andrés sebastián bohórquez [email protected]
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Síntesis de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles y estudio de su reacción con β-enaminonas con el fin de obtener 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas
Andrés Sebastián Bohórquez [email protected]
Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de Químico
Asesor: Jaime Antonio Portilla Salinas, Dr. Sc
Universidad de los Andes - Facultad de Ciencias Departamento de Química - Grupo de Investigación en Compuestos Bio-orgánicos
Diciembre 1 de 2014
2
Tabla de contenido
Página
1. Introducción 4
2. Planteamiento del problema 5
3. Objetivos 6
3.1 Objetivo general
3.2. Objetivos específicos
4. Antecedentes 6
4.1 Triazoles 6
4.2 [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pirimidinas 7
4.3 Síntesis Asistida por Microondas 9
5. Metodología 12
6. Resultados y discusión 12
7. Conclusiones 18
8. Sección experimental 19
9. Bibliografía 21
3
Lista de abreviaturas y acrónimos
Ac, AcOH Radical acetilo, ácido acético
Ar Radical aromático
CCD Cromatografía en Capa Delgada
CC Cromatografía de columna
2D Bidimensional
DMF-DMA Dimetilformamida-Dimetilacetal
DCM Diclorometano
DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado
CDCl3 Cloroformo deuterado
h Hora
IR Infrarrojo
Me Radical metilo
min Minuto
MS Espectrometría de masas
MW Microondas
RMN 1H Resonancia Magnética Nuclear de Protón
RMN 13C Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13
US Radiación por ultrasonido
UV-Vis Ultravioleta visible
4
1. Introducción
El estudio de los compuestos heterocíclicos comprende gran parte de la química orgánica que se
conoce hoy en día. En particular, muchas estructuras heterocíclicas forman la base de varios
compuestos de interés farmacéutico, veterinario y agroindustrial. Igualmente, los heterociclos
nitrogenados son de gran importancia biológica e industrial. Varias de las drogas comercializadas
hoy en día poseen compuestos heterocíclicos nitrogenados como base estructural. Son la
quinina, papaverina, emetina y teofilina, ejemplos de drogas naturales cuya estructura se basa
en heterociclos nitrogenados, así mismo, el diazepam, clorpromazina, isoniazida, metronidazol,
azindotimidina, barbitúricos, antipirina, captopril y tacrina, son ejemplos de drogas sintéticas
conteniendo núcleo heterocíclico nitrogenado.1 Los 1,2,4-triazoles y las pirimidinas son
heterociclos nitrogenados que han servido de base estructural de compuestos que van desde
herbicidas, hasta drogas con actividad antitumoral (anti-cáncer).1-4
Algunos sistemas heterociclos fusionados o condensados pueden ser de particular interés.
Concretamente, los heterociclos nitrogenados pueden fusionarse con otras estructuras cíclicas y
así formar compuestos más complejos que pueden incluso ser de mayor importancia (biológica,
industrial, etc.) que los sistemas individuales. Por ejemplo, las 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas TP
son compuestos heterocíclicos fusionados de interés, cuya estructura se basa en la fusión de un
anillo 1,2,4-triazólico y otro de pirimidina. El creciente interés en derivados de TP se basa en que
son análogos sintéticos de purinas, compuestos de gran aplicación en química medicinal dada su
actividad anticancerígena, antiepiléptica, antiviral, antimicrobiana, analgésica, antiinflamatoria,
entre otras.4-10 Así mismo, derivados de TP han sido utilizados en el tratamiento del agua vía
quelación de metales de tierras raras, como herbicidas en la regulación del crecimiento de
plantas y como estabilizadores en emulsiones fotográficas.11 Es importante resaltar el papel que
tienen las TP como ligandos en el desarrollo de complejos con propiedades fotoquímicas y
fotofísicas de alto impacto para el desarrollo de nuevos materiales orgánicos.12
Las [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas se pueden sintetizar vía reacciones de ciclocondensación de
3-amino[1,2,4]triazoles con diferentes sistemas 1,3-bielectrofílicos (β-enaminonas, chalconas, β-
dicarbonilos, entre otros),9 proceso por el cual se pretende lograr la síntesis de las estructuras
propuestas en este proyecto. Así mismo, las moléculas a obtener contienen dos nitrógenos de
tipo piridínico en posiciones relativamente cercanas, lo que las convierte en buenos precursores
en miras de nuevas e interesantes aplicaciones, como por ejemplo en la formación de quelatos.
5
2. Planteamiento del Problema
Dentro de la enorme variedad de sistemas heterocíclicos de relevancia, se destacan los que
contienen el núcleo triazolo[1,5-a]pirimidínico, debido a que estructuras que lo contienen han
mostrado potenciales aplicaciones biológicas y agroindustriales. Mediante el presente trabajo se
propone la obtención de nuevas 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7 por medio de una
metodología simple y eficiente. En la literatura hay reportes para obtener los precursores de las
moléculas objetivo, por ejemplo, para formar 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4 se hacen reaccionar
cloruros de benzoilo 1 con aminoguanidina 2 para obtener aroilaminoguanidinas 3, intermedios
que a través de una condensación intramolecular ofrecen la serie de los precursores esperados 4.
En un procedimiento alterno se obtiene las β-enaminonas 6 a partir de acetofenonas 5 y DMF-
DMA, siguiendo un protocolo ya establecido en el GICOBIORG. Por último, la ciclocondensación
de los 1,2,4-aminotriazoles 4 con la apropiada β-enaminona 6 da lugar a las moléculas objetivo
2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7 (Esquema 1).
Esquema 1. Ruta de síntesis propuesta para obtener 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7
Uno reto importante sobre la síntesis propuesta es la consecución de los 5-aminotriazoles 4, ya
que es la primera vez que se intenta llevar a cabo este estudio en el grupo de investigación y hay
pocos reportes al respecto, los cuales utilizan clorhidrato de aminoguanidina (25 g, 46.8 USD)
como precursor, que además es bastante costoso respecto del bicarbonato de aminoguanidinio
(500 g, 50.7 USD) según la página web de SIGMA-ALDRICH, por lo que utilizar el reactivo más
económico sería un reto interesante. Además, el grupo frecuentemente busca la síntesis eficiente
de precursores y obviamente de productos, para ello se utilizan métodos no convencionales para
inducir las reacciones: radiación ultrasonido o de microondas y recientemente mecanoquímica).
El seguimiento de las reacciones propuestas se hará por CCD y la purificación de todos los
productos se llevará a cabo por re-cristalización y/o por cromatografía de columna CC. Para la
caracterización de la moléculas objetivo y precursores obtenidos se utilizarán las siguientes
técnicas de elucidación estructural: espectrometría de masas (MS), RMN 1H y RMN 13C.
6
3. Objetivos
3.1. General
Estudiar la síntesis de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 4 y su reacción con β-anaminonas 6 para obtener una librería de nuevas 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7. 3.2. Específicos
Estudiar la síntesis de 5-amino-1H-1,2,4-triazoles 4 desde bicarbonato de aminoguanidinio.
Obtener β-anaminonas 6 aromáticas desde la apropiada acetofenona y DMF-DMA.
Estudiar la reacción entre 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 4 con β-anaminonas 6, con el fin de obtener una nueva librería de 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas.
Seguir todas las reacciones mediante cromatografía de capa delgada (CCD) y llevar a cabo la purificación de los compuestos por re-cristalización y/o cromatografía de columna (CC).
Establecer las condiciones óptimas de todas las reacciones a estudiar para comprobar la generalidad de las mismas según las condiciones utilizadas.
Elucidar la estructura de los compuestos obtenidos utilizando diferentes técnicas de análisis espectroscópico (IR, RMN 1H, RMN 13C y métodos 2D de RMN) y por espectrometría de masas.
4. Antecedentes
A continuación se describen algunos detalles que sirven para comprender mejor esta propuesta
de investigación, su posterior desarrollo y por supuesto los resultados obtenidos. Así, se
mencionarán algunos aspectos importantes sobre 1,2,4-triazoles, sobre 1,2,4-triazolo[1,5-
a]pirimidinas y sobre reacciones inducidas por radiación de microondas.
4.1. [1,2,4]Triazoles
En los sistemas de cinco miembros heteroaromáticos, la presencia de tres nitrógenos define un
grupo de compuestos interesantes, los triazoles. Estos “azoles” pueden ser de tipo v-triazoles
(1,2,3-triazol) o s-triazoles (1,2,4-triazol), este último es el de interés para este trabajo y de aquí
en adelante, siempre que se hable de triazoles será de los s-triazoles (Figura 1).
En el triazol hay dos átomos de C y cada uno está unido a dos nitrógenos, por lo que estos
átomos son π-deficiente. Los triazoles son bases débiles, pero si son considerablemente ácidos
7
(pKa = 10), su acidez es comparable a la de los fenoles. En su forma no sustituida, los triazoles
presentan tres tautómeros, dos de la forma 1H y uno de la forma 4H (Figura 1). El triazol ha sido
precursor de muchos compuestos de gran importancia (biológica, industrial), sin embargo cabe
resaltar su papel dentro de los fungicidas, siendo el fluconazol el más conocido de sus derivados.2
Figura 1. Tautómeros del 1,2,4-triazol
En particular, el 3-aminotriazol, más conocido como amitrol o amizol, es un conocido fungicida.
Además su estructura ha servido como precursor de numerosos compuestos de importancia
biológica.6,10,13 Asimismo, la presencia del grupo amino promueve el carácter π-excedente del
heterociclo, lo que favorece su reactividad frente a compuestos electrofílicos.15,16
Figura 2. Estructuras de 3-amino-1,2,4-triazol (a) y de 5- amino-1,2,4-triazol (b)
4.2. [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pirimidinas Como ya se ha mencionado, las 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas son compuestos de importancia
biológica e industrial. En la literatura se encuentran varios reportes sobre procedimientos para
obtener este tipo de sistema heterocíclico condensado,4-10 sin embargo y teniendo en cuenta la
ruta de síntesis propuesta (Esquema 1), los procedimientos de interés son aquellos en los que los
3(5)-amino-1H-1,2,4-triazoles interaccionan con diferentes 1,3-bielectrófilos.
Dolzhenko y su grupo de investigación8,13 estudiaron la obtención de 3(5)-amino-1,2,4-triazoles
(Esquema 2). Con el fin de optimizar los procedimientos, llevaron a cabo la síntesis mediada por
microondas, un procedimiento simple y amigable con el ambiente. El método de obtención de
este tipo de triazol 4 involucra la ciclocondensación de aroilaminoguanidinas 3. Por medio de
varios experimentos, el grupo de investigación logró establecer las condiciones óptimas de
reacción por microondas: 100 W de potencia, 180°C durante 3 min en agua. Además, también
realizaron las síntesis por calentamiento convencional a reflujo con buenos resultados.
Esquema 2. Síntesis de 3(5)-amino-1,2,4-triazoles 4
8
La tautomería en sistemas de cinco miembros es un fenómeno importante, ya que el
conocimiento de su tendencia y los factores que afectan su equilibrio, son esenciales en el
entendimiento de la reactividad del compuesto y sus efectos en sistemas biológicos. Pensando
en esto, el grupo de Dolzhenko realizó un estudio experimental de la tautomería en los 3(5)-
amino-1,2,4-triazoles 4. Debido a su estructura, los 1,2,4-triazoles sustituidos pueden a priori
existir en tres formas, 3-amino-1H-1,2,4-triazoles A, 5-amino-1H-1,2,4-triazoles B y 3-amino-4H-
1,2,4-triazoles C (Figura 3).13 La tautomería de los triazoles fue estudiada por RMN 1H. Las formas
A y B fueron encontradas en solución, mientras que la forma C no fue detectada bajo las
condiciones experimentales. La forma B fue encontrada como la predominante en todos los
análisis experimentales, predominancia que aumenta con la capacidad extractora del grupo arilo.
Éste hecho es muy importante, ya que es la forma B la que reacciona con bielectrófilos en la
formación de 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas.6,10,14
Figura 3. Tautomería en 3(5)-amino-5(3)aril-1,2,4-triazoles
Como ya se ha mencionado, las 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas se obtienen principalmente por
medio de la ciclocondensación entre 5-aminotriazoles con 1,3-bielectrófilos (β-enaminonas,
chalconas y β-dicarbonilos). Recientemente, Martins y su grupo10 reportaron la síntesis de
triazolopirimidinas 10 y 12 mediada por irradiación ultrasónica. La reacción se llevó a cabo
utilizando β-enaminonas 6 o la β-metoxienona 11 como 1,3-bielectrófilos que reaccionan con el
5-aminotriazol (b). Además, las reacciones también fueron llevadas a cabo por calentamiento
convencional a reflujo, con el fin de comparar los dos métodos (Esquema 3).
Esquema 3. Síntesis de triazolo[1,5-a]pirimidinas 10 y 12 desde los 1,3-bielectrófilos 6 y 11
9
Existen otros ejemplos en los que la obtención de triazolopirimidinas involucra la ciclación de
aminotriazoles y 1,3-dicarbonilos. El primero de ellos, el llevado a cabo por el grupo de Shankar,
que consistió en sintetizar las triazolopirimidin-2-sulfonamidas 16 (Esquema 4).11
Esquema 4. Síntesis de 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-sulfonamidas
Asimismo, en el grupo de Porter se sintetizó la triazolopirimidina 19 para tratar problemas
pulmonares, también involucrando 1,3-dicarbonilos como 17 en la reacción con el aminotriazol
18.6 Por su parte, Mahmoud y su grupo14 sintetizaron las triazolopirimidinas 21 y 23, ligandos
potenciales para la extracción de tierras raras en agua. Para ello utilizaron los derivados β-
enaminómicos de ciclohexano-1,3-diona 20 o de 2-acetilciclohexanona 22 (Esquema 5).
Esquema 5. Ejemplos de obtención de triazolopirimidinas desde 1,3-bielectrófilos
Finalmente, el grupo de Zhu sintetizó la triazolopirimidina 26 con actividad antimicrobiana,
donde incluyen la utilización de aminotriazoles 25 obtenidos por un método algo diferente, dado
el reactivo de partida utilizado 24 (Esquema 6), al descrito previamente (ver Esquema 2).
Esquema 6. Obtención de triazolopirimidinas 26 desde el aminotriazol 25
4.3. Síntesis Asistida por Microondas
Con el paso de los años, la síntesis orgánica e inorgánica ha venido implementando métodos no
convencionales para inducir las reacciones. En particular, en síntesis orgánica, uno de los que
10
mejor acogimiento ha tenido es la radiación de microondas, cuyas características lo hacen un
método simple, eficiente y amigable con el ambiente.17 Su primera implementación en síntesis
orgánica llegó a mediados de 1980, sin embargo su utilización se hizo popular sólo hasta después
de 1990, cuando su fundamento experimental había sido completamente comprendido. Desde
entonces su uso ha tenido un incremento exponencial (Figura 4).
Figura 4. Número de artículos publicados que involucran síntesis asistida por microondas
En general, la mayoría de reacciones orgánicas se llevan cabo por calentamiento convencional:
baños de aceite, de arena, chaquetas, entre otros. Sin embargo, éstas técnicas de calentamiento
en ocasiones son lentas y no hay completa seguridad de un calentamiento uniforme. En
contraste, el calentamiento dieléctrico de la radiación por microondas garantiza incrementos de
temperatura uniformes (Figura 5) y presenta tiempos de reacción bastante menores. Tanto así
que en muchas empresas farmacológicas y otras industriales exigen a sus trabajadores la
utilización de ésta eficiente técnica.17
Figura 4. Gradientes de temperatura en una reacción asistida por microondas A y otra en un baño de aceite B
Para comprender este fenómeno, es necesario entender los mecanismos de calentamiento
dieléctrico de microondas. Así como toda radiación electromagnética, la radiación microondas
posee un componente eléctrico, y uno magnético. Dichos componentes son los responsables del
calentamiento dieléctrico, y se ven afectados a través de dos mecanismos. El primero, el
mecanismo de polarización dipolar, tiene que ver con las interacciones que tiene el componente
del campo eléctrico con la muestra. Para que una sustancia pueda generar calor cuando ésta es
irradiada, debe poseer un momento dipolar (como el agua), de manera que el dipolo, sensible a
11
campos eléctricos, tenga que alinearse al campo por rotación (Figura 6), que al generar cambios
de fase entre el campo y el dipolo genera el calentamiento dieléctrico.17
Figura 6. Moléculas dipolares rotando para alinearse al campo eléctrico oscilante
El segundo tipo de interacción que tiene el campo eléctrico con la muestra es el mecanismo de
conducción. Si la solución a calentar contiene iones, éstos se van a ver afectados por el campo
eléctrico de la radiación y van a comenzar a moverse a través de la muestra bajo la influencia del
campo. Este movimiento resultará en un mayor número de colisiones promedio, convirtiendo la
energía cinética en calor (Figura 7).
Figura 7. Las partículas cargadas de la solución van a seguir el campo eléctrico aplicado
Dadas sus características y ventajas, el calentamiento inducido por irradiación de microondas es
una alternativa muy sobresaliente frente a las técnicas de calentamiento tradicional. Prueba de
ello es su amplia utilización en los últimos años, su implementación ha llevado a cabo todo tipo
de reacciones orgánicas: acilaciones, alquilaciones, sustituciones nucleofílicas aromáticas,
condensaciones, cicloadiciones, protecciones y desprotecciones, esterificaciones, trans-
esterifiaciones, reacciones organometálicas, entre otros procesos.17
5. Metodología
Teniendo como referencia el plan de trabajo de este proyecto, lo descrito previamente en la
sección de antecedentes y los resultados obtenidos en el desarrollo del mismo, la síntesis de las
triazolopirimidinas 7 se divide en dos partes: i. estudio de la síntesis de aminotriazoles 4a-c a
partir de bicarbonto de aminoguanidina 2 y ii. estudio de la reacción entre 4 con una β-
enaminona modelo (derivada de 4-cloroacetodenona 6a). De esta manera se logró la obtención
de una nueva 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina 7b. Los aminotriazoles 4a-d se obtuvieron
a partir de aroilaminoguanidinas 3 preparadas desde cloruros de benzoilo 1a-c y bicarbonato de
aminoguanidinio (Esquema 6). Un ataque nucleofílico de la aminoguanidina al grupo acilo
provoca la salida del cloro y da lugar a las aroilaminoguanidinas esperadas 3a-d.
12
Esquema 6. Síntesis de benzoilaminoguanidinas 3a-d
En una síntesis asistida por microondas se llevó a cabo la ciclocondensación de los intermedios
3a-d con el fin de obtener los 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4a-c. También se pretende estudiar la
síntesis de los triazoles 4 de manera directa desde los reactivos comerciales 1 y 2.
Esquema 7. Síntesis de 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles
Finalmente, por medio de una heterociclación asistida por microondas, entre la β-enaminona 6a
y los 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4a-d, se pretendió estudiar la obtención de una nueva serie de
2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7a-d.
Esquema 8. Síntesis de nuevas 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas
De los productos nuevos planteados en esta metodología, se logró sintetizar y caracterizar la 2-
(4-metilfenil)-7-(4-clorofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina 7b, es decir, el que utiliza 5-amino-4-
(metilfenil)-1,2,4-triazol 4b como triazol de partida, los demás quedan como una perspectiva de
trabajo, al igual que la consecución de otros triazoles 4 y otras β-anaminonas 6 con el fin de
obtener una buena librería de los productos 7 y así poder hacer un buen estudio sobre sus
potenciales aplicaciones. El seguimiento de las reacciones fue llevado a cabo por CCD y la
purificación de todos los compuestos sintetizados se hizo por recristalización y CC. La elucidación
estructural de estos compuestos se hizo por diferentes técnicas de análisis, tales como
espectroscopía (RMN 1H y RMN 13C).
6. Resultados y discusión
A continuación se presentan los procedimientos llevados a cabo para la obtención de los
productos. Así mismo se enseñan los resultados obtenidos y la discusión que surgió a partir de
ellos. También se muestran los posibles mecanismos de reacción con sus resultados
13
experimentales más significativos. Finalmente, se muestran los análisis de los espectros de RMN 1H y RMN 13C más relevantes para el estudio de la elucidación de las estructuras obtenidas.
6.1 Síntesis de 5-aminotriazoles
La síntesis de aroilaminoguanidinas 3a-d es el primer paso para obtener los aminotriazoles 4a-d.
Después de llevar a cabo varias veces el procedimiento reportado en la literatura para la
obtención de aroilaminoguanidinas (tolueno como disolvente),18 no se obtuvieron resultados
significativos, por lo que fue necesario un replanteamiento del procedimiento experimental.
Teniendo en cuenta las bases teóricas del mecanismo de reacción, se realizaron pruebas con
varios disolventes (THF, DMF y dioxano), con agitación a temperatura ambiente y asistida por
microondas. Tras realizar varias pruebas, los datos más significativos fueron obtenidos en
dioxano/agitación a temperatura ambiente (ver Esquema 6), sin embargo los resultados en
microondas fueron tenidos en cuenta (por su corto tiempo de reacción) y discutidos más
adelante. El proceso de purificación se llevó a cabo por recristalización en agua destilada y los
resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Resultados obtención de aroilaminoguanidinas
Compuesto Disolvente tr/ rendimiento Literatura*
Disolvente tr/rendimiento
3a, Ar: C6H5 dioxano 12h/85% Tolueno 12h/95%
3b, Ar: CH3C6H5 dioxano 12h/82% No reportado No reportado
3c, Ar: O2NC6H5 dioxano 12h/93% No reportado No reportado
3d, Ar: ClC6H5 dioxano 12h/86% No reportado No reportado
tr: tiempo de reacción
*Reportado pero no reproducible18
Tras la preparación de los precursores 3, se llevó a cabo la ciclocondensación de estos para dar
lugar a la serie de 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4a-d (Tabla 2, ver Esquema 7).
Tabla 2. Obtención de aminotriazoles 4a-d
Compuesto Disolvente tr/ rendimiento Literatura
Disolvente tr/rendimiento
4a, Ar: C6H5 Agua 20 min/78% Agua 3 min/75%
4b, Ar: CH3C6H5 Agua 20 min/75% No reportado No reportado
4c, Ar: O2NC6H5 Agua 20 min/91% No reportado No reportado
4d, Ar: ClC6H5 Agua 20 min/89% No reportado No reportado
tr: tiempo de reacción
La ciclación se hizo con estas condiciones: 180W, 180°C durante 20 minutos; relacionadas con las
reportadas.18 Cuando la reacción se completó se obtuvo un sólido amarillo que posteriormente
14
se purificó por CC utilizando DCM/MeOH 30:1 como eluente para obtener los productos 4a-d
(Tabla 2).
Vale la pena destacar que la síntesis de los aminotriazoles 4a-d se logró hacer directamente a
partir de los reactivos cloruros de benzoilo 1a-d y bicarbonato de aminoguanidinio 2, sin tener
que aislar el intermedio 3a-d, simplemente haciendo la reacción bajo radiación de microondas
con las siguientes condiciones: 40°C durante 25 min en dioxano y después 160°C durante 15 min
en agua. El principal inconveniente de este método resultó ser las cantidades de reactivo que se
pueden utilizar para este fin, ya que como en la reacción se libera CO2 (del bicarbonato de 2), el
reactor de MW se sobre presionaba y se paraba cuando se utilizaban más de 0.25 mmoles de
reactivo. De todos modos, el proceso directo es muy bueno (rendimientos entre 83 al 88%) y se
podría aplicar de la mejor manera en reactores de microondas de mayor capacidad de volumen.
Para el análisis de espectros de RMN 1H y de RMN 13C de los aminotriazoles 4a-d, se tomó como
referencia el 3-(4-metilfenil)-5-amino-1,2,4-triazol 4b (Figuras 8 y 9). En el espectro de 4b (Figura
8) se ven 5 señales que integran para 10 protones aproximadamente, que es el número de
protones presentes en el aminotriazol 4b. En 2.31 ppm aparece el singlete que corresponde al
grupo metilo del arilo. En 7.20 ppm se ve un doblete que integra para dos protones (J = 7.6 Hz) y
en 7.76 ppm se ve otro doblete análogo (J = 7.6 Hz), ambos pertenecientes al grupo arilo. En 5.92
ppm se ve un singlete ancho correspondiente a los hidrógenos del grupo amino NH2 y un singlete
muy ancho en 12.01 ppm correspondiente al NH del triazol.
13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm
3.262.09 2.00 1.890.96 0.59
TMS
DMSO-d6
H2ONH2
H-m
H-o
NH
0.0
0
2.3
12.5
0
3.5
0
5.9
2
7.1
97.2
17.7
57.7
7
12.
01
7.5ppm
2.09 2.00
H-mH-o
7.1
97.2
1
7.7
57.7
7
Figura 8. Espectro RMN
1H del aminotriazol 4b, 400MHz, DMSO-d6
Asimismo, en el espectro RMN 13C (Figura 9) se ven 7 señales que corresponden a los carbonos
no equivalentes presentes en el triazol 4b. La asignación completa de las señales del espectro de
15
carbono se hizo con ayuda de experimentos DEPT-135, de HSQC y de HMBC. Con ayuda del
espectro DEPT-135 se diferencian los carbonos cuaternarios de los que no lo son.
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm
CH3
DMSO-d6
C-o
C-i
C-m
C-pC-3
C-5
20.8
8
38.8
739
.08
39.3
039.5
039
.71
39.9
240
.13
125.
3112
6.96
128.
99
137.
63
157.
7415
8.06
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm
CH3
C-o
C-m
20.8
8125.
31
128.
99
158.0ppm
C-3C-5
157.
74
158.
06
Figura 9. Espectro RMN
13C y DEPT-135 del aminotriazol 4b, 100MHz, DMSO-d6
Es importante destacar la importancia del dioxano como disolvente y como auxiliar nucleofílico
en la obtención de los intermedios aroilaminoguanidínicos 3a-d. En el Esquema 9 se muestra un
razonamiento de la formación de los intermedios 3a-d favorecidos por el disolvente.
Esquema 9. Mecanismo de reacción propuesto para la formación de aroilaminoguanidinas 3a-d
La síntesis de aminotriazoles procedió con muy buen rendimiento, sin embargo, se esperaba un
rendimiento cuantitativo como reportando en la literatura.18 Después de hacer varias pruebas
en agua, se encontró que el rendimiento incrementaba con el volumen de agua utilizado, el
problema es que no se puede utilizar mucho volumen en el tubo de microondas utilizado aquí.
16
Para culminar el análisis en cuanto a la formación de los aminotirazoles 4a-d, se explica a
continuación el mecanismo para su formación desde la aroilaminoguanidina 3a-d. (Esquema 10).
Esquema 10. Mecanismo de reacción propuesto para la formación de aminotriazoles 4a-b
6.2 Síntesis de 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas
La síntesis de triazolo[1,5-a]pirimidinas constituye la parte final de este trabajo. Se utilizó la
reacción entre 5-(4-metilfeinl)-3-amino-1,2,4-triazol 4b con la β-enaminona derivada de 4-
cloroacetodenona 6a como reacción modelo. Al inicio del estudio se realizó un procedimiento
utilizando DMF como disolvente. Sin embargo, tras varias pruebas los rendimientos eran muy
bajos, así que se decidió hacer ensayos con EtOH y la conversión de reactivos a productos mejoró
notoriamente obteniendo buenos resultados. Así mismo, se llevó a cabo la reacción de
heterociclación con 5-fenil-3-amino-1,2,4-triazol 4a también con resultados favorables que se
resumen en la tabla del Esquema 11. Por falta de tiempo no se logró aislar el compuesto 7a para
su caracterización completa, además de otros derivados posibles, sin embargo, quedan las
puertas abiertas para completar dicho estudio con muy buena proyección.
Compuesto Disolvente tr/rendimiento
7a, R=H Etanol 20 min/--
7b, R=CH3 Etanol 20 min/65%
Esquema 11. Resultados de la obtención de triazolo[1,5-a]pirimidinas 7a-b
A continuación se muestra el análisis de los espectros de RMN 1H (Figura 10) y de 13C (Figura 11)
para la triazolo[1,5-a]pirimidina aislada 7b. En la Figura 10 se pueden ver 7 señales integrando
17
para trece protones, lo cual correlaciona con la estructura de 7b. En 2.43 ppm se ve un singlete
que corresponde al grupo metilo. En 7.30 ppm aparece un doblete que integra para dos (J=8Hz) y
en 8.26 ppm otro doblete integrando para dos y con la misma constante de acoplamiento que el
doblete anterior, ambas señales correspondientes al grupo 2-arilo. En 8.20 ppm se ve un
doblete que integra para dos (J = 8.0 Hz) y en 7.61 ppm aparece otro doblete que integra para
dos con la misma constante de acoplamiento de la anterior, ambos correspondientes al grupo 7-
arilo. Finalmente se ven dos dobletes en 7.17 y 8.80 ppm con (J = 4.0 Hz), ambos pertenecientes
a los protones en las posiciones 6 y 5 respectivamente.
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm
4.04 3.202.382.00 1.571.15
TMSH2O
CH3
H-6
Chloroform-d
H-m
H-m'
H-o'
H-o
H-5
0.0
0
2.0
0
2.4
3
7.1
77.1
8
7.2
67.2
97.3
17.6
07.6
2
8.1
88.2
18.2
58.2
78.8
08.8
1
8.5 8.0 7.5ppm
4.04 2.382.001.15 1.10
H-6
Chloroform-d
H-mH-m'H-o'
H-o
H-5
7.1
87.2
67.2
97.3
1
7.6
07.6
2
8.1
88.2
18.2
58.2
7
8.8
08.8
1
Figura 10. Espectro RMN 1H de la triazolopirimidina 7b, 400MHz, CDCl3
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20ppm
CH3
Chloroform-d
C-6
C-i
C-o
C-i'
C-m'
C-m
C-o'
C-p'
C-p
C-7C-5
C-3a
C-2 21.5
7
76.6
977
.00
77.3
2
108.
51
127.
3812
7.61
129.
2512
9.43
130.
80
138.
2114
1.09
146.
42
153.
87
157.
10
165.
88
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20ppm
21.5
7
108.
51
127.
6112
9.25
129.
4313
0.80
153.
89
129.5 129.0 128.5 128.0 127.5ppm
C-i
C-o
C-i'
C-m'
C-m
127.
38127.
61
128.
23129.
25
129.
43
Figura 11. Espectro RMN 13C y DEPT-135 de la triazolopirimidina 7b, 100MHz, CDCl3.
18
En el espectro RMN 13C de 7b (Figura 11) se ven las 14 señales correspondientes a los carbonos
no equivalentes presentes en la triazolo[1,5-a]pirimidina 7b. Con ayuda del espectro DEPT-135 se
diferencian los carbonos cuaternarios de los que no lo son, facilitando así la asignación de todos
los carbonos, la cual se logró de manera completa mediante la utilización de técnicas
bidimensionales de HSQC y HMBC. El desplazamiento químico para las señales del N=C-5 (tipo
piridínico) y C-7 evidencian que se obtuvo el producto 7b y no el isómero 5-aril-sustituido,
además que esto concuerda con lo reportado en la literatura para estructuras análogas.
De acuerdo a los resultados y análisis obtenidos en los espectros es posible determinar un
mecanismo de reacción para la obtención de la triazolopirimidina 7b (Esquema 12).
Esquema 12. Mecanismo de reacción propuesto para la formación de triazolopirimidinas 7a-d.
7. Conclusiones
A pesar de que el método planteado para la obtención de las aroilaminoguanidinas no está
reportado en la literatura (dioxano como disolvente. El único reporte es con tolueno18),
demostró tener resultados significativos en cuanto a rendimiento. Entre la agitación a
temperatura ambiente y microondas, el primero demostró ser el procedimiento experimental
más efectivo en cuanto a rendimiento debido a que hay un mayor control de la reacción. Sin
embargo, en microondas, para pequeñas cantidades se obtenían rendimientos significativos en
corto tiempo.
El etanol demostró ser un disolvente más viable para el tipo de heterociclaciones necesario en la
formación de triazolopirimidinas. De la caracterización de productos se encontró que en la
formación de la triazolopirimidina aislada, el regioisómero angular prevalece sobre el lineal. Sin
embargo sería importante plantear procedimientos experimentales que propicien la formación
19
del isómero lineal. Finalmente se debe resaltar la importancia que tiene la obtención de una
molécula nueva 7b con potencial uso en investigaciones industriales, farmacológicas, etc.
8. Sección experimental
8. 1 Materiales y equipos
Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un reactor CEM Discover. Cada una de las reacciones fue monitoreada por CCD utilizando cromatofolios Alugram Sil G/UV245. Los espectros RMN fueron obtenidos en un equipo Buker Avance de 400 MHz utilizando TMS como referencia interna, DMSO-d6 como disolvente para caracterizar los aminotriazoles y CDCl3 para la caracterización de la triazolopirimidina. Los reactivos comerciales se utilizaron directamente del recipiente sin purificación previa. Los disolventes se utilizaron en concentraciones comerciales, excepto el dioxano que fue secado siguiendo un procedimiento reportado en la literatura.
8. 2 Síntesis
8.2.1 Procedimiento general para la obtención de aroilaminoguanidinas 3a-d
En un balón de fondo plano se agregan 3 mmol de bicarbonato de aminoguanidinio y 3 mL de dioxano seco. Tras agitar durante 5 min se agregan 3.6 mmol del cloruro de ácido correspondiente. El balón es tapado con un septum adecuado con nitrógeno que permita la liberación de presión y un mayor control de la reacción. La reacción se deja bajo agitación a temperatura ambiente (20-25 °C) durante 12 horas. Una vez pasado el tiempo de agitación se observa un sólido blanco que corresponde al producto. El sólido es recolectado por filtración y lavado varias veces con DCM. Tras realizar los lavados el producto es purificado por recristalización de agua destilada.
8.2.2 Procedimiento general para la obtención de 3-aril-5-amino-1,2,4-triazoles 4a-d
En un tubo de microondas se agregan 1 mmol de la aroilaminoguanidina y 0.5 mL de agua destilada. Se hace reaccionar en el microondas durante 15 minutos a 150 °C y 100 W. Después se forma un precipitado, si no se forma instantáneamente se debe esperar 10-15 minutos. Si el precipitado no aparece se agrega una solución de bicarbonato saturada. Se recolecta el sólido obtenido por filtración y se purifica por CC con una fase móvil DCM/MeOH 30:1.
8.2.3 Procedimiento general para la obtención de 2,7-diaril[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 7a-b
En un tubo de microondas se agregan 1 mmol del aminotriazol correspondiente y 1 mmol de la 4-clorofenil-β-enaminona en 1mL de etanol. Se hace reaccionar en el microondas a
20
160 °C durante 20 minutos y 180 W. El precipitado obtenido se lava con 1 mL de DCM y se purifica por CC con DCM como fase móvil.
8. 3 Datos físicos y espectroscópicos
5-fenil-3-amino-1,2,4-triazol
Sólido blanco. p.f. 186-188°C. Rendimiento: 78%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 6.04 (s, 2H, NH2), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H, H-p), 7.40 (t, Jo= 7.2 Hz y Jp= 7.5 Hz, 2H, H-m), 7.88 (d, J= 7.2 Hz, 2H, H-o) y 12.06 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 125.32 (C-o), 128.27 (C-p), 128.40 (C-m), 132.01 (C-i), 158.12 (C-3) y 158.32 (C-5) ppm.
5-(4-metilfenil)-3-amino-1,2,4-triazol
Sólido blanco. p.f. 205-207°C. Rendimiento: 75%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 2.31 (s, 3H, CH3), 5.92 (s, 2H, NH2), 7.20 (d, J= 7.5 Hz, 2H, H-m), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 2H, H-o) y 12.01 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 20.88 (CH3), 125.31 (C-o), 126.96 (C-i), 128.99 (C-m), 137.63 (C-p), 157.74 (C-3) y 158.06 (C-5) ppm.
5-(4-nitrofenil)-3-amino-1,2,4-triazol
Sólido amarillo. p.f. 264-267°C. Rendimiento: 91%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ=6.24 (s, 2H, NH2), 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 2H, H-o), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H, H-m) y 12.55 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 124.01 (C-m), 126.24 (C-o), 138.33 (C-i), 147.06 (C-p), 156.70 (C-3) y 158.13 (C-5) ppm
5-(4-clorofenil)-3-amino-1,2,4-triazol
Sólido blanco. p.f. 225-227°C. Rendimiento: 89%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ=6.10 (s, 2H, NH2), 7.44 (d, J= 7.7 Hz, 2H, H-m), 7.88 (d, J= 7.7 Hz, 2H, H-o) y 12.13 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 126.79 (C-o), 129.36 (C-i), 129.36 (C-m), 130.57 (C-p), 157.78 (C-3) y 158.08 (C-5) ppm.
21
5-(4-clorofenil)-3-amino-1,2,4-triazol
Sólido blanco. Rendimiento: 65%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 2.43 (s, 3H, CH3), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H, H-6), 7.30 (d, J= 8 Hz, 2H, H-m), 7.61 (d, J= 8.6 Hz, 2H, H-m’) , 8.19 (d, J= 8.6 Hz, 2H, H-o’), 8.26 (d, J= 8 Hz, 2H, H-o) Y 8.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H, H-5) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 108.51 (C-6), 127.38 (C-i), 127.61 (C-o), 128.123 (C-i’), 129.25 (C-m’), 129.43 (C-m), 130.80 (C-o’), 138.21 (C-p’), 141.09 (C-p), 146.42 (C-7), 153.87 (C-5), 157.10 (c-3a) y 165.88 (C-2) ppm.
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