

TOS

A

GR

AN

EL

PR

OD

UC

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TE

RM

INA

DO

S

INFL

AM

AB

LES

PR

OD

. Y M

AT.

R

EC

HA

ZAD

OS

D

EV

OLU

CIO

NE

S

Dep

ósito

s

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Con

dici

ones

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

15¿E

xist

e un

sec

tor d

e re

cepc

ión?

15.1

¿Se

docu

men

ta e

l ing

reso

de

los

insu

mos

? 15

.2¿E

l reg

istr

o de

ingr

eso

de lo

s in

sum

os e

s:

15.3

Info

rmat

izad

o?

15.4

Man

ual?

15.5

¿El s

iste

ma

es c

onfia

ble?

16

.¿E

l con

trol

de

stoc

k de

los

insu

mos

y p

rodu

ctos

es:

16

.1In

form

atiz

ado?

16

.2M

anua

l?

16.3

¿El s

iste

ma

es c

onfia

ble?

17

¿La

loca

lizac

ión

de lo

s in

sum

os p

rodu

ctiv

os y

no

prod

uctiv

os e

s:

17.1

Info

rmat

izad

o?

17.2

Man

ual?

17

.3¿E

l sis

tem

a es

con

fiabl

e?

18El

áre

a de

rece

pció

n ¿e

stá

dise

ñada

y e

quip

ada

de fo

rma

que

perm

ita, d

e se

r nec

esar

io, l

a lim

piez

a de

los

enva

ses

prev

io a

su

alm

acen

amie

nto?

19¿S

e re

aliz

a un

exa

men

vis

ual a

la re

cepc

ión,

par

a ve

rific

ar

daño

s du

rant

e el

tran

spor

te?

20C

ada

unid

ad d

e en

vase

rec

ibid

a es

rotu

lada

a s

u in

gres

o?

M

inis

teri

o de

Sal

ud

Sec

reta

ría

de P

olít

icas

, Reg

ulac

ión

e

Ins

titu

tos

A

.N.M

.A.T

.

MA

TER

IAS

PR

IMA

S

MAT

ERIA

L D

E AC

ON

DIC

ION

A -

MIE

NTO

PRO

DU

CTO

S A

GR

ANEL

PRO

DU

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STE

RM

INAD

OS

INFL

AM

AB

LES

PR

OD

. Y M

AT.

R

ECH

AZAD

OS

DE

VO

LUC

ION

ES

Dep

ósito

s

Con

dici

ones

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

21El

rótu

lo ¿

cont

iene

la s

igui

ente

In

form

ació

n?:

aNom

bre

del i

nsum

o

21.1

Núm

ero

que

se le

asi

gnó

a su

rece

pció

n.

21.2

Núm

ero

de b

ulto

/tot

al d

e bu

ltos

21.3

De

ser n

eces

ario

, con

dici

ones

esp

ecia

les

de

con

serv

ació

n

22El

rótu

lo e

stá

adhe

rido

al c

uerp

o de

l co

nten

edor

y n

o a

la ta

pa?

23¿E

xist

e ár

ea d

e m

uest

reo?

24

De

no e

xist

ir di

cha

área

, ¿el

mue

stre

o se

re

aliz

a de

form

a de

impe

dir l

a co

ntam

ina-

ción

y la

con

tam

inac

ión

cruz

ada?

25

¿Se

adop

tan

PON

par

a as

egur

ar la

id

entid

ad d

el c

onte

nido

de

cada

reci

pien

te

de m

ater

ia p

rima?

26

Los

cont

ened

ores

mue

stre

ados

¿es

tán

iden

tific

ados

com

o ta

les?

27

¿El n

úmer

o de

env

ases

mue

stre

ados

se

cond

ice

con

la n

orm

a de

mue

stre

o?

28¿T

odos

los

mat

eria

les

de

acon

dici

onam

ient

o, s

in e

xcep

ción

, son

m

uest

read

os p

or C

ontr

ol d

e C

alid

ad d

e ac

uerd

o a

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a es

tabl

ecid

a?

M

inis

teri

o de

Sal

ud

Sec

reta

ría

de P

olít

icas

, Reg

ulac

ión

e

Ins

titu

tos

A

.N.M

.A.T

.

MA

TER

IAS

PR

IMA

SM

ATER

IAL

DE

ACO

ND

ICIO

NA

- M

IEN

TO

PRO

DU

CTO

S A

GR

ANEL

PRO

DU

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STE

RM

INAD

OS

INFL

AM

AB

LES

PRO

D. Y

MAT

. R

ECH

AZAD

OS

DE

VO

LUC

ION

ES

Dep

ósito

s

Con

dici

ones

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

29A

ntes

de

su li

bera

ción

por

Con

trol

de

Cal

idad

¿t

odos

los

insu

mos

y p

rodu

ctos

term

inad

os

perm

anec

en e

n cu

aren

tena

físi

ca o

por

sis

tem

a,

iden

tific

ados

com

o ta

les?

30

¿Exi

ste

un á

rea

o si

stem

a in

form

átic

o qu

e de

limite

o re

strin

ja e

l uso

de

mat

eria

s pr

imas

, m

ater

iale

s de

aco

ndic

iona

mie

nto,

pro

duct

os

sem

iela

bora

dos

y pr

oduc

tos

term

inad

os e

n cu

aren

tena

? 31

Los

mat

eria

les

rech

azad

os, ¿

son

debi

dam

ente

id

entif

icad

os y

alm

acen

ados

sep

arad

amen

te e

n ár

eas

rest

ringi

das,

de

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a ta

l que

se

impi

da e

l ac

ceso

a e

llos

por p

arte

de

pers

onal

no

auto

rizad

o?

32¿E

xist

e un

pro

cedi

mie

nto

de d

estr

ucci

ón d

e m

ater

iale

s?

33Lo

s in

sum

os a

prob

ados

, ¿so

n de

bida

men

te

iden

tific

ados

?

34¿L

a fe

cha

de re

anál

isis

est

á in

dica

da e

n el

ró

tulo

o s

iste

ma

info

rmát

ico?

35

¿Exi

ste

un p

roce

dim

ient

o o

sist

ema

que

aseg

ure

la n

o ut

iliza

ción

de

mat

eria

s pr

imas

y/o

gr

anel

es v

enci

dos

o co

n fe

cha

de re

anál

isis

ve

ncid

a?

36¿T

odas

las

mat

eria

s pr

imas

dis

poni

bles

se

encu

entr

an d

entr

o de

su

plaz

o de

val

idez

?

M

inis

teri

o de

Sal

ud

Sec

reta

ría

de P

olít

icas

, Reg

ulac

ión

e

Ins

titu

tos

A

.N.M

.A.T

.

MA

TER

IAS

PR

IMA

SM

ATER

IAL

DE

ACO

ND

ICIO

NA

- M

IEN

TO

PRO

DU

CTO

S A

GR

ANEL

PRO

DU

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STE

RM

INAD

OS

INFL

AM

AB

LES

PR

OD

. Y M

AT.

R

ECH

AZAD

OS

DE

VO

LUC

ION

ES

Dep

ósito

s

Con

dici

ones

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

37¿L

a di

spos

ició

n de

l alm

acen

amie

nto

es b

uena

y

raci

onal

a fi

n de

pre

serv

ar la

iden

tidad

e

inte

grid

ad d

e lo

s in

sum

os y

pro

duct

os?

38¿L

as e

stan

tería

s y/

o ta

rimas

est

án s

epar

adas

de

piso

s y

pare

des

de m

aner

a de

per

miti

r la

limpi

eza?

39

¿Los

mov

imie

ntos

de

los

insu

mos

y p

rodu

ctos

es

tibad

os s

e re

aliz

an c

on e

quip

os m

ecán

icos

?

40¿D

e ut

iliza

rse

prop

ulsi

ón, l

a m

ism

a se

real

iza

de

form

a ta

l de

no li

bera

r gas

es q

ue c

onta

min

en e

l am

bien

te?

41¿L

os e

mba

laje

s y

enva

ses

cont

enie

ndo

insu

mos

(ta

mbo

res,

cuñ

etes

, caj

as, e

tc.)

está

n bi

en

cerr

ados

? 42

¿Exi

ste

un á

rea

o se

ctor

seg

uro

y de

acc

eso

rest

ringi

do p

ara

alm

acen

ar e

tique

tas

o ró

tulo

s?

43¿T

odo

mat

eria

l im

pres

o de

sact

ualiz

ado,

es

dest

ruid

o?

44¿S

e re

gist

ra e

l des

tino

del m

ism

o?

45¿E

xist

en d

entr

o de

l dep

ósito

sec

tore

s co

n se

para

ción

físi

ca re

al, s

egur

idad

y a

cces

o re

strin

gido

par

a su

stan

cias

psi

cotr

ópic

as y

es

tupe

faci

ente

s?

46¿S

e to

man

pre

cauc

ione

s en

la e

stib

a de

m

ater

iale

s co

rros

ivos

a fi

n de

resg

uard

ar la

in

tegr

idad

de

los

otro

s in

sum

os /

mat

eria

les?

Min

iste

rio

de S

alud

S

ecre

tarí

a de

Pol

ític

as, R

egul

ació

n

e I

nsti

tuto

s

A.N

.M.A

.T.

MA

TER

IAS

PR

IMA

S

MAT

ERIA

L D

E

AC

ON

DIC

ION

A -

MIE

NTO

PRO

DU

CTO

S A

GR

ANEL

PRO

DU

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STE

RM

INAD

OS

INFL

AM

AB

LES

PRO

D. Y

MAT

. R

ECH

AZAD

OS

DEV

OLU

CIO

-NES

D

epós

itos

Con

dici

ones

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

Si

No

Nc

47¿E

xist

e un

PO

N p

ara

caso

s de

der

ram

e de

pr

oduc

tos

corr

osiv

os, o

tóxi

cos

y su

stan

cias

act

ivas

? 48

¿Exi

ste

un lo

cal p

ara

alm

acen

amie

nto

de

prod

ucto

s in

flam

able

s y

expl

osiv

os?

48.1

¿Exi

ste

en la

juris

dicc

ión

un o

rgan

ism

o de

se

gurid

ad c

ompe

tent

e qu

e ha

bilit

e es

te

tipo

de d

epós

itos?

48.2

Si e

xist

e ta

l org

anis

mo,

¿Es

tá e

ste

depó

sito

hab

ilita

do p

or é

l?

49¿E

xist

en p

roce

dim

ient

os e

stab

leci

dos

que

perm

itan

iden

tific

ar, s

epar

ar, r

etira

r y

dest

ruir

los

prod

ucto

s te

rmin

ados

ve

ncid

os?

49.1

¿Exi

sten

regi

stro

s de

eso

s pr

oced

imie

ntos

?

50¿T

odos

los

med

icam

ento

s d

ispo

nibl

es

para

su

desp

acho

est

án d

entr

o de

su

plaz

o de

val

idez

?

51¿E

xist

e un

sec

tor d

e ex

pedi

ción

de

Prod

ucto

Ter

min

ado?

52¿S

e to

man

los

reca

udos

nec

esar

ios

para

el

em

bala

je d

e pr

oduc

tos

term

inad

os q

ue

requ

iera

n ca

dena

de

frío

? 53

¿Exi

ste

un c

ontr

ol d

e di

strib

ució

n

prim

aria

de

Prod

ucto

s Te

rmin

ados

?


CAPITULO 6

DEVOLUCIONES

1 ¿Existe un área con separación física real y acceso restringido para productos devueltos hasta que se decida su destino?

2 Los productos devueltos ¿se encuentran debidamente identificados como tales?

3 ¿Existe un Procedimiento Operativo Normalizado que defina las personas responsables y los criterios de tratamiento de los productos devueltos?

4 ¿Se Informa y participa el Departamento de Garantía de calidad /Control de calidad/Director Técnico en el tratamiento de estas devoluciones?

5 Todas las acciones efectuadas y las decisiones tomadas ¿son registradas?

6 ¿Se encuentran separados del resto de las devoluciones los productos sicotrópicos y estupefacientes?

7 ¿Se lleva registro de las devoluciones de productos sicotrópicos y estupefacientes, con su respectiva documentación de acuerdo a la legislación vigente?


CAPÍTULO 7

RETIRO DE PRODUCTOS DEL MERCADO

1 ¿Existe un procedimiento operativo que establezca el sistema de retiro de productos del mercado en caso de ser necesario?

2 ¿Existe una persona responsable designada por o con el acuerdo de la Dirección Técnica para la coordinación y ejecución del procedimiento de retiro?

3 ¿El departamento de Control de Calidad/Garantía de Calidad/Asuntos Regulatorios es Informado de las operaciones efectuadas?

4 ¿Se indica en el procedimiento la obligatoriedad de comunicación inmediata a la Autoridad Sanitaria Nacional?

5 En caso de haberse despachado productos a otros países, ¿el receptor de la mercadería es Informado fehacientemente en forma inmediata?

6 Los registros de distribución de los productos, ¿quedan disponibles para una pronta acción de retiro del mercado?

7 Esos registros ¿contienen Información que permitan el rastreo y determinación de cuáles son los destinatarios resultantes de la distribución?

8 ¿Existen Informes sobre todo el proceso del retiro de los productos del mercado así como de sus causas, destino de los mismos, fecha de destrucción y conciliación final de cantidades?

9 ¿Están los Informes adjuntados al registro del lote del producto? 10 ¿Se identifican como tales los productos retirados? 11 ¿Se depositan estos productos en forma segregada en un área de acceso restringido? 12 ¿Se encuentran separados del resto de los productos retirados del mercado, los sicotrópicos

y estupefacientes? 13 ¿Se lleva un registro de los retiros del mercado de productos sicotrópicos y estupefacientes,

con su respectiva documentación de acuerdo a la legislación vigente? 14 El retiro del mercado de productos sicotropicos y/o estupefacientes, ¿se realiza mediante la

utilización de los vales respectivos o de acuerdo a las previsiones establecidas en las legislaciones respectivas?


CAPITULO 8 DOCUMENTACIÓN DE LA PRODUCCIÓN

FORMULA MAESTRA

1 ¿Existe una fórmula maestra actualizada y autorizada por el Director Técnico y Control/Garantía de Calidad para cada producto y tamaño de lote a fabricarse?

2 La formula cuali-cuantitativa ¿coincide con la autorizada por la Autoridad Sanitaria competente?

2.1 Si no coincide: ¿está iniciado el trámite de aprobación de la nueva fórmula? 2.2 En el caso que se trate de productos incluídos en el programa de Biodisponibilidad y

Bioequivalencia ¿el producto no se comercializa con la nueva fórmula propuesta hasta que la misma sea autorizada?

3 En caso de ser necesario modificar la fórmula maestra, ¿existen procedimientos escritos sobre la forma de actuar y se solicita la correspondiente autorización a la Autoridad Sanitaria competente?

4 La fórmula maestra ¿contiene:

4.1 el nombre del producto y código que se refiera a sus especificaciones?

4.2 la forma farmacéutica, concentración y /o potencia de los principios activos?

4.3 la vida útil del producto?

4.4 el tamaño de lote?

4.5 las materias primas a emplear indicando la cantidad de cada una de ellas, con el código o número relacionado con sus especificaciones incluyendo aquellas materias primas que desaparecen durante el procesamiento?

4.6 Rendimientos teóricos intermedios y final con sus respectivos límites de rendimiento admisibles?

4.7 la indicación de las áreas en las que deben ser realizadas cada una de las etapas del proceso y de los equipos a ser empleados?

4.8 las instrucciones detalladas de los pasos a seguir de cada etapa del proceso

4.9 las instrucciones referentes a controles durante el proceso, de productos intermedios y variables operativas, indicando especificaciones?

4.10 se hace referencia en la fórmula maestra a los PON relacionados con las distintas etapas de elaboración (operación de equipos, etc.) cuando corresponde?

4.11 las precauciones especiales que deban adoptarse en las distintas etapas del proceso debidas a las características de la/s droga/s manipulada/s y equipos?

4.12 las normas para el almacenamiento de los productos semielaborados o graneles, incluyendo el envase, el rotulado y cualquier otra condición de almacenamiento cuando las características del producto lo requieran?

REGISTRO DE PROCESO DE LOTE

5 ¿Se emite una orden de producción para cada lote de producto procesado? 6 ¿Se ajusta a la fórmula maestra del producto?


6.1 ¿Existe un proceso de copia fiel que asegure su exacta reproducción? 7 ¿Está autorizada por personal responsable? 8 ¿Contiene los siguientes datos: 8.1 la fecha de emisión? 8.2 el número de lote? 8.3 la fecha de vencimiento del producto terminado? 8.4 la lista de materias primas involucradas (incluyendo aquellas que desaparecen durante el

procesamiento) con sus números de código, lote, y/o análisis, cantidades teóricas y reales utilizadas de cada uno de ellos?

8.5 De ser necesario un ajuste de título de materias primas, ¿la modificación está firmada por un responsable?

8.6 ¿Se adjuntan las etiquetas de fraccionamiento de las materias primas?

8.7 ¿Se adjunta al registro de lote la descripción detallada de cada una de las etapas realizadas del proceso?

8.8 ¿Se indican las áreas donde se efectuaron cada una de las etapas y los equipos utilizados? 8.9 ¿Se indican los métodos o la referencia a los mismos, aplicados a la preparación de equipos e

instalaciones? 8.10 ¿Se registra la liberación de áreas y equipos/líneas?8.11 ¿Se adjuntan los rótulos de áreas y de equipos?8.12 ¿Se registran fecha, hora de inicio y de finalización para cada etapa?8.13 ¿Se registran los valores de las variables operacionales a controlar durante el proceso?, ¿se

adjuntan registros cuando corresponde? 8.14 ¿Se indican los límites de aceptación de dichas variables?8.15 Si hubiera desvíos del proceso respecto a la fórmula maestra, ¿los mismos se registran? 8.15.1 ¿Están autorizados por personal responsable?8.15.2 El tratamiento del desvío ¿se realiza en base al PON previamente establecido? 8.16 ¿Se registra cada vez que interviene Control de Calidad en alguna etapa del proceso? 8.17 ¿Se registran las determinaciones a efectuar con los resultados y límites de aceptabilidad? 8.18 ¿Se registra el rendimiento real de las etapas intermedias y final?8.18.1 ¿Están dentro de los límites admisibles?8.19 ¿Se registran las firmas/iniciales de las personas que ejecutan las distintas operaciones y de las

que supervisan?

8.20 ¿Se verifica que los datos que deben figurar en el registro de proceso de lote sean completados en el momento en que se lleva a cabo cada acción durante el proceso?

8.21 El reprocesado o retrabajo de productos ¿está contemplado por un PON de desvíos?

8.22 ¿Existe un PON para la elaboración de productos utilizados para la calificación de líneas y/o equipos?

8.23 Después de finalizado el proceso de fabricación, ¿toda la documentación que forma parte del registro del lote incluyendo el protocolo analítico del Producto Terminado, se archiva?

8.24 ¿Se conserva el archivo por lo menos hasta un año después de la fecha de vencimiento del lote?8.25 ¿Se lleva registro correlativo/secuencial y trazable de cada producción?


ACONDICIONAMIENTO

9 ¿Existen instrucciones para el acondicionamiento de productos, actualizadas y autorizadas por el Director Técnico y/o Control de Calidad/Garantía de Calidad, para cada producto, tamaño de envase y forma farmacéutica?

10 Las instrucciones de acondicionamiento ¿incluyen:10.1 el nombre del producto? 10.2 una descripción de su forma farmacéutica y concentración /potencia?10.3 el tamaño del envase, en lo que respecta al número, peso o volumen del producto en el envase

final?10.4 una lista completa de todos los materiales de acondicionamiento exigidos para un lote de

tamaño normal, incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o número de referencia relacionados con las especificaciones para cada material de acondicionamiento?

10.5 las precauciones especiales a ser observadas, incluyendo el examen del área de acondicionamiento y de los equipos para la liberación de la línea de producción.

10.6 una descripción del proceso, incluyendo cualquier operación subsidiaria importante, y de los equipos a ser usados?

10.7 los detalles acerca de los controles de proceso con instrucciones para el muestreo y los límites de aceptabilidad?

10.8 la vida útil del producto?

REGISTRO DE ACONDICIONAMIENTO DE LOTES

11 ¿Se emite una orden de acondicionamiento para cada lote o parte de lotes procesados? 12 ¿Se ajusta a las instrucciones de acondicionamiento?13 ¿Se registra la liberación de áreas y equipos/líneas?14 ¿Se registran las firmas/iniciales de las personas responsables de las diferentes operaciones?15 ¿Contiene el registro de "acondicionamiento de lotes" la siguiente Información: 15.1 Nombre del producto y presentación, número de lote y cantidad de producto a granel a ser

acondicionado, como así también número de lote y la cantidad de producto terminado que se espera obtener, la cantidad real obtenida y la conciliación?

15.2 la(s) fecha(s) y hora(s) de las operaciones de acondicionamiento?15.3 fecha de vencimiento del producto terminado?15.4 nombre de la persona responsable que efectúa la operación de acondicionamiento? 15.5 las iniciales de los operadores de cada una de las etapas significativas?15.6 los controles efectuados con el fin de verificar la identidad y conformidad con las instrucciones

de acondicionamiento, incluyendo los resultados de los controles durante el proceso? 15.7 los detalles de las operaciones de acondicionamiento efectuadas, incluyendo referencias a los

equipos y a las líneas de acondicionamiento utilizadas? 15.8 istrucciones/registros para el manejo de productos cuyo acondicionamiento primario debió ser

interrumpido?15.9 de ser posible, ¿se adjuntan muestras de los materiales impresos utilizados en el

acondicionamiento, incluyendo muestras que tienen el número de lote, fecha de vencimiento y cualquier otro dato sobreimpreso?

15.10 notas acerca de cualquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier desviación de las instrucciones de acondicionamiento, con la autorización escrita de la persona responsable?


15.11 las cantidades y números de referencia o identificación de todos los materiales impresos usados en el acondicionamiento y los productos a granel expedidos, utilizados, eliminados o devueltos al inventario y las cantidades de producto obtenidas con el fin de hacer posible una adecuada conciliación?

16 ¿Se verifica que los datos que deben figurar en el registro de acondicionamiento de lote sean completados en el momento en que se lleva a cabo cada acción durante el proceso?

17 El reprocesado o retrabajo de productos ¿está contemplado por un PON de desvíos? 18 ¿Existe un PON para el uso de productos utilizados para la calificación de líneas y/o equipos?19 Después de finalizado el proceso de acondicionamiento, ¿toda la documentación que forma parte

del registro de acondicionamiento del lote, incluyendo el protocolo analítico del Producto Terminado, se archiva?

19.1 ¿Se conserva el archivo por lo menos hasta un año después de la fecha de vencimiento del lote?20 ¿Se lleva registro correlativo / secuencial y trazable de cada producción o desvíos?

DOCUMENTACION GENERAL

21 ¿Se encuentran disponibles en cada área o sector productivo todos los Procedimientos Operativos Normalizados (PON) que se aplican en cada uno de ellos?

22 Para cada procedimiento, ¿están claramente definidos el propósito, alcance, referencias y responsabilidades?

23 ¿La descripción detallada y precisa, en forma cronológica de la rutina operativa? 24 ¿Se detalla la fecha de emisión y de entrada en vigencia?25 Los procedimientos exhibidos, ¿están vigentes?26 ¿Figuran las firmas del personal que emite, revisa y aprueba el documento? 27 ¿Existen los registros que se encuentran indicados por los procedimientos? 28 Los rótulos adheridos a los recipientes, equipos y otros elementos auxiliares de producción y

áreas ¿son claros e inequívocos? 29 ¿Indican la condición en que se encuentran los productos, equipos y áreas?

30 ¿Está definida la manera en que se efectúa la enmienda de datos ante cualquier error de escritura?

30.1 ¿Queda expresamente prohibido el uso de corrector o goma de borrar en la documentación? 30.2 De existir enmiendas, ¿se registra fecha y firma?31 ¿Existe un PON para el tratamiento de cambios y desvíos? 31.1 ¿Existen registros?


CAPÍTULO 9

CENTRAL DE PESADAS

SI NO

1 ¿Existe un área físicamente separada para central de pesadas?2 ¿El área está limpia? 2.1 ¿Se realiza la limpieza del área entre el procesamiento de distintos productos? 2.2 ¿Se realiza la limpieza del área entre el procesamiento de distintos lotes del mismo producto

en el caso de que no se elaboren el mismo día? 2.3 ¿Se establece el plazo máximo para el inicio de la limpieza del área una vez finalizada las

actividades en ella? 3 ¿Se establece el periodo de vigencia de la limpieza del área? 3.1 ¿Estas indicaciones están establecidas en el PON de limpieza del área? 3.2 ¿Existen registros? 4 ¿Se toman los recaudos necesarios cuando se trabaja con materias primas fotosensibles? 5 ¿Se cuenta con sistemas especiales para la extracción localizada de polvos? 6 ¿Existe ventilación con diferenciales de presión, y si lo requieren las drogas manipuladas

con adecuación de la temperatura, humedad y filtración del aire? 7 ¿Dispone de antecámara para tratamiento de los contenedores con materias primas a

fraccionar? 8 ¿Dispone de vestuario propio, en caso de no estar ubicada en el área productiva? 9 Si las órdenes ya fraccionadas no son dispensadas a planta en forma inmediata, ¿cuenta con

un sector o sistema que evite confusiones? 10 Los recipientes que contienen una materia prima a ser pesada ¿son transferidos con

seguridad al área de pesadas y medidas? 10.1 Dichos recipientes ¿son limpiados antes de ser abiertos?11 ¿Existe un PON de limpieza para los elementos usados en las pesadas y/o medidas? 12 Los elementos para las pesadas y/o medidas, ¿están limpios? 13 ¿Dispone de un sector para el lavado de los elementos usados en las pesadas y medidas? 14 Estos materiales ¿son guardados limpios y rotulados en lugar seguro? 15 Las balanzas ¿son calibradas periódicamente15.1 ¿Son verificadas con frecuencia definida?15.2 ¿Se exhiben registros? 16 ¿Se usan elementos de protección cuando son necesarios? 17 Los contenedores de las materias primas ya pesadas o medidas ¿son bien cerrados? 18 Los recipientes usados en las pesadas o medición de materias primas, ¿son utilizados

nuevamente? 18.1 En este caso, ¿están bien limpios y libres de cualquier identificación anterior?

19 Los materiales, después de ser pesados o medidos ¿son etiquetados inmediatamente a fin de evitar confusiones?

20 En esa etiqueta, ¿consta: 20.1 nombre o código del insumo?


20.2 número de análisis del insumo? 20.3 nombre o código del producto a que se destina el insumo?20.4 número del lote del producto? 20.5 cantidad que fue pesada o medida?20.6 peso bruto y tara?20.7 peso neto? 20.8 firma del operario que realizó la operación?

20.9 firma de verificación de la pesada? 21 ¿Se asienta en el registro de proceso de lote la pesada y su verificación? 22 Las materias primas de un lote, ya pesadas o medidas ¿son separadas físicamente de las de

otro lote ya pesado?

23 Los recipientes que contienen una materia prima ya pesada ¿son transferidos con seguridad al área de elaboración?

24 ¿Existe un PON que describa todas las operaciones del sector?

24.1 ¿Incluye medidas para la prevención de la contaminación cruzada durante las pesadas y mediciones?


CAPITULO 10 PRODUCCIÓN

Productos no Estériles

PRODUCTOS SÓLIDOS

PRODUCTOS SEMISOLIDOS

PRODUCTOS LIQUIDOS Áreas

Instalaciones y Equipamiento Si No Nc Si No Nc Si No Nc

DOCUMENTACIÓN


2 Para cada procedimiento, ¿están claramente definidos el propósito, alcance, responsabilidades y de ser necesario referencias?

3 ¿La descripción detallada y precisa, en forma cronológica de la rutina operativa?

4 Para cada procedimiento, se detalla

4.1 La fecha de emisión 4.2 La fecha de vigencia 4.3 La fecha de revisión 5 Los procedimientos exhibidos, ¿están

vigentes?

6 ¿Figuran las firmas / inicial del personal que emite, revisa y aprueba el documento?

7 ¿Existen los registros de las acciones indicadas por los procedimientos?

8 Los rótulos adheridos a los recipientes, equipos y otros elementos auxiliares de producción y áreas ¿son claros e inequívocos?

9 ¿Indican la condición en que se encuentran los productos, equipos y áreas?

10 ¿Se exhibe la documentación relacionada con el proceso que se está llevando a cabo en cada área?

11 La documentación ¿es completada en el momento en que se desarrollan las acciones?

12 ¿Están disponibles los procedimientos de operación y uso de cada equipo?

13 ¿Se exhiben los registros de uso de los equipos que toman contacto directo con el producto en proceso?


PRODUCTOS SÓLIDOS


PRODUCTOS LIQUIDOS

Si No Nc Si No Nc Si No Nc

ÁREAS 13.1 ¿Se exhiben los registros de

mantenimiento de dichos equipos?

14 ¿Está el área físicamente separada de las demás dependencias por paredes u otro tipo de separación?

15 Las superficies de paredes, pisos y cielos rasos ¿son lisas y de fácil limpieza?

16 ¿Están en buenas condiciones de conservación e higiene?

17 A excepción de las puertas ¿todas las aberturas están selladas?

18 Las cañerías, artefactos de iluminación, puntos de ventilación y otros servicios ¿están diseñados de tal forma de permitir su fácil limpieza?

19 Las cañerías fijas ¿están identificadas indicando además la dirección del flujo, cuando fuera necesario?

20 Para las cañerías de gases y líquidos peligrosos, ¿se emplean para cada tipo de fluido conexiones no intercambiables?

21 ¿Existen drenajes en las áreas de producción?

21.1 ¿Si existen están sifonados?

21.2 ¿Poseen tapa sanitaria?

21.3 ¿Se realiza la limpieza y desinfección de los drenajes?

21.3.1 ¿Están contempladas dichas operaciones en un PON?

21.3.2 ¿Existen registros de limpieza y desinfección de los drenajes?

22 ¿Existe ventilación con diferenciales de presión, y si lo requieren las drogas manipuladas con adecuación de la temperatura, humedad y filtración del aire?

23 ¿Se mide y registra la temperatura y humedad relativa, si los productos lo requieren?

24 ¿Se realiza filtración de aire?

25 ¿Existe un PON de revisión y cambio de los filtros?

25.1 ¿Existen registros? 26 ¿Se toman los recaudos necesarios

cuando se trabaja con materias primas fotosensibles?

27 Las instalaciones eléctricas visibles ¿están en buen estado de conservación?


PRODUCTOS SÓLIDOS


PRODUCTOS LIQUIDOS

Si No Nc Si No Nc Si No Nc

28 ¿Cuenta con sistemas especiales para extracción localizada de polvos?

29 ¿Son efectivos en relación a la cantidad de polvo generada en los procesos?

30 Para el caso de sistemas productivos abiertos, ¿existe aspiración localizada de polvos?

31 ¿Se evita el riesgo de contaminación del medio ambiente a través del sistema de extracción de polvos?

32 ¿Existen sistemas de seguridad en aquellas áreas donde se emplean Inflamables?

33 ¿Las áreas están limpias?

34 ¿Se realiza la limpieza del área entre el procesamiento de distintos productos?

34.1 ¿Se realiza la limpieza del área entre el procesamiento de distintos lotes de igual producto en el caso que no se elaboren en el mismo día?

34.2 ¿Se establece el plazo máximo para el inicio de la limpieza del área una vez finalizada las actividades en ella?

35 ¿Se establece un período de vigencia de la limpieza?

36 Estas indicaciones ¿están establecidas en el PON de limpieza de cada área?

37 ¿Existen recipientes para la recolección de residuos identificados como tales?

38 ¿Están bien tapados?

EQUIPAMIENTO 39 Los equipos ¿se ajustan a las

necesidades de las operaciones que se realizan?

40 Los materiales empleados en la construcción de los mismos ¿son compatibles con los principios activos manipulados

41 La ubicación de los equipos ¿facilita su limpieza así como la del área en la que se encuentran?

42 ¿Todos los instrumentos de medición son de rango y precisión adecuados?


PRODUCTOS SÓLIDOS


PRODUCTOS LIQUIDOS

Si No Nc Si No Nc Si No Nc43 Los instrumentos ¿están correctamente

rotulados indicando la vigencia de la calibración?

44 El laboratorio ¿cuenta con procedimientos para calificación de instalación de equipos (IQ)?

45 ¿Existe documentación que avale el cumplimiento de este procedimiento?

46 El laboratorio ¿cuenta con procedimientos para calificación de operación de equipos (OQ)?


48 El laboratorio ¿cuenta con procedimientos para calificación de procesos (PQ)?


50 Los equipos en desuso ¿son retirados de las áreas productivas?

51 Los equipos en reparación ¿se identifican como tales?

52 ¿Existe un PON de mantenimiento preventivo?

52.1 ¿Existen registros?

53 ¿Se realiza la limpieza de los recipientes, equipos y elementos auxiliares entre los procesamientos de los distintos productos?

53.1 ¿Se realiza la limpieza de los recipientes, equipos y elementos auxiliares entre el procesamiento de distintos lotes de igual producto en el caso de que no se elaboren en el mismo día?

53.2 ¿ Se establece el plazo máximo para la limpieza de recipientes equipos y elementos auxiliares una vez finalizado su uso?

54 ¿Se establece un período de vigencia de la limpieza de los equipos?

55 Estas indicaciones ¿están establecidas en el PON de limpieza de cada equipo?

56 ¿Se verifica la integridad de los tamices / filtros?



PRODUCTOS SÓLIDOS


PRODUCTOS LIQUIDOS

Si No Nc Si No Nc Si No Nc57 ¿Existen secadores de lecho estático?

58 ¿Existen secadores de lecho fluido?

58.1 Estos secadores ¿utilizan el sistema de mangas?

59 Para secadores de lecho fluido con sistema de mangas: ¿existe un juego de mangas para cada producto?

59.1 ¿Son estas mangas almacenadas en un lugar seguro?

60 Los punzones ¿son mantenidos en buen estado de conservación?

60.1 El acceso a los mismos ¿es restringido?

61 ¿Se verifica la integridad, medidas e identidad de los punzones?

61.1 ¿Se llevan registros? 62 ¿Existen detectores de metales? 63 ¿Existen desempolvadores?

64 ¿Existe una unidad independiente para la adecuación del aire inyectado en los equipos de recubrimiento?

65 Todas las mangueras, tubuladuras y cañerías empleadas en la transferencia de fluidos ¿están identificadas?

65.1 ¿Son dedicadas por producto las mangueras y tubuladuras?

65.2 Cuándo no son dedicadas, la limpieza ¿esta validada?

65.3 ¿Se mantienen en buen estado de conservación?

66 Los filtros empleados ¿son descartables?

67 Si no lo son ¿está establecido el período de vida útil de los mismos?

68 ¿Se registran los recambios?

OPERACIONES

PRODUCTOS SÓLIDOS


PRODUCTOS LIQUIDOS

Si No Nc Si No Nc Si No Nc69 ¿Se utilizan elementos de protección

personal para las operaciones que lo requieran?

69.1 ¿Cuáles?


PRODUCTOS SÓLIDOS


PRODUCTOS LIQUIDOS

Si No Nc Si No Nc Si No Nc70 ¿Se utiliza vestimenta establecida para

las tareas que se realizan?

70.1 ¿Esta vestimenta, es de uso exclusivo en cada área?

71 Los operarios ¿están con los uniformes limpios y en buenas condiciones?

72 Antes de iniciar el proceso de elaboración, ¿se verifica que el área de trabajo y los equipos estén limpios y libres de materiales de una operación anterior y/o material extraño al proceso de fabricación?

73 ¿Se realiza el rechequeo de peso de las materias primas empleadas en la elaboración de cada lote, en el caso de procesos discontinuos?

74 En caso de necesidad de calentamiento en alguna etapa de la producción, ¿se realiza con un sistema que permita asegurar la homogeneidad del mismo?

74.1 ¿Se miden y registran los valores de temperatura y tiempo de calentamiento?

75 ¿Se miden y registran los parámetros de las operaciones de secado?

76 Las estufas de secado ¿no reciben lotes de diferentes productos simultáneamente?

77 ¿Se utilizan ambientes separados cuando se realiza la fabricación simultanea de productos diferentes?

77.1 ¿Se utilizan ambientes separados cuando se realiza el acondicionamiento primario simultaneo de productos diferentes?

78 ¿Las máquinas comprimidoras, están instaladas en ambientes separados?

79 ¿Cuándo se fabrican simultáneamente diferentes lotes del mismo producto existe un PON que establezca medidas para garantizar la trazabilidad de cada lote?

80 La transferencia de semielaborados / graneles entre una etapa y otra ¿se realiza de forma de evitar la contaminación de los mismos?

81 ¿Se mantienen cerrados los recipientes que contienen producto semielaborado, para ser abiertos sólo cuando es necesario?


PRODUCTOS SÓLIDOS


PRODUCTOS LIQUIDOS

Si No Nc Si No Nc Si No Nc82 ¿Se asegura que las suspensiones y/o

emulsiones son mantenidas homogéneas durante todo el proceso de acondicionamiento?

83 Los frascos ¿reciben algún tratamiento de limpieza y/o remoción de contaminantes antes de ser llenados?

84 La operación ¿se realiza en línea? 85 Si no se efectúa en línea, los frascos

¿son transferidos a la misma protegidos de la contaminación ambiental?

86 Todos lo productos terminados ¿llevan impreso su número de lote y fecha de vencimiento en su envase primario?

87 Los envases primarios vacíos ¿llevan el número de lote y la fecha de vencimiento del producto que contendrán?

88 Si es así, ¿se destruyen los sobrantes?


89 Si los envases primarios vacíos no llevan el número de lote y la fecha de vencimiento del producto que contendrán, ¿se codifican manual o automaticamente?

90 ¿Se verifica a intervalos regulares el correcto número de lote y Vto.?

91 Si la impresión de etiquetas y/o estuches se realiza fuera de la línea de empaque, ¿la operación se lleva a cabo en ambiente / sector exclusivo e ingresando insumos para un lote determinado por vez?

92 ¿Se codifican por sistema automático? 93 ¿Se verifica por personal autorizado el

correcto número de lote y Vto.?

94 Los rótulos ¿se dispensan en rollos? 95 El material impreso y codificado con

numero de lote y fecha de vencimiento sobrante, ¿se destruye?

95.1 ¿Se exhiben registros? 96 El material impreso no codificado con

numero de lote y fecha de vencimiento sobrante, ¿se devuelve al depósito?


97 La Información impresa y codificada ¿es legible?


PRODUCTOS SÓLIDOS


PRODUCTOS LIQUIDOS

Si No Nc Si No Nc Si No Nc98 La Información impresa y codificada ¿no

se destiñe o borra al tacto?

99 Si se utilizan máquinas automáticas para controlar dimensiones, pesos, etiquetas, prospectos, código de barras, y/u otros parámetros especificados, ¿se verifica su correcto funcionamiento mediante desafío?

100 Las unidades descartadas por sistemas automáticos en caso de reintegrarse a la línea, ¿son inspeccionadas y autorizadas por personal con responsabilidad asignada?

101 ¿Se efectúan controles de proceso en las distintas etapas de producción?

101.1 ¿Existen registros de estos controles?

101.2 ¿Estos registros están incorporados al registro de proceso de lote?


PRODUCTOS SEGREGADOS

Deben contar con áreas independientes y autónomas para la fabricación de productos farmacéuticos altamente sensibilizantes: derivados penicilánicos, hormonas, citotóxicos o preparaciones biológicas.

Si No

1 Las áreas de producción ¿son de acceso restringido sólo para personas autorizadas? 2 Las etapas de fabricación, desde el área de pesadas, hasta el acondicionamiento primario para cada grupo

de principio activo ¿se realiza en áreas segregadas?

3 ¿Todas las áreas poseen esclusas independientes para ingreso de operarios y de materiales?

4 ¿Poseen diferenciales de presión?

5 ¿Existen manómetros indicadores de diferenciales de presión?

6 ¿Existe un esquema de las distintas áreas con sus correspondientes diferenciales de presión?

7 ¿Existe un sistema de aspiración de aire que evite descargar contaminantes al medio ambiente?

8 ¿Se lleva a cabo recirculación del aire que egresa del área?,

8.1 ¿El método utilizado garantiza que el aire recirculado carece de contaminación?

9 Los operarios ¿utilizan la vestimenta establecida para las tareas que realizan?

10 La vestimenta ¿es de uso exclusivo en esta área?

11 ¿Cuenta la empresa con un sistema dedicado para la decontaminación, lavado y acondicionamiento de ropa de uso en esta área?

12 Los operarios ¿usan equipos especiales de protección personal durante todo el proceso productivo?

13 ¿Se emplea un procedimiento de eficacia comprobada para la limpieza y decontaminación de áreas y equipos de eficacia conocida?

14 ¿Existe un lavadero de uso exclusivo para materiales y equipos?

Para hormonas, citotóxicos y hemoderivados con inactivación viral, se permitirá el trabajo en campaña en áreas generales para el envasamiento primario de formas farmacéuticas sólidas recubiertas, semisólidas y líquidas, sujeto a las condiciones de áreas generales y las específicas establecidas en las siguientes preguntas:

15 ¿Se dispone de métodos de limpieza validados para áreas y equipos?

15.1 ¿Se exhiben registros? 16 ¿Se dispone de equipos dedicados?

17 En caso de no contar con equipos dedicados, ¿se verifica la limpieza al fin de cada campaña?

18 ¿Se exhiben registros?


PRODUCTOS ESTERILES

Áreas

CONDICIONES

Productos con esterilización

final

Productos esterilizados por filtración

Productos de elaboración

aséptica

Productos liofilizados

Productos no inyectables

DOCUMENTACIÓN Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc


2 Para cada procedimiento, ¿están claramente definidos el propósito, alcance, responsabilidades y de ser necesario referencias?

3 ¿La descripción detallada y precisa, en forma cronológica de la rutina operativa?

4 Para cada procedimiento se detalla

4.1 La fecha de emisión 4.2 La fecha de vigencia 4.3 La fecha de revisión

5 Los procedimientos exhibidos, ¿están vigentes?

6 ¿Figuran las firmas del personal que emite, revisa y aprueba el documento?

7 ¿Existen los registros indicados por los procedimientos?

8 Los rótulos adheridos a los recipientes, equipos y otros elementos auxiliares de producción y áreas ¿son claros e inequívocos?

9 ¿Indican la condición en que se encuentran los productos, equipos y áreas?

10 ¿Se exhibe la documentación relacionada con el proceso que se está llevando a cabo en cada área?

10.1 La documentación ¿es completada en el momento en que se desarrollan las acciones?

11 ¿Están disponibles los procedimientos de operación y uso de cada equipo?

12 ¿Se exhiben los registros de uso y mantenimiento de los equipos críticos?


ÁREAS, INSTALACIONES Y EQUIPAMIENTO

Áreas

CONDICIONES


final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc13 ¿Está el área separada de las

demás dependencias?

14 ¿Existen áreas separadas físicamente para cada una de las etapas de producción?

15 El diseño de las áreas, grado A y B, ¿permite que todas las operaciones sean visualizadas desde el exterior?

16 El área de preparación de una solución con esterilización final ¿es al menos grado D?

17 El llenado de productos parenterales con esterilización final, ¿se realiza en un área de grado A, en un entorno de grado C?

17.1 Para las Soluciones Parenterales de Gran Volúmen, el llenado ¿se realiza en un área de grado A, en un entorno de grado C calificadas “en reposo”?

18 El llenado de un producto no parenteral con esterilización final ¿se realiza en un área al menos grado C?

19 Para productos que se esterilizan por filtración, la preparación de la solución ¿se realiza en un área al menos grado C?

20 Para productos esterilizados por filtración, luego de la filtración esterilizante ¿el producto se manipula y se llena en un área grado A en un entorno grado B o C?

21 Todo el proceso de fabricación de productos preparados con materias primas en forma aséptica ¿se lleva a cabo en un área grado A en un entorno grado B o C?


Áreas

CONDICIONES


final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc22 ¿Se utilizan equipos de

soplado-llenado-sellado? 22.1 De utilizarse ¿provee el

equipo una corriente de aire grado A?

22.2 ¿Se verifica la eficiencia del filtro?

22.3 ¿Se exhiben registros? 22.4 ¿Se utiliza el equipo para

preparaciones asépticas? 22.4.1 En ese caso ¿el equipo esta

ubicado en un ambiente al menos grado C?

22.4.2 En el caso anterior ¿utiliza el personal vestimenta de grado A/B?

22.5 ¿Se utiliza el equipo para productos que van a ser esterilizados en forma terminal?

22.5.1 En ese caso ¿el equipo esta ubicado en un ambiente al menos grado D?

23 Se realizan operaciones dentro de aisladores?

23.1 De ser asi ¿se encuentra el aislador en un entorno al menos grado D?

23.2 ¿La calidad de aire dentro del aislador es la establecida para la/s operación/es que en él se realizan?

23.3 Los recipientes parcialmente cerrados ¿se transfieren en área grado A con ambiente grado B?

23.4 ¿Se exhibe PON de monitoreo del aislador?

23.4.1 El PON ¿incluye las pruebas de ausencia de fugas del aislador y del sistema guante-manga?

23.4.2 ¿Se exhiben registros de su cumplimiento?

24 Las superficies de paredes, pisos y cielos rasos ¿son lisas e impermeables reduciendo al mínimo el desprendimiento y la acumulación de partículas y microorganismos?

24.1 ¿Son de fácil limpieza y sanitización?

24.2 Las terminaciones ¿son de características sanitarias?

24.3 ¿Están en buenas condiciones de conservación e higiene?

25 Las aberturas, a excepción de las puertas, ¿están selladas?


Áreas

CONDICIONES


final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc26 Las puertas ¿están

construidas de forma tal que no tengan superficies que no puedan limpiarse?

27 En caso de existir cielo- rasos falsos ¿están herméticamente cerrados para prevenir la contaminación proveniente del espacio libre?

28 Las cañerías, artefactos de iluminación, puntos de ventilación y otros servicios ¿están diseñados de tal forma de permitir su fácil limpieza y sanitización?

29 Las cañerías fijas de servicios, ¿están identificadas indicando además la dirección del flujo, si fuera necesario?

30 Para las cañerías de gases y líquidos peligrosos, ¿Se emplea para cada tipo de fluido conexiones de seguridad no intercambiables?

31 ¿Existen drenajes en las áreas de producción?

31.1 ¿Si existen, están sifonados? 31.2 ¿Poseen tapa sanitaria? 31.3 ¿Se realiza la limpieza y

desinfección de los drenajes?

31.4 ¿Están contemplados dichas operaciones en un PON?

31.5 ¿Existen registros de limpieza y desinfección de los drenajes?

31.6 ¿No existen drenajes en las áreas de elaboración aséptica y llenado aséptico?

32 Iluminación: ¿se toman los recaudos necesarios cuando se trabaja con materias primas fotosensibles?

33 Las instalaciones eléctricas visibles ¿están en buen estado de conservación?


Áreas

CONDICIONES


final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc34 ¿Existen unidades

manejadoras de aire?

35 Existe ventilación con diferenciales de presión?

36 ¿Las áreas poseen instrumentos que permitan verificar diferenciales de presión en cascada?

36.1 ¿Existen registros? 37 ¿Existen unidades de

tratamiento para la adecuación de la temperatura del aire que se inyecta en las áreas de trabajo?

38 ¿De ser necesario existe unidades de tratamiento para la adecuación de la humedad del aire que se inyecta en las áreas de trabajo?

39 ¿Poseen inyección de aire filtrado por filtro HEPA en las áreas A, B y C?

40 Las áreas clase D ¿poseen filtros de alta eficiencia?

41 En las áreas de ambiente controlado (B, C y D), el número de renovaciones horarias es mayor a 20?

42 ¿Se verifica la integridad y estanqueidad de los filtros HEPA?

42.1 ¿Existe un PON de revisión y cambio de los mismos?

42.2 ¿Existen registros? 43 Los patrones de corrientes

de aire ¿evitan la contaminación?

44 ¿Existe un sistema de advertencia que indique una falla en el suministro de aire a las áreas controladas?

45 ¿Se evita que una cinta transportadora pase de un área de grado B a una de menor calidad de aire, sin esterilización continua?

46 ¿Se mide y registra la temperatura y humedad relativa, si el producto lo requiere?

47 La temperatura y humedad relativa ¿se condicen con las especificaciones para los procesos de cada producto?


Áreas

CONDICIONES


final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc48 ¿Existen vestuarios

exclusivos para las zonas de ambiente controlado?

49 Los vestuarios ¿están diseñados con esclusas de aire?

50 ¿Cuentan con sistema para el lavado y/o desinfección de manos?

50.1 Estas esclusas ¿cuentan con un sistema de cierre interbloqueado?

50.2 ¿Poseen aire filtrado? 50.3 ¿Banco sanitario? 51 ¿Dispone de un área o sector

para el lavado de recipientes, equipos y/o utensilios?

52 ¿Existe un área o sector para el almacenamiento de equipos y elementos auxiliares limpios?

53 ¿Existe un área para el acondicionamiento de la ropa para los ambientes controlados?

54 ¿Existe un área separada para el lavado, esterilización y despirogenado de ampollas y/o frascos ampollas vacíos y tapones?

55 Las áreas operativas ¿están limpias?

56 ¿Se realiza la limpieza del área entre el procesamiento de distintos productos?

57 ¿Se realiza la limpieza del área entre el procesamiento de distintos lotes de igual producto en el caso de que no se elaboren en el mismo día?

58 ¿Se establece el plazo máximo para la limpieza del área una vez finalizada las actividades en ella?

59 ¿Se establece un período de vigencia de la limpieza?

60 Estas indicaciones ¿están establecidas en los PON de limpieza de cada área?

61 ¿Existen recipientes para la recolección de residuos identificados como tales?

61.1 ¿Están bien tapados?


Equipamiento: Productos con esterilización

final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc62 Los equipos ¿se ajustan a las

necesidades de las operaciones que realizan?

63 Los materiales empleados en la construcción de los mismos ¿son compatibles con los principios activos manipulados?

64 La ubicación de los equipos ¿facilita su limpieza, así como la del área en la que se encuentran?

65 Todos los instrumentos de medición ¿son del rango y precisión adecuados?

66 Los equipos / instrumentos ¿están rotulados indicando la vigencia de la calibración?





71 El laboratorio ¿cuenta con procedimientos para calificación de proceso de equipos (PQ)?


73 Los equipos en desuso ¿son retirados de las áreas productivas?

74 Los equipos en reparación ¿se identifican como tales?

75 ¿Se realiza la limpieza de los recipientes, equipos y elementos auxiliares entre el procesamiento de distintos productos?


Productos con esterilización final


Productos de elaboración aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc76 ¿Se realiza la limpieza de los

recipientes, equipos y elementos auxiliares entre el procesamiento de distintos lotes de igual producto en el caso de que no se elaboren en el mismo día o en forma contínua?

77 ¿Se establece el plazo máximo para la limpieza de los recipientes, equipos y elementos auxiliares una vez finalizado su uso?

78 ¿Se establece un período de vigencia de la limpieza de los equipos?

78.1 Estas indicaciones ¿están establecidas en el PON de limpieza de cada equipo?

79 Todas las mangueras, tubuladuras y cañerías empleadas en la transferencia de fluidos ¿están identificadas?

80 ¿Son dedicadas por producto las mangueras y tubuladuras?

81 Cuándo no son dedicadas, la limpieza ¿está validada?

82 ¿Se mantienen en buen estado de conservación?

83 Las conexiones y válvulas empleadas ¿son sanitarias?

84 Los filtros empleados ¿son descartables?

85 Si no lo son, ¿está establecido el período de vida útil de los mismos?

86 ¿Se registran los cambios?

87 ¿Se registra la esterilización de los mismos?

88 Los filtros ¿son dedicados por productos?

OPERACIONES

89 ¿Existe un PON de ingreso de personal a las áreas limpias?



final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc90 El personal que ingresa al

vestuario ¿se encuentra ya con ropa protectora de planta?

91 ¿Se utiliza vestimenta establecida para las áreas y tareas que se realizan?

92 ¿Estas vestimentas son de uso exclusivo en estas áreas?

93 ¿El tejido utilizado en los uniformes no desprende fibras o partículas?

94 Los operarios ¿están con los uniformes limpios y en buenas condiciones?

95 ¿Los guantes están libres de lubricantes?

96 ¿Se evita el ingreso del personal a las áreas limpias con reloj, joyas o cosméticos?

97 ¿Se utilizan elementos de protección personal para las operaciones que lo requieran?

97.1 ¿Cuáles? 98 ¿Se miden y registran los

valores de diferenciales de presión en las distintas áreas?

98.1 ¿Se exhiben registros? 99 ¿Se realizan regularmente

conteos de partículas en los ambientes controlados?

99.1 ¿Se exhiben registros? 100 ¿Existe un PON para el

control microbiológico de las áreas limpias?

100.1 ¿Se realizan estos controles a intervalos establecidos en las áreas limpias?

100.2 ¿Se monitorea microbiológicamente el área durante cada operacion aseptica?




final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc101 Antes de iniciar el proceso

de elaboración, ¿se verifica que el área de trabajo y los equipos estén limpios y libres de materiales de una operación anterior y/o material extraño al proceso de fabricación?

102 ¿Se realiza el rechequeo de peso de las materias primas empleadas en la elaboración de cada lote, en el caso de procesos discontinuos?

103 En caso de necesidad de calentamiento en alguna etapa de la producción, ¿se realiza con un sistema que permita asegurar la homogeneidad del mismo?

104 ¿Se miden y registran los valores de temperatura y tiempo de calentamiento?

105 ¿Existen antecámaras para el ingreso de materiales a las áreas limpias?

105.1 ¿Para las áreas donde se realizan operaciones asépticas y de acondicionamiento los materiales ingresan previamente esterilizados y sus contenedores sanitizados?

106 ¿Está establecido un tiempo para la validez de la esterilización de los componentes, recipientes de producto a granel y otros equipos?

107 ¿Se filtran las soluciones parenterales inmediatamente antes del llenado?

108 ¿Existe protección con filtros esterilizantes para los orificios de compensación de presión de recipientes con soluciones estériles?

109 ¿El tiempo transcurrido entre la adición de la primera materia prima al agua en el tanque de mezcla y la exposición al inicio de la esterilización de la última unidad envasada o al inicio de la filtración de la solución a través de filtros esterilizantes no excede las ocho horas?



final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc109.1 ¿Está validado el tiempo

transcurrido si excede las ocho horas?

110 si un lote se procesa en distintas fracciones ¿son éstas correctamente identificadas, para su control independiente?

111 ¿Se utilizan sistemas de filtración esterilizante?

112 ¿Se verifica la integridad de los filtros?

112.1 ¿Se exhiben registros? 113 Todos los materiales y

equipos que toman contacto con productos filtrados estériles ¿fueron previamente sometidos a un proceso de esterilización?

113.1 El proceso ¿está validado? 113.2 ¿Se exhiben registros? 113.3 El mantenimiento y la

transferencia de semielaborados / graneles entre una etapa y otra ¿se realiza de forma de evitar la contaminación de los mismos?

113.4 ¿Están validados? 114 La operación de lavado de

frascos y ampollas vacíos, ¿se efectúa en un área clase D como mínimo?

115 En las máquinas lavadoras de frascos y ampollas vacíos, ¿se utiliza agua para inyectables, al menos para el último enjuague?

116 ¿Se utilizan filtros para el aire comprimido?

117 ¿Se utilizan filtros para el agua?

117.1 ¿Se exhiben registros de recambio de filtros?

118 ¿Se utilizan estufas de despirogenado?

118.1 ¿Las estufas de despirogenado están comandadas en forma automática?



final



aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc119 ¿Se utilizan túneles de

despirogenado? 119.1 ¿Los túneles de

despirogenado están comandados en forma automática?

120 Los ciclos de despirogenado ¿están validados?

120.1 ¿Se exhiben registros? 120.2 Los equipos de

despirogenado poseen registradores contínuos de tiempo y temperatura?

121 ¿La circulación de los materiales es unidireccional?

122 ¿Los envases para productos oftálmicos (frascos, pomos, tapas, insertos), reciben esterilización?

122.1 ¿Se exhiben registros? 122.2 ¿Son transferidos con

seguridad al área de acondicionamiento?

123 ¿El personal ingresa al área de envasado a través de acceso directo desde el vestuario para áreas limpias?

124 ¿El personal utiliza vestimenta limpia y esterilizada?

125 ¿Se inician las operaciones de acondicionamiento luego de la aprobación del granel por control de calidad?

126 ¿Se utilizan ambientes separados cuando se realiza la fabricación simultanea de productos diferentes?

127 ¿Se utilizan ambientes separados cuando se realiza el acondicionamiento primario simultáneo de productos sólidos diferentes?

128 ¿Se utilizan ambientes separados cuando se realiza el acondicionamiento primario simultaneo de productos líquidos diferentes?



final

Productos esterilizados por

filtración


aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc129 ¿Cuándo se fabrican

simultáneamente diferentes lotes del mismo producto existe un PON que establezca medidas para garantizar la trazabilidad de cada lote?

130 ¿Se asegura si las suspensiones y/o emulsiones son mantenidas homogéneas durante todo el proceso de envasado?

131 La operación ¿se realiza en línea?

132 ¿Se llevan a cabo pruebas de llenado aséptico con medio de cultivo, en las condiciones normales de trabajo?

133 ¿El autoclave es de doble puerta?

134 ¿Los autoclaves están comandados en forma automática?

135 El agua utilizada en los autoclaves para el enfriamiento de la carga ¿es agua purificada?

136 ¿Se evitan confusiones entre el material estéril y no estéril?

137 Los equipos de autoclavado poseen registradores contínuos de tiempo y temperatura y, cuando corresponda, presión?


138 ¿Se exhibe un programa de validación de los ciclos de esterilización por calor húmedo?


139 En los ciclos de esterilización ¿se usa vapor que no contenga aditivos en un nivel tal que pueda ser causa de contaminación del producto o de los equipos?

140 ¿Se realiza controles para determinar la ausencia de aditivos en el condensado?

140.1 ¿Se exhiben registros? 141 ¿Se utilizan indicadores en

cada ciclo de esterilización?




final


filtración


aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc142 El material esterilizado ¿está

correctamente identificado y se transfiere hacia el sector de revisado, de forma segura a fin de evitar confusiones?

143 El revisado ¿se efectúa en forma automática?

144 ¿Se desafía el equipo? 144.1 ¿Se exhiben registros?

145 ¿El revisado se efectúa en forma semiautomática?

146 El revisado ¿se efectúa visualmente?

147 ¿Se realiza rotación del personal?


148 ¿Se efectúan exámenes oftalmológicos a los operarios encargados del revisado?

149 ¿Existen condiciones controladas de iluminación y contraste para el revisado?

150 ¿Los recipientes que contienen el material ya inspeccionado están rotulados?

151 El material descartado, ¿se destruye?

151.1 ¿Se exhiben registros? 152 Todos lo productos

terminados ¿llevan impreso su número de lote y fecha de vencimiento en su envase primario?

153 Los envases primarios vacíos ¿llevan el número de lote y la fecha de vencimiento del producto que contendrán?

154 Si es así, ¿se destruyen los sobrantes?


155 Si los envases primarios vacíos no llevan el número de lote y la fecha de vencimiento del producto que contendrán, ¿se codifican manual o automáticamente?



final


filtración


aséptica



Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc Si No Nc156 ¿Se verifica a intervalos

regulares el correcto número de lote y vencimiento?

157 Si la impresión de etiquetas y/o estuches se realiza fuera de la línea de empaque, la operación ¿se lleva a cabo en ambiente / sector exclusivo, ingresando insumos para un lote determinado por vez?

158 ¿Se codifican por sistema automático?

159 ¿Se verifica por personal autorizado el correcto número de lote y Vto.

160 Los rótulos ¿se dispensan en rollos?

161 El material impreso y codificado sobrante, ¿se destruye?

161.1 ¿Se exhiben registros? 162 El material impreso no

codificado sobrante, ¿se devuelve al depósito?

162.1 ¿Se exhiben registros? 163 La Información impresa o

codificada ¿es legible? 164 La información impresa o

codificada no se destiñe o borra con facilidad?

165 Si se utilizan máquinas automáticas para controlar dimensiones, pesos, etiquetas, prospectos, código de barras, etc., ¿se verifica su correcto funcionamiento mediante desafío?

166 Las unidades descartadas por sistemas automáticos en caso de reintegrarse a la línea, ¿son inspeccionadas y autorizadas por personal con responsabilidad asignada?

167 ¿El material ya envasado se identifica con el rótulo correspondiente?

168 ¿Se efectúan controles de proceso en las distintas etapas de producción?

168.1 ¿Se exhiben registros? 169 ¿Estos registros están

incorporados al registro del proceso de lote?


CAPÍTULO 11

CONTROL DE CALIDAD

1 ¿Existe un laboratorio de Control de Calidad propio?

1.1 ¿Está separado físicamente de las áreas productivas? 2 De acuerdo a los productos que comercializa ¿realiza en laboratorio de Control de Calidad

propio controles

2.1 Fisicoquímicos?

2.2 Microbiológicos?

2.3 Farmacotécnicos?

2.4 Biológicos?

3 ¿Existe un PON para el manejo de muestras y documentación?

4 ¿Los sectores para controles fisicoquímicos y microbiológicos se encuentran físicamente separados?

5 ¿Control de calidad es responsable de aprobar o rechazar las materias primas, materiales de envase, productos semielaborados y producto terminado?

6 ¿Hay personal con responsabilidad asignada destinado a inspeccionar los procesos de fabricación (propios y en terceros)?

7 ¿Las instalaciones y los equipos se ajustan a las operaciones que se deben efectúar y al tipo de principios activos manipulados?

8 ¿Existe un área o sector asignado para el lavado y acondicionamiento de materiales destinado exclusivamente para el laboratorio fisicoquímico y farmacotécnicos?

9 ¿Existen instalaciones de seguridad como ducha, lavaojos, matafuegos y elementos de protección?

10 ¿Existe un programa de verificación de funcionamiento de los equipos de seguridad?


11 ¿Posee el equipamiento completo para realizar el control analítico que se requiera tanto para insumos como para productos? Adjuntar listado de equipos

11.1 ¿Existe personal calificado en cantidad suficiente para realizar el control analítico que se requiera tanto para insumos como para productos?

12 Se efectúan ensayos analíticos en laboratorios contratados, o por acuerdos con laboratorios oficiales?

12.1 ¿Son ensayos analíticos que por su peligrosidad y/o grado de complejidad de la determinación, se haga necesario la utilización de equipamiento o recursos altamente especializados?

12.2 ¿Son ensayos analíticos que se realizan con muy baja frecuencia que haga injustificable la adquisición de equipamiento de alto costo?


12.3 ¿Que ensayos analíticos se realizan en estos laboratorios?

12.4 ¿Existen contratos/acuerdos técnicos?

12.5 ¿El laboratorio de control de calidad de la empresa titular, recibe del laboratorio contratado los resultados de los ensayos analíticos y tiene acceso a todos los datos primarios para poder verificar estos resultados?

13 ¿Hay un programa de mantenimiento preventivo para todo el equipamiento?

13.1 ¿Se exhiben registros que acrediten el cumplimiento del programa?

14 ¿Hay un programa de calibración para los equipos?

14.1 ¿Se indica en el mismo cuáles operaciones son realizadas en forma interna y cuáles por servicios contratados?

14.2 ¿Se indica en el mismo la frecuencia de calibración?

14.3 ¿Se exhiben registros de calibración de cada equipo que acreditan el cumplimiento del programa?

15 ¿Existe un procedimiento escrito para realizar la calibración de cada equipo?

16 Los certificados o Informes de calibración ¿indican la trazabilidad a patrones?

16.1 Los certificados o Informes de calibración ¿indican la precisión de la medida correspondiente?

17 Los equipos ¿están correctamente rotulados indicando la vigencia de la calibración?

18 En el caso de calibraciones internas ¿el laboratorio cuenta con patrones?

19 ¿Se exhiben los certificados correspondientes?


20.1 ¿Existe documentación que avale el cumplimiento de este procedimiento?



22 El laboratorio ¿cuenta con procedimientos para calificación de proceso de equipos (PQ)?


23 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados con la descripción detallada para el muestreo de:

23.1 materias primas?

23.2 materiales de envase?

23.3 producto semielaborado?

23.4 producto terminado?

24 Los procedimientos de muestreo ¿aseguran la representatividad de la totalidad del lote o partida?


24.1 Estos procedimientos ¿se siguen?

25 ¿Se identifican los bultos muestreados?

26 ¿Cuentan con los elementos necesarios para el muestreo?

26.1 Estos elementos ¿se conservan en buen estado?

26.2 Los mismos ¿están debidamente almacenados y rotulados?

26.3 ¿Existe un procedimiento escrito para la limpieza, uso y conservación de los mismos?

27 Los métodos analíticos empleados ¿están autorizados por el responsable de Control de Calidad?

28 ¿Existe un programa de validación para los métodos analíticos que no están publicados en farmacopeas reconocidas internacionalmente?

29 ¿Se verifica la adecuabilidad de los métodos analíticos establecidos por farmacopeas internacionalmente reconocidas?

30 ¿Existen especificaciones para:

30.1 materias primas?

30.2 materiales de envase?

30.3 producto semielaborado?

30.4 producto terminado?

31 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados que indiquen la frecuencia de re-análisis hasta la fecha de vencimiento establecida por el fabricante y el plazo de validez de los ensayos realizados?

31.1 ¿Se exhiben registros de estos procedimientos?

32 ¿Son reservadas contramuestras de las materias primas activas y productos terminados en cantidad suficiente para realizar todos los ensayos por duplicado?

33 Para productos terminados ¿se guardan contramuestras hasta un año después de la fecha de vencimiento del producto?

33.1 Las contramuestras de materia primas ¿se guardan hasta un año después de la fecha de vencimiento del último lote del producto elaborado con la misma?

34 ¿Existe un Procedimiento Operativo Normalizado que establezca la administración y manejo de contramuestras?

35 ¿Cuenta con estandares de materias primas activas?

36 ¿Cuenta con estandares de sustancias relacionadas definidas por la Autoridad Sanitaria Nacional?

37 ¿Cuenta con estandares de impurezas definidas por la Autoridad Sanitaria Nacional?

38 ¿Se lleva un listado de los estandares de materias primas activas definidas por la Autoridad Sanitaria Nacional?

39 ¿Se lleva un listado de los estandares de sustancias relacionadas definidas por la Autoridad Sanitaria Nacional?


40 ¿Se lleva un listado de los estandares de impurezas definidas por la Autoridad Sanitaria Nacional?

41 ¿Cuenta con estandares primarios oficialmente disponibles, establecidos por la Autoridad Sanitaria Nacional?

41.1 ¿Se trata del lote vigente?

42 ¿Todos los estandares secundarios tienen certificado analítico vigente?

43 ¿Existen Procedimientos Operativos Normalizados para la preparación uso y conservación de estandares?

43.1 Estos procedimientos ¿se ajustan a lo establecido por la Disposición ANMAT 2819/04?


44 Sobre las muestras a ser usadas como estandares correspondientes a principios activos no codificados ¿se realizan los ensayos de caracterización y pureza establecidos por la Autoridad Sanitaria Nacional?

45 ¿Disponen de todos los reactivos necesarios para la realización de los ensayos fisicoquímicos de rutina?

45.1 Los mismos ¿se encuentran correctamente etiquetados?

46 ¿Se utilizan soluciones valoradas?46.1 ¿Existe un Procedimiento Operativo Normalizado para la preparación, uso y conservación de las

mismas?

47 Cada envase de solución analítica ¿lleva etiqueta donde se indique:

47.1 Naturaleza de la solución?

47.2 Concentración - Factor de normalización?

47.3 Fecha de preparación?

47.4 Responsable?

47.5 Fecha de revaloración?

47.6 Fecha de vencimiento?

47.7 Condiciones de almacenamiento?

47.8 Categoría de seguridad?

47.9 Referencia al Procedimiento Operativo Normalizado?

48 A los reactivos inestables recibidos ¿se los rotula con fecha de recepción, de apertura y vencimiento?

49 Los analistas ¿disponen de registro de laboratorio foliado en el que se vuelcan los resultados de laboratorio?

50 ¿Están los cálculos con fecha y firma del analista?

51 Si se observan modificaciones de datos, la enmienda realizada ¿está con fecha y firma del analista y permite visualizar el dato original?


52 En los registros de los análisis ¿se indica:

52.1 Nombre del material ensayado?

52.2 Número de lote?

52.3 Número de análisis?

52.4 Resultados obtenidos?

52.5 Fecha?

52.6 Método utilizado y especificaciones?

52.7 Firma / iniciales de las personas que realizaron el ensayo?

52.8 Firma/iniciales de la persona que verificó los ensayos y cálculos?

52.9 En caso de contar con sistemas computarizados para la obtención de datos primarios, los mismos ¿permiten ser verificados?

53 ¿Control de calidad verifica si cada lote elaborado cumple con las especificaciones establecidas?


54 Los cromatogramas ¿contienen la siguiente Información:

54.1 identificación de la muestra?

54.2 Fecha?

54.3 Nombre del analista?

54.4 Identificación de la columna (fase fija)?

54.5 Condiciones cromatográficas? 54.6 Identificación del estándar de referencia?

54.7 ¿Se ha realizado el Test de adecuación?

55 ¿Se realizan ensayos de endotoxinas bacterianas en materias primas e insumos declarados como libres de piretógenos por el proveedor, utilizados en la fabricación de inyectables?

56 ¿Se realizan ensayos de piretógenos o Endotoxinas Bacterianas en los productos terminados inyectables, cuando corresponda?

57 Para el control de Endotoxinas Bacterianas ¿se utiliza un método codificado?

58 De no ser así, el método ¿está validado?59 ¿Se realizan pruebas de piretógenos en animales?

59.1 En caso afirmativo ¿Utiliza bioterio propio o contratado para la realización de ensayos con animales que cumple con la reglamentación vigente sobre funcionamiento y manejo de animales en bioterios?

60 ¿Se realizan controles microbiológicos?

61 ¿Cuenta con áreas separadas para ensayo de esterilidad y otros controles microbiológicos?


62 ¿Se cuenta con áreas calificadas para la realización de ensayos de esterilidad?

62.1 ¿Se cuenta con flujo laminar para la realización de ensayos de esterilidad?

63 ¿Se verifica periódicamente el estado de los filtros del flujo laminar?

64 ¿Cuenta con los materiales, medios de cultivo y reactivos necesarios para realizar los controles microbiológicos de rutina?

65 ¿Se encuentran dentro del período de validez?

66 Los medios de cultivo deshidratados ¿se almacenan en condiciones de humedad y temperatura indicadas por el fabricante?

67 ¿Se registran los parámetros de cada ciclo de esterilización de medios de cultivo?

68 ¿Se realiza el test de promoción de crecimiento cada vez que se utilizan nuevos lotes de medios de cultivo?

69 ¿Existe un Procedimiento Operativo Normalizado para la preparación de medios de cultivos?

70 ¿Existen cepas microbianas de referencia, en caso de ser necesarias?

70.1 En caso de existir ¿son certificadas?

70.2 ¿Existe un registro de identificación y uso de cepas?

70.3 ¿Está establecida la frecuencia de los repiques?

70.4 ¿Se registran los repiques?

70.5 ¿Se llevan a cabo controles periódicos para verificar la viabilidad?

70.5.1 ¿Se llevan a cabo controles periódicos para verificar la identidad morfológica y bioquímica?

71 ¿Se realizan ensayos de esterilidad?

71.1 Para ensayos de esterilidad ¿se utilizan métodos codificados?

71.2 De no ser así, el método ¿está validado?

72 ¿Existe un procedimiento escrito para investigar en casos de controles positivos?

73 ¿Se realizan ensayos de determinación de potencia ATB?

73.1 ¿Se efectúa el desafío del programa estadístico para la determinación de potencia y validez del ensayo?

74 ¿Cuenta con áreas o sectores asignados para la preparación de muestras, lavado y acondicionamiento de materiales y preparación de medios de cultivo?

75 El sector de microbiología ¿cuenta con un equipo para decontaminación bacteriana?


CAPÍTULO 12

GARANTÍA DE CALIDAD

1 ¿Existe en la empresa un programa de garantía de calidad?2 ¿Existe en la empresa una persona autorizada que coordine el programa de garantía de la

calidad?3 El programa ¿se divulga a todos los niveles?

4 ¿Existen procedimientos escritos para la divulgación?

5 ¿Existen procedimientos escritos de autoinspecciones y/o auditorias de calidad para evaluar la efectividad y aplicabilidad del sistema de calidad?

6 En toda documentación ¿sólo las personas autorizadas puedan ingresar nuevos datos o modificar los existentes?

7 Si la documentación se maneja a través de métodos de procesamiento de datos ¿se asegura que sólo las personas autorizadas puedan ingresar nuevos datos o modificar los existentes en el sistema Informático?

7.1 ¿Se mantiene un registro de las modificaciones y/o supresiones de datos?

7.2 Para el acceso al sistema ¿se establecen contraseñas u otro medio de restringirlo?

7.3 Los registros de lotes archivados electrónicamente ¿son protegidos?

8 ¿Es responsabilidad de garantía de calidad la coordinación de las actividades de validación?

9 ¿Existe un programa de validación?

10 Los estudios de validación ¿se efectúan conforme a protocolos previamente definidos?

11 ¿Se elabora y archiva un Informe escrito que resuma los resultados y las conclusiones obtenidas?

12 La validez de los procesos y procedimientos críticos ¿se establecen sobre la base de un estudio de validación?

13 ¿Están validados los distintos procesos de producción en sus puntos críticos y puntos críticos de control con el fin de obtener como resultado un producto uniforme y que posea la calidad exigida?

14 ¿Están validados los procedimientos de limpieza?

15 ¿Se define en el protocolo los criterios para la selección de los productos o grupos de productos sujetos a validación de limpieza?

16 ¿Se valida toda modificación crítica del proceso o procedimiento que pueda influir en la reproducibilidad del proceso y/o la calidad del producto final?

17 Los protocolos de validación ¿establecen los cambios que dan origen a una revalidación?

18 ¿Se realizan análisis de tendencia para evaluar la necesidad de revalidar a efectos de asegurar que los procesos y procedimientos sigan obteniendo los resultados deseados?


19 Garantía de calidad ¿tiene autoridad para la revisión de los registros de producción y protocolos analíticos de manera de verificar si cada lote de producto es fabricado y controlado correctamente de acuerdo con los procedimientos definidos?

20 El archivo de documentación de cada lote producido ¿es responsabilidad de garantía de calidad?

21 Si en la revisión de los registros de producción se detectan desvíos de los procedimientos establecidos, ¿garantía de calidad es responsable de asegurar su completa investigación y que las conclusiones finales estén justificadas?

22 Si un lote no cumple con especificaciones, ¿la investigación se extiende a otros lotes del mismo producto y de otros productos que pudieran haber tenido alguna vinculación con el defecto o la discrepancia?

23 Garantía de calidad ¿es responsable de verificar que los Procedimientos Operativos Normalizados de todas las áreas ( producción, control de calidad, ingeniería, mantenimiento, etc.) sean consistentes con el programa de calidad?

24 ¿Se mantienen originales de todos los procedimientos y registros de distribución de las copias autorizadas?

25 Los procedimientos ¿contemplan una fecha de revisión?

25.1 ¿Se cumple?

26 Si se modifica un procedimiento ¿existe un sistema por el cual se impida el uso accidental de una versión anterior?

27 Garantía de Calidad ¿verifica el cumplimiento de los planes de capacitación del personal?

ESTABILIDAD

28 El programa de garantía de calidad ¿incluye estudios de estabilidad de productos?

29 ¿Existe un programa de seguimiento de la estabilidad de los productos comercializados que permita verificar que, si se cumplen las condiciones de almacenamiento, el producto mantiene su calidad durante su plazo de validez?

30 Dicho programa ¿incluye :

30.1 Una descripción completa del producto objeto del estudio?

30.2 Los parámetros controlados y métodos empleados que demuestren la estabilidad del producto de a cuerdo a las especificaciones establecidas?

30.3 Un número suficiente de lotes?

30.4 Cronograma de los ensayos analíticos a realizar para cada producto?

30.5 Condiciones especiales de almacenamiento?

30.6 Cantidades suficientes de muestras para cumplir con el programa?

30.7 Un resumen y datos obtenidos incluyendo las evaluaciones y conclusiones del estudio?

30.8 ¿Se cumple el programa?


CALIBRACIÓN

31 ¿Hay un programa de calibración para los instrumentos de medición?

32 ¿Se indica en el mismo cuáles operaciones son realizadas en forma interna y cuáles por servicios contratados?

33 ¿Se indica en el mismo la frecuencia de calibración?

34 El programa ¿se cumple?

35 ¿Los registros de calibración son archivados? ¿Se exhiben?

35.1 ¿En el caso de calibraciones y /o verificaciónes internas el laboratorio cuenta con patrones?

36 ¿Se exhiben los certificados correspondientes?

AUDITORIAS DE CALIDAD / AUTOINSPECCIONES

37 ¿Se realizan autoinspecciones y/o auditorías de la calidad?

38 Garantía de calidad ¿es responsable de la coordinación de las mismas?

39 ¿Existe personal capacitado y asignado para la realización de autoinspecciones /auditorías de la calidad?

40 Las autoinspecciones/ auditorías se realizan con un plan preestablecido?

41 ¿Se recomiendan las medidas correctivas necesarias?

41.1 Garantía de Calidad ¿verifica su cumplimiento?

42 ¿Se realizan también en otras situaciones, por ejemplo en caso de que un producto sea retirado del mercado o rechazado repetidas veces?

43 Las instrucciones escritas de autoinspección / auditorías de la calidad ¿incluyen, como mínimo, los siguientes puntos:

43.1 Recursos Humanos? 43.2 Instalaciones y servicios?

43.3 Mantenimiento de edificios y equipamiento?

43.4 Almacenamiento de materiales y productos terminados?

43.5 Equipamiento?43.6 Producción y controles durante el proceso?

43.7 Control de calidad? 43.8 Documentación?

43.9 Saneamiento e higiene?

43.10 Programas de validación y revalidación?

43.11 Calibración de instrumentos y sistemas de medición?

43.12 Procedimientos de retiro de productos del mercado?


43.13 Manejo de reclamos?

43.14 Control de rótulos?

43.15 Resultados de autoinspecciones anteriores y medidas correctivas adoptadas?

44 El Informe emitido una vez terminada la autoinspección ¿contiene:

44.1 Resultados de la autoinspección?

44.2 Evaluación y conclusiones?

44.3 Medidas correctivas recomendadas?

44.4 El Informe emitido ¿se eleva a la dirección de la compañía?

AUDITORIA A PROVEEDORES

45 Los proveedores de insumos ¿son auditados y/o calificados?

46 Los terceristas de producción y de control de calidad ¿son auditados y/o calificados?

47 ¿Existe un programa de auditorías y/o calificación de proveedores y terceristas ?

48 ¿Se cumple?

49 ¿Se mantienen registros de estas auditorías y/o calificaciones?

50 ¿Se realiza una evaluación de los resultados?

51 ¿Se adoptan medidas cuando los resultados no son favorables?

52 Garantía de calidad ¿es el responsable de la aprobación de los proveedores de insumos y terceristas que reúnan las especificaciones establecidas?

RECLAMOS

53 Garantía de calidad ¿es responsable de coordinar la recepción y el seguimiento de los reclamos recibidos?

54 ¿Está asignado un responsable?

55 ¿Existen procedimientos escritos para la recepción e investigación de los reclamos?

56 ¿Se lleva registro de los mismos?

57 De ser necesario ¿se hace control analítico? 58 ¿Quedan documentadas en los registros de lote las decisiones tomadas respecto de las quejas

por desvíos de calidad del producto?

59 ¿Se adoptan medidas correctivas cuando corresponde?

EXPEDIENTE N.° 1-47-1110-537-07-5

DISPOSICIÓN N.° 2372/2008


1

ANEXO II

CLASIFICACIÓN DE DEFICIENCIAS

DE CUMPLIMIENTO DE LAS

BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN


2

� Medidas a tomar sobre la base de las deficiencias observadas:

� CLAUSURA

� CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO

� INHIBICIÓN

� INHIBICIÓN Y RETIRO DEL MERCADO

� INHIBICIÓN DE LÍNEA / ÁREA / LOTE

� INHIBICIÓN DE LÍNEA / ÁREA / LOTE Y RETIRO DEL MERCADO

� RETIRO DEL MERCADO

� MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA

� MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA

� MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA


� Alcance de las Medidas

� CLAUSURA: Esta medida se aplicará cuando existan DEFICIENCIAS

CRÍTICAS de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación.

La clausura implicará la suspensión total o parcial de las actividades

productivas, de apoyo analítico, y de la comercialización de los productos

que se encuentren en depósito propio y/o de terceros (distribuidoras

inclusive). Puede ameritar el RETIRO DEL MERCADO del producto, del

lote involucrado o de todos los productos que comercializa el

establecimiento.

� INHIBICIÓN: Esta medida se aplicará cuando existan DEFICIENCIAS

MAYORES de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación.

La inhibición implicará la suspensión total o parcial de las actividades

productivas y de apoyo analítico, pudiendo ameritar el RETIRO DEL

MERCADO del producto, del lote involucrado o de todos los productos

que comercializa el establecimiento. La inhibición podrá ser de toda la

planta, o de uno o más lotes de producto, o bien de una o más líneas

productivas o de una o más áreas.

� RETIRO DEL MERCADO: Se dispondrá teniendo en cuenta el potencial

riesgo sanitario.

� MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA: Son aquellas medidas correctivas

de OTRAS DEFICIENCIAS de cumplimiento de las Buenas Prácticas de

Fabricación que deben implementarse en un tiempo mínimo, durante el

transcurso de la inspección.

� MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA: Son aquellas medidas correctivas de

OTRAS DEFICIENCIAS de cumplimiento de las Buenas Prácticas de

Fabricación que deben implementarse en un lapso de tiempo no superior

3


a los 30 (treinta) días corridos contados a partir del cierre del acta de

inspección.

� MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA: Son aquellas medidas

correctivas de OTRAS DEFICIENCIAS de cumplimiento de las Buenas

Prácticas de Fabricación, cuya implementación requiere la presentación

de un programa el cual deberá ser consensuado con la Autoridad

Sanitaria.

A los fines de la aplicación de la presente disposición se adoptan las siguientes

definiciones:

DEFICIENCIA CRÍTICA: Se entiende por deficiencia crítica de cumplimiento de las

BPF a toda deficiencia que pueda afectar en forma directa la calidad del producto.

DEFICIENCIA MAYOR: Se entiende por deficiencia mayor de cumplimiento de las

BPF a toda deficiencia que, sin clasificarse como crítica, pueda derivar en un

producto que no cumple con su autorización de comercialización; o a toda

deficiencia que indica una falla en los procedimientos de liberación de lotes; o a una

suma de “OTRAS DEFICIENCIAS” que por sí solas no se clasifiquen como mayores,

pero que juntas pueden representar una deficiencia mayor.

OTRAS DEFICIENCIAS: Deficiencias de cumplimiento de las BPF que sin

clasificarse como críticas ni como mayores, representan un desvío de dicha norma.

PLAN DE VALIDACIÓN: Se entenderá como tal aquel que al momento de la

inspección se encuentre en curso, de acuerdo a su programa y con un mínimo de

6 (seis) meses de comenzado.

4


INCLUÍDO EN UN PLAN DE VALIDACION: Se entenderá así a todo proceso o

técnica, cuya validación se encuentre incluida en el Programa del Plan de

Validación.

� CLAUSURA:


Clausura Total:

� Ausencia de autorización del funcionamiento del establecimiento por la

Autoridad Sanitaria competente.

� Falta de solicitud (inicio de trámite ante la Autoridad Sanitaria) de

inscripción del Director Técnico y del Co Director Técnico, cuando lo hubiere,

ante la Autoridad Sanitaria competente.


Clausura Total

� Inexistencia en la empresa de un Programa de Garantía de Calidad.

� Incumplimiento no justificado de los programas de Garantía de Calidad de la

empresa.

� CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO


� Ausencia de registro (certificado de autorización/inscripción) de productos

comercializados en el país.

DEPÓSITOS

� Productos disponibles para su comercialización sin previa autorización de la

Dirección Técnica o de profesional autorizado por la misma.

5


DOCUMENTACIÓN DE LA PRODUCCIÓN: Fórmula maestra:

� Evidencia de adulteración de las órdenes de fabricación.

� Evidencia de adulteración de registros.

DOCUMENTACIÓN DE LA PRODUCCIÓN: Registro de proceso de lote

� Ausencia de registros de proceso de lotes (batch records)

PRODUCCIÓN: Equipamiento

� Evidencia de contaminación de materias primas, materiales de

acondicionamiento primario, productos semielaborados y productos

terminados aprobados con materiales extraños, como grasa, aceites,

herrumbre, partículas o elementos provenientes de los equipos, agentes

fumigantes y rodenticidas.

CONTROL DE CALIDAD

� Evidencia de adulteración de datos y/o resultados analíticos.

� Falta de control de calidad, según especificaciones, antes de la liberación de

los productos terminados para la venta.

� Falta de control de calidad de materias primas y de materiales de envases y

empaque.

� INHIBICION


6


� Ausencia del Director Técnico, del Co Director Técnico y del profesional

responsable según organigrama estando la planta en actividad.

RECURSOS HUMANOS:

� Falta de independencia entre Control de Calidad y Producción.

INSTALACIONES: Condiciones Generales

� Evidencia de acumulación de residuos / materiales extraños que indique

falta de limpieza en áreas de fabricación.

� Inexistencia de sistema de filtración de aire para evitar la contaminación del

ambiente con materias primas y /o productos, que pueda generarse durante

las actividades de producción.

� Deficiente funcionamiento del sistema de manejo de aire que puede generar

una posible contaminación cruzada.

� Producción de productos diferentes, en forma simultánea en un mismo

ambiente que pueda conducir a mezclas o contaminación cruzada entre

productos.

� Ausencia de vestuarios generales de planta separados de las áreas de

producción y control y / o falta de provisión de la vestimenta de trabajo.

� Uso de las instalaciones para fines no autorizados por la Autoridad Sanitaria

competente.


� Calidad de agua reiteradamente fuera de especificaciones de Farmacopeas

debido a deficiente mantenimiento u operación del sistema de tratamiento.

DEPÓSITOS

7


� Ausencia de responsable designado (perteneciente a la empresa o contratado)

de higiene y seguridad industrial.

� Área de muestreo de materias primas no separada o precauciones

insuficientes para prevenir la contaminación y la contaminación cruzada

durante el muestreo de materias primas.

� Inadecuadas prácticas de manejo de productos en cuarentena, rechazados o

retirados del mercado que permitan su comercialización.

� Ausencia de registros de distribución primaria de productos terminados.

DOCUMENTACIÓN DE LA PRODUCCIÓN

� Falta de registros que evidencien el uso adecuado de material de

acondicionamiento codificado y no codificado (incluyendo el almacenamiento,

distribución, impresión y descarte)

� Falta de identificación propia de materiales en proceso y de áreas de

producción generando una alta probabilidad de mezclas

� Ausencia de documentación que certifique la inscripción / habilitación por

parte de la Autoridad Sanitaria competente de los laboratorios terceristas

contratados y los contratos correspondientes.

CENTRAL DE PESADAS

� Falta de área físicamente separada para central de pesadas

� Falta de sistemas para la extracción localizada de polvos y filtración de aire.

PRODUCCIÓN: Productos Segregados

� Falta de independencia y autonomía de áreas de producción de productos

segregados, respecto de otras áreas de producción (ya sea de productos

segregados o no segregados).

8


� Uso de vestimenta no exclusiva para la elaboración de estos productos.

PRODUCCIÓN: Operaciones

� Falta de plan de validación de procesos de producción.

CONTROL DE CALIDAD

� No se asegura la identidad del contenido de cada recipiente de materia prima

antes de su uso.

� Falta la persona responsable asignada.

� El Departamento de Control de Calidad no es una unidad distinta e

independiente de producción, careciendo del real poder de decisión.

� Para laboratorios de ensayo propios, falta de un programa de calificación,

calibración y mantenimiento de equipos y/o falta de un programa de

preparación y sistema de mantenimiento para estándares y para soluciones,

y/o falta de mantenimiento de registros del cumplimiento de estos

programas.

� Los métodos de control de principios activos no codificados no están

incluidos en el plan de validación.

� INHIBICION Y RETIRO DEL MERCADO

CONTROL DE CALIDAD

� Falta de un programa y/o procedimiento de reanálisis de materias primas.

� No se realiza control de calidad en laboratorio propio, en el país, de

productos importados.

� INHIBICIÓN DE LÍNEA / ÁREA / LOTE

9



� Servicios y sistemas que puedan afectar la calidad del/los producto/s no

incluidos en un Plan de Calificaciones.

� Ausencia de mantenimiento y de verificación periódica del sistema de

manejo de aire, como ser por ejemplo reemplazo de filtros y monitoreo de

presiones diferenciales.

� La limpieza de equipos y áreas de producción no está incluida en el plan de

validaciones.

� Falta de verificación de limpieza de áreas y equipos, cuando no ha sido

validada.

� Falta de limpieza de áreas entre el procesamiento de distintos productos.

� Falta de limpieza entre el procesamiento de distintos lotes del mismo

producto, elaborados en días sucesivos, no avalado el lapso mayor por una

validación de limpieza.

� Instalaciones y servicios con evidente falta de limpieza, ubicadas

directamente encima de productos expuestos o de los equipos de

manufactura.

� Pisos, paredes y cielorrasos, en áreas de manufactura, con evidencia de falta

de limpieza.

� Existencia de drenajes en las áreas de elaboración aséptica y llenado

aséptico.

� Temperatura, humedad y/o condiciones de iluminación no controladas o

monitoreadas cuando se requiere y/o fuera de especificaciones.

SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada

� No se hacen ensayos microbiológicos los días de uso o con una frecuencia

establecida debidamente validada en el caso de sistemas de producción de

agua purificada continuos.

10


� No se hacen ensayos microbiológicos los días de uso en el caso de sistemas

de producción de agua purificada no continuos.

� No se hacen ensayos fisicoquímicos codificados en farmacopeas F.E, USP, en

la FA actualizada o según métodos alternativos validados para la liberación

de cada lote, en el caso de sistemas de producción de agua purificada no

continuos.

� No se hacen análisis fisicoquímicos diarios o con una frecuencia establecida

según las metodologías establecidas por las ediciones vigentes de la F.E o

USP, o actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados, en el

caso de sistemas de producción de agua purificada continuos.

� Distribución de agua purificada a través de cañerías de material no sanitario

SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua para Inyectables

� Falta de mantenimiento de los sistemas de obtención de agua para

inyectables.

� Sistemas de obtención de agua para inyectables no acorde a lo codificado en

las metodologías establecidas por las ediciones vigentes de la FE o USP, o

actualizada de la FA.

� Utilización del agua para inyectables conservada más allá de la jornada

de

trabajo sin haberse mantenido a más de 70 °C o a menos de 4 ºC y con

recirculación constante por un anillo hasta los puntos de uso.

� Ausencia de plan de validación del almacenamiento a esa temperatura (más

de 70 °C o a menos de 4 °C).

� No se hacen ensayos microbiológicos y de endotoxinas en los días de uso o

con una frecuencia establecida debidamente validada en el caso de sistemas

de producción de agua para inyectables continuos.

� No se hacen ensayos microbiológicos y de endotoxinas de cada lote en el caso

de sistemas de producción no continuos de agua para inyectables.

11


� No se hacen ensayos fisicoquímicos codificados en las ediciones vigentes de

farmacopeas (FE, USP, o FA actualizada) o según métodos alternativos

validados para la liberación de cada lote, en el caso de sistemas de

producción no continuos de agua para inyectables.

� No se hacen análisis fisicoquímicos los días de uso según las metodologías

codificadas en las ediciones vigentes de la FE o USP, o actualizada de la FA,

o según métodos alternativos validados, en el caso de sistemas de

producción de agua para inyectables continuos.

� Revalidación inadecuada de los sistemas de obtención de agua para

inyectables luego de efectuar cambios que puedan afectar la calidad de la

misma.

� No se utiliza agua para inyectables para el enjuague final de los equipos o

componentes utilizados en la fabricación de productos parenterales.

CENTRAL DE PESADAS

� Falta de adecuación de la temperatura, humedad, iluminación especial si lo

requieren las drogas manipuladas.

DOCUMENTACIÓN DE LA PRODUCCION: Registro de Proceso de Lote

� Falta de PON que establezca medidas para garantizar la trazabilidad de cada

lote, en caso de fabricarse simultáneamente diferentes lotes del mismo

producto

en una misma área.

� Falta de liberación de líneas de producción entre distintas elaboraciones o

liberaciones no documentadas

� Falta de control de los instrumentos críticos de medición o falta de

documentación de esos controles

� Reprocesamiento o retrabajo no contemplados en PON de desvíos.

12



� El equipamiento utilizado en operaciones de fabricación complejas o de

productos críticos, no está incluido en el plan de calificaciones.

� Existencia de máquinas comprimidoras instaladas en un mismo ambiente

� Los materiales empleados en la construcción de los equipos no son

compatibles con los principios activos que entran en contacto con ellos.

� Falta de limpieza de elementos de manipulación de drogas.

� El equipamiento para producción es de características no sanitarias (material

poroso, de difícil limpieza, liberador de partículas, etc.).


� La transferencia de graneles/semielaborados entre etapas de producción no

se realiza de forma de evitar la contaminación de los mismos.

� Los equipos como horno de despirogenado, autoclave, estufas de secado, etc.

contienen más de un producto al mismo tiempo con posibilidad de

contaminación cruzada o mezcla.

� Realización de actividades ajenas a la fabricación en áreas de fabricación.

� Realización de actividades de fabricación en áreas ajenas a ese fin.

� Existencia de recipientes abiertos, fuera de la áreas de producción,

conteniendo producto semielaborado.

� Las suspensiones y/o emulsiones no se mantienen homogéneas durante

todo el proceso de fraccionamiento.

PRODUCCIÓN: Productos no Estériles

� Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en áreas donde se elaboran

productos no estériles cuando el producto lo requiere.

13


PRODUCCIÓN: Productos Estériles

� Operaciones de llenado aséptico realizadas luego de pruebas de llenado

aséptico con medio de cultivo, en las condiciones normales de trabajo, con

resultados no satisfactorios.

� Ciclos de esterilización basados en probabilidad de supervivencia microbiana

no validada.

� Sistemas de obtención de agua para inyectables no validados y/o con

reiterada evidencia de recuentos microbiológicos y/o valores de endotoxinas

fuera de especificaciones sin registro de acciones correctivas tomadas

� Falta de pruebas de llenado aséptico con medio de cultivo, en las

condiciones normales de trabajo y siempre que sea técnicamente factible,

para demostrar la validación de las operaciones de llenado aséptico.

� Ambientes no clasificados y no controlados y falta de monitoreo de

microorganismos viables durante la elaboración de productos de llenado

aséptico.

� Programa de sanitización / desinfección faltante o incompleto o existencia de

desvíos microbiológicos sostenidos.

� Falta de esterilización de los envases para productos oftálmicos.

� Interpretación errónea de los resultados del llenado con medios de cultivo o

no realización de estos ensayos

� En las áreas de ambiente controlado la vestimenta no es la exigida para

cada grado de aire.

� Número insuficiente de unidades llenadas durante el llenado con medios de

cultivo

� El llenado con medios de cultivo no simula operaciones reales

� En las pruebas de llenado aséptico, no está demostrada la capacidad del

medio para favorecer el desarrollo de un amplio espectro de microorganismos

� No se realiza el ensayo de endotoxinas en el agua para inyectables utilizada

en el enjuague final de envases y componentes utilizados para medicamentos

14


parenterales, cuando dichos envases y componentes no son luego

despirogenados.

� Falta de registradores continuos de tiempo y temperatura en los equipos de

despirogenado.

� Falta de registradores continuos de tiempo y temperatura en los equipos de

autoclavado.

� Falta de área separada para el lavado, esterilización y despirogenado de

ampollas y/o frascos ampollas vacíos y tapones.

� En las máquinas lavadoras de frascos y ampollas vacíos, no se utiliza agua

para inyectables, al menos para el último enjuague.

� Falta de validación de los ciclos de despirogenado

� Uso de vestimenta no exclusiva en las áreas de ambiente controlado.

� El ingreso del personal al área de llenado no se realiza a través de acceso

directo desde el vestuario para áreas limpias

� En los ciclos de esterilización se usa vapor que contiene aditivos en un nivel

tal que puede ser causa de contaminación del producto o de los equipos.

� El agua utilizada en los autoclaves para el enfriamiento mediante lluvia de

las Soluciones Parenterales de Gran Volumen contiene aditivos en un nivel

tal que puede ser causa de contaminación del producto o de los equipos.

� Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en áreas donde se elaboran

productos estériles.

� Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en cada operación aséptica.

� Volumen insuficiente de las muestras de aire tomadas para la clasificación

de áreas metodología de muestreo inadecuada.

� Instalaciones o equipos no mantenidos para minimizar contaminación /

generación de partículas.

� Las áreas de ambiente controlado no cumplen con la clasificación exigida.

� Las áreas de llenado de productos parenterales no cumplen con la

clasificación de grado A con entorno al menos grado C, si no se utilizan

equipos de soplado-llenado-sellado ni aisladores.

15


� Falta de inyección de aire filtrado en los vestuarios de las áreas de ambiente

controlado.

� El vapor utilizado en la esterilización no es monitoreado para asegurar que

no contiene aditivos en cantidad tal que sea fuente de contaminación del

producto o de los equipos.

� Falta de PON que establezca el número máximo de personal que puede estar

presente en Áreas Limpias y asépticas mientras están en operación.

� La cantidad de personal en las áreas limpias y asépticas, mientras están en

operación, supera al especificado en el PON.

� Incorporación de gases, sin previo paso por filtro esterilizante, a soluciones

esterilizadas.

� Inspección de partículas y defectos críticos no realizada sobre el 100% de las

unidades.

CONTROL DE CALIDAD

� Para laboratorios de ensayo contratados, falta de un programa de

calificación, calibración y mantenimiento de equipos y/o falta de un

programa de preparación y sistema de mantenimiento para estándares y

para soluciones, y/o falta de mantenimiento de registros del cumplimiento de

estos programas, en todos los casos aquellos que involucren a los ensayos

contratados.


� Revalidación de cualquier proceso que ha sufrido una modificación crítica

que pueda influir en la reproducibilidad del mismo y/o en la calidad del

producto final, no incluida en el plan de validaciones.

GARANTÍA DE CALIDAD: Estabilidad

16


� Inexistencia de un programa de seguimiento de estabilidad de los productos

comercializados.

� INHIBICION DE LÍNEA / ÁREA / LOTE Y RETIRO DEL MERCADO

DOCUMENTACIÓN DE LA PRODUCCIÓN: Fórmula Maestra

� Falta de Fórmula Maestra.

� Fórmula maestra no actualizada y/o no autorizada por el Director Técnico y

Garantía de Calidad para cada producto y tamaño de lote a fabricarse.

� No emisión de órdenes de producción o existencia de órdenes de producción

no coincidentes con las fórmulas maestras según Disposición 2819/04 y sus

actualizaciones.

DOCUMENTACIÓN DE LA PRODUCCION: Registro de Proceso de Lote

� El batch record muestra significativos errores de cálculo.

� Cambios en las operaciones críticas no incluidos en el plan de validación o

información no disponible.

� Cambios en las operaciones críticas (comparados con los documentos de

producción maestra) no aprobados por Garantía de Calidad y Dirección

Técnica, o no documentados.

� Desviaciones no documentadas durante las elaboraciones.

� Desviaciones no aprobadas por Garantía de Calidad y/o Dirección Técnica.

� Discrepancias en los rendimientos y conciliaciones no investigadas.

DEPOSITOS:

� Falta de recaudos para el depósito y/o embalaje de productos terminados

que requieran cadena de frío.

17


� Distintos lotes de materia prima ingresados al mismo tiempo y no

muestreados y analizados independientemente.

� Productos terminados liberados para su uso y elaborados con materias

primas vencidas.

� Productos terminados liberados para su uso y elaborados con materias

primas con fecha de reanálisis vencida.


� Mal funcionamiento del sistema de manejo de aire con evidencia de

contaminación cruzada.

� Áreas y/o equipos de manufactura con evidencia de contaminación (polvos,

hongos, restos de producciones anteriores, etc.).

� Daños (agujeros, grietas o descascaramiento de pintura) en paredes, piso y/o

cielorrasos de áreas de manufactura en los cuales el producto está expuesto.


� No uso de agua purificada como materia prima para la elaboración de

productos no parenterales.

� Calidad no aceptable del agua usada en la preparación.


� Elaboración de productos parenterales con agua de calidad no para

inyectables.

� Ausencia de ensayo muestral de hermeticidad de ampollas.

� Cada carga de estilización del producto envasado no es considerada como un

lote separado para el ensayo de esterilidad.

CONTROL DE CALIDAD:

18


� Producto terminado liberado para su uso, con control de calidad incompleto

o con resultados de análisis que no se ajustan a las especificaciones

establecidas.

� Uso de materiales de partida sin autorización de control de calidad.

� RETIRO DEL MERCADO


� La información impresa o codificada en los envases primarios del lote

de

producción no es legible y/o se destiñe y/o se borra con facilidad

por

manipuleo.

� Falta de número de lote y fecha de vencimiento en los envases primarios de

los productos terminados.

CONTROL DE CALIDAD

� Número de muestras para ensayo de esterilidad inferior al definido en la

edición vigente de la Farmacopea Argentina o de las farmacopeas

reconocidas internacionalmente (FE, USP).

� Falta de control de calidad individual de lotes y/o sub-lotes de producción.

� Productos que caen fuera de especificaciones dentro de su período de vida

útil.


� Desviaciones no investigadas ni documentadas de conformidad con

procedimientos escritos.

19



� No son tomadas acciones cuando los productos ya liberados para su

comercialización caen fuera de especificaciones dentro de su período de vida

útil.

� No existen programas de seguimiento de estabilidad relacionados con

cambios en la manufactura (formulación y/o cambios críticos en los métodos

de elaboración) y/o en los materiales de acondicionamiento primarios.

� MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA

RECURSOS HUMANOS

� Falta de organigrama.


� Drenajes de piso sin rejillas o tapas.

� Salidas para líquidos y gases sin identificar.

� No existencia de normas o PON para limitar el ingreso de personas no

autorizadas a áreas restringidas.

� No cumplimiento de las normas o PON para limitar el ingreso de personas no

autorizadas a áreas restringidas.

� Falta de orden y/o higiene en baños y vestuarios.


� Falta de controles del agua potable

� Falta de PON de mantenimiento y/o de procedimiento de manejo de sistema

de

agua.

20


DEPÓSITOS

� Cuarentena física o informatizada accesible a personal no autorizado.

� Área de cuarentena física no bien demarcada y/o no respetada si no se

dispone de un sistema de cuarentena informatizada.

� Falta de verificación, según PON, en el ingreso de materiales.

� Incompleta identificación de materiales, graneles, materias primas,

productos terminados.

� Presencia de medicamentos vencidos junto a aquellos disponibles para la

venta.

� Existencia de material de envase/empaque obsoleto o fuera de validez no

aislado e identificado.

� Falta dentro del depósito de sectores con separación física real, seguridad y

acceso restringido para sustancias psicotrópicas y estupefacientes

DEVOLUCIONES

� No existe PON para el manejo de productos devueltos.

DOCUMENTACIÓN DE LA PRODUCCION:

� Falta rotulación de las drogas pesadas o medidas que incluya nombre o

código de la materia prima y nombre o código del producto al que se destina.

� Tiempo de retención de registros de proceso de lotes menor a un año después

de la fecha de vencimiento del producto.

� Registros de programas de limpieza y sanitización incompletos.

� Correcciones en la documentación, realizadas con corrector o goma de borrar

y/o sin registro de fecha y firma.

� Fórmulas maestras verificadas por personal no autorizado.

� Cambios no autorizados en los tamaños de lote.

21


� Desvíos durante el acondicionamiento no investigados por personal

calificado.


� Equipamiento defectuoso o fuera de uso inadecuadamente rotulado o no

retirado del área.

� Los equipos limpios no están protegidos contra la contaminación.

� Falta de programa de calibración de equipos de medida automáticos,

mecánicos o electrónicos.

� Falta de bitácora de uso de equipos (log books)

PRODUCCION: Operaciones

� Existencia de envases primarios sobrantes codificados con número de lote

y/o fecha de vencimiento no aislados ni identificados.

� Acceso a los vestuarios específicos de áreas de producción/fraccionamiento

sin la vestimenta protectora de planta.


� Falta de evidencia documentada de destrucción de material descartado

(ampollas, materiales de envase y empaque, etc.)

� Productos esterilizables por calor húmedo (autoclavables) que no han sido

esterilizados por éste método.

CONTROL DE CALIDAD

22


� Almacenamiento de muestras fuera de sus especificaciones de conservación.

� Utilización en producción de lotes de materias primas sin autorización de

Control de Calidad.

� Especificaciones incompletas y/o no aprobadas por Garantía de Calidad y/o

Dirección Técnica.

� Ausencia de ensayos de materiales de acondicionamiento, sin que se haya

calificado a los proveedores.

� No se guardan muestras de retención de productos terminados y/o de

materias primas.

� MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA


� Falta de concordancia entre la estructura edilicia observada y el plano

aprobado por la Autoridad Sanitaria competente.


� La distancia entre equipos y paredes es insuficiente para permitir la limpieza

� La base de los equipos inmóviles no está debidamente fijada a puntos de

apoyo.

� Ausencia de Programa de Sanitización escrito aunque las instalaciones se

observan en adecuadas condiciones de limpieza.

� Programa escrito de sanitización incompleto aunque las instalaciones se

observan en estado de limpieza aceptable.

� Ausencia de prevención contra la entrada y/o proliferación de roedores,

insectos, aves u otros animales

23


� Si bien se observan daños en superficies, los productos no se encuentran

directamente expuestos a las mismas (ej. pared de depósito de producto

terminado con pintura descascarada).

� Falta de mantenimiento en baños y vestuarios.


� No uso de agua purificada para el enjuague final de los equipos usados para

la elaboración de productos no parenterales.

� Falta de mantenimiento de los sistemas de obtención de agua purificada, con

calidad de agua dentro de especificaciones.

RETIRO DE PRODUCTOS DEL MERCADO

� Falta de PON que establezca el sistema de retiro de productos del mercado o

el procedimiento no contempla la obligación de comunicación inmediata a la

Autoridad Sanitaria competente.


� Manipulación de materias primas realizada por personas no autorizadas.

� Falta de procedimiento escrito para las operaciones de acondicionamiento.


� Los tanques para la elaboración de líquidos y semisólidos no tienen

diseño/material sanitario.


24


� Falta de PON para el control microbiológico de áreas limpias.

� No es tenida en cuenta la carga microbiana para la validación de los ciclos

de esterilización.

� Operarios de inspección de partículas y defectos no rotados durante toda la

jornada, o sin control oftalmológico periódico.

� Lapsos de tiempos entre limpieza, esterilización, uso de componentes,

contenedores y equipos, no incluidos en el programa de validaciones.

� Lapsos de tiempo entre el comienzo de la manufactura y la esterilización o

filtración esterilizante, no incluidos en el programa de validaciones si excede

las ocho horas.

CONTROL DE CALIDAD

� No existen PON para el muestreo, inspección y ensayo de materiales.


� Ausencia de un sistema de control de cambios.

� Validación incompleta de metodologías de análisis no codificadas.

� Falta de programa de autoinspecciones, o programa de autoinspecciones que

no abarca todas las secciones de GMP o falta de registros o con registros

incompletos.

� No existe un sistema para el manejo de quejas y reclamos.

� Programa de ensayo reducido puesto en práctica sin calificación de

proveedores.

� Calificación de proveedores no documentada.

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� MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA

RECURSOS HUMANOS

� Ausencia de programa y registro de capacitación del personal en BPFyC.


� El personal utiliza puertas de acceso directo del exterior hacia áreas de

producción y/o empaque.


� Procedimientos escritos incompletos para manejo de materiales y productos.

� Procedimientos incompletos para las operaciones de empaque.


� Uso de equipos menores no calificados para la manufactura de productos no

críticos.

CONTROL DE CALIDAD

� Falta de ensayos de identificación, realizados por el titular del producto,

sobre los remanentes de materia prima luego de su uso por terceros.


� No se sigue el programa de seguimiento de estabilidad de productos

comercializados.

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� No se controlan todos los parámetros que pueden ser afectados por la

estabilidad del producto.

GARANTÍA DE CALIDAD: Auditoria a Proveedores

� Falta de programa de calificación de proveedores de materia prima inactiva y

de materiales de acondicionamiento.

EXPEDIENTE N.° 1-47-1110-537-07-5

DISPOSICIÓN N.° 2372/2008

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anmat 2372/08

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