análisis de seguridad y farmacoepidemiología marco pavesi senior epidemiologist cis clinical...
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Análisis de Seguridad y Farmacoepidemiología
Marco PavesiMarco Pavesi
Senior EpidemiologistSenior Epidemiologist
CIS Clinical EpidemiologyCIS Clinical Epidemiology
Novartis Farmacéutica S.A.Novartis Farmacéutica S.A.
“La mitad de los medicamentos actuales podrían tirarse por la ventana, si no fuese porque podrían ser comidos por los pájaros”
(Martin H.Fisher, 1897-1962)
Seguridad de los fármacos (?)
Información sobre seguridad de un fármaco en cada paso de su Información sobre seguridad de un fármaco en cada paso de su desarrollo:desarrollo:
Farmacología y toxicología preclínicasFarmacología y toxicología preclínicas Farmacología clínica (Fase I)Farmacología clínica (Fase I) Exploración terapéutica (Fase II)Exploración terapéutica (Fase II) Confirmación terapéutica (Fase III)Confirmación terapéutica (Fase III) Aprobación de comercializaciónAprobación de comercialización Vigilancia post-comercialización (Fase IV)Vigilancia post-comercialización (Fase IV)
Seguridad y fármacos
Seguridad y fármacosLa información sobre seguridad de un fármaco permite:La información sobre seguridad de un fármaco permite:
Definir el perfil riesgo/beneficio del productoDefinir el perfil riesgo/beneficio del producto Decidir dosificación e indicaciones del fármacoDecidir dosificación e indicaciones del fármaco Modificar los protocolos de los EECC de cada fase del Modificar los protocolos de los EECC de cada fase del
desarrollo y plantear nuevos estudios según necesidaddesarrollo y plantear nuevos estudios según necesidad
Acontecimientos Adversos (AA)
Acontecimientos Adversos (AA)
Las Normas de la Buena Práctica Médica/Clínica (ICH-GCP, Las Normas de la Buena Práctica Médica/Clínica (ICH-GCP, 1.2) definen un AA como…1.2) definen un AA como…
““Cualquier signoCualquier signo (incluyendo hallazgos anormales de (incluyendo hallazgos anormales de laboratorio), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto laboratorio), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto que se relacione temporalmente con el uso de un que se relacione temporalmente con el uso de un medicamento, medicamento, tenga relación o notenga relación o no con el mismo” con el mismo”
Acontecimientos Adversos (AA)
AA
Relacionado o
no relacionado
Relación con
el producto
RelaciónSeveridad
Intensidad
del AA
Leve, moderado
o severo
Previsibilidad
Descrita antes
Previsto o
imprevisto
Gravedad
Gravedad
del AA
Grave/serio o
no grave/serio
Clasificación:
Reacciones Adversas (RAM)
Un AA puede definirse como una Reacción Adversa a un Medicamento (RAM) si existe una posibilidad razonable de que esté en relación con el producto
AA
RAM
AA y RAM: análisis en un EC Análisis únicamente descriptivo, no inferencial (un p-value no Análisis únicamente descriptivo, no inferencial (un p-value no
tendría ningún sentido)tendría ningún sentido)
Tablas-resumen de “n” y % de AA por tratamientos, “body Tablas-resumen de “n” y % de AA por tratamientos, “body system”, gravedad, intensidad y relación con el fármaco system”, gravedad, intensidad y relación con el fármaco (según número de pacientes y episodios)(según número de pacientes y episodios)
Listados de TODOS los AA y sus características por pacienteListados de TODOS los AA y sus características por paciente
Limitaciones de los EECC
En las fases clínicas del desarrollo la información es limitada:
En los EECC, todo esEn los EECC, todo es……
……limitado:limitado: < 2000 pacientes expuestos antes de la aprobación< 2000 pacientes expuestos antes de la aprobación
……sencillo:sencillo: para simplificar la evaluación de eficacia, se excluyen para simplificar la evaluación de eficacia, se excluyen pacientes con condiciones complicadas o que reciban otras pacientes con condiciones complicadas o que reciban otras medicacionesmedicaciones
……acotado:acotado: ej. sin ancianos ni niñosej. sin ancianos ni niños
……corto: corto: un EC de Fase III puede durar 1 año. Difícilmente se podrán un EC de Fase III puede durar 1 año. Difícilmente se podrán detectar casos de cáncerdetectar casos de cáncer
Farmacoepidemiología
Tamaño de un EC necesario para detectar un AAClinical Trials
"Power" of observing a single event given the total person-yearsfor a specific underlying rate of AE's
Total person years in RCT'sRate/10000 p-yrs
100 200 500 1000 1500 200010 0 9.5% 18.1% 39.4% 63.2% 77.7% 86.5%20 0 18.1% 33.0% 63.2% 86.5% 95.0% 98.2%50 0 39.4% 63.3% 91.8% 99.3% 99.9% 100.0%100 0 63.4% 86.6% 99.3% 100.0% 100.0% 100.0%
Aumento de la probabilidad de detección
Evaluación pre-registro
aprobación
Evaluación post-marketing
Fase 1
3 años, voluntarios sanos
Fase 2
3 años, pacientes elegidos
Fase 3
4 años, pacientes multicént.
Fase IV-A
2 años, experiencia población limitada.
Fase IV-B
8 años, uso rutinario en pobl. gral.
Fase IV-C
>10 años, efectos crónicos/ acum. de dosisEfectos adversos
esperados
Toxicidad limitada de los estudios “búsqueda de dosis”
Experiencia de Toxicidad/sobredosis
AA inesperados
Alergia o hipersensibilidadSucesos idiosincrásicos
Cáncer, otras enferm.crónicas
Momento probable de detección de un AA
Tamaño de la población de estudios post-comercialización
PostMarketing Studies
"Power" of observing a single event given the total person-yearsfor a specific underlying rate of AE's
Total person years in RCT'sRate/10000 p-yrs
5000 10000 20000 40000 60000 1000000,1 0 4,9% 9,5% 18,1% 33,0% 45,1% 63,2%0,5 0 22,1% 39,3% 63,2% 86,5% 95,0% 99,3%1 0 39,3% 63,2% 86,5% 98,2% 99,8% 100,0%5 0 91,8% 99,3% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
Farmacoepidemiología
Farmacoepidemiología
Todo es relativo...
AMIGO: “Hombre ¡cuánto tiempo sin verte! ¿Qué tal te va? Todo bien?”
EPIDEMIÓLOGO: “¿Comparado con quién?”
Farmacoepidemiología
Farmacoepidemiología
RAM
Medicamentos
Pacientes Estilos de vida
Declaración de intenciones...
FARMACOLOGÍA + EPIDEMIOLOGÍA
Reducir la incidencia y prevalencia de enfermedades a través de la intervención bioquímica
Estudiar los factores de riesgo de “enfermedades” en la “población”
Farmacoepidemiología
Algunas preguntas típicas...
• Se observa un número “elevado” de RAMs de un cierto tipo. ¿Es más de lo esperable ? ¿Se debe al tratamiento o a algunas características de la población?•¿Cuál es la seguridad y/o eficacia de una clase de fármacos en una población específica? (por edad, sexo, clase socio-económica)• ¿Cuál es el riesgo/beneficio de una cierta indicación?
Farmacoepidemiología
Estudios en Farmacoepidemiología
Evaluación del perfil de seguridad en los ensayos clínicos Evaluación del perfil de seguridad en los ensayos clínicos (pooled analyses, meta-analyses)(pooled analyses, meta-analyses)
Estudios post marketingEstudios post marketing Estudios epidemiológicos con bases de datos poblacionales Estudios epidemiológicos con bases de datos poblacionales
(diseños caso-control; cohorte; caso-cohorte; caso-crossover; (diseños caso-control; cohorte; caso-cohorte; caso-crossover; etc…)etc…)
Fármaco-Epidemiología(los instrumentos)
Tipos de estudios en investigación clínica
Enfermos
No Enfermos
Enfermos
No Enfermos
COHORTE expuesta
COHORTE no expuesta
seguimiento
Estudios de cohortes
La exposición se determina antes del inicio de la enfermedad: -> menos sesgos en el estudio del desarrollo de la enfermedad-> establecimiento de secuencia temporal
Permiten estudiar la evolución natural de la enfermedad
Se pueden examinar diferentes efectos (enfermedades) de una misma exposición
Permiten la estimación directa de las tasas de incidencia y del riesgo.
Estudios de cohortes: ventajas
Poco útiles para enfermedades infrecuentes o de evolución
lenta.
Coste elevado (número de individuos)
El tiempo de seguimiento requerido puede ser muy (demasiado)
largo.
Los cambios en el tiempo pueden afectar a la clasificación de
exposición y enfermedad.
Las pérdidas de seguimiento pueden introducir un sesgo de
selección.
Estudios de cohortes: limitaciones
Expuestos
No expuestos
Expuestos
No expuestos
CASOS
CONTROLES
Seguimiento retrospectivo
Estudios de casos y controles
Estudios de casos-controles: ventajas
Permiten estudiar enfermedades poco frecuentes.
Útiles para investigar enfermedades con tiempo de latencia muy largo.
El tiempo de realización del estudio es corto en comparación con los estudios de cohortes
Son de bajo coste
Son relativamente sencillos.
El número de individuos necesario es bajo
Se pueden investigar varios factores de riesgo de una enfermedad (multicausalidad)
Estudios de casos-controles: limitaciones
No hay un seguimiento prospectivo (no siguen la historia natural de la enfermedad)
No se puede investigar más de una enfermedad a la vez.
No permiten cálculos directos de incidencia o riesgo.
No conviene realizarlos cuando el diagnóstico de la enfermedad no esta claro
Se pueden producir sesgos que son difíciles de medir.
La selección del grupo de control puede ser complicada.
Para exposiciones raras son poco eficaces.
Incidencia (i)
t0 t1 t2
A
B
CIncidencia acumulada en t0 - t2 = Bt2/ Ct0
Densidad de incidencia=Bt2/ persons-time in C
Adapted from CG Victoria, Lancet 1993; 342: 97-99
• La INCIDENCIA (de una enfermedad, de un AA, etc.) es la probabilidad de observar un caso nuevo de una enfermedad en la población de riesgo durante un período de tiempo.
• Cuando es necesario tener en cuenta distintos períodos de seguimiento, la DENSIDAD DE INCIDENCIA se expresa en personas-tiempo.
• I=0.0002 X año cohorte seguida durante 1 año, tasa 2/10.000
• I=2/10.000 personas-año se han seguido 10mil personas durante 1 año (o 20mil durante 6 meses), 2 han desarrollado la enfermedad
Incidencia (ii)
t0 t1 t2
A
B
C
Prevalencia en t1=At1+Bt1/ At1+Bt1+Ct1
Prevalencia en t0 - t2 = At2+Bt2/ At1+Bt1+Ct1
Adapted from CG Victoria, Lancet 1993; 342: 97-99
Casos prevalentes = casos nuevos + casos que ya presentaban la enfermedad
Prevalencia (i)
• La PREVALENCIA (de una enfermedad, de un AA, etc.) es la proporción de individuos de una población que tienen la enfermedad:
• Su estimación se realiza en un punto del tiempo (estudio TRANSVERSAL).
• Cuando se estima para un período de tiempo, el denominador corresponde al punto medio del período
• P=0.0002 de 10mil personas evaluadas (NO SEGUIDAS, NI EXPUESTAS), 2 tienen la enfermedad en el momento del estudio.
Prevalencia (ii)
Medidas de asociación En muchos estudios, interesa conocer la En muchos estudios, interesa conocer la
intensidad de la asociación entre un factor de intensidad de la asociación entre un factor de riesgo (o una intervención) y la enfermedad.riesgo (o una intervención) y la enfermedad.
Las medidas de asociación más sencillas y Las medidas de asociación más sencillas y comunes son el Riesgo Relativo (RR) y la Odds comunes son el Riesgo Relativo (RR) y la Odds Ratio (o Razón de Odds, OR), que se estiman a Ratio (o Razón de Odds, OR), que se estiman a partir de tablas de contingencia 2x2.partir de tablas de contingencia 2x2.
El Riesgo Relativo (RR)
EnfermedadSI NO
SI
Factor de exp.
NO
a b a+b
c d c+d
a+c b+d N
dcc
baa
RR
El Riesgo Relativo (i):
Indica cuál es el incremento del riesgo de Indica cuál es el incremento del riesgo de desarrollar la enfermedad en los sujetos desarrollar la enfermedad en los sujetos (pacientes) expuesto al factor estudiado(pacientes) expuesto al factor estudiado
Es una razón de incidenciasEs una razón de incidencias Tiene sentido solo en estudio longitudinales, Tiene sentido solo en estudio longitudinales,
prospectivos (cohortes de exposición)prospectivos (cohortes de exposición) No se puede estimar en estudios retrospectivos, No se puede estimar en estudios retrospectivos,
de casos/controlesde casos/controles
El Riesgo Relativo (RR) para los expuestos es la razón entre la incidencia en los expuestos y la de los no expuestos (a una condición, tratamiento, etc.):
• RR = Ie / I¬e• 0 < RR < ∞• RR>1 Riesgo para la cohorte expuesta• RR<1 Efecto protector de la exposición• RR=1 Ningún efecto de la exposición
El Riesgo Relativo (ii):
Estimación del Riesgo Relativo
dbbcaaRREE
1111)(ln
EEzRRIC )1()%1(
La Odds Ratio (OR)
EnfermedadSI NO
SI
Factor de exp.
NO
a b a+b
c d c+d
a+c b+d N
cb
da
dcba
OR*
*
La Odds Ratio
Indica cuántas veces es más probable que ocurra Indica cuántas veces es más probable que ocurra el acontecimiento de interés en presencia del el acontecimiento de interés en presencia del factor estudiadofactor estudiado
Se utiliza principalmente en estudios Se utiliza principalmente en estudios retrospectivos (casos/controles) o transversalesretrospectivos (casos/controles) o transversales
Es una buena aproximación del RR Es una buena aproximación del RR SOLOSOLO cuando cuando la prevalencia de la enfermedad (o del la prevalencia de la enfermedad (o del acontecimiento de interés) es acontecimiento de interés) es bajabaja (<10%) (<10%)
Estimación de la Odds Ratio
dcbaOREE
1111)(ln
EEzORIC )1()%1(
Modelos multivariantes
La relación entre un conjunto de variables independientes (X1…La relación entre un conjunto de variables independientes (X1…Xn) y una variable dependiente (Y) se estima ajustando la Xn) y una variable dependiente (Y) se estima ajustando la ecuación matemática (MODELO) más apropiada.ecuación matemática (MODELO) más apropiada.
La estrategia de modelización depende del tipo de modelo que se La estrategia de modelización depende del tipo de modelo que se quiere ajustar:quiere ajustar: MODELOS PREDICTIVOSMODELOS PREDICTIVOS MODELOS EXPLICATIVOSMODELOS EXPLICATIVOS
Modelos predictivos
Objetivo: obtener la mejor ecuación que nos permita PREDECIR Objetivo: obtener la mejor ecuación que nos permita PREDECIR Y dados X1…XnY dados X1…Xn
El interés principal se centra en Y y en la validez (extrapolabilidad El interés principal se centra en Y y en la validez (extrapolabilidad a la población de referencia) de las prediccionesa la población de referencia) de las predicciones
Selección del conjunto de factores (Xi) que más influyen sobre YSelección del conjunto de factores (Xi) que más influyen sobre Y Criterio principal: significación estadísticaCriterio principal: significación estadística
Ejemplo: ecuaciones predictivas del riesgo (probabilidad) de Ejemplo: ecuaciones predictivas del riesgo (probabilidad) de enfermedad coronaria a largo plazo (Framingham, ARIC, SCORE)enfermedad coronaria a largo plazo (Framingham, ARIC, SCORE)
Modelos explicativos
Objetivo: cuantificar la relación entre uno (o más) Xi e Y, explicando los Objetivo: cuantificar la relación entre uno (o más) Xi e Y, explicando los mecanismos de esta relaciónmecanismos de esta relación
El interés principal se centra en Xi y en la precisión (ajuste) de la El interés principal se centra en Xi y en la precisión (ajuste) de la estimación de su efecto sobre Yestimación de su efecto sobre Y
Selección del conjunto de factores Zi que alteran o modulan el efecto de Selección del conjunto de factores Zi que alteran o modulan el efecto de Xi sobre Y (Zi=factores de confusión/interacción)Xi sobre Y (Zi=factores de confusión/interacción)
Criterio principal: valoración del cambio que Zi introduce en la relación Criterio principal: valoración del cambio que Zi introduce en la relación XiXiYY
Ejemplo: estudio del efecto del género sobre la mortalidad a corto plazo Ejemplo: estudio del efecto del género sobre la mortalidad a corto plazo después de un primer IAM (después de un primer IAM (Marrugat et al. Marrugat et al. JAMA.JAMA. 1998;280:1405-1409 1998;280:1405-1409) )
Factores de confusión
En primer lugar deben estar relacionados con el acontecimiento de interés.
Deben estar asociados con el factor de interés No deben constituir un paso intermedio entre el
factor de interés y el acontecimiento. En otras palabras, no deben ser “mecanismos de generación” de dicho acontecimiento.
Confusión: ejemplo del consumo de café y tabaco y cardiopatía isquémica.
EXPOSICIÓN(consumo de café)
ENFERMEDAD(cardiopatía isquémica)
VARIABLE CONFUSORA
(consumo de tabaco)
Interacciones
El riesgo asociado a cada uno de los estratos El riesgo asociado a cada uno de los estratos generados por la combinación de dos o más generados por la combinación de dos o más variables es (muy) diferente.variables es (muy) diferente.
El factor de interacción MODULA el efecto del El factor de interacción MODULA el efecto del factor estudiado sobre la enfermedad.factor estudiado sobre la enfermedad.
Acontecimiento
asociado
a un factor A
de interés
(mortalitad p.ej.)
Nivel 0 del factor A
(sexo: p.ej. mujeres)
Nivel 1 del factor A
(sexo: hombres)
Nivel 0 del factor B Nivel 1 del factor B
(edad<65 p.ej.) (edad 65)
20%
10%
7%
Interacción entre dos factores (I)
Riesgo de
lacontecimiento
asociado
a un factor A
de interés
(mortalidad p.ej.)
Nivel 0 del factor A
(mujeres p.ej.)
Nivel 1 del factor A
(hombres p.e.x.)
Nivel 0 del factor B Nivel 1 del factor B
(eda<65 p.ej.) (edat 65 p.ej.)
2
1
0,5
Interacción entre dos factores (II)
OR ajustada de morir a 28 días de las mujeres en toda la muestra
OR0 0.5 1 2 12
Trombolisis
HTA
Diabetes
Tabaco
IAM anterior
Antecedentes IC
EAP / SC
Edad [ ]
][
Mujeres ][
EDAD * SEXO
Crudo
0 .2 .5 .8 1 1.5 2
OR
< 65 años
0 .5 1 2 3 4 5 6
OR
65 años
Modelo 1: ajustado por comorbilidad, trombolisis y IAM anterior
Modelo 2: modelo 1 + EAP/SC
Modelo 3: modelo 2 + Antecendentes de insuficiencia cardiaca (970 pts)
OR ajustada de morir a 28 días de las mujeres por grupo de edad
Modelo 1
Modelo 2
Modelo 3
Ajuste por potenciales confusores o interacciones (i)
En la estimación de una asociación hay que tener en En la estimación de una asociación hay que tener en cuenta los potenciales factores de confusión o de cuenta los potenciales factores de confusión o de interaccióninteracción
En los resultados de un estudio hay que dar cuenta de la En los resultados de un estudio hay que dar cuenta de la estrategia empleada para comprobar la presencia de estrategia empleada para comprobar la presencia de confusión y/o interacción del efecto de interés.confusión y/o interacción del efecto de interés.
El uso de modelos estadísticos multivariantes no es El uso de modelos estadísticos multivariantes no es condición suficiente de la validez de los resultados.condición suficiente de la validez de los resultados.
Comprobar la homogeneidad de la OR en los Comprobar la homogeneidad de la OR en los diferentes estratos.diferentes estratos.
El factor de confusión modifica >10% la El factor de confusión modifica >10% la estimación del efecto principal.estimación del efecto principal.
El factor de interacción hace que la estimación El factor de interacción hace que la estimación sea muy diferente (opuesta) en dos estratos sea muy diferente (opuesta) en dos estratos diferentes.diferentes.
Ajuste por potenciales confusores o interacciones (ii)
Un ejemplo de confusión
Exitus por IAMSI NO
SI
H. terciario
NO
205 895
52 958
257 1853 2110
OR=4,22
TODOS LOS PACIENTES
Un ejemplo de confusión
Exitus por IAMSI NO
SI
H. terciario
NO
5 95
50 950
55 1045
OR=1,0
SÓLO LOS 1100 Killip I-II
Un ejemplo de confusión
Exitus por IAMSI NO
SI
H. terciario
NO
200 800
2 8
202 808 1100
OR=1,0
SÓLO LOS 1010 Killip III-IV
Un ejemplo de interacción
Aparición de IAM SI NO
≥ 140
TAS
< 140
28 540
27 960
1555
OR=1,8
TODOS LOS SUJETOS
Un ejemplo de interacción
Aparición de IAM SI NO
≥ 140
TAS
< 140
9 110
6 70
196
OR=0,9
SUJETOS DE EDAD ≥ 60
Un ejemplo de interacción
Aparición de IAM SI NO
≥ 140
TAS
< 140
20 435
20 885
1460
OR=2,0
SUJETOS DE EDAD < 60
OR ajustada de Mantel-Haenszel
i
ii
i
ii
MH
Ncb
Nda
OR
ai, bi, ci y di son las frecuencias observadas en cada estrato y las Ni son los tamaños muestrales de cada estrato.
La OR ajustada es (muy) diferente a la OR estimada en cada estrato en presencia de posible confusión o interacción(ejemplo anterior: ORMH = 1.64)
Fármaco-Epidemiología(usos y abusos…)
Un problema de seguridad y su análisis farmacoepidemiológica
Farmacoepidemiología: un ejemplo En los EECC de fase I-III se ha detectado un “exceso” de casos de En los EECC de fase I-III se ha detectado un “exceso” de casos de
accidentes isquémicos en los pacientes tratados con el fármaco “X” vs. accidentes isquémicos en los pacientes tratados con el fármaco “X” vs. placebo (12 vs. 1).placebo (12 vs. 1).
2 preguntas:2 preguntas:
1) ¿se trata realmente de un “exceso” de casos?1) ¿se trata realmente de un “exceso” de casos? comparar el número de casos observados con los esperados en una población comparar el número de casos observados con los esperados en una población
general de referenciageneral de referencia
• recordar que el tiempo expuesto es clave recordar que el tiempo expuesto es clave
2) ¿este “exceso” se puede atribuir (solo) al tratamiento?2) ¿este “exceso” se puede atribuir (solo) al tratamiento? comparar las tasas relativas de incidencia entre pacientes que reciben X y comparar las tasas relativas de incidencia entre pacientes que reciben X y
placebo en estratos específicos y/o ajustando por potenciales factores de placebo en estratos específicos y/o ajustando por potenciales factores de confusiónconfusión
Farmacoepidemiología : un ejemplo
Comparar los casos observados con los esperados... (1)
Integrar las base de datos de los estudios (¿datos unificables?)Integrar las base de datos de los estudios (¿datos unificables?)
Calcular exposición person-timeCalcular exposición person-time
Seleccionar una población general de referencia de la que se conozca la Seleccionar una población general de referencia de la que se conozca la
distribución por estratos de interésdistribución por estratos de interés
Calcular el número de sucesos esperados en cada estrato, aplicando las tasas de Calcular el número de sucesos esperados en cada estrato, aplicando las tasas de
incidencia correspondientes de la población general de referencia.incidencia correspondientes de la población general de referencia.
Farmacoepidemiología : un ejemplo
Comparar los casos observados con los esperados... (2)Person-yearsPerson-years Observed number of Observed number of
cases of CHD in cases of CHD in CTCT
Expected number of Expected number of casescases
SIRSIR 95% CI95% CI
PlaceboPlacebo 678.3678.3 11 1.371.37 0.730.73 0.02 – 4.070.02 – 4.07
XX 11581158 1212 2.282.28 5.275.27 2.72 – 9.202.72 – 9.20
E
O
n
o
SIRJ
jjj
J
jj
1
1
- oj = casos observados en el estrato j - nj = personas-año expuestas en el estrato j- λj = tasa de incidencia de la población de ref. en el estrato j
Standardised Incidence Ratio (SIR)
¡OJO! Una SIR es una razón de incidencias, por tanto un RR¡OJO! Una SIR es una razón de incidencias, por tanto un RR
Farmacoepidemiología : un ejemploIdentificar factores de confusión y/o interacción (3)
Person-yearsPerson-years Observed number of Observed number of cases of CHD in cases of CHD in
CTCT
Expected number of Expected number of casescases
SIRSIR 95% CI95% CI
PlaceboPlacebo
No Hx of CVDNo Hx of CVD 642.4642.4 11 1.211.21 0.830.83 0.02 – 4.600.02 – 4.60
Hx of CVDHx of CVD 35.935.9 00 0.160.16 00 0 – 23.250 – 23.25
XX
No Hx of CVDNo Hx of CVD 1098.41098.4 77 2.032.03 3..453..45 1.39 – 7.111.39 – 7.11
Hx of CVDHx of CVD 59.659.6 55 0.250.25 20.0620.06 6.51 – 46.816.51 – 46.81
Farmacoepidemiología : un ejemploIdentificar factores de confusión y/o interacción (4)
Modelización mediante Cox Proportional Hazards model:Modelización mediante Cox Proportional Hazards model: Pacientes sin historia previa de CVD:Pacientes sin historia previa de CVD: HR=1,82 NSHR=1,82 NS Pacientes con historia previa de CVD:Pacientes con historia previa de CVD: HR=6,38 (p=0,08)HR=6,38 (p=0,08)
Pacientes de edad < 55:Pacientes de edad < 55: HR=4,76 NSHR=4,76 NS Pacientes de edad 55-74:Pacientes de edad 55-74: HR=2,62 NSHR=2,62 NS Pacientes de edad >74:Pacientes de edad >74: HR=2,20 NSHR=2,20 NS
¡OJO! >11.000 pacientes….pero solo 13 casos !!!¡OJO! >11.000 pacientes….pero solo 13 casos !!!
Necesitamos otros instrumentos…
OBJETIVOS:OBJETIVOS:
Comprobar hipótesis sobre la eficacia/seguridad de una intervención o de un Comprobar hipótesis sobre la eficacia/seguridad de una intervención o de un
fármacofármaco
Identificar subgrupos de respondedores o de riesgoIdentificar subgrupos de respondedores o de riesgo
Estimar la magnitud del efecto de un fármaco o del riesgo asociado con su uso Estimar la magnitud del efecto de un fármaco o del riesgo asociado con su uso
sobre la población o subgrupos de la poblaciónsobre la población o subgrupos de la población
……poseemos datos de los EECC, pero ningún dato sobre el uso del fármaco en poseemos datos de los EECC, pero ningún dato sobre el uso del fármaco en
la población general…la población general…
Farmacoepidemiología: otros instrumentos
BASES DE DATOS POBLACIONALES:BASES DE DATOS POBLACIONALES:
Registros informátizados de datos de diagnóstico y tratamiento en poblaciones Registros informátizados de datos de diagnóstico y tratamiento en poblaciones
específicas de pacientes.específicas de pacientes.
Costes y organización elevadosCostes y organización elevados
Problemas: calidad de los datos, recogida de la información, validez de los Problemas: calidad de los datos, recogida de la información, validez de los
diagnósticos.diagnósticos.
BD más importantes:BD más importantes: The Saskatchewan database (Canadá)The Saskatchewan database (Canadá)
Kaiser Foundation Health Plan (California)Kaiser Foundation Health Plan (California)
MEDICAID and COMPASS (USA)MEDICAID and COMPASS (USA)
GPRD, THIN (UK)GPRD, THIN (UK)
Farmacoepidemiología: otros instrumentos
METANÁLISIS:METANÁLISIS:
Formulación de las hipótesis a contrastarFormulación de las hipótesis a contrastar
Criterios de selección de los EECC y de la población de interésCriterios de selección de los EECC y de la población de interés
Búsqueda de los datos (publicaciones)Búsqueda de los datos (publicaciones)
Síntesis cualitativaSíntesis cualitativa
Síntesis cuantitativaSíntesis cuantitativa
Conclusiones y recomendaciones para futuras investigacionesConclusiones y recomendaciones para futuras investigaciones
Interpretación de los resultados: un (buen?) ejemplo
Características principales del estudio
Resultados de 68 EECC randomizados publicados hasta 10/2005 (N=232.606)
Comparación entre β-carotene, Vit.A, Vit.C y Selenio (solos o en
combinación) vs. Placebo/No intervención
Objetivo (del metanálisis): efecto de los suplementos sobre la mortalidad
Sujetos adultos particpantes en EECC de prevención primaria (población
general o sana) o secundaria (pacientes)
EECC seleccionados según el riesgo de sesgos (calidad metodológica)
Limitaciones principales del estudio
1/3 de los EECC son cruzados: el diseño es adecuado para mortalidad ?1/3 de los EECC son cruzados: el diseño es adecuado para mortalidad ?
Mezcla de poblaciones de referencias diferentesMezcla de poblaciones de referencias diferentes
La hist.clínica de los pacientes (hay EECC en prevención secundaria) no La hist.clínica de los pacientes (hay EECC en prevención secundaria) no
se considera a la hora de seleccionar factores de confusiónse considera a la hora de seleccionar factores de confusión
La edad (rango 18-103), el sexo y la duración del EC (28 días-14 años) La edad (rango 18-103), el sexo y la duración del EC (28 días-14 años)
no se consideran en los modelos multivariantes no se consideran en los modelos multivariantes
La mortalidad NO entraba en los objetivos de la mayoría de EECCLa mortalidad NO entraba en los objetivos de la mayoría de EECC
Conclusiones del estudio
What ??!!What ??!!
Consecuencias del estudio…
Cuando hables, procura que tus palabras sean mejores que el silencio
Proverbio indio
…¡¡ Gracias por vuestra atención !!...
Marco PavesiMarco PavesiSenior EpidemiologistSenior EpidemiologistCIS Clinical EpidemiologyCIS Clinical EpidemiologyNovartis Farmacéutica S.A.Novartis Farmacéutica S.A.