Análisis de la expresión del “Ligando de muerte celular programada” (PD -L1) en

mesotelioma pleural maligno

Vázquez Benítez Greissy T, Enguita Valls AB, Vázquez Benítez Greissy T, Enguita Valls AB, Susana Cedrés, Santiago Ponce-Aix, Jon Zugazagoitia, Irene Sansano, Alejandro Navarro-Mendivil, Alex Martinez-Marti, Pablo Martinez, Enriqueta Felip.

Departamento de Anatomía patológica y Servicio de oncología médica. Hospital Universitario 12 de octubre. Madrid. España.

Departamento de Anatomía patológica y Servicio de Oncología médica Hospital Universitario de Vall d’Hebron.Barcelona. España.

Madrid, 5 de febrero de 2016

Mesotelioma pleural maligno (MPM)

� Es una neoplasia localmente agresiva que surge de lascélulas mesoteliales que recubren la pleura con un tiempo medio desupervivencia para los pacientes no han sido tratados de 4 a 12mesesmeses

� El tratamiento estándar actual para el MPM avanzado es lacombinación de quimioterapia con cisplatino y análogos de folato,pero este tratamiento da como resultado una mejora de la media desupervivencia de menos de 3 meses

� La terapia multimodal con quimioterapia, cirugía y radioterapia hademostrado que potencialmente mejorara la supervivencia en ungrupo altamente seleccionado de pacientes con MPM.

Mesotelioma pleural maligno

• El aumento de la incidencia y los pobres resultados asociados conMPM requieren con nuevas estrategias terapéuticas para mejorar elpronóstico.

•Hay evidencia de que el MPM es un tumor que induce elreconocimiento e infiltración de células inmunes, así como la muertecelular mediada por autoinmunidad.

•Los estudios clínicos han aportado pruebas de que la invasión delinfocitos influye en el pronóstico en el MPM.

•Además el MPM parece ser sensible a la inmunoterapia y hayalgunos casos de regresión espontánea que sugieren una respuestainmune antitumoral.

PDL-1/PD-1

PDL-1/PD-1

•La placenta se incluyó como control positivo.

La placenta se usó como control positivo

•PD-L1 se expresa ampliamente en varios tumores malignos, incluyendocarcinomas de esófago, riñón, cáncer de pulmón y cerebro, entre otros.

•Se ha demostrado que los niveles de expresión de PDL-1 se

PDL-1/PD-1

•Se ha demostrado que los niveles de expresión de PDL-1 secorrelaciona con el pronóstico de los pacientes en algunos casos. Sinembargo, la mayoría de los estudios se han llevado a cabo en muestrascongeladas.

•Existe evidencia preliminar que sugiere que la expresión tumor dePD-L1 por inmunohistoquímica es un biomarcador predictivoprometedor de respuesta a anti-PD-1 / PD-L1. Sin embargo, no hayconsenso sobre la definición de positividad de PD-L1.

PDL-1/PD-1

consenso sobre la definición de positividad de PD-L1.

objetivo de este estudio es investigar la asociación

Objetivo

El objetivo de este estudio es investigar la asociaciónentre el PD-L1 y parámetros clinicopatológicos demesotelioma pleural maligno y la posible asociación conel pronóstico.

Material y método

•La población de estudio fue de 119 casos consecutivos de MPMdesde enero de 2000 a abril 2014 en el hospital de Vall d'Hebron deBarcelona y el Hospital de la Universidad Hospital Universitario 12 deBarcelona y el Hospital de la Universidad Hospital Universitario 12 deOctubre en Madrid.

•Todos los pacientes con diagnóstico histológico comprobado demesotelioma pleural maligno.

•La información clinicopatológica recopilada fue historia completa,edad, sexo, estado funcional, exposición al amianto, estadio tumoral yel subtipo histológico.

Material y método

•Los pacientes no recibieron terapia neoadyuvante antes.

•Los casos incluyen subtipos epitelioide, sarcomatoide y•Los casos incluyen subtipos epitelioide, sarcomatoide ybifásica de mesotelioma maligno.

•La aprobación para el uso del tejido utilizado en lainvestigación se obtuvo a partir del comité local ético deambos hospitales.

•Todas las muestras se evaluaron histológicamente por dospatólogos.

Material y método

• Anticuerpo E1L3N. Tumores se consideraron positivos con un 1% de lascélulas tumorales teñidas ya sea en membrana o citoplasma positivo dePD-L1.

• El número de células con inmunorreactividad a CD4 y CD8 fueron contadosy se realizó un promedio del número de linfocitos infiltrantes del tumor paracada caso.

Positividad

0 Negativo

1 Expresión débil

2 Expresión moderada, pero más débil que la placenta

3 Expresión equivalente o más fuerte que la placenta

Características clínicas N %

Género Masculino 85 71,4

Femenino 34 28,6

Fumador Actual 33 27,7

Características clínicas N %

Localización Derecho 64 53,8

Izquierdo 45 37,8

Desconocido 10 7,4

Material y método

Fumador Actual 33 27,7

Ex fumador 28 23,5

No fumador 41 34,4

Desconocido 17 14,3

Asbesto Si 53 44,5

No 38 31,9

Desconocido 28 23,5

Estado funcional 0 19 20,2

1 61 64,9

2 10 10,6

3 4 4,3

Desconocido 25 26,6

Desconocido 10 7,4

Derrame pleural Sí 92 77,3

No 14 11,8

Desconocido 13 10,9

Ratio neutrófilos/linfocitos ≥5 30 27,5

˂5 79 72,4

Estadio I-II 27 22,6

III-IV 77 64,7

Desconocido 15 12,6

Histología Epitelioide 78 65,5

Sarcomatoide 12 10,1

Bifásico 5 4,2

No específico 24 20,2

Tto. sistémico Sí 78 65,5

No 31 26,1

Desconocido 10 8,4

Resultados

La mediana del tiempo de seguimiento para la cohorte total de 119 pacientes fue de 15,1 meses(rango 0,2 a 99 m).

La mediana de supervivencia de todo el grupo fue de 13,8 m (IC del 95%: 9,6 a 20).

Resultados

26,230

Respuesta a la quimioterapia Pacientes en estadio III-IV y lospacientes mayores de 75 años seasociaron con peor supervivencia (OS26,2

17,5

7,8

0

5

10

15

20

25

Respuesta parcial Enfermedad

estable

Enfermedad

progresiva

asociaron con peor supervivencia (OS13.2 meses en estadio III-IV y de 7,9meses en los pacientes> 75 año (p>0,05 en ambos casos).

No encontramos diferencias en lasupervivencia en función del sexo, eltabaquismo, la exposición al amianto yla localización del tumor (derecha oizquierda).

Resultados

De 119 pacientes el análisis inmunohistoquímico de PD-L1 estaba disponible en parafina para 77 pacientes. Anticuerpo E1L3N

Tinción citoplasmática y en 14 casos lalocalización fue en la membrana. En laexpresión también detectó en los linfocitosinfiltrantes en 4 pacientes (membrana y elcitoplasma)

Resultados

No se encontró asociación entre laexpresión de PD-L1 y linfocitosisexpresión de PD-L1 y linfocitosisintratumoral (p = 0,075).

En los pacientes positivos PD-L1 sedetectó un aumento de la infiltraciónde linfocitosis intratumoral encima delpromedio en 61% de los pacientespara CD8 + y en el 53% de lospacientes para CD4 +.

Resultados

Característica PDL1+ (N,%) PDL1 –(N,%=

P

Mediana edad 69 66 0,6

Características de los pacientes en relación con PDL1

Mediana edad 69 66 0,6

Sexo 0,38

Masculino 11 (68) 43 (70)

Femenino 5 (32) 18 (30)

Histología 0,003

Epitelioide 7 (43,7) 46 (77,7)

No epitelioide* 9 (56,2) 15 (28,3)

Fumador 10 (63) 33 (54) 0,61

Exposición al asbesto 5 (32) 31 (51) 0,14

Estadio III-IV 13 (81) 48 (79) 0,26

Quimioterapia 10 (63) 45 (74) 0,3

*No epitelioide: 5/5 (100%) bifásica, 2/4 (50%) sarcomatoide y 2/11 (18%) no especifico

Resultados

Los pacientes con expresión de PD-L1 positivo tuvieron supervivencia más corta que los pacientes negativos PD-L1.La mediana de supervivencia para los pacientes positivos PD-L1 fue de 4,8 meses y 16,3 meses para los pacientes negativos PD-L1 (p = 0,012).

Resultados

Meses de supervivencia según células tumorales

positivas5,66

4,85,6

2,6

0

1

2

3

4

5

6

Menos del 5% 5-10% Más del 10%

Utilizando el análisis multivariante con un modelo de regresión de Cox, el PD-L1pertenece a un factor pronóstico significativo para la supervivencia (HR 2,08; IC del95%: 1,12 a 3,88; p = 0,021).

Resultados

Resultados

Resultados

Conclusiones

• Asociación de expresión de PD-L1 con histología no epitelioide.

• No observamos asociación con la expresión de PD-L1 con el sexo,exposición al amianto, estadio clínico, el esquema de quimioterapia, larespuesta al tratamiento o linfocitosis intratumoral.

• Pacientes con PD-L1 negativo tenían mejor pronóstico que los pacientespositivos.

• El efecto de la expresión de PDL1 fue indistinguible del pronosticorelacionado con la histología, ya que los mesoteliomas no epitelioides sonmás agresivos y la quimioterapia es menos efectiva.

• Hay estudios que consideran la inmunoterapia como un nuevo enfoqueterapéutico.

• La expresión de PDL1 podría en un futuro ayudar en la selección depacientes candidatos a inmunoterapia.

Gracias