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ANEMIA SIDEROBLASTICA

HEMATOLOGIA I

Hematología 1Guadalupe García Bello Rodriguez Mancilla MayteCampos Gonzalez KarinaRuiz Amaya KarenNavarro Álvarez Alan GeovannyValencia Ramirez Ivan Irving

Las anemias sideroblásticas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, caracterizadas por una sobrecarga de hierro que no se utiliza normalmente, debido a una diversa gama de mecanismos etio-patológicos

Esta es el resultado de diversas manifestaciones como: Incremento del hierro corporal total Presencia de sideroblastos anillados en la médula ósea Anemia microcitica e hipocrómica Cuerpos de Papenheimer en eritrocitos

Definición y características

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La anemia sideroblástica se debe a la mala utilización del hierro en la síntesis del grupo hemo (el hierro se acumula perinuclearmente, formando anillos)

Velocidad de adquisición de hierro corporal excede la velocidad de perdida (1

mg/día)

1. Almacena hierro en ferritina2. Hemosiderina dentro de las

célulasHasta que el sistema de

almacenamiento es sobrepasado, daño en las

células

Mutaciones conduce a un exceso de absorción y de

almacenamientoMujeres < Hombres

( Menstruación, partos)

I. HereditariaA. Ligada al sexoB. Recesiva autosómica (ligada al cromosoma X)II. Adquirida C. Anemia sideroblástica refractaria idiopática (IRSA)

o anemia refractaria con sideroblastos anillados (RARS)

D. Secundaria a fármacos, alcohol, toxinas, plomoE. Secundaria, que acompaña a neoplasias

Clasificación

LIGADA AL SEXO• La mayor parte de enfermos son del sexo masculino.• 5 de cada 1000 personas (Europa)* La anormalidad enzimática del hem mejor documentada en este tipo de anemia es la disminución de Delta- ALA sintetasa• Cromosoma femenino: Xp21-q21* Disminución de la síntesis de hemo y acumulación mitocondrial de hierro• Se observa más en jóvenes y niños

Hereditarias

ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS ANILLADOS (RARS)• Afecta a ambos sexos (adultos)• Puede terminar en leucemia aguda

SECUNDARIA A FÁRMACOS, TOXINAS, PLOMO * Reversibles* Fármacos: Isoniazida, cloranfenicol*Alcoholismo

SECUNDARIA, QUE ACOMPAÑA A NEOPLASIAS* Leucemias* Mieloma múltiple* Linfoma

Adquiridas

Sistema de anillo nitrogenado que contiene hierro y es componente funcional no proteico de las hemoproteínas (Se encuentran en tejidos, unido a cadenas poli peptídicas de la hemoglobina)

- Síntesis del HEMO -Se sintetiza en médula ósea e hígado.

Grupo Hemo

Producción de Hemoglobina

85% Células eritroides

Sirve como grupo prostético de enzimas dependientes del citocromo P450 y de otras hemoproteinas

15 % Hígado

Funciones: Responsable del color rojo de la sangre Su función es almacenar y transportar oxigeno molecular

de pulmones a tejidos y CO2 de tejidos a pulmones.

Los grupos hemo son tetrapirroles que se encuentran en interacción con proteínas globulares. Los tetrapirroles constan de 4 moléculas de pirrol enlazadas a un anillo planar por medio de 4 puentes α-metileno y en el centro de este anillo, se encuentra un átomo ferroso (Fe²⁺).

La biosíntesis se inicia con la condensación de la glicina y succinil-CoA en una reacción catalizada por la delta aminolevulínico-sintasa para formar ALA (ácido deltaaminolevulínico), actuando el piridoxal fosfato como cofactor. (Es reguladora ya que la enzima es inhibida por el grupo hemo)

El ALA es transportado al citosol donde, mediante un proceso de condensación catalizado por la porfobilinógeno-sintasa, dos moléculas de ALA se transforman en porfobilinógeno.

MITOCONDRIA

CITOSOL

REACCIÓN REGULADORA

Mediante la acción de la hidroximetilbilano-sintasa se condensan cuatro moléculas de PBG para dar lugar al hidroximetilbilano.

Éste se transforma en uroporfirinógeno III por la acción de la uroporfirinógeno III- sintasa.

En ausencia de la enzima puede haber una ciclación espontánea a uroporfirinógeno I, un isómero que no conduce a la formación del grupo hemo. Pero al ser la concentración de la enzima mayor que la de la hidroximetilbilano-sintasa, se sintetiza predominantemente el uroporfirinógeno III

CITOSOL

El uroporfirinógeno III por la uroporfirinógenodescarboxilasa se transforma en coproporfirinógeno III.

Esta molécula es transportada al interior de la mitocondria, donde la coproporfirinógeno-oxidasa lo transforma en protoporfirinógeno IX, que a su vez, mediante la protoporfirinógeno-oxidasa se convierte en protoporfirina IX.

Finalmente se incorpora el ion ferroso gracias a la ferroquelatasa, para dar lugar al grupo hemo.

MITOCONDRIA

CITOSOL

En la anemia por enfermedad crónica, un bloqueo en la liberación del hierro de los macrófagos impide su uso para la síntesis de Hb en los normoblastos en desarrollo.

En la anemia por deficiencia de Fe, no tiene el macrófago Fe para entregar al normoblasto en desarrollo.

En la anemia sideroblástica, un bloqueo en la síntesis de porfirinas hace que el Fe se acumule en las mitocondrias del normoblasto.

La talasemia se caracteriza por síntesis defectuosa de las cadenas de globina, pero la síntesis del hem es normal.

FISIOPATOLOGÍA

Alteraciones en enzimas de síntesis

del hem

Acumulación de hierro no unido a ferritina en las mitocondrias que circundan al normoblasto

*Exceso de hierro destruye a la mitocondria

* Disminuye su actividad el ácido Δ- aminolevulínico

sintetasa (Δ-ALA)

Pacientes con RARS, deficiencias de muchas enzimas ( Δ-ALA)

metabolismo anormal del metabolismo mitocondrial y síntesis anormal del

hem

Secuestro creciente del hierro estrómico antes de establecerse en forma normal las síntesis del

hem

FISIOPATOLOGÍA

ExógenosToxinas: envenenamiento por plomo, cobre o

zincMedicamentos: etanol, cloranfenicol,

anticonceptivos orales, quimioterapeuticos , metimazol

Nutricional: piridoxina o deficiencia de cobreEnfermedades: artritis reumatoide o el

mieloma múltiple

Intoxicación con plomo Interfiere en síntesis de la porfina:

1. Conversión de ác. Aminolevulínico a portobilinógeno acumulación de ác. Aminolevulínico2. Incorporación de hierro a la protoporfirina IX por la hemosintetasa acumula hierro y protoporfirina

*Niños: Ingestión de pinturas con sales de plomo

*Adultos: Inhalación de plomo y compuestos industriales

*Afecta a SNC y sistema hematopoyetico

Alcohólicos mal alimentados

31% en pacientes alcohólicos hospitalizadosEl alcohol inhibe síntesis del fosfato de pirridoxal

y aumenta el efecto de la deficiencia de folato Una semana sin etanol y desparecen los

sideroblastos anillados

Sideroblastos anillados

Eritroblastos en los que el hierro, en lugar  de  estar situado  en el citoplasma como ferritina, se acumula  en  el interior de las  mitocondrias

 en   forma   de micelas ferruginosas  que pueden ser vistas como  anillos  alrededor del

núcleo 

También en : neoplasias hematológicas (transtornos primarios de medula ósea, leucemia, mieloma múltiple, linfoma)

Termino de tratamiento de enfermedades malignas (Mieloma múltiple, enfermedad de Hocking)

o Llega a ser normocitoca y normocrómica microcitica e hipocromica

RETICULOCITOS componente hemoliticoo Debido al deterioro de la vía pentosa fosfato por el plomo,

convierte a las células sensibles al estrés oxidativo. o Hipoplasia de la médula ósea : el número de células

productoras de células sanguíneas de la médula disminuye por debajo del nivel y la cavidad medular es ocupada por tejido graso que es improductivo. 

o Inhibe a pirimidina 5’- nucleotidasa (degrada DNA de reticulocitos) ribosomas no degradados y punteado basofilo

Intoxicación por Plomo

Tratamiento: Sales del ácido etilendiaminotetraacético Quelación del plomo

(eliminación en orina)

Enfermedades que se

caracterizan por el deterioro

de la producción de

hemo

Se pueden depositar en

tejidos corporales

(fluorescentes)

* Fotosensibilidad (quemaduras)

* Fluorescencia en dientes y huesos* Eritroblastos

presentan brillo rojo (microscopio de fluorescencia)

Falta de enzimas en la síntesis del

hemo acumulación de

productos anteriormente sintetizados

Porfirias

Diagnóstico

Datos de la médula ósea, tanto

morfológicos como estructurales

Estudios

citogenéticos y moleculares.

Bioquímica general, referida a la función renal,

hepática, la bacteriología y

virología

Estudio de la sangre periférica

en cuanto a su morfología y a sus valores absolutos

y relativos

-Antecedentes Historia

clínica del paciente

Sangre periférica: Cuadro dimorfico característico de células normocrómicas, normocíticas y células hipocrómicas microcíticas.

MACROCITOSIS LEVE – alcoholismo y RARS

MCV, MCH, MCHC índices normales (FROTIS)

RDW [ ] PROTORPOFIRINA EN ERITROCITOS

Reticulocitos (Componente Hemolitico)

CUERPOS DE PAPPENHEIMER

AUMENTO DE LOS NIVELES DE FERRITINA

EL HEMATOCRITO DE APROXIMADAMENTE 20-30%

HIERRO SÉRICO: ALTA

ALTA SATURACIÓN DE TRANSFERRINA

CON EL ENVENENAMIENTO POR PLOMO, VEA GRUESO PUNTEADO BASÓFILO DE LOS GLÓBULOS ROJOS EN EL FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA

PRUEBA ESPECÍFICA: LA MANCHA AZUL DE PRUSIA DE GLÓBULOS ROJOS EN LA MÉDULA ÓSEA. MUESTRA SIDEROBLASTOS EN ANILLO.

SIDEROBLASTOS ANILLADOS

Parámetro Resultado

Reticulocitos Aumentado

Hemoglobina Disminuido

RDW Aumentado

MCV-MCH-MCHC Normal

Hierro Sérico Aumentado

Capacidad de Fijación de Fe N, Disminuido

% Saturación Aumentado

Ferritina Sérica Aumentado

Protoporfirina del Zn N, Aumentado

Hierro en Médula Ósea Aumentado

Presencia Sideroblastos anillados y Cuerpos de Pappenheimer

Diagnostico en Laboratorio

Al existir cantidades aumentadas de hierro, afecta a tejidos como:

Piel Deposito de hemosiderina COLOR DORADOHígado ICTERICIACáncer Páncreas DIABETES BRONCEADAMusculo Cardiaco INSUFICIENCIA CARDIACA

Debilidad Cansancio Palidez Anisocitosis Hemocromatosis Mal apetito Uñas quebradizas Dolor en la boca Fatiga Mareo Dolor de cabeza Dificultad para respirar Dificultad para concentrarse Problemas para dormir Enfermedades del corazón, daño al hígado y la

insuficiencia renal (acumulación de hierro en estos órganos)

CUERPOS DE PAPPENHEIMER Son acúmulos de hemosiderina en forma de puntitos. Se tiñen

de azul con el colorante de Perls también conocido como azul de Prusia 

Los sideroblastos en anillo deben tener al menos 5 gránulos en una distribución perinuclear, estos gránulos pueden estar rodeando todo el núcleo, estar localizados en una porción del área perinuclear o cubrir al menos 1/3 del mismo.

La definición de un sideroblasto en anillo es la de un eritroblasto con al menos 5 gránulos cubriendo al menos 1/3 de la circunferencia nuclear.

La coloración nuclear usada para optimizar la demostración de las células eritroides pueden ser de distintos tipos, existe un gran número de coloraciones válidas como el rojo neutral, la fucsina básica, safranina, hematoxilina y Giemsa; así como coloración para la ferritina tipo H y coloraciones con anticuerpos policlonales para los gránulos sideróticos

SIDEROBLASTOS EN ANILLO 

Para un diagnóstico de ASH, los sideroblastos anillados deben constituir al menos el 15% de los eritroblastos en la médula ósea

- Tratamiento

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO1. Evitar el alcohol2. AS SECUNDARIA: Isoniacida, piracinamida y cicloserina debe

mejorar por completo al retirar estos medicamentos y administrar vitamina B6 (50- 200 mg/día)

TRATAMIENTO AGUDOAS HEREDITARIA 3. Casi el 35% de los pacientes que reciben B6 (50-200 mg/día)

mejoran sus recuentos de hematíes hasta lo normal. 4. Piridoxina; estimula la síntesis de Hemo (cofactor que participa

en el primer paso de la síntesis de porfirina)5. El resto de los casos necesitan transfusiones que traten estos

síntomas (sin embargo por cada transfusión se administran 250 mg de hierro)

AS adquirida primaria6. No responden a la vitamina B67. Se ha demostrado éxito con eritropoyetina.8. Las transfusiones son validas en pacientes sintomaticos.

TRATAMIENTO CRÓNICOAS HEREDITARIA1. La difusión orgánica secundaria a la

sobre carga de hierro requiere flebotomías periódicas.

2. En los casos evolucionados se administran 40 mg/kg/día de deferoxamina intravenosa

AS ADQUIRIDA PRIMARIA3. Igual que la hereditaria, flebotomías

periódicas cuando las concentraciones de hierro sérico sean >500 ug/l y deferoxamina que necesiten transfusiones de sangre.

4. Trasplante de médula ósea es el último tratamiento posible.NOTA: Los pacientes que reciban transfusiones de HEM probablemente

requerirán un tratamiento quelante del hierro para tratar los efectos de la sobrecarga de hierro (deferoxamina)

1. AS hereditaria: Con los tratamientos comentados antes, el pronóstico es bueno y la esperanza de vida normal.

2. AS adquirida: En los pacientes que tienen sólo anemia la esperanza de vida es normal. Los que dependen de transfusiones de sangre pueden tener morbilidad por la disfunción de órganos. Algunos otros pueden desarrollar anemia.

Pronostico

Caso ClínicoVarón, de 62 años de edad, sin antecedentes personales ni familiares destacables, se le

diagnostico hipertiroidismo autoinmune (tratado con metimazol y atenolol, sin embargo se le

suspendió por prurito, ictericia y coluria)

13 Mayo 1991 Ingresa al

hospital con 62 kg (peso habitual

78 kg), afebril, lúcido e icteríco,

rascado, taquicardico,

normotenso, con hepatomegalia.28 Mayo 1991,

Recibe 3.5 mc de iodo radioactivo.

Junio, 1991 Su peso era de 54 kg, mantenía el

prurito, anoréxico y asténico,

insuficiencia renal, heces diarreica,

bilirrubina de 39 mg%

Se le trata con colestiramina,

vitaminas, calcio y triglicéridos, hidratación parenteral, diureticos.

Presenta anemia, Hb de 8 g/dl, recibió dos unidades

de sangre.Leucocitos y

plaquetas normales,

sideramia y captación de Fe (Tabla 1)

Julio, 1991Dos punciones

medulares, hiperplasia eritroide,

sideroblastos (70%) y

sideroblastos anillados (20%) e

incremento de hierro

estracorpuscularPiridoxina 600

mg/día

Agosto 1991, evoluciona favorablemente Septiembre 1991, se le da de alta con 10 kg de peso

recuperados Octubre 1991, termina tratamiento con piridoxina Un año más tarde paciente asintomático, se le

realizó una punción medular, que resulto normal

La ictericia y la colestasis se relacionan con el metimazol (Investigaciones de Spech y Boheme 1952)La asociación de hipertiroidismo y colestasis también fue descrita con pacientes con insuficiencia cardiaca (Yao y Col)Con el uso terapéutico del metimazol, se han descrito reacciones adversas hematológicas como la agranulocitosis, discreta anemia y anemia sideroblastica.Las anormalidades hepáticos se producen por las anormalidades hematológicas secundarias, existe déficit de transformar la vitamina B6 en piridoxal-5-fosfato, lo cual induce a una anemia sideroblastica.La severa colestasis fue por una mala absorción intestinal y desnutrición causadas por la anemia sideroblastica

ACCIÓN TÓXICA DEL METIMAZOL

Discusión

http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol14.n3.103-107.pdf http://www.qualitat.cc/sitebuildercontent/sitebuilderfiles/

atlas.hematologia.pdf Argüelles, G. R. (2007). Fundamentos de Hematología.

México: Panamericana. Ferri, F. F. (2006). Consultor Clínico. España: Elsevier

Mosby. McKenzie, S. B. (1998). Hematología Clínica. México: El

Manual Moderno.

Bibliografía